利用含卵磷脂油和非甾体消炎药的制剂保护胃肠道和提高临床疗效的方法及组合物的制作方法

专利名称：：利用含卵磷脂油和非甾体消炎药的制剂保护胃肠道和提高临床疗效的方法及组合物的制作方法相关申请本发明要求美国临时专利申请(申请号)的临时优先权。
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：发明领域本发明涉及一种独特的组合物，含有生物相容性油和非甾体消炎药(NSAID)，其中油或其组分能有效降低NSAID的胃肠道毒性，并提高药物在治疗炎症、疼痛、发热、血栓以及其他疾病，例如中风、脑外伤、脊髓损伤、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、阿尔茨海默氏疾病、关节炎、葡萄膜炎，以及粘膜炎中的临床疗效。更特选地，本发明涉及一些制剂，其中，粉末状NSAID与含有磷脂的生物相容性油直接混合，形成一种药物，其剂型可以为溶液，糊剂，半固体，分散剂，混悬剂，胶体混悬液或其混合物，该药物可体内(internally)给药、口服、和/或局部给药。相关领域NSAIDs包括一系列物质，其中第一个被发现的是乙酰水杨酸，该药能抑制许多生物致病过程，包括发热、炎症、疼痛，血栓以及癌变。由于NSAIDs系列物质具有良好的治疗效果，其处方药和非处方药在全世界都大量消费。并且占人口很大比例的人群定期使用NSAIDs，主要包括在美国的3-4千万类风湿病或关节炎患者；另外的大量人们服用此类药物以治疗或预防其他炎症病症或损害引起的炎症和疼痛、痛经、发热、血栓形成以及相关的心血管疾病、卵巢癌、结肠癌以及阿尔茨海默氏疾病的患者。1，2NSAID类药物使用的日益增长带来的问题，尤其在老年群体中，即此类药物通常能导致胃肠道(GI)副作用。3-6该药物会引起一些患者的胃部和小肠消化不良(胃疼、灼热、胀气或恶心)，糜烂，胃炎/十二指肠炎和溃疡。使用NSAID还可能引起胃肠道出血，从而导致贫血(不同程度的)或出血，最严重的会危及生命。7，8大约20-40％经常服用NSAID的患者会出现一种或更多的胃肠道并发症。在美国，由于NSAID的大量广泛使用，即使是少见的胃肠道并发症每年也会使大约76,000人住进医院，并使大约7,600失去生命。对NSAID作用的理解作出主要贡献之一的是Vane及其合作者在70年代早期作的一些开拓性的研究，其研究报道了化学结构不同的NSAID类药物都具有抑制环氧化酶(COX)的活性，其是一种通过连续的氧化和过氧化反应催化花生四烯酸向前列腺素G2和H2转化的酶。9-11在靶细胞内，在特异性的前列腺素合酶的催化下，前列腺素H2被转化成几种花生酸(eicosanoids)中的一种。所以，通过可逆或不可逆地抑制COX活性，NSAIDs会耗竭特定的前列腺素的组织或细胞液，而研究证明这些前列腺组织液或细胞液会加重组织炎症。12这些发现之后不久，Upjohn公司的Robert及其合作者证明某些类型的前列腺素都具有显著的保护胃肠道上皮细胞免受一些致溃疡化合物和/或病症损害的活性，验证了这些脂类介质的“细胞保护”功能。13在上述两个研究的基础上，可得出下列结论NSAIDs通过抑制粘膜COX活性，并耗竭特定的细胞保护性前列腺素组织或细胞液，从而引起胃肠道上皮损伤和溃疡。90年代早期，对花生四烯酸代谢的研究得到进一步发展。当时一些研究人员14～18鉴别并克隆了又一个COX同工酶(现称为COX-2)，与先前报道的酶(现称为COX-1)在结构和功能上都具有相关性。COX-1在大多数组织包括胃肠道粘膜都能基本(constituitively)表达，相比之下，COX-2被证明可以诱导产生，主要是被细胞因子以及其他炎症介质所诱导。基于以上研究，以及发现的COX-2可在炎症部位特异表达，而在非炎症胃肠道粘膜以低水平或检测不到的水平表达的证据，19-23许多药学机构开始着手开发选择性抑制COX-2化合物。这类研究随着两个COX-2选择性抑制剂，塞来昔布(Celecoxib)和罗非克西(Rofecoxib)的投放市场而达到了顶峰。至今公布的临床前以及临床数据表明这些化合物临床有效并具有较低的胃肠道粘膜毒性。这个信息无论在医学界还是非医学界都引起极大反响，从而在塞来昔布和罗非克西投放市场的前两年，处方量达到空前。24发明者和许多其他的研究NSAID导致的胃肠道损伤的研究人员关心的主要问题是COX抑制和胃肠道损伤和出血之间的关联并不十分紧密。例如，Ligumsky及其合作者在80年代初期发表了一系列对大鼠和狗的研究论文，COX抑制与粘膜损伤之间似乎并无关联。25～27起初，他们验证了乙酰水杨酸及其代谢物水杨酸都能导致犬胃粘膜损伤。虽然乙酰水杨酸会使细胞保护性前列腺素组织衰竭，但水杨酸没有COX抑制活性。25在随后的对啮齿动物的研究中，验证了无论是皮下还是胃部给药乙酰水杨酸，都会导致大于90％粘膜COX活性被抑制，尽管胃部给药乙酰水杨酸时，只在大鼠的胃部形成溃疡。26，27Whittle也阐述了消炎痛的引起COX抑制和小肠粘膜损伤之间没有关联，因为肠道损伤在施用NSAID48小时后才开始形成，此时COX活性(施用消炎痛之后完全抑制小于3小时)已恢复正常。28需要指出的是，一些临床研究对粘膜COX抑制并不直接关联NSAID的病原性，即诱导的肠道疾病的说法提供了支持。临床研究发现，与口服给药NSAID相比，静脉注射给药乙酰水杨酸并不会引起明显的人胃粘膜组织损伤。29另外还发现，用NSAID治疗2-4个星期后，人的胃粘膜开始对口服乙酰水杨酸或消炎痛的致损伤作用产生抗性，而这种适应性反应与COX活性的恢复无关，因为在研究期间COX活性一直被完全阻断。30近期，即NSAIDs主要通过抑制粘膜COX-1导致胃肠道损伤的假设预测由于靶基因破坏而导致这种同工酶缺乏的小鼠，与野生的同窝出生的小鼠相比，更容易产生自发性粘膜溃疡，并且对NSAIDs更敏感。Langenbach及其合作者31报道COX-1缺失的动物没有患检测到的胃肠道疾病，甚至对消炎痛导致的溃疡更具有抗性。更令人不解的是，Morham等32在随后的一个研究中发现，COX-2被敲出的大鼠不能生育(viable)，并经常死于腹膜炎以及肾脏疾病。许多对动物的研究也支持抑制COX-2对机体有害的可能性。这些研究表明，如果向动物施用选择性COX-2阻断剂33，34，肠近端和远端的溃疡会恶化。至今，还没有人类出现类似并发症的报道。基于以上发现，研究的重点应放在探寻NSAIDs导致胃肠道粘膜损伤的其他的机制，以及这些信息如何用来寻找另外的能减少或预防这些化合物的胃肠道毒性的治疗策略。NSAID引起胃肠道疾病的其他的潜在原因这些药物减少粘膜的血流量，诱导白细胞粘附到血管壁上；解偶联氧化性磷酸化；由于给质子(protonophore)的特性诱导细胞酸化；使粘膜疏水的，不可润湿的特性减弱，从而增加组织对鲁米诺酸的敏感性。35-40最后一种特性是近15-20年发明者实验研究工作的重点。1983年，发明者在实验研究中首次发现犬胃粘膜具有独特的疏水表面，其通过接触角分析所证实。41-42此后，发明者以及其他实验室验证了许多其他物种的胃粘膜也具有这种不可润湿的表面特性，包括啮齿类动物以及人类。40，43，44并且，利用生物化学以及形态学技术证明了该特性是由于细胞外层表面活性剂类的磷脂层的存在，该磷脂层在粘液凝胶层里或覆盖于粘液凝胶层。45～47发明者实验室还发现许多损害胃粘膜的药物，包括NSAIDs，能将组织从不可润湿的(疏水的)状态转变到可润湿的(亲水的)状态，通过施用合成的或纯化的磷脂可减弱这些损伤。48-51近年来，研究工作集中在NSAID-磷脂相互作用机制。在这些研究中，发明者实验室得到一些引人注目的发现NSAIDs引起粘膜损伤可能由于其与两性离子的磷脂化学结合，如在粘液凝胶层里或覆盖于粘液凝胶层表面的磷脂酰胆碱(PC)，其静电结合部位在两性离子磷脂，磷脂酰胆碱(PC)的带正电的胆碱基团，和NSAID的带负电的基团(羧基和磺酰基)之间。52在此基础上，我们对许多NSAIDs的胃肠道毒性进行评价，这些NSAIDs在给药之前预先与合成的或纯化的PC化学结合，发现这些新的药物与未修饰的NSAIDs药物相比，在引起大鼠胃肠道损伤和出血方面具有低得多的损害性。近期的一个引导性临床实验中证实上述方法可以被应用于人类疾病中。在这个为期4夭的引导性双盲交叉临床实验中发现，PC-乙酰水杨酸，其中利用纯化的(纯度93％)PC，造成的人体胃部损伤比未修饰的乙酰水杨酸显著减少。有趣的是，发明者实验室还确定在发热、炎症/疼痛、血栓和骨质疏松的动物模型中，PC-NSAIDs比未修饰的药物具有更好的治疗效果和活性，表明这些药物的低胃毒性不能简单地用生物利用度降低来解释。5254虽然PC(其他的类似的磷脂)和NSAIDs的结合物能降低NSAID给药的毒性，口服给药该结合物得不到最满意的效果，因为每有效剂量的结合物比单独的NSAID需要的体积更大。因此，在本领域里，需要寻求一种NSAID和载体的组合物，该组合物能容纳增加浓度的NSAID，其中的载体能降低NSAIDs的毒性，并能制备成适合口服给药，体内给药或局部给药的制剂。并且，本领域还力求寻找一种能提高自身寿命(self-life)的NSAID组合物，特别是含有乙酰水杨酸的药物。发明简介普通组合物本发明提供一种组合物，含有存在于非水液体载体中的相对高浓度的非甾体抗炎药(NSAID)。本发明提供一种存在于非水液体载体中的NSAID的组合物，其中载体包含生物相容性油和磷脂。本发明提供一种存在于非水液体载体中的NSAID的组合物，其中载体包含富含磷脂的生物相容性油。本发明还提供一种组合物，含有相对高浓度的存在于非水液体载体中的NSAID，其中载体或其组成能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越动物(包括人类)体内相对疏水屏障的NSAID利用度。本发明还提供一种组合物，含有相对高浓度的NSAID，和存在于非水液体载体中的磷脂，其中磷脂的量足够能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越动物(包括人类)体内相对疏水屏障的NSAID利用度。本发明提供一种组合物，含有相对高浓度的存在于非水液体载体中的NSAID，该载体含有磷脂和生物相容性油，其中磷脂的量足够能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越动物(包括人类)体内相对疏水屏障的NSAID利用度。磷脂的存在还能降低NSAID一般的病原性和/或毒性。因此，磷脂能减少和/或预防由于施用对乙酰氨基酚导致的肝损害，和/或由于施用了其他的NSAIDs，如布洛芬或COX-2抑制剂导致的肾和/或心血管副作用。制备普通组合物的通用方法本发明还提供一种制备含有存在于非水液体载体中的NSAID的组合物的方法，该方法包含以下步骤将NSAID与载体结合，形成溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂、胶体混悬液及其混合物。本发明还提供一种制备含有存在于含有磷脂的非水液体载体中的NSAID的组合物的方法，该方法包含以下步骤将NSAID与载体结合，形成溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂、胶体混悬液以及包含磷脂-NSAID结合复合物的混合物。本发明还提供一种制备含有NSAID的组合物的方法，该NSAID存在于包含磷脂酰胆碱的生物相容性油的非水液体载体中，该方法包含以下步骤将NSAID与载体结合，形成溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂、胶体混悬液以及包含磷脂酰胆碱-NSAID结合复合物的混合物。本发明还提供一种制备含有存在于非水液体载体中的NSAID的组合物的方法，该方法包含以下步骤将NSAID与载体结合，形成溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂、胶体混悬液及其混合物，其中载体包含含磷脂的生物相容性油或生物相容性油以及磷脂或其混合物。乳化组合物本发明还提供含有非水载体的组合物的水乳剂，其中载体包含生物相容性油，能产生治疗有益效果的足够量的磷脂，以及从零到治疗有效量的NSAID，当NSAID存在时，磷脂的量能足够降低NSAID的病原性。该水乳剂还含有生物相容性乳化剂，以长时间保持该组合物的乳化状态。优选地，对于口服或注射到组织或器官的乳化组合物的粒径足够小，不会引起不良反应。对于静脉注射或动脉注射剂，优选使用微乳剂，其平均粒径可小至约0.5至约10μm，优选地，为约1至约5μm。本发明还提供一种含有非水载体的组合物的水性微乳剂(microemulsion)，其中载体包含生物相容性油，产生治疗有益效果的足够量的磷脂，以及零到治疗有效量的NSAID，并且NSAID存在时，磷脂的量也足够降低NSAID的病原性。该水乳剂还含有生物相容性乳化剂，以长时间保持该组合物的乳化状态。制备乳化组合物的方法本发明还提供一种制备本发明的水乳剂的方法，包括以下步骤在有或无乳化剂存在的情况下将预定量的本发明的期望的非水组合物加到水溶液中，用足够长的时间混合组合物和溶液，形成乳剂，其中该乳化剂如果存在，其量足够形成稳定的乳剂。本发明还提供一种制备本发明的水性微乳剂的方法，包括以下步骤在有或无乳化剂存在的情况下将预定量的本发明的期望的非水组合物到水溶液中，用足够长的时间混合组合物和溶液形成乳剂，并在微乳化条件下剪切(shear)乳剂，从而形成微乳剂，其中该乳化剂如果存在，其量足够形成稳定的微乳剂。乳化剂任选的原因是因为磷脂本身具有一定的乳化特性。