专利名称：氨磺酰基噻吩并嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其盐和/或溶剂合物 其中R1和R2相互独立，各为H、OA1、OCOA1、OH或Hal，或者其中R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-，X 为-CH2SO2NR3R4，R3和R4相互独立为H、杂芳基、具有1-10个碳原子的烷基或链烯基、其中的每一个为未取代的或被-NH2、NHA1或-NA1A2末端取代，且其中的一或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、-O-、-NH-或-NA1-置换，或者其中R3和R4一起为具有3-7个碳原子的环烷基或环亚烷基，其中的每一个为未取代的或被Hal、-NH2、-NHA、-NA1A2、-NHCOA1、NHCOOA1、-COOH、-COOA1、-CONH2、-CONHA1或-CONA1A2单或多取代，且其中的一或两个-CH2-基团可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1置换，A1和A2相互独立，各为具有1-10个碳原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基或链烯基，或者其中A1和A2一起为具有3-7个碳原子的环烷基或环亚烷基、其中一个CH2基团可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-置换，和Hal 为F、Cl、Br或I。
例如，从DE 19819023、EP 201 188或WO 93/06104中了解嘧啶衍生物。
本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的哪些化合物。
已经发现式I化合物和其盐具有极有价值的药理学性质并有好的耐受性。
特别是，它们表现出对cGMP磷酸二酯酶(PDE V)特异性抑制作用。
与领域的化合物现有技术相比，根据本发明的化合物具有更良好的物理/化学性质。因此，例如，口服给药时，它们有更好的溶解性，因而更易吸收。
例如，具有cGMP磷酸二酯酶-抑制活性的喹唑啉描述于J.Med.Chem.36，3765(1993)和ibid 37，2106(1994)。
例如，可通过WO 93/06104所述的方法测定式I化合物的生物学活性。
通过测量其IC50值(达到对酶活性50％抑制作用所需的抑制剂浓度)确定根据本发明的化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲合力。
采用通过已知方法(例如，W.J.Thompson等.，Biochem.1971，10，311)分离的酶进行所述确定。用改进的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的间歇式方法进行所述实验。
所以所述化合物适用于心血管系统疾病，尤其是心功能不全的治疗，以及阳痿(勃起功能障碍)的治疗和/或预防。
例如，用取代的吡唑并嘧啶酮治疗阳痿描述于WO 94/28902中。
例如，其它PDE V抑制剂的应用描述于WO 94/28902。
作为去氢肾上腺素诱发的兔海绵体标本的收缩的抑制剂，所述化合物是有效的。例如，用F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)所述的方法可以证实这种生物学作用。
对所述收缩的抑制作用证实了根据本发明的化合物对阳痿的治疗和/或处理的有效性。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和第二种活性成分共同组成的药物制剂描述于WO 00/15639中。
其它联合用药公开于WO 00/15228中。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂与前列腺素或前列腺素衍生物一起组成的药物制剂描述于WO 00/15639和WO 00/15228中。
(其它)磷酸二酯酶IV或V抑制剂与前列腺素或前列腺素衍生物的联合使用药用于勃起功能障碍的局部治疗描述于WO 99/21558中。
R.T.Schermuly等在American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，160，1500-6(1999)中描述了低剂量的含系统PDE抑制剂，优选双重选择性PDE III/IV抑制剂的呈气雾剂形式的前列腺素I2(PGI2)对急性和慢性肺动脉高血压的疗效。
R.Schermuly等在Pneumologie(54，Suppl.l，S42，2000)中描述了PDE-V在实验性肺动脉高血压中对前列环素诱发的血管舒张的抑制作用的影响。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和钙拮抗剂(＝钙通道阻断剂)共同组成的药物制剂描述于WO 00/15639中。
例如，PDE V抑制剂和内皮缩血管肽受体拮抗剂的联合用药描述于WO 99/64004中。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂与硝酸盐一起组成的药物制剂描述于WO 00/15228中。例如，在WO 00/10542中描述了硝酸盐与PDE V抑制剂同时给药用于勃起功能障碍疾病时的已知禁忌症。然而，同时公开了硝酸盐可作为预防和缓解心绞痛的药物给予，尽管磷酸二酯酶V抑制剂同时用于治疗勃起功能障碍。
本说明还描述了包括硝酸盐和磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂，它用于在患有不同的其它疾病时同时治疗勃起功能障碍和/或心血管疾病。
根据本发明的化合物还适用于心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病(conditions ofreduced patency of the heart vessels)、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化的治疗，以及女性性功能障碍、炎症、骨质疏松症的治疗，还用于严重高血压、嗜铬细胞瘤(儿茶酚胺引起的肾上腺皮质肿瘤)、末梢血管内(闭塞)疾病、血管病、血小板减少、消化性溃疡(良性肠溃疡)、蠕动运动疾病(peristaltic motiondisorders)、经皮经管腔冠状血管成形术、颈动脉血管成形术、冠状动脉搭桥术后的再狭窄、先兆阵痛和良性前列腺增生的治疗。
