专利名称：吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可药用的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物。
更具体地说，本发明涉及可用来预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症或肥胖症等高血糖相关疾病的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，它们可由以下通式表示 其中，P代表可形成前药的基团；R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。其中，以下式II表示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物对人SGLT2具有抑制性，是活性形式 其中，R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。本发明还涉及包含所述衍生物的药物组合物。
近年来，新型抗糖尿病药物发展迅猛，它防止肾对过剩葡萄糖的再吸收促进尿液中葡萄糖的排泄从而降低血液葡萄糖水平(J.Clin.Invest.，Vol.79，pp.1510-1515(1987))。另外，据报道SGLT2(Na+/葡萄糖共运载体2)存在于肾近端小管的S1段，并主要参与对滤过肾小球的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest.，Vol.93，pp.397-404(1994))。因此，抑制人SGLT2的活性可防止肾对过剩葡萄糖的再吸收，继而促进过剩的葡萄糖通过尿液排出，由此使血液中葡萄糖水平达到正常。因此，能有效抑制人SGLT2活性这一新作用机理的抗糖尿病药物发展迅速。而且，由于这类药物能促进过剩的葡萄糖通过尿液排出从而减少人体内葡萄糖的累积，它们还可能具有预防肥胖症的作用。
本发明提供了以下吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，它们具有对人SGLT2的体内抑制性，并通过阻止肾对葡萄糖的再吸收使得过剩的葡萄糖通过尿液排出从而发挥优良的降低血糖作用。本发明还包括包含该衍生物的药用组合物。
本发明涉及以下所述吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物 其中，P代表可形成前药的基团；R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。
本发明还涉及包含式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物为活性成分的药物组合物。
本发明还涉及包含式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物为活性成分的人SGLT2抑制剂。
本发明还涉及预防或治疗高血糖相关疾病的方法，包括使用式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物作为活性成分。
本发明还涉及预防或治疗高血糖相关疾病的方法，包括给予治疗有效量的式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物。
本发明还涉及式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物在制造用于预防或治疗高血糖相关疾病的药物中的用途。
本发明中，“前药”指能体内转化为式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物为其活性形式的化合物。作为构成前药的基团的例子，例如常用作前药的羟基保护基，例举了低级酰基，低级烷氧基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基和低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基。
本发明中，“低级烷基”表示直链或支链C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等；“低级烷氧基”直链或支链C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；“低级烷硫基”直链或支链C1-C6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。“低级烷氧基取代的低级烷基”表示含上述低级烷氧基作为取代基的上述低级烷基。“低级烷氧基取代的低级烷氧基”表示含上述低级烷氧基作为取代基的上述低级烷氧基。“低级烷氧基取代的低级烷硫基”表示含上述低级烷氧基作为取代基的上述低级烷硫基。“低级酰基”表示直链或支链或环状C2-C7酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，己酰基和环己酰基羰基。“低级烷氧基取代的低级酰基”指含上述低级烷氧基为取代基的上述低级酰基。“低级烷氧基羰基”指直链或支链或环状C2-C7烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，异丁氧基羰基和环己氧基羰基。“低级烷氧基羰基取代的低级酰基”指含以上低级烷氧基羰基作为取代基的以上低级酰基，例如3-(乙氧基羰基)丙酰基。“低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基”指含以上低级烷氧基为取代基的以上低级烷氧基羰基，如2-甲氧基乙氧基羰基。
取代基R优选低级烷基和低级烷氧基，尤其是直链或支链C1-C4烷基和直链或支链C1-C3烷氧基，最好的是乙基和甲氧基。取代基P优选低级酰基和低级烷氧基羰基。低级酰基优选直链或支链C4-C6酰基，尤其是丁酰基和己酰基。低级烷氧基羰基优选直链或支链C2-C5烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
本发明化合物可通过按照常规方法在式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物的羟基位置引入常用于前药的羟基保护基来制备。例如，可按照以下所示过程，用式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物来制备式I所示的本发明化合物 其中，X表示离去基团，例如Br和Cl；R和P如前所述。
可在惰性溶剂中或无溶剂条件下，在诸如吡啶、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎宁环、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等碱存在下，用式III所示保护试剂保护式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物的羟基，制得式I所示前药。所用的溶剂包括例如二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二异丙醚，氯仿，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，丙酮，叔丁醇，或以上所述的混合溶剂。反应温度一般为-40℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至2天。