治疗炎症的组合物本发明还提供一种能减少组织炎症的含有非水载体的组合物，该载体含有治疗有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足够量的磷脂，其中组合物减少组织炎症时的NSAID剂量低于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量，并具有较低的粘膜毒性和/或刺激(irritation)。本发明还提供一种能减少术后组织、器官和/或伤口炎症及其所引起的其他症状的治疗，其中组合物含有非水载体，该载体含有治疗有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足够量的磷脂，或该组合物包含分散非水载体组合物(如，乳剂或微乳剂)的水溶液，其中组合物减少组织炎症时的NSAID剂量低于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量，并具有较低的粘膜毒性和/或刺激。组合物可以为软膏剂、喷剂，包覆在搽剂上，包覆在生物可降解基质(substrate)等剂型。治疗血小板凝集的组合物本发明还提供一种减少血小板凝集的含有非水载体的组合物，该载体含有治疗有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足够量的磷脂，或分散非水载体组合物(如，乳剂或微乳剂)的水溶液，其中组合物减少血小板凝集时的NSAID剂量低于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量，并具有较低的粘膜毒性和/或刺激。治疗发热的组合物本发明还提供一种具有退热活性的含有非水载体的组合物，该载体含有治疗有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足够量的磷脂，或分散了非水载体组合物(如，乳剂或微乳剂)的水溶液，其中组合物退热时的NSAID剂量低于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量，并具有较低的粘膜毒性和/或刺激。治疗溃疡组织的组合物本发明提供治疗溃疡组织的组合物，该组合物含有水乳剂或微乳剂，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和零到治疗有效量的NSAID，或非水载体，该载体包含磷脂，生物相容性油和零到治疗有效量的NSAID，其中磷脂的量能足够减少组织溃疡，和NSAID，如果存在，能减少组织溃疡面的炎症。治疗口腔溃疡的组合物本发明还提供一种含有水乳剂或微乳剂的漱口剂，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和零到治疗有效量的NSAID，其中磷脂的量能足够减少口腔溃疡，以及NSAID，如果存在，能减少口腔溃疡面的炎症，并且，磷脂不仅能充分减少口腔溃疡，还能减少目前NSAID导致的组织损伤。治疗口、食管和胃肠道溃疡的组合物本发明还提供一种可饮用的药物，含有水乳剂或微乳剂，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和零到治疗有效量的NSAID，其中磷脂的量足够能减少口、食道和/或胃肠道溃疡，其中NSAID，如果存在，能减少口、食管和/或胃肠道溃疡面的炎症，并且，磷脂的量不仅足够能减少口、食管和/或胃肠道溃疡区，还能减少目前NSAID导致的组织损伤。治疗眼部炎症的组合物本发明还提供一种滴眼液，含有水乳剂或微乳剂，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和存在于水溶液中零到治疗有效量的NSAID，其中磷脂的量足够能减少眼部炎症和/或溃疡或刺激，以及NSAID，如果存在，能缓解眼部巩膜，眼色素层，晶状体或脉络膜视网膜的炎症，并且，有效量的磷脂不仅能减少眼部炎症，还能减少目前NSAID导致的组织损伤。治疗溃疡组织的方法本发明还提供治疗口、食管、胃肠道，和/或眼部炎症和/或溃疡疾病的方法，该方法是通过施用本发明的乳剂或微乳剂实现的。治疗中枢和/或外周神经系统损伤的组合物本发明还提供一种组合物，可通过口服给药或体内给药治疗脊髓损伤，中风和/或脑外伤。其中该组合物含有非水性载体，该载体含有磷脂和治疗有效量的NSAID，或非水载体，该载体包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量为从零到治疗有效量，其中磷脂能增加NSAID穿过血脑屏障或进入中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)，使得更多的NSAID能到达损伤部位，并减少炎症发生，其中NSAID能缓解炎症，血小板凝集，疼痛(nociceptive)感知，炎症引起的细胞死亡和/或凋亡。治疗中枢和/或外周神经系统损伤的方法本发明还提供治疗脊髓损伤，中风和/或脑外伤的方法，该方法通过口服给药和/或通过注射本发明组合物直接给药，其中直接给药为给药到静脉(静脉注射给药)，动脉(动脉注射给药)或直接到损伤部位(直接给药)，其中磷脂能增加通过血脑屏障的NSAID的运输，使得更多的NSAID能到达损伤部位，并减少静脉注射和动脉注射给药的炎症，并且，无论以任何形式给药，磷脂都能降低NSAID的病原性。本发明还提供一种改善脊髓损伤(如，慢性疼痛综合征)、中风和/或脑外伤症状的药物。其中该药物是水乳剂或微乳剂，包含存在于油基载体中的相对高浓度的NSAID，该载体包含磷脂，其中NSAID和磷脂形成结合复合物，其中组合物含有能有效减少外伤组织肿胀足够浓度的NSAID，以及含有能降低NSAID对外伤组织的毒性的足够浓度的磷脂。治疗阿尔茨海默氏疾病的组合物本发明还提供能预防、治疗或改善阿尔茨海默氏疾病有关的症状的组合物，组合物含有生物相容性油，磷脂和治疗有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能预防阿尔茨海默氏疾病症状的发作，或缓解阿尔茨海默氏疾病的症状。治疗阿尔茨海默氏疾病的方法本发明还提供能预防、治疗或改善阿尔茨海默氏疾病有关的症状方法，包括以下步骤根据治疗方案，通过口服和/或体内施用本发明组合物。参考下列详述以及附录的说明性附图使本发明更易于理解，在附图中同样的要素编号一致。图1表明与单独给药乙酰水杨酸(ASA)造成的大量的大鼠胃部受损相比，施用三种乙酰水杨酸∶卵磷脂(LEC，使用卵磷脂油，Phosal35SB)制剂引起的胃部损伤显著减少，其中ASA∶LEC的重量比为约1∶0.5，1∶1至约1∶2；图2表明，消炎痛，剂量为10mg/kg时引起胃肠道出血数量急剧增加，而通过胃肠道施用与Phosal35SB联合给药的同等剂量的消炎痛，胃肠道出血的大鼠数量显著下降，其中NSAID与卵磷脂的重量比为1∶1；图3表明，布洛芬(被认为是常规的NSAIDs中对大鼠毒性最小的药物之一)，剂量为100mg/kg，引起胃肠道出血数量轻度增加，而通过胃肠道施用与Phosal35SB联合给药的同等剂量的布洛芬，胃肠道出血的大鼠数量显著下降，其中NSAID与卵磷脂的重量比为1∶1；图4表明，乙酰水杨酸，剂量为10mg/kg时能轻度提高大鼠受伤爪子的痛觉阈值，而将同等剂量的乙酰水杨酸与卵磷脂油联合用药时，各重量比都经过测试发现，其止痛活性显著提高；图5表明，布洛芬，剂量为25mg/kg时能轻度但不显著地提高大鼠发炎爪子的压痛阈值，而将同等剂量的布洛芬与卵磷脂油以重量比为1∶1联合用药时，其止痛活性显著提高；图6表明，消炎痛，剂量为4mg/kg时能轻度但不显著地提高大鼠发炎爪子的压痛阈值，而将同等剂量的消炎痛与卵磷脂油以重量比为1∶1联合用药时，其止痛活性显著提高；图7A用图表形式描述了通过用PC-布洛芬和布洛芬治疗逆转痛觉过敏反应有关的数据，该痛觉过敏反应是由脊髓损伤(SCI)引起的；图7B用图表形式描述了通过用PC-布洛芬和布洛芬治疗而逆转超敏反应有关的数据，该痛觉过敏反应是由脊髓损伤(SCI)引起的；图8用图表形式给出了在脊髓损伤后5星期的大鼠中，与PC-布洛芬和布洛芬的止痛活性有关的数据；图9用图表形式给出了用PC-布洛芬和布洛芬治疗脊髓损伤的大鼠，6星期体重增加的有关数据；图10用图表形式给出了用PC-布洛芬和布洛芬治疗脊髓损伤(SCI)的大鼠的运动功能恢复相关的数据；图11用图表形式描述了与同等剂量的未修饰的乙酰水杨酸相比，PC-乙酰水杨酸复合物以70％的比例显著降低了易感群体中胃糜烂数量，并且这种胃毒性的降低并不涉及药物COX抑制活性的改变；图12用图表形式描述了乙酰水杨酸和PC-乙酰水杨酸都能同等地抑制大于85％的(胃)窦COX活性；图13A和B用图表形式描述了口服给药盐水，DPPC，ASA(20mg/kg)，或ASA与DPPC的复合物30分钟后大鼠血小板中的TXB2浓度。制备PRP，并用AA(2mM)凝集。通过RIA检测TXB2。结果表示为平均值±SEM；n＝3.*＝p＜0.050vsASA-缩写DPPC＝二棕榈磷脂酰胆碱；AA＝花生四烯酸；pRP＝富含血小板的血浆；TXB＝血栓烷；图13B用图表形式描述了向大鼠胃部单独给药20mg/kgASA或与DPPC联合给药对腹部主动脉生成6KPGF1α的影响。1小时后，将该主动脉摘除，每个主动脉环在含有25mMAA的Tris-HCl缓冲液中37℃培养10分钟。通过RIA检测6KPGF1α。*＝p＜0.050vsASA；**＝p＜0.001vs盐水；n＝4；图14A用图表形式描述了在血栓形成过程中，向兔施用了2.5mg/kg的未修饰的乙酰水杨酸或乙酰水杨酸与DPPC复合物以及盐或PC对照物时，血液流速(kHz)的代表性记录；图14B用图表形式描述了在兔子动脉血栓模型中，2.5mg/kg乙酰水杨酸，在有或无DPPC情况下，对血栓重量的影响*＝p＜0.001vsASA；图14C用图表形式描述了在兔动脉血栓模型中，2.5mg/kg乙酰水杨酸，在有或无DPPC情况下，对颈动脉的PGI2与TXA2比值的影响；图15用图表形式给出了与大鼠肝损害有关的数据，以给药24小时后血浆中夭冬氨酸转氨酶(AST)的水平增高为指标，给药方案是向禁食的大鼠单独口服给药对乙酰氨基酚(800mg/kg)或与P35SB以重量比为1∶1和1∶2联合给药。术语下列术语具有下面阐明的含义，与其常规定义相同或不同术语″NSAID″是指任何种类的通常属于非甾体消炎药的药物，包括，但不限于，布洛芬、炎痛喜康、水杨酸盐、乙酰水杨酸、萘普生、消炎痛、双氯酚酸钠、对乙酰氨基酚、COX2抑制剂或其任何混合物。术语″基本没有″是指组合物，其中包含一种指定组分，该组分的量为生物学惰性和/或不具有活性，优选地，该成分的量为小于指定组分的0.10％重量比，特选地，优选小于约0.01％重量比。术语″相对高浓度″是指NSAID与载体的重量比为约10∶1至约1∶10。优选地，NSAID与载体的重量比为约5∶1至约1∶5，特选地，为约2∶1至1∶2，更特选为约2∶1至1∶1。术语两性离子的磷脂包括大量的磷脂，包括，但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其他的神经酰胺，以及多种其他的两性离子的磷脂。术语″生物相容性油″是指任何一种FDA批准的人用或动物用的油。术语″体内给药″是指，不首先经过消化道，使药物直接进入血液，组织部位，器官等的任何给药方式。术语″口服给药″或是指通过口腔给药。术语″局部给药″是指向表面给药，如皮肤、粘液凝胶层、眼部、在外科手术中暴露的组织和/或器官，或其他暴露的机体组织。术语″结合复合物″是指NSAID和磷脂之间的非共价化学和/或物理相互作用，如NSAID和两性离子的磷脂之间的相互作用。术语″两性离子″是指在生物的pH值环境下同时含有带正电和负电功能团的分子。术语″阴离子磷脂″是指在生物的pH值环境下总体上带负电的磷脂。术语″中性脂类″是指不带电的脂类。术语″乳剂″是指一不混合相在另一不混合相中的混悬液，其存在形式为第一相的小液滴存在与第二相中。在此，术语乳剂包括迅速分层或不分层的混悬液，所以包括稳定的和不稳定的乳剂。术语″稳定的乳剂″是指制备后能保持至少一天不分层，优选地，至少一个星期不分层，特选地，至少一个月不分层，更特选地，永远保持乳剂状态的水包油混合物。术语″稳定的微乳剂″是指制备后能保持至少一天不分层，优选地，至少一个星期不分层，特选地，至少一个月不分层，更特选地，永远保持乳剂状态的水包油混合物。术语″相对疏水屏障″是指任何具有疏水特性的体表的、体内的、细胞或亚细胞屏障，通常能阻挡或减少亲水试剂穿越屏障。这类屏障包括，但不限于，粘液凝胶层(mucusgellayer)、质膜(细胞膜)、血脑屏障，或任何其他的疏水物质比亲水物质更容易通过的动物(包括人类)的屏障。发明详述本发明者发现可以制备出一种独特的含有非水性液体生物相容性载体的药用制剂；该载体包含磷脂，任选包含NSAID，该制剂能促进粘膜组织溃疡的修复和/或降低NSAID给药的致病效果。当NSAID存在时，NSAID与载体的重量比一般为约10∶1至约1∶10，因此可以得到高浓度NSAID载体混合物，从而对NSAID具有意想不到的低胃肠道毒性和更好的临床疗效。优选地，NSAID与载体的重量比为约5∶1至约1∶5，特选地，为约2∶1至1∶2，更特选为约2∶1至1∶1。对于含有NSAID的组合物，本发明简化只在NSAID引起的溃疡疾病，和后爪急性炎症的啮齿类动物模型中应用。该制剂的剂型包括溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂、胶体混悬液及其混合物。