因此本发明涉及式I化合物及其盐和溶剂合物，尤其是其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物。
式I化合物可用作人用或兽用药品的药物活性成分。它们还可用作制备其它药物活性成分的中间体。
除非另行说明，在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、A1、A2、X和L如式I、II和III中所定义。
R1和R2相互独立，优选为H、OA1或Hal，尤其是为具有1-9个碳原子的烷氧基、Cl、Br或F。
R3和R4相互独立，优选为H、杂芳基或具有1-10个碳原子的烷基，其被-NH2、-NHA1或-NA1A2末端取代，其中A1定义如上。而且，R3和R4一起优选为具有3-7个碳原子的环烷基或环亚烷基，其中的每一个为未取代的或被-NH2、-NHA、-NA1A2、-NHCOA1、NHCOOA1、-COOH、-COOA1、-CONH2、-CONHA1或-CONA1A2单或多重取代，且其中的一或两个-CH2-基团可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1置换。特别是，R3和R4相互独立为H、具有1-8个碳原子的烷基，其被-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2末端取代，或为下列基团之 或 其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选0或2。
在上式和下式中，烷基优选为无支链并且具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，且特别优选甲基、乙基或丙基，还有异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。A1和A2相互独立，各自优选为具有1-7个碳原子的烷基，或者其中A1和A2一起分别为具有3-7个碳原子的环亚烷基，其中一个CH2基团可被-O-、-NH-、-NA1、-NCOA1-或-NCOOA1-置换，特别是，A1和A2为甲基或乙基。
Hal优选为F、Cl或Br和I，尤其是Cl。
基团R1和R2可相同或不同且优选在所述苯环的3-和4-位。例如，它们相互独立，各自为H、OH、O-烷基、F、Cl、Br或I，或者共同为亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，还有亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。或者它们优选分别为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基，还有羟基。
术语“杂芳基”优选为吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吩嗪基、9H-嘌呤基、喋啶基，尤其是2，3或4-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基和咪唑基。
在整个本发明中，出现不止一次的所有基团可相同或不同，即，相互独立。
因此，本发明具体涉及式I化合物的用途，其中至少一个所述基团具有上述优选意义之一。
特别优选的式I化合物为化合物11-19及其盐和溶剂合物。
特别优选化合物13的乙醇铵盐。
另外，式I化合物及用于其制备的起始原料可经本领域已知的方法，如描述于所述文献(例如在标准手册中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的方法，确切地说，在已知且适于所述反应的反应条件下制备。也可采用本领域已知但未在本文中更详细地提及的方法。
在式II或III的化合物中，R1、R2和X具有指定的意义，尤其是指定的优选的意义。
如果L为反应性酯化OH基团时，则它优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或有6-10个碳原子芳基磺酰基氧基(优选苯基或对甲苯磺酰基氧基，还包括2-萘磺酰基氧基)。
可优选通过这样一种方法获得式I化合物，在该方法中，使式II
化合物 其中X定义如上，和L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化OH基团，与式III化合物反应， 其中R1和R2定义如上，或使式IV化合物 其中Y 为-CH2SO2Q，Q 为Cl、Br、OH或反应性的酯化OH基团，和R1和R2如权利要求1中所定义，与式V化合物反应，HNR3R4V其中R3和R4如权利要求1所定义和/或将式I化合物转化为它的一种盐。
如需要，也可原位生成起始原料，而不使其从反应混合物分离出来，代之以立即使其再转化成式I化合物。
另一方面，逐步进行本反应是可能的。
普遍知道式II和III的开始化合物，如不知道这些原料，可通过本领域已知的方法制备。例如可通过相应的、由噻吩衍生物和CN-取代的亚烷基羧酸酯(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))生成的羟基嘧啶与POCl3的反应得到式II化合物。
或者通过使用常用于嘧啶衍生物制备的醛或腈环化2-氨基噻吩-3-羧酸衍生物制备所述羟基嘧啶(例如Houben Weyl E9b/2)。
详细地说，式II化合物与式III化合物的反应在约-20至150℃，优选20至100℃的温度下，在有或无惰性溶剂的存在下进行。
加入酸结合剂，例如，碱或碱土金属氢氧化物、碱或碱土金属、优选钾、钠或钙的弱酸的碳酸盐或碳酸氢盐或其它盐，或加入有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或过量的胺组分，可能是有益的。
合适的惰性溶剂的实例是烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲基醚或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
例如通过水解酯生成OH基团，使式I化合物中的基团R1或R2转化为另一基团R1或R2也是可能的。
例如，可用NaOH或KOH的水溶液、水/THF溶液或水/二噁烷溶液于0-100℃温度下皂化酯基。
可通过在标准条件下使所生成的羟基烷基化得到醚。
用碱可以将式I的化合物的酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使等量的酸和碱在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的碱，特别是那些可以得到生理学上可接受的盐的碱。