例如，在前述制备过程中用作起始物的本发明式II所示化合物可如下制备 其中，M表示羟基保护基；X1表示离去基团，例如三氯乙亚氨酰氧基、乙酰氧基、溴原子或氟原子；Y和Z之一表示MgBr，MgCl，MgI或锂原子，另一个表示甲酰基；R如前所述。过程1可如下制备式VI所示化合物在惰性溶剂中，将式IV所示苯甲醛衍生物与Grignard试剂或式V所示锂试剂缩合，或将Grignard试剂或式IV所示锂试剂与式V所示苯甲醛衍生物缩合。溶剂可以是例如四氢呋喃，乙醚或其混合溶剂。反应温度一般为-78℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为10分钟至1天。过程2可如下制备式VII所示化合物在惰性溶剂中，用Dess-Martin试剂氧化式VI所示化合物。溶剂可以是例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或其混合溶剂。反应温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为1小时至1天。过程3可如下制备式VIII所示化合物在惰性溶剂中，在有或没有盐酸等酸存在下，用钯碳粉之类钯催化剂对式VI所示化合物进行催化氢化，然后根据需要按常规方法去除保护基。催化氢化时所用的溶剂可以是例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇或其混合溶剂。反应温度一般为室温至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至1天。可按常规方法将以上式VIII所示化合物转化为盐，例如钠盐或钾盐。过程4可如下制备式VIII所示化合物按常规方法去除式VII所示化合物中的保护基M，在惰性溶剂中，在诸如三乙基胺、二异丙基乙基胺或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等碱存在下，将所得化合物与氯甲酸甲酯缩合，然后用诸如硼氢化钠等还原剂还原所得碳酸酯。缩合反应所用的溶剂可以是例如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚或它们的混合溶剂。反应温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至1天。还原反应所用的溶剂可以是例如四氢呋喃与水组成的混合溶剂。反应温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为1小时至1天。可按常规方法将以上式VIII所示化合物转化为盐，例如钠盐或钾盐。过程5可如下制备式X所示葡糖苷在惰性溶剂中，在活化剂，例如三氟化硼乙醚络合物、三氟甲磺酸银、氯化锡(IV)或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯存在下，用式IX所示糖基供体，例如2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-三氯乙亚氨酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖、1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖溴、2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氟将式VIII所示苄基苯酚衍生物或其盐苷化。所用溶剂可以是例如二氯甲烷、甲苯、乙腈、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙醚、氯仿或它们的混合溶剂。反应温度一般为-30℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为10分钟至1天。过程6可如下制备式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物对式X所示糖苷进行碱水解以去除羟基保护基。所用溶剂可以是例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂，所述碱可以是例如氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠等。水解温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至6小时。
可用分级重结晶、层析纯化、溶剂萃取和固相萃取等常规分离方法来分离和纯化以上所得的本发明化合物。
本发明的式I所示前药包括其水合物和与药学上认可的溶剂-例如乙醇-形成的溶剂化物。本发明式I所示的前药可体内转化为其活性形式即式II所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物并表现出优良的人SGLT2抑制性。此外，本发明式I所示前药的口腔吸收有所改善，包含此前药作为活性成分的药物组合物作为口腔制剂时具有更高的效用。所以，本发明的前药是预防或治疗诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖相关疾病的极好药物。
本发明药物组合物实际使用时的剂型取决于其用途。所述剂型的例子包括口服或非胃肠给药的粉剂，颗粒剂，细粒剂，无水糖浆，片剂，胶囊，注射剂，溶液，油膏剂，栓剂，膏药等。
通过与合适的药物添加剂，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、保湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等混合或用它们稀释和溶解，然后根据剂型，按照常规制药方法制剂化，即可制得以上所述的药物组合物。
在将本发明组合物实际用于治疗时，作为活性成分的本发明化合物的剂量取决于患者的年龄、性别、体重、症状严重程度和具体疗法，成人口服剂量一般约为每日0.1-1,000mg，成人非胃肠给药剂量一般约为每日0.01-300mg，以上日用剂量可适当一次或分多次给药。
表2
测试实施例2口服吸收率1)用于测定尾静脉注射后药物浓度的样品的制备用禁食了一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周龄，140-170g)作为试验动物。将60mg试验化合物悬浮或溶解于1.8ml乙醇中，然后加入7.2ml聚乙二醇400和9ml盐水使其溶解，制成3.3mg/ml的溶液。测定大鼠的体重，然后，不麻醉，从尾静脉注射剂量为3ml/kg(10mg/kg)的试验化合物。尾静脉注射用26G针头和1ml针管进行。在尾静脉注射后2、5、10、20、30、60和120分钟后采集血样。血液经离心后用所得血浆作为测定药物血液浓度的样品。2)用于测定口服后药物浓度的样品的制备用禁食了一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周龄，140-170g)作为试验动物。将试验化合物悬浮或溶解于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液，制成含1mg/ml活性形式的溶液。测定大鼠的体重，然后，口饲给予剂量为10ml/kg(10mg/kg活性形式)的以上所得含试验化合物的液体。用胃管和2.5ml针管进行大鼠的药物口饲。口服后15、30、60、120和240分钟采集血样。