对于不含NSAID的组合物，磷脂本身就对预防和/或减少组织溃疡，尤其是放疗和/或化疗引起的组织溃疡具有有益的疗效。该非水性液体生物相容性载体包含生物相容性油或多种生物相容性油的混合物或类似油类物质。生物相容性油或油的混合物可自然地含有磷脂，或加入到其中的磷脂。载体中自然含有的或通过加入的磷脂的量足够能预防、减少、治疗组织溃疡或，当制剂中含有NSAID，足够能降低NSAID的病原性，如胃肠道溃疡、出血、肝损害、肾损害，和/或心血管疾病和/或副作用，如高血压、动脉粥样硬化、血栓、心绞痛、中风和心肌梗塞。本发明者还发现上述组合物的水乳剂或微乳剂能治疗来自以及对各种癌症进行放疗和/或化疗引起的口、食管以及胃肠道溃疡。该乳剂或微乳剂可以在放疗和/或化疗后，放疗和/或化疗期间，放疗和/或化疗前，单独给药或以组合方案给药。在之前的发明者以及其他研究者的出版物以及专利中，含有磷脂和NSAID的组合物通过下列方式制备先将组分溶解于有机溶剂，如甲醇、乙醇或氯仿中，然后通过蒸馏或蒸发除去溶剂；或将NSAID溶解于加入了磷脂的水溶液，然后冻干。这些方法使两种组分之间可以产生化学作用，形成复合物。在这些制备中，经常使用磷脂酰胆碱(PC)作为磷脂，这些磷脂可以通过合成制得，如二棕榈磷脂酰胆碱(DPPC)，也可通过纯化或半纯化制得。本发明广泛涉及含有非水液体载体的药用制剂或组合物，该载体含有磷脂，任选含有NSAID，其中磷脂的量足够能预防、减少、治疗组织溃疡和/或炎症，并且存在NSAID时，磷脂的量能有效降低NSAID的病原性。制剂一般为粘性溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂，胶体混悬液及其混合物，并能口服给药、直接给药、体内给药或局部给药。本发明广泛涉及含有非水液体载体的药用制剂或组合物，该载体含有磷脂和NSAID，其中磷脂的量足够能预防、减少、治疗组织溃疡，并能减少NSAID的胃肠道毒性。使用非水液体载体能容纳含有高浓度的NSAID组合物的形成，从而减少治疗有效量的NSAID的体积。制剂一般为粘性溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂，胶体混悬液及其混合物，并能口服给药，体内给药或局部给药。本发明还广泛涉及一种制备药用制剂的方法，包括以下步骤将固体NSAID与非水载体结合，其中载体含有含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油和磷脂，或其混合物，形成含有高浓度的NSAID的组合物，降低了NSAID的毒性。本发明还广泛涉及治疗炎症，疼痛或其他的用NSAID能治疗的疾病的方法。该方法是通过施用有效量的包含非水液体载体的药用制剂，该载体含NSAID和磷脂，其中磷脂的量足够能降低NSAID的病原性，其中NSAID为治疗有效量，其中磷脂-NSAID结合物使每剂中施用的NSAID的量低于不含磷脂时达到同样治疗效果所需的NSAID的量。本发明还广泛涉及预防、减少和/或治疗溃疡组织和/或缓解炎症、疼痛或其他的用NSAID能治疗的组织炎症和/或溃疡关联的疾病的方法。该方法是通过施用有效量的药用制剂，该制剂含有磷脂，任选含有存在于非水载体中的NSAID，其中载体为生物相容性油或其混合物。特别地，发明者发现独特的药用制剂具有意想不到的低胃肠道毒性和改善的临床疗效，其中该制剂含有磷脂，如未纯化的天然含有磷脂的卵磷脂油的生物相容性油。其中制剂的剂型为溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂，胶体混悬液及其混合物或组合物。可通过将生物相容性油与磷脂，任选与NSAID结合很方便地制备组合物，其中NSAID以粉末直接加入未加工的或半加工的卵磷脂油，形成糊剂、半固体、分散剂或胶体混悬液或类似组合物，该类似组合物可加入到软或硬明胶胶囊或vegicaps(VitaHerbNutraceuticalsofPlacentia，CA)中用于口服给药，还可注射入体内给药，或皮肤局部给药。另一个意外地发现为这种与通过上述常规制法制备的PC-NSAID产物相似的制剂，在NSAID引起的啮齿类动物溃疡疾病模型中具有显著的低胃肠道(GI)毒性，如图1，2&15所示；并且，还提高了在急性炎症爪模型中治疗炎症/疼痛的疗效(如图3&4所示)，以及慢性脊髓损伤模型中的治疗炎症/疼痛的疗效(如图7&8所示)。通常，NSAID与含磷脂的油的重量比范围为约10∶1至约1∶10，优选地，为约4∶1至约1∶4，特选地，为约2∶1至约1∶2，更特选地，为约2∶1至约1∶1。本发明用到的天然含有磷脂的油，一般含有为约10至约15％重量比的磷脂，优选地，为约10％重量比至约20％重量比的磷脂，特选地，为约10％重量比至约40％重量比的磷脂。但是，磷脂的量可以更多或更少。但是，当显著低于10％重量比时，需要考虑治疗有效量或与任何添加的NSAID结合的足够量。当高于约40％重量比时，需要将纯化的磷脂加入到天然含有磷脂的生物相容性油中，如卵磷脂油。对于含有低量磷脂(低于约10％重量比)的生物相容性油，可将磷脂加入其中。在磷脂的浓度高约90％重量比情况下，仍可制备这种油-磷脂结合物。但是，优选的结合物中含磷脂的量为约10％重量比至约90％重量比，特选地，为约20％重量比至约80％重量比，更特选地，为约20％重量比至约60％重量比，更特选地，为约20％重量比至约40％重量比。一般情况下使用含NSAID的本发明组合物的剂量范围在5mg每剂和500mg每剂之间。当然，也可制备更低和更高剂量的制剂；但是，此剂量范围包括市售NSAIDs的典型使用剂量范围。优选地，NSAID剂量范围为约10mg至约325mg每剂，特选地，为约25mg至约200mg每剂，更特选为约50mg至约100mg每剂。应注意在每片或其他剂型单位中，各种NSAID药物含有不同的剂量范围，这些范围包括了当服用含本发明所用到的NSAID的制剂时，患者一般所使用的所有范围。还应注意本发明组合物不仅只含有NSAID，还含有存在于非水性液体载体中的NSAID，该载体含有磷脂，其中磷脂的量，如果存在NSAID，在降低NSAID的病原性的同时，能提高NSAID的治疗效果。这些NSAID导致的疾病当然是NSAID特异性的，包括，但不限于，胃肠道损伤，如溃疡、出血等(即使不是所有的NSAIDs，也是大部分的NSAIDs)、肝损害(如对乙酰氨基酚)、肾损害(如布洛芬、对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂)、心脏损害(如COX-2抑制剂)等。由于NSAID-磷脂结合复合物的使用，降低了获得预定的治疗效果或反应(退热、减少炎症、减少血小板凝集等)所必须的NSAID的毫克剂量。毫克剂量降低的倍数在约1倍至约15倍之间。优选地，降低的倍数在约1倍至约10倍之间。如文中给出的数据表明，这种含有磷脂-NSAID复合物的组合物的增加的生物活性，并没有导致NSAID的毒性的相当增加，反而意外地降低了NSAID的病原性。对于更严重的疾病，如关节炎、阿尔茨海默氏疾病、中枢和外周神经系统损伤，或其他用NSAIDs和/或磷脂能治疗更严重的疾病，每天必需的NSAID的给药剂量一般更高。典型地，每天的给药剂量范围为约100mg至约5000mg每天，优选地，为约500mg至约3000mg每天，特选地，为约750mg至约3000mg每天，更特选为约1000mg至约3000mg每天。而且，磷脂-NSAID复合物活性提高能得到更好的治疗效果，同时不增加NSAID的病原性或毒性。当然，NSAID的生物活性的提高允许降低NSAIDs的给药剂量。从一般的经验规律可知，依照痛人的情况以及其他因素，当施用本发明剂型的NSAID时，必需的剂量范围在治疗某种具体疾病时推荐剂量的5％至100％之间，其中NSAID溶解、分散、混悬或混合于非水载体，一种生物相容性油，其中含有足够量的磷脂能在降低NSAID的病原性的同时提高NSAID活性。优选地，剂量范围为治疗某种具体疾病时必需推荐剂量的约10％至约90％，特选地，为治疗某种具体疾病时必需推荐剂量的约10％至约50％。在PhysiciansDeskReference(PDR)，AMApublication，FDA出版物等已制定了标准的刊物中公开了治疗特定疾病所需的特定的NSAID的推荐剂量。本发明组合物还包括(1)药学可接受量的抗氧化剂，选自维生素A、维生素C、维生素E或其他经FDA批准的人和动物使用的抗氧化剂，及其混合物或结合物；(2)药学可接受量的多价阳离子，选自铜、锌、金、铝以及钙及其混合物或结合物；(3)药用量的制剂，能增加流动性、扩散性或渗透性，选自二甲基亚砜/DMSO、丙二醇/PPG、和中等链的甘油三酯/MCT及其混合物或结合物；(4)药用量的食物染色剂或无毒染料；(5)药用量的矫味剂；(6)赋形剂；和/或(7)辅剂。一般组合物本发明涉及一种组合物，含有相对高浓度的存在于非水载体中的非甾体消炎药(NSAID)。优选地，载体包含生物相容性油以及磷脂，或富含磷脂的生物相容性油。载体天然含有和/或通过加入足够量的磷脂，从而降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越动物(包括人类)体内相对疏水屏障的NSAID利用度。优选地，得到的组合物含有相对高浓度的磷脂-NSAID结合复合物。特选地，得到的组合物含有相对高浓度的磷脂酰胆碱-NSAID结合复合物。本发明涉及一种组合物，含有相对高浓度的存在于非水液体载体中的NSAID，该载体含有磷脂和生物相容性油，其中磷脂的量足够能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越动物(包括人类)体内相对疏水屏障的NSAID利用度。其中组合物的剂量足够能产生有效给药治疗有效量的NSAID和/或磷脂的释放，其中NSAID剂量为1-10倍少于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量。优选地，得到的组合物含有相对高浓度的磷脂-NSAID结合复合物。特选地，得到的组合物含有相对高浓度的磷脂酰胆碱-NSAID结合复合物。本发明组合物中的磷脂还降低NSAID的一般和特异性病原性和/或毒性。所以，磷脂降低和/或预防由于施用了对乙酰氨基酚导致的肝损害，和/或肾，和/或由于施用了其他NSAIDs(如布洛芬或COX2抑制剂)导致的心脏损害。制备一般组合物的一般方法本发明还涉及一种制备组合物的方法，该组合物含有存在于非水液体载体中的NSAID，该方法包含以下步骤将NSAID与载体结合，形成溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂、胶体混悬液及其混合物，这些制剂含有相对高浓度的NSAID。优选地，载体包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油和磷脂。优选地，得到的组合物含有相对高浓度的磷脂-NSAID结合复合物。特选地，得到的组合物含有相对高浓度的磷脂酰胆碱-NSAID结合复合物。乳化组合物。本发明还涉及含有非水载体的组合物的水乳剂，其中载体含有生物相容性油，能产生治疗有益效果的足够量的磷脂，和零到治疗有效量的NSAID，当NSAID存在时，磷脂的量足够能降低NSAID的病原性。该水乳剂还含有生物相容性乳化剂，以长时间保持该组合物的乳化状态。优选地，载体包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油以及磷脂。优选地，得到的乳剂中的组合物含相对高浓度的磷脂-NSAID结合复合物。特选地，得到的组合物包含相对高浓度的磷脂酰胆碱-NSAID结合复合物。本发明还涉及一种含有非水载体的组合物的水性微乳剂，其中载体含有生物相容性油，能产生治疗有益效果的足够量的磷脂，以及零到治疗有效量的NSAID，当NSAID存在时，磷脂的量足够能降低NSAID的病原性。该水性微乳剂还含有生物相容性乳化剂，从而长时间保持该组合物的微乳状态。优选地，载体包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油以及磷脂。优选地，得到的乳剂包括含有相对高浓度的磷脂-NSAID结合复合物的组合物。特选地，得到的组合物含有相对高浓度的磷脂酰胆碱-NSAID结合复合物。制备乳化组合物的方法本发明还涉及一种制备本发明的水乳剂的方法，包括以下步骤在有或无乳化剂存在的情况下将预定量的本发明的期望非水组合物加到水溶液中，用足够长的时间混合组合物和溶液形成乳剂，其中乳化剂，如果存在，其量足够能形成稳定的乳剂。本发明还涉及一种制备本发明的水性微乳剂的方法，包括以下步骤在有或无乳化剂存在的情况下将预定量的本发明的期望的非水组合物加到水溶液中，用足够长的时间混合组合物和溶液形成乳剂，然后在微乳化条件下剪切乳剂形成微乳剂，其中乳化剂，如果存在，其量足够能形成稳定的微乳剂。乳化剂可选的原因是因为磷脂本身具有一定程度的乳化特性。治疗炎症的组合物本发明还涉及一种能减少组织炎症的含有非水载体的组合物，该载体含有治疗有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足够量的磷脂，其中组合物减少组织炎症时的NSAID剂量低于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量，并具有较低的粘膜毒性和/或刺激。