因此，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的酸转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。特别是那些可以得到生理学上可接受的盐的有机碱例如乙醇胺也是特别适用于该反应的。
另一方面，用酸可以将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过使等当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸特别是那些可以得到生理学上可接受的酸的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还包括有机酸，特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸或月桂基硫酸。与生理学上不能接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物之一的药物制剂，它用于治疗心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化和治疗女性性功能障碍。
这些制剂可以作为药物用在人用或兽用药物中。合适的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(enteral)(如口服)、胃肠外或局部给药并且不与所述新化合物，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林反应。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂是特别适合口服给药的，适合直肠给药的是栓剂，适合胃肠外给药的是溶液，优选油基溶液或水溶液，另外还有悬浮剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的有软膏、乳膏或粉剂。所述新的化合物也可以被冻干以及使用产生的冻干产品例如制备注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂以及调味剂和/或许多其它活性成分如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理学上可接受的盐可用于治疗和预防因过低的cGMP(环鸟苷酸)水平引起和/或可受cGMP水平升高影响的疾病。cGMP水平的升高产生了对炎症的抑制或预防作用，并引起肌肉的放松。根据本发明的化合物具体可用于心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化和治疗女性性功能障碍。
本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物在药物制备中的用途，这些药物用于治疗和预防性功能障碍，例如，勃起功能障碍，治疗和预防心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化，用于治疗女性性功能障碍、炎症、骨质疏松症，用于治疗严重高血压、嗜铬细胞瘤、末梢血管内(闭塞)疾病、血管病、血小板减少、消化性溃疡、蠕动运动病、经皮经管腔冠状血管成形术、颈动脉血管成形术、冠状动脉搭桥术后的再狭窄、先兆阵痛和良性前列腺增生。
通常，所述物质优选以大约每剂量单位1和500mg之间，特别是5和100mg之间的剂量给药。日剂量优选在大约0.02和10mg/kg体重之间。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多种因素，如所使用的具体化合物的效果、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的次数和方法、排泄率、药物的联合使用情况以及所治疗的具体疾病的严重性。优选口服给药。
因此，本发明还涉及包括至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和溶剂合物，以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明也涉及由各分开的由下列药物包装组成的配套药物(aset)(药剂盒)(a)有效量的式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和溶剂合物和(b)有效量的其它药物活性成分。
所述配套药物包括合适的容器例如盒、分开的瓶、纸盒、袋或安瓿。例如，所述配套药物可包括分别装有溶解或冻干形式的有效量的式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和溶剂合物，以及有效量的其它药物活性成分的安瓿。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和溶剂合物与至少一种其它药物活性成分的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗心血管疾病，治疗和预防性功能障碍，例如，勃起功能障碍，治疗和预防心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化，治疗女性性功能障碍、炎症、骨质疏松症，并治疗严重高血压、嗜铬细胞瘤(儿茶酚胺引起的肾上腺皮质肿瘤)、末梢血管内(闭塞)疾病、血管病、血小板减少、消化性溃疡(良性肠溃疡)、蠕动运动病、经皮经管腔冠状血管成形术、颈动脉血管成形术、冠状动脉搭桥术后的再狭窄、先兆阵痛和良性前列腺增生。
根据本发明的式I化合物，可与其它活性成分共同使用，例如血管舒张药、α-肾上腺素能抑制剂例如酚妥拉明、哌唑嗪或育亨宾、混合的α，β-抑制剂例如卡维地洛、前列腺素EI和前列环素、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、NEP(中性肽链内切酶)抑制剂、中枢作用的多巴胺能活性成分例如阿扑吗啡、血管活性肠肽、钙通道阻断剂和噻嗪类化合物。
因此，本发明涉及含前列腺素或前列腺素衍生物和至少一种式I化合物的药物制剂。