血液经离心后用所得血浆作为测定药物血液浓度的样品。3)药物浓度的测定在0.1ml以上1)和2)所得血浆中加入1μg参考实施例15所述的2-(4-乙氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷作为内标，然后加入1ml甲醇以去除蛋白质。离心，氮气氛下将甲醇相蒸干。将残留物溶于300μl移动相，取30μl溶液注入HPLC。以下条件下，以HPLC法测定血浆中的药物浓度柱Inertsil ODS-2(4.6×250mm)移动相乙腈/10mM磷酸盐缓冲液(pH3.0)＝25/75(v/v)柱温50℃流速1.0ml/min检测波长UV232nm在0.1ml空白血浆中加入内标即1μg参考实施例15所述的2-(4-乙氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷和不同浓度(1.0，0.5，0.2，0.1，0.05和0.02μg)的参考实施例11所述2-(4-甲氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷，重复前述过程，然后制作标准曲线。
用Pharsight Corporation出品的WinNonlin Standard估算根据各时刻HPLC所测血浆浓度制得的尾静脉注射和口服试验化合物之血浆浓度-时间曲线下的面积，然后用以下公式计算生物利用率(％)。结果列于表3。
表3
测试实施例3促进尿糖排放的作用使用不禁食的SD大鼠(SLC.Inc.，雄性，8周龄，270-320g)作为试验动物。将试验化合物悬浮在0.5％羧甲基纤维素钠溶液中制成0.3、1和3mg/ml的悬浮液。测定大鼠体重，口饲给予剂量为10mL/kg(3、10和30mg/kg)的试验悬浮液。对照只给予10ml/kg的0.5％羧甲基纤维素钠溶液。用胃管和2.5ml针管进行大鼠的药物口饲。以5或6只大鼠为一组。在完成了口饲给药后，在代谢笼中收集尿液。采集尿样的时间为口服后24小时。完成收集后，记录尿量，并测定尿糖浓度。用实验室试验用试剂盒即葡萄糖B试验WAKO(Wako纯化学工业有限公司)测定葡萄糖浓度。根据尿量，尿糖浓度和体重计算每200g体重的24小时尿糖排放量。结果列于表4。
表4
测试实施例4急性毒性试验4周龄的雄性ICR小鼠(CLEA日本，INC.22-28g，5只一组)禁食4小时，然后口饲给予剂量为10ml/kg(600mg/kg)以0.5％羧甲基纤维素溶液配制的试验化合物60mg/ml悬浮液。如表5所示，药物口饲后24小时内，没有发现死亡。
表5
工业应用性本发明式(I)所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物提高了口服吸收率，口服后体内转化为式(II)所示其活性形式后具有优良的人SGLT2抑制性。本发明还提供了用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖相关疾病的药物，其剂型以口服制剂为宜。
权利要求
1.以下所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物 其中，P代表可形成前药的基团；R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。
2.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，如以下所示 其中，R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基；P1代表低级酰基，低级烷氧基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基或低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基。
3.如权利要求2所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，如以下所示 其中，R1代表低级烷基或低级烷氧基，P1代表低级酰基，低级烷氧基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基或低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基。
4.如权利要求2所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，如以下所示 其中，R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基；P2代表低级酰基或低级烷氧基羰基。
5.如权利要求3或4所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，如以下所示 其中，R1代表低级烷基或低级烷氧基；P2代表低级酰基或低级烷氧基羰基。
6.如权利要求5所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，如以下所示
7.如权利要求5所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，如以下所示
8.药物组合物，包含权利要求1-7中任一项所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物作为活性成分。
9.如权利要求8所述的药物组合物，所述组合物是人SGLT2的抑制剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，所述组合物是用于预防或治疗高血糖相关疾病的药物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，所述高血糖相关疾病包括糖尿病或糖尿病并发症。
12.如权利要求10所述的药物组合物，所述高血糖相关疾病是肥胖症。
13.如权利要求8-12中任一项所述的药物组合物，所述组合物是口服制剂。
14.预防或治疗高血糖相关疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物。
15.权利要求1-7中任一项所述吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物在制造用于预防或治疗高血糖相关疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及如式(Ⅰ)所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，其中，P代表可形成前药的基团；R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。它具有更高的口服吸收率，在体内具有优良的人SGLT2抑制性，并可作为预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖相关疾病的药物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物。
文档编号A61P43/00GK1466590SQ01816560
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月21日 优先权日2000年9月29日
发明者藤仓秀纪, 伏见信彦, 西村俊洋, 田谷和也, 伊佐治正幸, 也, 彦, 正幸, 洋 申请人:橘生药品工业株式会社