治疗血小板凝集的组合物本发明还涉及一种减少血小板凝集的含有非水载体的组合物，该载体含有治疗有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足够量的磷脂，其中组合物减少血小板凝集时的NSAID剂量低于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量，并具有较低的粘膜毒性和/或刺激。治疗发热的组合物本发明还涉及具有退热活性的含有非水载体的组合物，该载体含有治疗有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足够量的磷脂，其中组合物具有退热活性时的NSAID剂量低于不含磷脂时达到相同的治疗效果所必须的剂量，并具有较低的粘膜毒性和/或刺激。治疗溃疡和/或炎症组织的组合物本发明涉及治疗溃疡组织的含有水乳剂或微乳剂的组合物，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和零到治疗有效量的NSAID，其中磷脂的量足够能减少组织炎症和/或溃疡，以及NSAID，如果存在，能减少组织感染面的炎症。治疗口腔溃疡和/或炎症的组合物本发明还涉及一种含有水乳剂或微乳剂的漱口剂，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量为从零到治疗有效量，其中磷脂的量足够能减少口腔溃疡和/或炎症，以及NSAID，如果存在，减少口腔感染面的炎症。治疗口、食管和胃肠道溃疡的组合物本发明还涉及可饮用的包括水乳剂或微乳剂的组合物，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量为从零到治疗有效量，其中磷脂的量足够能减少口腔、食管和/或胃肠道炎症和/或溃疡，以及NSAID，如果存在，减少口、食管和/或胃肠道感染面的炎症。治疗眼部炎症的组合物本发明还涉及包括水乳剂或微乳剂的滴眼液，该水乳剂或微乳剂包含磷脂，生物相容性油和存在于水溶液中的NSAID，其中NSAID的量为从零到治疗有效量，其中磷脂的量足够能减少眼部炎症或刺激，以及NSAID，如果存在，能缓解葡萄膜炎或相关的眼部疾病关联的眼部炎症。治疗溃疡和/或炎症组织的方法本发明还涉及治疗口、食管、胃肠道、眼部，和/或其他发炎和/或溃疡组织部位炎症和/或溃疡疾病的方法。该方法是通过施用本发明的乳剂或微乳剂。治疗中枢和/或外周神经系统损伤的组合物本发明还涉及一种口服给药或体内给药治疗脊髓损伤、中风和/或脑外伤的组合物，其中该组合物含有非水性载体，该载体含有磷脂和治疗有效量的NSAID，或该组合物包含分散了非水载体的水溶液(如，乳剂或微乳剂)，该非水载体含有磷脂和治疗有效量的NSAID，其中磷脂能增加通过血脑屏障的NSAID，使得更多的NSAID能到达损伤部位，并减少炎症发生，其中NSAID能缓解炎症，减少血小板凝集，退热以及减少炎症引起的细胞死亡。治疗中枢和/或外周神经系统损伤的方法本发明还涉及治疗脊髓损伤，中风和/或脑外伤的方法，通过注射本发明组合物到静脉(静脉注射给药)，动脉(动脉注射给药)或直接到损伤部位(直接给药)，其中磷脂能增加通过血脑屏障的NSAID或其他神经组织屏障，使得更多的NSAID能到达损伤部位，并减少静脉注射和动脉注射给药的炎症，并且，无论以任何形式给药，磷脂都能降低NSAID的病原性。本发明还涉及一种改善脊髓损伤、中风和/或脑外伤症状的药物。其中该药物包含存在于水性或油性载体中的相对高浓度的NSAID，该载体含有磷脂，其中NSAID和磷脂形成复合物，其中组合物包含足够浓度的NSAID，以减少外伤组织肿胀，以及足够浓度的磷脂，以降低NSAID在外伤组织中的病源效应。治疗阿尔茨海默氏疾病的组合物本发明还涉及用于预防、治疗或改善阿尔茨海默氏疾病关联的症状的组合物，该组合物含有生物相容性油，磷脂和治疗有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能预防阿尔茨海默氏疾病的发作，或缓解阿尔茨海默氏疾病的症状。治疗阿尔茨海默氏疾病的方法本发明还涉及用于预防、治疗或改善阿尔茨海默氏疾病关联的症状方法，包括根据治疗方案，通过口服和/或体内施用本发明组合物。治疗伤口的组合物本发明还涉及一种治疗伤口，以缓解手术导致的局部炎症并促进愈合的组合物，该组合物含有生物相容性油，磷脂和治疗有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能缓解炎症以及相关症状，并促进愈合。治疗伤口的方法本发明还涉及一种治疗伤口方法，能缓解手术导致的局部炎症，并促进愈合，包括在外科手术过程中或过后，但在结束之前，向手术部位施用组合物，该组合物含有生物相容性油，磷脂和治疗有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能缓解炎症以及相关症状，并促进愈合。优选的本发明组合物的治疗用剂型包括喷雾用乳剂或微乳剂或类似剂型。改善放疗和/或化疗引起的溃疡和/或炎症的组合物本发明还涉及一种组合物，能改善对某些癌症进行放疗和/或化疗引起的组织溃疡，如粘膜炎或相关病症，其中该组合物，含有生物相容性油，磷脂，任选治疗有效量的NSAID，其中磷脂的量足够能预防和/或缓解粘膜炎关联的溃疡或炎症，并且，如果存在NSAID，足够量的磷脂不仅能预防和/或缓解溃疡或炎症，还能确保NSAID不会加重症状。优选地，在化疗中，将化疗药与本发明化合物适当剂型一起给药。因此，如果化疗药是口服给药，且该药物不会与本发明适当剂型的化合物发生不良相互作用，可将其混合，然后给药。如果化疗药和本发明组合物的组分之间有不良的相互作用，或该药物是注射给药，则施用化疗药后足够长时间后，再口服本发明组合物，以预防粘膜炎发作或缩短发作的持续时间。改善放疗和/或化疗引起的溃疡和/或炎症的方法本发明还涉及预防和/或治疗由于治疗，如放疗和/或化疗引起的粘膜炎或其他溃疡病症的方法，包括以下步骤在放疗或化疗前，放疗或化疗的同时，和/或放疗或化疗后，向机体感染面施用有效量的本发明组合物，该组合物含有生物相容性油，磷脂以及任选含有治疗有效量的NSAID，其中磷脂的量足够能预防和/或缓解粘膜炎引起的溃疡和/或炎症，如果存在NSAID，所述磷脂的量不仅能预防和/或缓解溃疡，还能确保NSAID不会进一步加重症状，优选地，该组合物设计成在放疗或化疗前，放疗或化疗的同时口服给药，以预防和/或治疗粘膜炎发作和/或缩短发作的持续时间。本发明组合物用于口服给药时，将该组合物优选地在水溶液中分散成小液滴，形成乳剂，微乳剂等形式。这种小液滴可含有乳化剂，助悬剂和其他漱口剂中经常使用的成分。本发明组合物可以与任何漱口剂或口腔保健制剂联合使用，包括在美国专利(专利号5,407,663；5,236,699；5,130,146；5,085,850)中公开的剂型，在此引用为参考文献。本发明组合物还可以以糊剂、锭剂或其他任何常规的用于口服给药的剂形口服给药。当然该组合物还可以装入到胶囊，凝胶胶囊等。用于局部给药时，本发明组合物可为软膏剂、糊剂、油剂、乳剂、微乳剂，或其混合物或结合物。而且，该组合物可与其他的通常用于软膏剂和化妆品工业领域的成分混合。乳剂本发明组合物可被制备成乳剂。乳剂是典型的非均相系统，其中一种液体以液滴的形式分散在另一种液体中，通常直径超过0.1μm(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199；Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，Volume1，p.245；BlockinPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume2，p.335；Higuchi等，inRemington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1985，p.301)。乳剂一般为两相系统，含有两种互不相溶的液相，相互充分混合和分散，乳剂通常分为油包水(w/o)或水包油(o/w)类型。当水相在大体积油相中细分成小液滴，得到的组合物称为油包水(w/o)乳剂。相应的，当油相在大量水相中细分成小液滴，得到的组合物称为水包油(o/w)乳剂。除了分散相和活性药物，乳剂还可含有附加成分，除了被分散相以及可以以溶液的形式存在与水相或油相中，或自身单独为一相的活性药物。需要时，乳剂还可含有药用赋形剂，如乳化剂，稳定剂，染色剂，和抗氧化剂。药用乳剂也可为复合型乳剂，即由多于两相组成，例如，油包水包油(o/w/o)和水包油包水(w/o/w)乳剂。这类复合制剂通常具有简单的二元乳剂所不具有的优点。o/w乳剂的单个油滴里包含小的水液滴，形成的复合型乳剂为w/o/w水包油包水乳剂。类似的，在油相中稳定的水滴中包含有油滴，形成o/w/o油包水包油乳剂。乳剂具有很低的或不具有热力学稳定性。通常情况下，乳剂的分散相或不连续相在外相或连续相中很好地分散，并通过乳化剂或制剂粘度保持这种状态。乳剂的任何一相可为半固体或固体，如乳剂形软膏基质和乳膏剂。其他形式的稳定型乳剂需要使用乳化剂，该乳化剂可加入到乳剂的任一相中。乳化剂可广义上分为四类合成的表面活性剂，天然的乳化剂，吸收基质，和细分的固体(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)。合成的表面活性剂，也被称为表面活性剂，在乳剂中广泛应用，并曾在下列文献中评论(Rieger，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.285；Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，1988，volumel，p.199)。表面活性剂是典型的两性分子，含有亲水的和疏水部分。表面活性剂的亲水性与疏水性的比值被称为亲水/亲酯性平衡(HLB)，是制剂的制备过程中用于归类和选择表面活性剂的一个重要参数。根据亲水基团性质不同，表面活性剂可以分为不同类别非离子型、阴离子型、阳离子型以及两性离子型(Rieger，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.285)。用于制备乳剂的天然乳化剂包括羊毛脂、蜂蜡、磷脂、卵磷脂和阿拉伯树胶。吸收基质具有亲水性，从而能吸收水分形成油包水乳剂并保持其半固性，如无水羊毛脂和亲水的凡士林。细分的固体也可以是一种很好的乳化剂，尤其与表面活性剂联合应用时，以及在粘性制剂中。这类乳化剂包括极性无机固体物，如重金属氢氧化物、非溶胀性粘土，如斑脱土、绿坡缕石、锂蒙脱石、高岭土、蒙脱石、胶体铝硅酸盐和胶体镁铝硅酸盐，色素，以及非极性固体，如碳或三硬脂酸甘油酯。乳剂还包含大量的非乳化性成分，这些成分对乳剂的特性是非常重要的，包括脂肪、油类、蜡、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、湿润剂、亲水的胶体、防腐剂和抗氧化剂(Block，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.335；Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)。亲水性胶体或水状胶体包括天然橡胶和合成的聚合物，如多糖(例如，阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、角叉胶、瓜尔(豆)胶、刺梧桐树胶(karayagum)和黄芪胶)，纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素和羧丙基纤维素)，和合成的聚合物(例如，羰基聚合物(carbomers)、纤维素醚类和羧基乙烯聚合物)。这些物质在水中分散或膨胀形成胶体溶液，通过在分散相液滴形成周围形成牢固的界面膜，以及增加外相的粘度来稳定乳剂。由于乳剂通常包含许多成分，如碳水化合物、蛋白质、固醇和磷脂，细菌容易生长，所以乳剂里通常加入防腐剂。乳剂里经常使用的防腐剂包括methylparaben、propylparaben、季铵盐、氯化苯甲烷铵、对羟基安息香酸酯、和硼酸。通常还加入抗氧化剂到乳剂以预防制剂变质。使用的抗氧化剂可以为自由基清除剂，如维生素E、没食子酸烷基酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯，或还原剂，如维生素C和偏亚硫酸氢钠，和抗氧化剂增效剂，如柠檬酸、酒石酸、和卵磷脂。通过皮下，口服和非胃肠道途径施用乳剂的应用及其制备方法已经在文献(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)中进行了评论。由于其制剂方法简便，利于吸收以及具有满意的生物利用度，用于口服给药的乳剂曾被广泛应用(Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.245；Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)。通常用于口服给药的o/w水包油乳剂包括矿物油基质的轻泻药，油溶性维生素和高脂营养性制剂。微乳剂本发明的一个实施方案中，本发明组合物被制备成微乳剂。微乳剂是一个水，油和两亲物组成的系统，两亲物是一种简单的光学各向同性和热力学稳定的溶液(Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.245)。