优选给出的前列腺素或前列腺素衍生物选自PGE0、PGA1、PGB1、PGF1α、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3、PGF3α、前列地尔(PGE1)、地诺前列素(PGF2)、地诺前列酮(PGE2)、依前列醇钠(PGI2；前列环素钠)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、卡前列氨丁三醇(carboprost thromethamin)、氨丁三醇地诺前列素(dinoprost thromethamin)、lipoprost、甲烯前列素(metenoprost)和噻前列素。
给出的特别优选的前列腺素或前列腺素衍生物选自前列地尔(PGE1)、地诺前列素(PGF2)、地诺前列酮(PGE2)、依前列醇钠(PGI2；前列环素钠)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、卡前列氨丁三醇、氨丁三醇地诺前列素、lipoprost、甲烯前列素和噻前列素。
给出的特别优选的是PGE1或前列环素，尤其优选前列环素。
本发明优选涉及包含钙拮抗剂和至少一种式I化合物的药物制剂。
钙拮抗剂优选选自选择性和非选择性钙拮抗剂。
选择性钙拮抗剂优选自二氢吡啶衍生物、苯基烷基胺衍生物、苯并噻氮_类衍生物和其它选择性钙拮抗剂。
二氢吡啶衍生物优选选自氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平和乐卡地平。
所述苯基烷基胺衍生物优选选自维拉帕米和戈洛帕米。
苯并噻氮_衍生物优选地尔硫_。
其它的选择性钙拮抗剂优选米贝拉地尔。
非选择性钙拮抗剂优选选自芬地林、苄普地尔、利多氟嗪和哌克昔林。
本发明还涉及一种药物制剂，它包括抗血栓形成药和至少一种式I化合物。术语抗血栓形成药也包括所谓的抗凝血药和血小板聚集抑制剂。
优选的抗血栓形成药为维生素K拮抗剂、肝素化合物、血小板聚集抑制剂、酶、凝血因子Xa抑制剂、凝血因子VIIa抑制剂和其它抗血栓形成药物。
优选的维生素K拮抗剂选自双香豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素、双香豆乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮和噻氯香豆素。
优选的肝素化合物选自肝素、抗凝血酶III、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、达那肝素、停扎肝素和舒洛地昔。
优选的血小板聚集抑制剂选自地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰水杨酸、双密达莫、卡巴匹林钙、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔单抗、替罗非班、阿洛普令和英曲非班。
优选的酶优选自链激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、纤溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶和沙芦普酶。
优选的抗血栓形成药还有抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂。
例如，优选的化合物描述于EP 0 623 615 B1的第2页或EP 0 741133 A2的第2页第2行至第4页第56行中。
例如，优选的凝血因子Xa和VIIa抑制剂是描述于WO 9916751、WO 9931092、WO 9957096、WO0012479、WO0020416、WO 0040583和WO 005 1989的式I化合物。
例如，其它优选的凝血因子Xa抑制剂是描述于下列文献中的化合物a)WO 97/30971第4页第5行至第13页第19行；b)EP 0 921 116 A1第2页第1行至第51行；c)EP 0 540 051 B1第2页第41行至第3页第14行；d)EP 0 798 295 A1第69页第10行至第71页第53行；其它优选化合物选自去纤苷、地西卢定和来匹卢定。
本发明还涉及含内皮缩血管肽受体拮抗剂和至少一种式I化合物的药物制剂。
优选的内皮缩血管肽受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦和西他生坦(TBC-11251；J.Med.Chem，40，No.11，1690-97，1997)。
优选的内皮缩血管肽受体拮抗剂还有a) BMS-193884(EP 558258)，b) BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c) BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475487)，d) SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)Bosentan(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，Calfornia，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI 193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI 143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R&D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R&D Focus Drug News(15.12.97))，
例如，特别优选的内皮缩血管肽受体拮抗剂有描述于EP0733626、EP 0733626、EP 0755934、EP 0757039、EP 0796250、WO9719077、WO 9730982、WO 9730996、DE 19609597、DE 19612101、WO 9827091、WO 9827077、WO 9841515、WO 9841521、WO9842702、WO 9842709或WO 9905132的式I化合物。
本发明还涉及含血管舒张药例如硝酸酯和至少一种式I化合物的药物制剂。
本发明优选涉及一种药物制剂，它包含至少一种式I化合物和血管舒张药，例如(a)有机硝酸酯，例如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、戊四-、三-、二-或单-硝酸酯、丙帕硝酯、三乙硝胺、nicroandil、甘露六硝酯、肌醇六硝酸、N-[3-硝酸基新戊酰]-L-半胱氨酸乙酯，(b)有机亚硝酸酯，例如亚硝酸异戊酯，(c)硫化亚硝酸酯，(d)硫化硝酸酯，(e)S-硝基硫醇，例如S-亚硝基-N-乙酰基-D，L-青霉胺，(f)亚硝基蛋白，(g)取代的N-氧化噁二唑，例如，1，2，5-噁二唑2-氧化物或呋咱N-氧化物，(h)取代的sydnonimines，例如吗西多明或美索卡，(i)络合亚硝酰基化合物，例如亚硝酰铁化合物，优选硝普钠，或(j)吸入的氮氧化物NO。
优选的血管舒张药选自戊四-、三-、二-和单硝酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯和甘油三硝酸酯。
硝酸酯特别优选选自戊四硝酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、甘油三硝酸酯，更特别优选戊四硝酯。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和至少一种抗血栓形成药的药物制剂在治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物制备中的用途。
α-肾上腺素能抑制剂抑制海绵体的血管收缩。因为PDE V抑制剂增加了平滑肌相同组织的血管舒张，所以也可优选用包括至少一种式I化合物和至少一种α-肾上腺素能抑制剂例如酚妥拉明或哌唑嗪，或至少一种中枢作用的多巴胺能活性成分例如阿扑吗啡的药物制剂治疗性功能障碍(勃起功能障碍)。
因此，本发明还涉及包括至少一种式I化合物和至少一种α-肾上腺素能抑制剂例如酚妥拉明或哌唑嗪，或至少一种中枢作用的多巴胺能活性成分例如阿扑吗啡的药物制剂在治疗性功能障碍的药物的制备中的用途。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和钙拮抗剂的药物制剂在治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物的制备中的用途。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和至少一种硝酸酯的药物制剂在治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物的制备中的用途。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和至少一种内皮缩血管肽受体拮抗剂的药物制剂在治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物的制备。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂在治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物的制备中的用途。
因此，本申请特别优选涉及包括至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物和至少一种选自下列a)-k)组的其它药物活性成分的药剂a) 前列腺素或前列腺素衍生物，b) 钙拮抗剂，c) 抗血栓形成药，d) 内皮缩血管肽受体拮抗剂，e) 硝酸酯，f) α-肾上腺素能抑制剂，g) 中枢作用的多巴胺能活性成分，h) ACE抑制剂，i) NEP抑制剂，j) 混合的α，β-抑制剂，k) 血管活性肠肽。
在上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规后处理”表示如果需要则加入水，如果需要则根据终产物的组成将pH调至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，经硫酸钠干燥有机相并蒸发，将产物经硅胶层析和/或重结晶纯化。
质谱(MS) EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+本发明具体涉及下列实施例给出的式I化合物及其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及其在治疗心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化和治疗女性性功能障碍的药物制备中的用途。
用相应的前体类似地得到下列化合物实施例2-81 R1R2Z(2)Cl OCH3-NHCH3(3)Cl OCH3-NHC2H5(4)Cl OCH3-N(CH3)2-(5)Cl OCH3-N(C2H5)2(6)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(7)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(8)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(9)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(10) Cl OCH3 (11) Cl OCH3 (12) Cl OCH3 (13) Cl OCH3 (14) Cl OCH3 (15) Cl OCH3 (16) Cl OCH3
(17) Cl OCH3 (18) Cl OCH3 (19) Cl OCH3 (20) Cl OCH3 (21) Cl OCH3 (22) Cl OCH3-NHCH3(23) Cl OCH3-NHC2H5(24) Cl OCH3-N(CH3)2-(25) Cl OCH3-N(C2H5)2(26) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(27) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(28) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(29) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(30) Cl OCH3 (31) Cl OC2H5 (32) Cl OC2H5 (33) Cl OC2H5 (34) Cl OC2H5 (35) Cl OC2H5 (36) Cl OC2H5