可通过下列步骤制备典型的微乳剂系统，首先将油分散在表面活性剂水溶液中，然后加入足量的第四种成分，一般为中链醇，形成一个透明系统。所以，微乳剂还可被描述为两种不相溶的液体的热力学稳定、各向同性上澄清的分散体系并通过表面活性分子的分界膜稳定(Leung和Shah，inControlledReleaseofDrugPolymersandAggregateSystems，Rosoff，M.，Ed.，1989，VCHPublishers，NewYork，pages185-215)。微乳剂的通常制备是通过将3至5种成分结合，包括油、水、表面活性剂，助表面活性剂和电解质。微乳剂是油包水(w/o)或水包油(o/w)类型取决于油和所用的表面活性剂的特性，以及表面活性剂分子的极性端和烃链的结构和几何堆积(Schott，inRemington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1985，p.271)。利用相图的现象学方法被广泛研究，并得到了使本领域技术人员如何制备微乳剂的知识(Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.245；Block，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.335)。与传统乳剂相比，微乳剂具有能将水不溶性药物溶解于热力学稳定液滴中的优点，该液滴是自发形成的。用于微乳剂的表面活性剂包括，但不限于，离子表面活性剂、非离子表面活性剂、Brij96、聚氧乙烯油烯基醚、聚甘油脂肪酸酯、单月桂酸四甘醇酯(ML310)、单油酸四甘醇酯(M0310)、单油酸六甘醇酯(P0310)、五油酸六甘醇酯(PO500)、单癸酸十甘醇酯(MCA750)、单油酸十甘醇酯(M0750)、decaglycerolsequioleate(S0750)、十油酸十甘醇酯(DA0750)，它们可单独使用或与助表面活性剂联合使用。助表面活性剂，一般为短链醇，如乙醇、1-丙醇和1-丁醇，通过渗透到表面活性剂膜中增加界面流动性，然后，由于表面活性剂分子之间产生空隙而产生无序膜。微乳剂的制备中可不用助表面活性剂，无醇的自身乳化微乳剂系统是本领域已知的系统。水相典型地为，但不限于，水、药物水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇、和乙二醇衍生物。油相包括，但不限于，下列物质，如Captex300、Captex355、CapmulMCM、脂肪酸酯、中等链的(C8-C12)单、双以及三甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、脂肪醇、聚乙二醇化的甘油酯、饱和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯、植物油和硅氧烷油类。从药物溶解度以及促进药物吸收的角度讲，微乳剂尤其令人感兴趣。曾建议基于脂质的微乳剂(水包油和油包水)用来提高了药物包括肽的口服生物利用度(Constantinides等，PharmaceuticalResearch，1994，11，1385-1390；Ritschel，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，1993，13，205)。微乳剂具有许多优点提高了药物溶解度；保护药物以免被酶水解；由于表面活性剂引起的膜流动性和渗透性改变，微乳剂可能还促进了药物吸收；制备简单；其口服给药比固体剂型方便；提高了临床疗效；并降低了毒性(Constantinides等，PharmaceuticalResearch，1994，11，1385；Ho等，J.Pharm.Sci.，1996，85，138-143)。通常在室温下随着其中各成分加入到自发地形成微乳剂。微乳剂可以通过透皮给药活性组分而发挥作用，所以可在化妆品和药物领域中应用。可以预知，通过胃肠道口服给药磷脂和/或NSAID-磷脂复合物，本发明微乳剂组合物和制剂有利于提高疗效反应，以及提高局部的细胞治疗反应，促进磷脂和/或NSAID-磷脂复合物通过疏水屏障，如胃肠道内，CNS，PNS、阴道、口、食管、口腔、鼻腔、窦腔、以及其他的给药部位区域的屏障。本发明微乳剂还可含有一些附加组分和添加剂，如单硬脂酸山梨醇酯(Grill3)、Labrasol、以及增渗剂，以改善制剂特性并促进含有本发明制剂的磷脂和/或NSAID-磷脂复合物的吸收。本发明微乳剂中用到的增渗剂是五种广义类别中的一种，这五种为表面活性剂、脂肪酸、胆汁盐、螯合物和非螯合的非表面活性剂(Lee等，CriticalReviewsinTherapeuticDrugcarriersystem，1991，p.92)。上文中已经对每一种进行了阐述。适合用于本发明的磷脂包括，但不限于，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰(dilinoleoyl)磷脂酰胆碱(DLL-PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、豆磷脂酰胆碱(Soy-PC或PCs)以及卵磷脂酰胆碱(Egg-PC或PCE)。在饱和的磷脂DPPC中，饱和的脂肪族取代基R1和R2为CH3--(CH2)14，R3为CH3，X为H。在不饱和的磷脂DLL-PC中，R1和R2为CH3--(CH2)4-CH＝CH--CH2--CH＝CH--(CH2)7，R3为CH3，X为H。在不饱和磷脂混合物的卵PC中，R1主要含有一个饱和的脂肪族取代(如棕榈酸或硬脂酸)，R2主要为一个不饱和的脂肪族取代(如油酸或花生四烯酸)。在大豆-PC中，除饱和的磷脂(棕榈酸和硬脂酸)外，也包括不饱和磷脂[油酸，亚油酸和亚麻酸]的混合物。优选的两性离子磷脂包括，但不限于，二棕榈磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱或其混合物。适合的NSAIDS包括，但不限于，丙酸类药物，如非诺洛芬钙(注册登记商标为Nalfon.)、氟比洛芬(注册登记商标为Ansaid.)、舒洛芬、苯噁洛芬、布洛芬(注册登记商标为处方药Motrin，)、布洛芬(200mg.注册登记商标为非处方药Nuprin，Motrin1B.)、酮基布洛芬(注册登记商标为Orduis，Oruvall.)、萘普生(注册登记商标为Naprosyn.)、萘普生钠(注册登记商标为Aleve，Anaprox，Aflaxen.)、奥沙普嗪(注册登记商标为Daypro.)等；乙酸类药物，如双氯酚酸钠(注册登记商标为Voltaren.)、双氯酚酸钾(注册登记商标为Cataflam.)、依托度酸(注册登记商标为Lodine.)、消炎痛(注册登记商标为Indocin.)、酮洛酸氨基丁三酸醇盐(注册登记商标为Acular，Toradol.肌注)、酮洛酸(注册登记商标为口服Toradol.)等；酮类药物，如萘丁美酮(注册登记商标为Relafen.)、舒林酸(注册登记商标为Clinoril.)、托麦汀钠(注册登记商标为Tolectin.)等；安芬钠类药物，如甲氯芬那酸钠(注册登记商标为Meclomen.)、甲芬那酸(注册登记商标为Ponstel.)等；Oxicam药物，如炎痛喜康(注册登记商标为Dolibid.)等；水杨酸类药物，如二氟苯水杨酸(注册登记商标为Feldene.)、乙酰水杨酸等；吡唑啉酸药物，如羟保泰松(注册登记商标为Tandearil.)、保泰松(注册登记商标为Butazolidin.)等；对乙酰氨基酚(注册登记商标为Tylenol.)等；COX-2抑制剂，如塞来昔布、洛芬昔布等，或其混合物或复合物。适合的生物相容性乳化剂包括，但不限于，任何已被批准为人类或动物使用或体内应用的离子或非离子型的乳化剂或表面活性剂。实例包括乙酰化单甘油酯、脂肪酸铝盐、阿拉伯半乳聚糖、Bakers酵母菌多糖、碳酸钙、脂肪酸钙盐、角豆树胶(刺槐豆树胶)、Curdlan、食用脂肪或油类的、或食物油脂形式的脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的二乙酰酒石酸酯、磺基琥珀酸二辛基钠、磷酸氢二钠(X-ref-磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠)，乙氧化甘油单酯和甘油二酯、Eucheumacottonii提取物、Eucheumaspinosum提取物、脂肪酸、(铝、钙、镁、钾、和钠)盐、β淀粉酶处理的正辛烯琥珀酸酐酯化的食物淀粉、呋喃唑酮、丹麦琼脂(Furcelleran)、铵、钙、钾、或钠盐、茄替胶、Gigartina提取物、脂肪酸的乳酸甘油酯、己糖醇油酸酯、羟基化的卵磷脂、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、乳酰化脂肪酸甘油酯和丙二醇酯、脂肪酸的乳酸酯、卵磷脂、羟基化的卵磷脂、甲基乙基纤维素、食用脂肪或油类或食物油脂形式酸的甘油单酯和甘油二酯、柠檬酸单异丙基酯、食用油脂或油类、或食用脂肪形式酸的甘油单酯和甘油二酯磷酸单钠盐衍生物、Myrj45(聚氧乙烯8-硬脂酸酯、Oxbile提取物、胶质(包括改良的胶质)、聚乙二醇(400)二油酸酯、聚脂肪酸甘油酯、聚氧乙二醇(400)单油酸酯和二油酸酯、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇(sorbitan)三硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)、脂肪酸钾盐、丙二醇藻酸酯(藻酸的丙二醇酯)、单脂肪酸丙二醇酯、二脂肪酸丙二醇酯、油菜籽油、完全氢化、超级甘油处理的(superglycerinated)、酸式焦磷酸钠、磷酸铝钠、次磷酸钠、十二烷基硫酸钠、偏磷酸钠、甲基硫酸钠、果胶酯酸钠、脂肪酸钠、硬脂酰乳酸钠、磺基乙酸钠衍生物(甘油单酯以及甘油二酯)、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、琥珀酰化的甘油单酯、琥珀酰硬脂酸酯(succistearin)(琥珀氢酸硬脂酰丙二醇酯)、乙酰蔗糖异丁酸酯(SAIB)、蔗糖脂肪酸酯、硫酸化油酸丁酯、磷酸钠、黄原胶、等或其混合物或复合物。适合的中性脂类包括，但不限于，任何中性脂类，如甘油三酯。特别参考美国专利4,950,656和5,043,329，其中列出了部分代表性中性脂类，如甘油三酯类。本发明组合物中可使用饱和的和不饱和的甘油三酯，包括棕榈酸甘油酯(饱和的)，三油酸甘油酯和三亚麻油酸(trilinolein)甘油酯(不饱和的)等甘油三酯。但是，列出这些特定的甘油三酯只是为了便于理解，它们只是各类甘油三酯的代表，不包括全部。适合的生物相容性，生物可降解的聚合物包括，不局限于，聚交酯、聚乙交酯(polyglycolides)、聚己内酯、聚酐类、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁烷酮(polydioxanones)、聚缩醛类、聚缩酮类、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、含磷腈类聚合物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烃草酸酯(polyalkyleneoxalates)、聚亚烃琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(顺丁烯二酸酐)、甲壳质、脱乙酰壳聚糖，和共聚物、三聚物，或其单体高聚物，或其复合物或混合物。优选的生物可降解聚合物都通过水解降解。典型地，聚合物为表面易蚀(erodible)的聚合物，如聚酐类，或本体可蚀的聚合物，如聚原酸酯。聚(1-乳酸)(PlLA)、聚(dl-乳酸)(PLA)、聚(羟基乙酸)(PGA)、聚己内酯、共聚物、三元共聚物，或其单体高聚物，或其复合物或混合物为优选的生物相容性，生物可降解的聚合物。优选的生物可降解的共聚物为乳酸和羟基乙酸共聚物，有时称为聚(dl-乳酸-共聚-羟基乙酸)(PLG)。聚(DL-乳酸-共聚-羟基乙酸)的单体共聚率(丙交酯∶乙交酯)优选为，乳酸比羟基乙酸，约100∶0至约50∶50。最优选地，单体共聚率为约，乳酸比羟基乙酸，85∶15至约50∶50。PLA和PLG的混合物，优选地，为约85∶15至约50∶50的PLG比PLA，用来制备聚合物原料。PLA，P1LA，PGA，PLG和复合物或混合物或共混物是被批准用于人类临床治疗的合成的聚合物，现一般用作手术缝合线的原料，控释装置及其他的医药学应用。它们是生物相容性的，其降解产物为低分子量化合物，如乳酸和羟基乙酸，能进入正常的代谢途径。而且，聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)的共聚物有一个优点，即降解速率的范围很宽，可从几天至几年，可通过简单地改变共聚物中乳酸和羟基乙酸的比值而实现。为了促进应用于生物学领域的聚合物的生物降解，本发明组合物中还加入酶，以促进组合物中聚合物的生物降解。优选的酶或类似制剂为蛋白酶类或能降解酯类的水解酶类。此类酶包括，但不限于，蛋白酶K、菠萝蛋白酶(bromelaine)、链霉蛋白酶E、纤维素酶、葡聚糖酶、弹性蛋白酶、胞浆素链激酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、枯草杆菌蛋白酶(subtilisn)、chlostridopeptidaseA、无花果蛋白酶、羧基肽酶A、果胶酶、果胶酯酶、氧化还原酶、氧化酶等。