(37) Cl OC2H5 (38) Cl OC2H5 (39) Cl OC2H5 (40) Cl OC2H5 (41) Cl OC2H5 (42) OCH3Cl -NHCH3(43) OCH3Cl -NHC2H5(44) OCH3Cl -N(CH3)2-(45) OCH3Cl -N(C2H5)2(46) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(47) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(48) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(49) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(50) OCH3Cl (51) OCH3Cl (52) OCH3Cl (53) OCH3Cl (54) OCH3Cl (55) OCH3Cl (56) OCH3Cl
(57)OCH3Cl (58)OCH3Cl (59)OCH3Cl (60)OCH3Cl (61)OCH3Cl (62)OCH3Cl -NHCH3(63)OCH3Cl -NHC2H5(64)OCH3Cl -N(CH3)2-(65)OCH3Cl -N(C2H5)2(66)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(67)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(68)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(69)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(70)OCH3Cl (71)OC2H5Cl (72)OC2H5Cl (73)OC2H5Cl (74)OC2H5Cl (75)OC2H5Cl (76)OC2H5Cl
(77)OC2H5Cl (78)OC2H5Cl (79)OC2H5Cl (80)OC2H5Cl (81)OC2H5Cl
实施例82-161 R1R2Z(82)Cl OCH3-NHCH3(83)Cl OCH3-NHC2H5(84)Cl OCH3-N(CH3)2-(85)Cl OCH3-N(C2H5)2(86)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(87)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(88)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(89)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(90)Cl OCH3 (91)Cl OCH3 (92)Cl OCH3 (93)Cl OCH3 (94)Cl OCH3 (95)Cl OCH3
(96) Cl OCH3 (97) Cl OCH3 (98) Cl OCH3 (99) Cl OCH3 (100) Cl OCH3 (101) Cl OCH3 (102) Cl OCH3-NHCH3(103) Cl OCH3-NHC2H5(104) Cl OCH3-N(CH3)2-(105) Cl OCH3-N(C2H5)2(106) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(107) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(108) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(109) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(110) Cl OCH3 (111) Cl OC2H5 (112) Cl OC2H5 (113) Cl OC2H5 (114) Cl OC2H5 (115) Cl OC2H5
(116)Cl OC2H5 (117)Cl OC2H5 (118)Cl OC2H5 (119)Cl OC2H5 (120)Cl OC2H5 (121)Cl OC2H5 (122)OCH3Cl -NHCH3(123)OCH3Cl -NHC2H5(124)OCH3Cl -N(CH3)2-(125)OCH3Cl -N(C2H5)2(126)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(127)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(128)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(129)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(130)OCH3Cl (131)OCH3Cl (132)OCH3Cl (133)OCH3Cl (134)OCH3Cl (135)OCH3Cl
(136)OCH3Cl (137)OCH3Cl (138)OCH3Cl (139)OCH3Cl (140)OCH3Cl (141)OCH3Cl (142)OCH3Cl -NHCH3(143)OCH3Cl -NHC2H5(144)OCH3Cl -N(CH3)2-(145)OCH3Cl -N(C2H5)2(146)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(147)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(148)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(149)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(150)OCH3Cl (151)OC2H5Cl (152)OC2H5Cl (153)OC2H5Cl (154)OC2H5Cl (155)OC2H5Cl
(156)OC2H5Cl (157)OC2H5Cl (158)OC2H5Cl (159)OC2H5Cl (160)OC2H5Cl (161)OC2H5Cl 下列实施例涉及药物制剂
权利要求