加入适当的此类降解促进剂能调节移植耐受。适合的化疗和/或放疗药(商品名)包括，但不限于，铂复合剂、金(III)复合剂、钯复合剂、alitretinoin(Panretin)、别嘌呤醇(Zyloprim)、六甲密胺(Hexalen)、阿米斯丁(Ethyol)、阿米斯丁(Ethyol)、阿米斯丁(Ethyol)、阿那曲唑(Arimidex)、阿那曲唑(Arimidex)、三氧化二砷(Trisenox)、bexarotene(Targretin)、bexarotene(Targretin)、博来霉素(Blenoxane)、静脉用白消安(Busulfex)、口服白消安(Myleran)、卡培他滨(Xeloda)、卡培他滨(Xeloda)、卡培他滨(Xeloda)、卡铂(Paraplatin)、卡铂(Paraplatin)、Polifeprosan20植入用卡氮芥(GliadelWafer)、塞来昔布(Celebrex)、瘤可宁(Leukeran)、顺铂(Platinol)、顺铂(Platinol)、顺铂(Platinol)、克拉利平(Leustatin(2-CdA)、环磷酰胺(Cytoxan)、阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)、道诺霉素脂质体(DanuoXome)、道诺霉素(Daunombicin)、道诺霉素(Cerubidine)、右丙亚胺(Zinecard)、多西他赛(Taxotere)、多西他赛(Taxotere)、多西他赛(Taxotere)、阿霉素(AdriamycinPFSInjection)、阿霉素脂质体(Doxil)、阿霉素脂质体(Doxil)、Elliott′sB溶液(Elliott′sBSolution)、表阿霉素(Ellence)、雌莫司汀(Emcyt)、依托泊苷磷酸盐(Etopophos)、依托泊苷磷酸盐(Etopophos)、依托泊苷磷酸盐(Etopophos)、依托泊苷(VP-16(Vepesid)、依托泊苷(VP-16(Vepesid)、依西美坦(Aromasin)、氟达拉滨(Fludara)、氟尿嘧啶(5FU(Adrucil)、吉西他滨(Gemzar)、吉西他滨(Gemzar)、gemtuzumab-ozogamicin(Mylotarg)、醋酸性瑞林(ZoladexImplant)、羟基脲(Hydrea胶囊)、去甲柔毛霉素(Idamycin)、去甲柔毛霉素(Idamycin)、异环磷酰胺(IFEX)、imatinibmesylate(Gleevec)、伊立替康(Camptosar)、伊立替康(Camptosar)、伊立替康(Camptosar)、来曲唑(Femara)、来曲唑(Femara)、甲酰叶酸(Leucovorin)、左旋咪唑(Ergamisol)、苯丙氨酸氮芥L-PAM(Alkeran)、美司钠(Mesnex)、氨甲喋呤(Methotrexate)、甲氧补骨酯素(Uvadex)、米托蒽醌(Novantrone)、米托蒽醌(Novantrone)、紫杉醇(Paxene)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、氨羟二磷酸二钠(Aredia)、牛培格脱氨酶(Adagen(PegademaseBovine))、脱氧助间型霉素(Nipent)、脱氧助间型霉素(Nipent)、光敏钠(Photofrin)、光敏钠(Photofrin)、光敏钠(Photofrin)、链脲霉素(Zanosar)、滑石粉(Sclerosol)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、泰莫佐罗(Temodar)、替尼泊苷VM-26(Vumon)、拓扑替康(Hycamtin)、拓扑替康(Hycamtin)、涛瑞米芬(Fareston)、维A酸ATRA(Vesanoid)、戊柔比星(Valstar)、长春烯碱(Navelbine)，或其混合物或复合物。放疗自然还包括传统的放射治疗。虽然本发明优选地使用未纯化的卵磷脂油，任何含有磷脂的生物相容性油包括，不限于，任何含有磷脂的人食用油，也能用于本发明。适合的生物相容性油包括，但不限于，被FDA批准能被人类或动物食用的油，包括天然油，如植物或动物油，或其衍生物，或合成的油类，更特选富含磷脂的天然油类，如大豆中的卵磷脂油。此类油的实例包括，必需油类、植物油、氢化植物油，动物油，如花生油、canola油、鳄梨油、红花油、橄榄油、玉米油、大豆油、芝麻油、维生素A、维生素D、维生素E、鱼油等。本发明组合物或制剂还包括其他的化学物质，如抗氧化剂(如维生素A、C、D、E等)，微量金属和/或多价阳离子(铝、金、铜、锌、钙等)，表面活性剂和/或溶剂(如丙二醇/PPG、二甲基亚砜/DMSO、中等链的甘油三酯/MCT等)，在制剂的制备过程中，还可加入无毒染色剂和矫味剂，以增加稳定性、流动性/扩散性、渗透性、活性和使用者的接受程度。可将本发明含磷脂，优选PC以及NSAID的制剂填充到口服给药的软明胶胶囊或硬明胶胶囊或vegicaps中，或制成溶液、糊剂、半固体、分散剂、混悬剂、胶体混悬液或其混合物，局部应用于发炎、溃疡和/或受刺激的组织或皮肤。本发明制剂的优选的实施方案为已经测试了胃肠道毒性的基于卵磷脂油的PC-NSAID组合物。测试的三种制剂包括卵磷脂油与乙酰水杨酸、消炎痛和布洛芬联合应用。在此项研究中，乙酰水杨酸与Phosal35SB，一种大豆卵磷脂油复合，其中含有35％PC，然后向禁食的大鼠进行胃内给药，其中乙酰水杨酸的剂量为18mg/kg，其中NSAID∶卵磷脂油的重量比系统地由1∶0.5至1∶1再到1∶2变化。此外，其他组的大鼠也被施用了同等剂量的不含卵磷脂油的乙酰水杨酸，或同体积的盐水。四十五分钟后，向所有动物胃部注入1ml的0.6N盐酸，15分钟后，将动物无痛致死，打开其胃部，用已知的方法对其胃部损伤程度进行判分50-52。如图1所示，数据表明，与单独施用乙酰水杨酸造成大量大鼠胃部损伤相比，施用所有三种乙酰水杨酸卵磷脂制剂显著减少大鼠胃部损伤。为了评价非乙酰水杨酸类的NSAID药物，消炎痛和布洛芬的胃部毒性，应用了以前公开的的另一个溃疡模型-终点为胃肠道出血。52在此模型中，通过胃部向禁食的大鼠单独施用NSAIDs，或与卵磷脂油Phosal35SB联用，其中NSAID∶卵磷脂的重量比为1∶1。对照组大鼠施用等体积的盐水。为了使大鼠对NSAID胃肠道的损害作用更敏感，对所有的大鼠注射了氮氧化物(NO)合酶抑制剂，L-NAME(20mg/kg)，18-20小时的试验时间里注射三次，然后将动物无痛致死，将胃肠道末端20cm用2ml盐水冲洗，收集冲洗液(effusate)作血红蛋白分析，此分析是作为胃肠道出血的指标。实验结果如以下图2和3所示。如图2，数据表明消炎痛在剂量为10mg/kg时导致胃肠道出血急剧上升。而通过胃肠道用同等剂量的消炎痛与Phosal35SB联合给药的大鼠中，胃肠道出血显著下降，其中NSAID∶卵磷脂的重量比为1∶1。如图3，数据表明布洛芬(被认为是传统NSAIDs在啮齿类动物模型系统中毒性最低的药物之一)在剂量为100mg/kg时，引起胃肠道出血轻度上升，而通过胃肠道用同等剂量的布洛芬与Phosal35SB联合给药的大鼠中，胃肠道出血显著下降，其中NSAID∶卵磷脂的重量比为1∶1。一种曾公开的方法在这里用来评价NSAID-卵磷脂制剂的抗炎/止痛活性(与单独使用NSAIDs相比)。该方法通过将0.1ml的全Freund氏佐剂(CFA)注入大鼠左后爪，以引起急性炎症反应。四天后，通过胃肠道向大鼠(整夜禁食)单独施用NSAIDs(乙酰水杨酸，消炎痛或布洛芬)，或与Phosal35SB联合给药，其中NSAID与卵磷脂的重量比为1∶1(乙酰水杨酸除外，因为还评价了其他的比例)。2小时后，用Randall-Sellito技术(55)测量大鼠的压痛敏感度。该方法是通过对有炎症的爪，或对侧的无炎症的爪逐渐加大压力，直到观察到动物有疼痛感的第一个信号(发出声音，或被观察的后爪上的趾伸展)，记录为大鼠的疼痛阈值。所以，痛觉阈值低说明炎症爪对压力很敏感，而痛觉阈值升高则表明疼痛敏感度低或痛觉消失。实验结果如图4-6所示。如图4，数据表明乙酰水杨酸在剂量为10mg/kg时轻度提高了大鼠受伤爪子的痛觉阈值，而将同等剂量的乙酰水杨酸与各重量比卵磷脂联用时，测试发现止痛活性有显著提高。如图5，数据表明布洛芬在剂量为25mg/kg时，能轻度但不显著地提高大鼠发炎的爪子的压痛阈值，而将同等剂量的布洛芬与卵磷脂油联合用药时，其止痛活性显著提高，其中两者重量比为1∶1；如图6，数据表明消炎痛的剂量为4mg/kg。数据表明与未修饰的INDO相比，糊状组合物能提高止痛活性；与对照盐水相比，糊状组合物能极大提高止痛活性。NSAIDs和中枢和外周神经系统损伤炎症过程在CNS的急性外伤，如脊髓损伤(SCI)[A1]以及慢性的，神经变性疾病，如Alzheimers疾病(AD)[A2]引起的进行性病理生理状态中是一个重要组成部分。炎症过程被认为或直接导致或参与了运动功能的进行性退化以及慢性疼痛的加重，如通常在SCI中观察到的，以及在AD中观察到的记忆力和感知功能的丧失。近年来，发现抗炎药在外伤的SCI[A3]的啮齿类动物模型中能有效缓解组织缺损和功能不足。更值得注意的是，最近几项流行病学研究表明长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)使患AD[A4]的风险降低50％以上。可以想象得到，根据炎症的性质，急性或长期的NSAID治疗方案都可以使用，其中关键是NSAIDs在低剂量时有疗效，并可以被很好地耐受，且副作用最小。已知～40％的人由于长期使用NSAID有胃肠道疾病症状，从消化不良到诱发危及生命的消化道溃疡和出血[A5]。1995，PI的实验室发现，除了抑制环氧酶(COX)活性，NSAIDs还能使上胃肠道表面疏水屏障功能减弱，很可能是通过与表面磷脂层化学结合[A6]。而且，我们还证明了在动物和人类的实验中，如果药物与最重要的磷脂，合成的或纯化提取的(如从大豆卵磷脂中)磷脂酰胆碱(PC)进行化学结合，NSAIDs的损害性作用可以避免[A6，A7]。有趣的是，还证实了除了低胃肠道毒性，PC-NSAIDs还能提高对发热、炎症和疼痛的临床疗效，其原因可能是由于提高了膜通透性和COX抑制活性[A6，A8，A9]。所以，本发明组合物能缓解神经系统炎症，并能减少与严重的神经性疾病(包括SCI和AD)相关的病理生理症状。口服PC-布洛芬缓解与外周神经结扎有关的炎症依赖性痛觉痛觉过敏曾有报道，通过观察身体同侧的后爪对压力或热的痛觉过敏反应发现，在坐骨神经周围放置四个松的铬肠道缝合线结扎，会导致感染神经产生严重的外周神经炎症，并且术后2-4天会诱发神经性疼痛[A10，A11]。在大鼠中使用这种诱导技术，就可以评价PC-NSAID对外周神经炎症的治疗效果以及降低痛觉过敏反应。利用这种啮齿类动物模型诱发右或左侧坐骨神经神经炎症。在对侧进行Sham手术。手术后两天，将大鼠随机分成下列实验组(12只大鼠/组)；盐水对照组，布洛芬(15mg/kg)组；和PC-布洛芬组(等剂量的NSAID)。接下来的两天，每日两次向大鼠施用NSAID实验制剂，评价两天给药前和给药后在两只后爪上疼痛感的几种动作指标。用来评价疗效的动作分析方法为感染的后爪保护性行为；爪对热的缩回反应时间；爪对vonFrey毛刺激缩回反应；以及后爪对压力的疼痛反应[A8]。将其安乐死，分离结扎的神经和对照神经，用肉眼和组织学检查评价炎症指标。研究结果表明，在后爪炎症模型中(用Freund氏辅剂诱导)，PC-布洛芬的止痛活性比单独使用布洛芬显著增强，并通过测量爪对热和vonFrey毛刺激缩回反应可知，PC-布洛芬还有效减轻坐骨神经结扎引起的疼痛。口服PC-布洛芬减少大鼠挫伤的SCI模型中的组织缺失、运动功能受损，减轻慢性疼痛综合征近年来，发现单独给药抗炎药物能缩小成年大鼠脊髓损伤[A3]。这些用NSAID-治疗的大鼠，相比未治疗的大鼠，具有更好的运动功能，减轻了痛觉过敏症状、机械性异常疼痛(触摸引起的疼痛)、神经性疼痛的症状。长期神经性疼痛是一种出现在脊髓损伤后的非常普遍的症状，通常会成为患者终身的负担。所以找到一种有效的、能被良好耐受的预防或减轻慢性中枢神经疼痛的疗法是当务之急。口服给药PC-NSAIDs减少组织损伤，改善运动状况，并预防SCI关联的慢性疼痛综合征。PC-布洛芬比布洛芬在转基因大鼠的AD模型中能更有效减轻类似阿尔茨海默氏病理症状近来临床研究表明，NSAIDs能显著降低AD的发作。在设计治疗AD策略中的主要问题是缺少足够的动物模型。新近建立的人β-淀粉样过表达Tg2576大鼠提供了方便的啮齿类动物模型，显示出与年龄相关的记忆缺损，感知缺损，以及组织病理学的缺损，包括淀粉样蛋白斑的形成，小胶质细胞激活，星型胶质细胞反应和营养不良型神经轴突[A19-A21]。近来发现在Tg2576大鼠AD模型中，布洛芬能减少淀粉样蛋白斑、营养不良神经突起和激活的小胶质细胞[A21]。PC-NSAIDs保存时间的优化PC-NSAID的成功商业化需要找到一种室温下长期保持稳定的制剂。虽然大多数NSAIDs不存在这个问题，比如布洛芬，但对于乙酰水杨酸则要考虑这个问题，因为乙酰水杨酸遇到水时迅速水解成水杨酸。本发明制剂基于将NSAID溶解和/或分散在非水载体中，如卵磷脂油或其他任何含有磷脂的生物相容性油。由于是处于疏水环境，它们能提高基于乙酰水杨酸的制剂中的乙酰水杨酸的稳定性。中枢和外周神经系统损伤的实验结果这些实验表明PC-布洛芬能有效治疗脊髓损伤(SCI)。