1.式I化合物及其盐和/或溶剂合物 其中R1和R2相互独立，各为H、OA1、OCOA1、OH或Hal，或者其中R1和R2一起分别为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-，X 为-CH2SO2NR3R4，R3和R4相互独立为H、杂芳基、具有1-10个碳原子的烷基或链烯基、其中的每一个为未取代的或被-NH2、NHA1或-NA1A2末端取代，且其中的一或两个CH2基团可被-CH＝-CH-基团、-O-、-NH-或-NA1-置换，或者其中R3和R4一起为具有3-7个碳原子的环烷基或环亚烷基，其中的每一个为未取代的或被-Hal、-NH2、-NHA、-NA1A2、-NHCOA1、NHCOOA1、-COOH、-COOA1、-CONH2、-CONHA1或-CONA1A2单或多取代，且其中的一或两个-CH2-基团可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1置换，A1和A2相互独立，各为具有1-10个碳原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基或链烯基，或者其中A1和A2一起为具有3-7个碳原子的环烷基或环亚烷基、其中一个CH2基团可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-替代，和Hal 为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于R1和R2相互独立为H、OA1或Cl、Br或F。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其特征在于R3和R4相互独立为H、被-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2末端取代的具有1-8个碳原子的烷基或为下列基团之一 或 其中n的值为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
4.根据权利要求1的式11-19化合物及其盐和溶剂合物
5.根据权利要求1-4中的一或多项的式I化合物及其盐和溶液合物的制备方法，其特征在于a)使式II化合物 其中X为-CH2SO2NR3R4，和L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化OH基团，与式III化合物反应， 其中R1和R2定义如上，或b)使式IV化合物 其中Y为-CH2SO2Q，Q为Cl、Br、OH或反应性的酯化OH基团，和R1和R2如权利要求1所定义，与式V化合物反应，HNR3R4V其中R3和R4如权利要求1所定义，和/或其特征在于使式I化合物转化为它的一种盐和/或溶剂合物。
6.式II化合物 其中X为-CH2SO2NR3R4，和L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化OH基团。
7.式IV的化合物 其中Y为-CH2SO2Q，Q为Cl、Br、OH或反应性的酯化OH基团，和R1和R2如权利要求1定义。
8.药物制剂的制备方法，其特征在于，至少一种根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或一种其生理学上可接受的盐和溶剂合物与至少一种固体、液体或半固体赋形剂或助剂一起被制成适用的剂型。
9.药物制剂，其特征在于，它含有至少一种根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或一种其生理学上可接受的盐和溶剂合物。
10.用于治疗和预防心血管系统疾病和性功能障碍的根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物。
11.作为磷酸二酯酶V抑制剂的根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物。
12.作为磷酸二酯酶V抑制剂的根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗或预防由过低的cGMP水平引起和/或可受cGMP水平升高影响的疾病药物中的用途。
13.根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备药物中的用途。
14.根据权利要求1-4的一或多项的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗和预防性功能障碍、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化，及治疗女性性功能障碍、炎症、骨质疏松症，以及治疗严重高血压、嗜铬细胞瘤、末梢血管内(闭塞)疾病、血管病、血小板减少、消化性溃疡、蠕动运动病、经皮经管腔冠状血管成形术、颈动脉血管成形术、冠状动脉搭桥术后的再狭窄、先兆阵痛和良性前列腺增生的药物中的用途。
15.包含至少一种根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物和至少一种其它药物活性成分的药物。
16.包含至少一种根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物和至少一种选自下列a)-k)组的其它药物活性成分的药物a)前列腺素或前列腺素衍生物，b)钙拮抗剂，c)抗血栓形成药，d)内皮缩血管肽受体拮抗剂，e)硝酸酯，f)α-肾上腺素能抑制剂，g)中枢作用的多巴胺能活性成分，h)ACE抑制剂，i)NEP抑制剂，j)混合的α，β-抑制剂，k)血管活性肠肽。
17.由下列分开包装的药物组成的套装药剂(药剂盒)(a)有效量的根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物和(b)有效量的其它药物活性成分。
18.根据权利要求1-4的一或多项的式I化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物与至少一种其它药物活性成分组合在制备治疗和预防心血管系统疾病，治疗和预防性功能障碍、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化，及治疗女性性功能障碍、炎症、骨质疏松症，以及治疗严重高血压、嗜铬细胞瘤、末梢血管内(闭塞)疾病、血管病、血小板减少、消化性溃疡、蠕动运动病、经皮经管腔冠状血管成形术、颈动脉血管成形术、冠状动脉搭桥术后的再狭窄、先兆阵痛和良性前列腺增生的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R
文档编号A61P29/00GK1483035SQ01821219
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月3日 优先权日2000年12月23日
发明者H·－M·埃根维勒, H·施瓦茨, P·舍林, N·贝尔, M·克里斯塔德勒, H -M 埃根维勒, 叽, 锼顾 吕 申请人:默克专利股份公司