大鼠中的结果验证了其治疗效果。给药方案为大鼠脊髓损伤(SCI)后，按25mgNSAID/kg体重每天两次给药，持续6星期，对PC-布洛芬、布洛芬和盐水进行比较。如图7A和7B的图表数据表明SCI使大鼠痛觉过敏，该结论从用RandallSellito技术测定的施用盐水的SCI大鼠的压痛阈值降低可以看出。相比之下，施用布洛芬或PC-布洛芬的SCI大鼠不表现出SCI引起的痛觉过敏，其中PC-布洛芬优于未修饰的布洛芬。这些数据通过两种方式给出。在图7A，数据按照原始记录直接作图(未经标准化)，而在图7B中，每只动物的数据与其手术前的基数作对比。这个数据图表有力地说明了SCI之后施用NSAID的良好治疗效果。如图8，另一种动作测试验证了PC-布洛芬在SCI大鼠中良好的止痛活性，实验中测定对加粗直径的vonFrey纤维毛(对应于力度大小)刺激的后爪反应的百分率。请注意，数量低表示止痛，而用RandallSellito测试中较高的压痛阈值表示痛觉丧失的指标。从图9可以看到，与施用盐水或PC-布洛芬的大鼠相比，施用布洛芬的SCI大鼠6星期的实验期间未增加体重。这说明单独施用布洛芬对SCI大鼠有轻微毒性反应，此结论可以通过血液中尿素氮(肾毒性的指标)和乳酸脱氢酶(LDH，肝毒性指标)的轻微上升得到验证。从图10可看出，通过已知的BBB测试，施用未修饰的布洛芬的大鼠在SCI后运动功能的恢复削弱，而在盐水和PC-布洛芬组中，这种运动功能恢复的指标没有区别。PC-NSAIDs制剂有效治疗血栓疾病本发明制剂含有磷脂，如磷脂酰胆碱(PC)以及NSAID，尤其是存在于生物相容性油的乙酰水杨酸制剂能有效治疗血栓疾病，包括血栓，中风和心肌梗塞。除了胃肠道安全性得到改善，PC-乙酰水杨酸比普通的乙酰水杨酸能更有效地抑制血小板凝集和血栓形成。乙酰水杨酸(ASA)与两性离子磷脂化学结合形成结合复合物，该结合复合物具有与单独的乙酰水杨酸相同的或更强的缓解发热，疼痛，和炎症的活性，而且，没有乙酰水杨酸所具有的严重的溃疡和出血等胃肠道副作用。更有兴趣的是，在动脉血栓的体内模型中，磷脂复合的乙酰水杨酸比单独的乙酰水杨酸更能预防血栓形成。所以，本发明PC-乙酰水杨酸制剂能抑制血小板凝集和血栓形成，缓解血栓疾病症状。形成血栓的动脉堵塞疾病，如心肌梗塞(MI)以及中风是美国和西方国家主要的致死因素。据美国心脏协会预计，来年将有超过一百万的美国人会患上急性心肌梗塞。因此能有效降低动脉血栓发病率的药物具有重要的临床应用价值。由于血栓形成是引发动脉阻塞疾病和扩散的关键过程，所以迫切需要研究新的特异性的抗血栓药物。动脉血栓是一个很复杂的过程，包括一系列血细胞，血管壁和血浆蛋白之间的细胞和生化相互作用(B1)。血小板在其中起关键作用(B2)。血小板粘附在受伤的血管壁上，经过细胞活化、分泌和聚集。活化的血小板加速血液凝固，其分泌的分子促进血管平滑肌细胞增生。由于血小板在动脉血栓中的主要作用，这些年研究工作主要集中在开发基于抑制血小板功能的抗血栓药物(B3)。但是，极少化合物具有临床疗效。实际上，由于其临床疗效以及成本，乙酰水杨酸一直是主要的临床用药和抗血小板药物的原型。它能有效治疗原发性的和继发性的MI和中风(B4-B7)。但是，乙酰水杨酸最佳的治疗剂量仍然不能确定，由于胃肠道毒性，高于40％患者不能使用乙酰水杨酸，或甚至包有肠溶衣的乙酰水杨酸。最近的一则报道中阐述了即使非常低剂量的乙酰水杨酸(10-80mg)也会导致相当一部分人胃糜烂损伤和出血。这或许解释了为什么现在大部分的因为胃肠道出血入院治疗的患者是为了减少心血管发病长期服用低剂量的乙酰水杨酸的个体(B8)。早已发现，乙酰水杨酸和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制是通过抑制前列腺素合成。环加氧酶的两种同工酶，COX-1和COX-2都已被公开阐述，并且NSAIDs能阻断两种COX同工酶的活性(B9-B12)。乙酰水杨酸是通过抑制血小板中COX-1活性，阻断血栓烷A2(TXA2)的产生，发挥其抗血小板作用。但是，乙酰水杨酸还抑制血管内皮细胞上相同的酶，从而预防前列环素(PGI2)的产生(B13，B14)。这种对内皮COX抑制，可能会促进血栓或动脉粥样硬化的进程，被称为″乙酰水杨酸难题″，是其临床应用上的一个缺点。这一难题使乙酰水杨酸以低剂量使用，抑制TXA2的产生的同时而不抑制PGI2，从而得到最佳的抗血栓效果，以保持血管舒张的同时能减少血小板凝集。所以，一个最佳的PGI2与TXA2比例对于治疗和预防不稳定型心绞痛、心肌梗塞、短暂缺血性发作，以及中风具有重要意义。运用适合的剂量服法、制剂和给药速度，乙酰水杨酸也许能预防血小板TXA2的产生，而对血管PGI2的产生(B15-B17)产生最小干扰。NSAID在治疗和/或预防血栓中的用途NSAIDs，包括乙酰水杨酸是患者中使用最多的药物，并且过去几十年里，由于此类药物在治疗发热、疼痛和炎症良好的治疗效果，它们的用量呈指数级增长(B18)。近期研究发现，长期服用乙酰水杨酸的人心血管疾病(心绞痛、心肌梗塞、血栓以及中风)发病率比一般人群低，使得越来越多的人自行服用此类药物，占每年乙酰水杨酸总销售量的35-40％(B19)。结果，估计1％的人每天都使用乙酰水杨酸。FDA现已批准乙酰水杨酸用于减少中风、心绞痛和心脏病发作的危险。但是，乙酰水杨酸的最佳治疗剂量仍不确定。随着人类平均寿命的增长，NSAIDs类药物用量会继续呈指数级增长，所带来的一个问题就是此类化合物在相当一部分使用者当中引起非常严重的副作用，最常见的是胃肠道出血和溃疡(B20)。近期的一个最相关报道中阐述了，即使非常低剂量的乙酰水杨酸(10-75mg)也会导致人体出现显著的胃糜烂损伤和出血(B8)。当与两性离子磷脂如PC联合应用时，乙酰水杨酸剂量可以大大降低，就可以显著提高该药的利益-风险比。磷脂复合的乙酰水杨酸相对于血管PGI2选择性抑制血小板TXA2的生成。可以想象，与未复合的乙酰水杨酸相比，磷脂乙酰水杨酸复合物的对血小板和内皮COX活性不同的作用对于其抗血栓活性的提高起重要作用。这个发现被下列事实进一步证明在整个实验过程中，低剂量的磷脂复合的乙酰水杨酸在动脉血栓的体内模型有效预防血栓形成和血管阻塞，而在此亚阈值剂量的单独的乙酰水杨酸则不能预防血栓形成，血管在一个小时内阻塞。还应强调的是，PC-乙酰水杨酸的另一个优点是它比普通的乙酰水杨酸更少引起胃粘膜损伤，所以将PC-乙酰水杨酸复合物开发成一个无胃肠道副作用的有效的抗血栓药物，将具有广泛的、廉价的临床应用。主要的研究者的研究结果1995年，Lichtenberger和及其合作者(B21)公开了，向大鼠口服给药乙酰水杨酸和一些其他的NSAIDs(包括双氯酚酸、消炎痛、萘普生)，如果药物预先与二棕榈磷脂酰胆碱(DPPC)，一种合成的PC，或与一种大豆卵磷脂的纯化提取物结合，其急性胃肠道损伤能显著减轻。近年来，发明者公开了引导性的双盲交叉临床实验的结果(B22)，在实验中，十六个健康的志愿者口服乙酰水杨酸或乙酰水杨酸PC复合物(650mg每天三次)持续4天，通过视频-内窥镜检查粘膜损伤，如图11所示，与同等剂量的未修饰的乙酰水杨酸相比，这些PC-乙酰水杨酸复合物以70％的比例地显著降低了易感人群胃糜烂。这种胃毒性的降低并不涉及药物COX抑制活性的改变，因为乙酰水杨酸和PC-乙酰水杨酸都能抑制大于85％的窦的COX活性，如图12所示。发明者实验室还公开了(B23)，当NSAID与PC化学结合后给药，乙酰水杨酸抑制大鼠发热、炎症和疼痛的临床疗效能持续提高，其治疗活性比未修饰的NSAID提高5-10倍。利用啮齿类动物关节炎模型的其他的研究证实了当NSAID与PC化学结合后通过胃部给药，提高NSAID的抑制关节炎症和疼痛的活性。人们对磷脂-乙酰水杨酸复合物(含有的两种药物克分子浓度相等)分别对血小板和血管组织内TXA2和PGI2的生成的影响进行了体外动物研究。通过向大鼠以胃肠道给药未修饰的乙酰水杨酸或与DPPC结合的乙酰水杨酸(剂量为20mg/kg)，30分钟后，抽出血液，制备富含血小板血浆，用花生四烯酸凝集。与盐水对照组相比，施用了未修饰的乙酰水杨酸或DPPC-乙酰水杨酸的大鼠，其血小板中TXB2(TXA2的一个稳定的代谢物)的生成减少。而PC-乙酰水杨酸进一步抑制TXB2的产生，如图13A所示。然后用该体外方法测量血管(内皮)PGI2。给药1小时后，切离腹部主动脉，通过与花生四烯酸一起培养(AA，25mM)评价其产生6-酮PGF1α(PGI2的一个稳定的代谢物)的能力。如图13B所示，乙酰水杨酸显著抑制6-酮PGF1α的产生，而单独的DPPC和DPPC与ASA复合物，与对照组相比，没有抑制活性。所以，通过给药PC-乙酰水杨酸，可能会选择性抑制血小板环加氧酶并保护血管前列环素的生物合成。在动脉血栓形成的体内模型中评价了含有或不含有PC的乙酰水杨酸的抗血栓效果。根据方案(B24)，将麻醉了的兔子的左颈动脉与阳极电流接触，直到平均的颈动脉血流速比对照组数据上升50％，此时对应于50％血管被形成的血栓阻塞。停止通电，静脉给药试验药物，在接下来的2-3小时内监测血液流动。从图14A可看到，施用盐水或单独的磷脂的对照组兔子，颈动脉血液流速在小于60分钟的时间里慢慢降至0(说明血管完全被血栓阻塞)(至闭塞的平均时间＝40±17)。相比之下，施用未修饰的乙酰水杨酸的兔子，在5-20mg/kg剂量范围内，在整个2-3小时的实验时间里没有血管阻塞(数据未公布)。有趣的是，当乙酰水杨酸的剂量降至2.5mg/kg，可以观察道乙酰水杨酸与磷脂的复合物仍能有效预防血栓形成(复合物给药180分钟后)，而单独的乙酰水杨酸(在此亚阈值剂量)则不能预防血栓形成，血管在61±15分钟内阻塞(n＝4)，如图14A所示。而且，施用2.5mg/kg乙酰水杨酸-磷脂复合物的兔子形成血栓的重量远远低于施用单独的乙酰水杨酸、盐水或单独的磷脂的血栓重量，如图14B所示。还测量了受侵袭的颈动脉中6-酮PGF1α(PGI2代谢物)和TXA2的浓度。对于盐水对照组兔子，在受侵袭的动脉中，血栓已形成，PGI2与TXA2的比值远远低于(由于TXB2的产生增加)未受侵袭的(正常的，未形成血栓的)颈动脉。对于施用乙酰水杨酸(2.5mg/kg)或单独磷脂的兔子，PGI与TXA2的比值只有少量增加，并不能阻碍血栓形成。相比之下，施用相等剂量的PC-乙酰水杨酸的兔子的PGI2/TXA2比值显著提高，并且和施用盐水兔子的正常动脉(未接到正极电流)的PGI2/TXA2比值无显著差异。如图14C所示。PC-对乙酰氨基酚制剂图15中的数据表明，1∶2的对乙酰氨基酚(扑热息痛)∶P35SB能保护大鼠肝脏免受损害。评价方案为禁食的SpragueDawley大鼠口腔注入单独的扑热息痛或上述扑热息痛∶P35SB复合物，24小时后观察肝酶，天冬氨酸转氨酶水平增高(AST)。多种统计检测结果表明，施用扑热息痛的大鼠与盐水对照组相比，其AST水平显著提高，而施用了扑热息痛∶P35SB重量比为1∶2的复合物的大鼠，其AST水平升高不显著。参考文献1.FurstDE，PaulusHE.Aspirinandothernonsteroidalanti-inflammatorydrugs.InArthritisandAlliedConditions(McCartyDJ，KoopmanWJ，Eds)Lea&Febiger，Philadelphia，1993，pg567-602.2.PelletierJ-P.Pathologicalpathwaysofosteoarthritis.InNon-steroidalAntiinflammatoryDrugsAResearchandClinicalPerspective.RoyalSocietyofMedicinePress，London，1994，1-14.3.JiangY，ZhaoJ，GenantHK，DequekerJ，GeusensP.Bonemineraldensityandbiomechanicalpropertiesofspineandfemurofovariectomizedratstreatedwithnaproxen.Bone22509-514，1996.4.WaltR.，KatschinskiB，LoganR，AshleyJ，LangmanM.RisingfrequencyofulcerperforationinelderlypeopleintheUnitedKingdom.Lancet489-492，1986.5.AllisonMC，HowatsonAG，TorranceCJ，LeeFD，RusselRIGastrointestiaaldamageassociatedwiththeuseofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs.N.EnglJ.Med.327749-754，1992.6.KurataJH，AbbeyDE.Theeffectofchronicaspirinuseonduodenalandgastriculcerhospitalizations.RClin.Gastroenterol.12(3)260-266，1990.7.SymmonsDPM.Mortalityinrheumatoidarthritis.Br.JRheum.27(Suppl1)44-54，1988.8.HenryDA，JohnstonA，DobsonA，DugganJ.Fatalpepticulcercomplicationsandtheuseofnon-steroidalanti-inflammatorydrugs，aspirinandcorticosteroids.Br.Med.J2951227-1229，1987.9.VaneJR.Inhibitionofprostaglandinsynthesisasamechanismofactionofaspirinlikedrugs.Nature231232-251，1971.10.FerreiraSHVaneJR.NewaspectsofthemodeofactionofNSAIDs.AnnRevPharmacol1457-.70，197411.WhittleBJR，HiggsGA，EakinKE，MoncadaS，VaneJR.Selectiveinhibitionofprostaglandinproductionininflammatoryexudatesandgastricmucosa.Nature284271273，1980.12.BergstromS，DunerH，vonEulerUS，PernowB，SjovallJ.ObservationsontheeffectsofinfusionsofprostaglandinEinman.ActaPhysiolScand.45145-152，1959.13.RobertA.NezamisJE，LancasterC，HancharAJCytoprotectionbyprostaglandinsinratspreventionofgastricnecrosisproducedbyalcohol，HCL，NaOH，hypertonicNaClandthermalinjury.Gastroenterology70359-370，1979.14.MitchellJA，AkarasreenontP，ThiemermannC，FlowerRJ，VaneJR.SelectivityofNSAIDsasinhibitorsofconstitutiveandinduciblecyclo-oxygenase.P.N.A.S.901169311697，1993.15.MasferrerJL，ZioeifelBS，ManningPT，HauserSD，LeahyKM，SmithWG，IsaksonPC，SeibertK.Selectiveinhibitionofinduciblecyclo-oxygenase-2invivoisantiinfl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疡、组织炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、和/或阿尔茨海默氏疾病。2.根据权利要求1的组合物，其中载体含有生物相容性油，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。3.根据权利要求1的组合物，其中含有磷脂的生物相容性油为卵磷脂油，其中磷脂的浓度为约10％至约40％重量。4.根据权利要求3的组合物，其中浓度为约10％至约30％重量。5.根据权利要求3的组合物，其中浓度为约10％至约20％重量。6.根据权利要求1的组合物，其中NSAID与载体的重量比为约10∶1至约1∶10。7.根据权利要求6的组合物，其中重量比为约2∶1至约1∶1。8.根据权利要求1的组合物，其中NSAID选自阿司匹林、水杨酸盐、萘普生、双氯芬酸钠、消炎痛、苏灵大、布洛芬、酮基布洛芬、奥沙普嗪、酮洛来克、苏灵大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水杨酸、羟基保泰松、苯基保泰松、塞来昔布、罗非克西、COX2抑制剂、对乙酰氨基酚、或其混合物以及结合物。9.权利要求1-16的组合物，其中磷脂能降低NSAID的胃肠道毒性。10.权利要求1-16的组合物，其中该组合物能提高NSAID能治疗和/或预防炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、和/或阿尔茨海默氏疾病的疗效和/或活性。11.一种制备含有NSAID的制剂的方法，包括以下步骤将治疗有效量的NSAID加入到含有足够量磷脂的非水载体中，形成非水溶液、糊剂、半固体、混悬剂、分散剂、胶体混悬剂或其混合物，其中该组合物降低了NSAID的病原性，包括胃肠道溃疡、出血、肝损害、肾损害、和/或心血管系统的副反应，和/或提高了NSAID的疗效和/或活性，能治疗、预防或减少炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、和/或阿尔茨海默氏疾病。12.根据权利要求11的方法，其中载体含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。13.根据权利要求12的方法，其中含有磷脂的生物相容性油为卵磷脂油，其中磷脂的浓度为约10％至约40％重量比。14.根据权利要求13的方法，其中浓度为约10％至约30％重量。15.根据权利要求13的方法，其中浓度为约10％至约20％重量。16.根据权利要求11的方法，其中NSAID与载体的重量比为约10∶1至约1∶10。17.根据权利要求16的方法，其中重量比为约2∶1至约1∶1。18.根据权利要求11的方法，其中NSAID选自阿司匹林、水杨酸盐、萘普生、双氯芬酸钠、消炎痛、苏灵大、布洛芬、酮基布洛芬、奥沙普嗪、酮洛来克、苏灵大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水杨酸、羟基保泰松、苯基保泰松、塞来昔布、罗非克西、COX2抑制剂、对乙酰氨基酚、或其混合物以及结合物。19.一种含有水乳剂或微乳剂的组合物，该水乳剂或微乳剂包括水相和非水相，任选包括乳化剂，其中水相为生物相容性水溶液，非水相包括含有磷脂的非水载体，以及任选含有治疗有效量的NSAID，其中磷脂有足够的量来预防或减少组织溃疡，并且当NSAID存在时，能减少NSAID的病原性，包括胃肠道溃疡、出血、肝损害、肾损害、和/或心血管系统的副反应，并且该组合物能预防、减少和/或治疗组织溃疡、组织炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、和/或阿尔茨海默氏疾病。20.根据权利要求19的组合物，其中载体含有生物相容性油，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。21.根据权利要求19的组合物，其中含有磷脂的生物相容性油为卵磷脂油，其中磷脂的浓度为约10％至约40％重量。22.根据权利要求21的组合物，其中浓度为约10％至约30％重量。23.根据权利要求21的组合物，其中浓度为约10％至约20％重量。24.根据权利要求19的组合物，其中NSAID与载体的重量比为约10∶1至约1∶10。25.根据权利要求24的组合物，其中重量比为约2∶1至约1∶1。26.根据权利要求19的组合物，其中NSAID选自阿司匹林、水杨酸盐、萘普生、双氯芬酸钠、消炎痛、苏灵大、布洛芬、酮基布洛芬、奥沙普嗪、酮洛来克、苏灵大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水杨酸、羟基保泰松、苯基保泰松、塞来昔布、罗非克西、COX2抑制剂、对乙酰氨基酚、或其混合物以及结合物。27.权利要求19-26的组合物，其中磷脂能降低NSAID的胃肠道毒性。28.权利要求19-26的组合物，该组合物能提高NSAID治疗/预防炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、和/或阿尔茨海默氏疾病的疗效和/或活性。29.权利要求19-28的组合物，其中组合物以漱口或冲洗的形式来治疗口部溃疡和/或粘膜炎引发的炎症，其中口部包括口腔、牙龈和牙齿。30.权利要求19-28的组合物，其中组合物以滴眼液或冲洗的形式用来治疗葡萄膜炎引发的眼部炎症。31.权利要求19-28的组合物，其中组合物可以饮用来治疗口、食管和/或胃肠道的粘膜炎症。32.一种制备含有NSAID的制剂的方法，包括以下步骤将治疗有效量的NSAID加入到含有足够量磷脂的非水载体中，形成非水组合物，以溶液、糊剂、半固体、混悬剂、分散剂、胶体混悬剂或其混合物形式存在；以及在有或无乳化剂的条件下，在生物相容性水溶液中乳化该非水组合物，其中该组合物降低了NSAID的病原性，包括GI溃疡、出血、肝损害、肾损害、和/或心血管系统的副反应、和/或提高了NSAID的疗效和/或活性，能治疗、预防或减少炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、和/或阿尔茨海默氏疾病。33.根据权利要求29的方法，其中载体含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。34.根据权利要求30的方法，其中含有磷脂的生物相容性油为卵磷脂油，其中磷脂的浓度为约10％至约40％重量比。35.根据权利要求31的方法，其中浓度为约10％至约30％重量。36.根据权利要求31的方法，其中浓度为约10％至约20％重量。37.根据权利要求29的方法，其中NSAID与载体的重量比为约10∶1至约1∶10。38.根据权利要求34的方法，其中重量比为约2∶1至约1∶1。39.根据权利要求29的方法，其中NSAID选自乙酰水杨酸、水杨酸盐、萘普生、双氯芬酸钠、消炎痛、苏灵大、布洛芬、酮基布洛芬、奥沙普嗪、酮洛来克、苏灵大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水杨酸、羟保泰松、保泰松、塞来昔布、罗非克西、COX2抑制剂、对乙酰氨基酚、或其混合物以及结合物。40.根据权利要求29的方法，进一步含有以下步骤剪切乳化的物质以形成微乳剂。41.一种治疗炎症的方法，含有以下步骤向动物，包括人，施用含有非水载体的组合物，该载体包括治疗有效量的NSAID和足够量的磷脂，其中磷脂的量能降低NSAID的病原性，包括胃肠道溃疡、出血、肝损害、肾损害、和/或心血管系统的副反应、和/或提高NSAID疗效和/或活性，能治疗、预防或减少炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、和/或阿尔茨海默氏疾病。42.根据权利要求41的方法，其中载体含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。43.根据权利要求42的方法，其中含有磷脂的生物相容性油为卵磷脂油，其中磷脂的浓度为约10％至约40％重量比。44.根据权利要求43的方法，其中浓度为约10％至约30％重量。45.根据权利要求43的方法，其中浓度为约10％至约20％重量。46.根据权利要求41的方法，其中NSAID与载体的重量比为约10∶1至约1∶10。47.根据权利要求46的方法，其中重量比为约2∶1至约1∶1。48.根据权利要求41的方法，其中NSAID选自乙酰水杨酸、水杨酸盐、萘普生、双氯芬酸钠、消炎痛、苏灵大、布洛芬、酮基布洛芬、奥沙普嗪、酮洛来克、苏灵大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水杨酸、羟保泰松、保泰松、塞来昔布、罗非克西、COX2抑制剂、对乙酰氨基酚、或其混合物以及结合物。49.一种预防或治疗组织溃疡和/或炎症的方法，包含以下步骤向动物，包括人，施用含有非水载体的组合物，该载体任选含有治疗有效量的NSAID，以及足够量的磷脂，其中磷脂的量能预防由放疗和/或化疗引起的粘膜溃疡和/或炎症，并且，当NSAID存在时，能降低NSAID的病原性，包括胃肠道溃疡、出血、肝损害、肾损害、和/或心血管系统的副反应、和/或提高NSAID疗效和/或活性，减少与放疗和/或化疗有关的炎症、疼痛、和/或发热。50.根据权利要求49的方法，其中载体含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。51.根据权利要求50的方法，其中含有磷脂的生物相容性油为卵磷脂油，其中磷脂的浓度为约10％至约40％重量比。52.根据权利要求51的方法，其中浓度为约10％至约30％重量。53.根据权利要求51的方法，其中浓度为约10％至约20％重量。54.根据权利要求49的方法，其中NSAID与载体的重量比为约10∶1至约1∶10。55.根据权利要求54的方法，其中重量比为约2∶1至约1∶1。56.根据权利要求49的方法，其中NSAID选自乙酰水杨酸、水杨酸盐、萘普生、双氯芬酸钠、消炎痛、苏灵大、布洛芬、酮基布洛芬、奥沙普嗪、酮洛来克、苏灵大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水杨酸、羟保泰松、保泰松、塞来昔布、罗非克西、COX2抑制剂、对乙酰氨基酚、或其混合物以及结合物。全文摘要本发明提供一种新型药物组合物，其中非甾体消炎药(NSAIDs)直接加入到含磷脂的油中，例如卵磷脂油，或者加到已添加了磷脂的生物相容油，从而制备一种含有NSAID的剂型，该剂型用来治疗或者预防炎症、疼痛、发烧、血小板聚集、组织溃疡和/或其他组织疾病时，具有低胃肠道(GI)毒性，提高了疗效。本发明组合物的剂型为非水溶液、糊剂、混悬剂、分散剂、胶体混悬剂，或者为水乳剂或者微乳剂，可用于体内给药、口服、直接或者局部给药。文档编号A61K31/167GK1543358SQ01822383公开日2004年11月3日申请日期2001年12月19日优先权日2000年12月19日发明者莱纳德·利希滕伯格,莱纳德利希滕伯格申请人:得克萨斯系统大学董事会