专利名称：扑热息痛的肠胃外组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有扑热息痛的肠胃外给药的药物组合物。
背景技术：
扑热息痛被认为是具有止痛和解热功效的非那西丁和乙酰苯胺的活性代谢物，扑热息痛具有和阿斯匹林等效的止痛和解热作用，然而它的抗炎作用较弱，因而在炎性风湿病中的应用受到限制。
它的止痛作用机理仍不清楚。人们认为它主要是通过抑制前列腺素的生物合成和通过较弱的外周抑制产生疼痛的刺激起因而起作用的。外周作用也是抑制了前列腺素的生物合成或抑制在机械或化学刺激后增敏疼痛受体的内源物质而起作用的。
就扑热息痛的解热作用而言，它可促使发热病人体温降低，但对正常人无影响。人们认为扑热息痛的解热作用是由它对下丘脑的温度调节中枢的作用引起，致使外周血管舒张，导致皮肤外周血流增加、排汗和温度降低。
扑热息痛的这种外周作用也是由于它对前列腺素的生物合成抑制反馈到下丘脑引起。扑热息痛的推荐给药剂量对心血管和呼吸系统没有任何影响，也不会导致酸碱平衡失调。
一些研究已经证实了扑热息痛肠胃外给药的有效性和安全性。
肌肉注射扑热息痛的吸收很好，并且与它被口服给药后的血液水平相似。
口服给药扑热息痛的吸收率较低，需要拖延很长时间才能获得期望的血液水平。
可注射的扑热息痛具有的另一个优点是，它不会存在口服给药后所观察到的20％的药物损失(Macheras et al.1989，PharmaceuticalCodex 1994)。
扑热息痛被肝微粒体酶所代谢，通过尿排泄为95％，其中35％是含硫的共轭衍生物，60％是葡萄糖醛酸衍生物，另外仅仅只有2％是以不发生变化的形式被排泄的(Gillette 1981，Clissold 1986，Remington 1990，Insel 1992，AMA-DE 1994)。
还有一小部分的扑热息痛，大约3％是被肝细胞色素P-450氧化成有毒的中间代谢物，它与肝中的谷胱甘肽沉积物相连，最终形成无毒的结合物，再与半胱氨酸和巯基尿酸共轭后排泄。(Mitchell et al.1982，Jackson et at.1984，Remington 1990，Insel 1992)。
因此，在需要取得顺利的和快速的治疗效果的现代治疗中，扑热息痛的肠胃外给药溶液是必需的。
尽管扑热息痛在大多数的有机溶剂中是可溶的，可是扑热息痛溶于这些溶剂的溶液是不适于治疗用的，因为肠胃外给药(肌内或静脉内)可引起毒性，并且由于目前的技术水平(例如化学不稳定性)可导致沉淀、低流动性等问题。
如上所述，扑热息痛注射液制剂和扑热息痛结合其它活性物质的组合物制剂需要选择合适的溶剂或溶剂组合，也包括水，需要兼顾一定程度的适用性，例如无药理活性，不与其它活性物质形成络合物，达到血常规，无致敏和刺激性，化学稳定，透明并不受pH偏差的影响。
而且，选择不影响扑热息痛或其它物质的治疗特性的溶剂也很重要。从药物技术的观点考虑，选择的溶剂或溶剂系统必须满足与水能完全混合，因为这不仅使制备它或它们更加方便，而且也可以降低制备成本。
此外，溶液被有机体吸收和与人体血液的相容性也是很重要的。而且，化学稳定性也和注射液的抗氧化性高度相关。
申请号为GR-B-871 510，GR-B-1 001 523，GR-B-1 002 731和EP97 600 009申请都涉及扑热息痛可注射胃肠外给药溶液，其包括溶解在乙醇、环亚甲基甘油醚和水中的扑热息痛。然而，上述的现有技术中没有一个公开本申请中、附加的权利要求中尤其是独立权利要求中所述的将尼泊金A和尼泊索M结合作为抗氧剂与唯一的药物活性成分扑热息痛联用的技术方案。
发明详述本发明结合附加的权利要求做详细说明要求的溶液克服了现有技术的上述问题，即，它们是化学稳定的、澄清的、无毒的、不沉淀的(participate)、表现出高流动性、不形成络合物、是符合血常规的，无致敏或刺激活性、不受pH值偏差的影响、在人体的吸收较好、与人体血液相容性好、抗氧化性好于以前的所有溶剂(尤其是那些包括药物活性成分的类似的溶剂)、易于制备、有机溶剂完全与水混合、表现出较改善的药动学特性及表现出改善的生物活性和对注射部位的局部耐受性。
由于扑热息痛在水中实际上是不溶的，因此要将它溶解在适于肠胃外给药用的有机溶剂或它们的混合物中。
扑热息痛溶于甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、氯乙烯、苄基乙醇、或其它有机溶剂，但它们没有一种可以单独或混合使用，因为都具有毒性。我们的试验最终证实，对扑热息痛合适的溶剂是环亚甲基甘油醚。
环亚甲基甘油醚是几乎无毒的溶剂(大鼠静脉注射的LD50为每公斤体重3.5mg)，其具有与水、乙醇和丙二醇混合的优点以及已经证实是扑热息痛注射肠胃外给药的最有利和最适合的溶剂，它可以单独或与水、乙醇、苄基乙醇和丙二醇混合使用。
其它的化合物本发明的组合物中还可包括一种或多种其它的化合物。
这样的其它化合物可以是药物活性表明对注射部位的疼痛有减轻作用的盐酸利多卡因，可调节pH值到5-6.5，优选5.5-6，更优选5.5的磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠或者柠檬酸钠，作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠，作为抗氧化剂的尼泊金A和尼泊索M，以及其它调节抗氧化剂的成分。
实施例
本发明的下述的实施例与独立权利要求1所定义的本发明是一致的，并表现出上面提及的所有优点所述的优点包括当与含有同样的溶剂而不含有抗氧化剂尼泊金A和尼泊索M混合物或被其它的抗氧化剂如焦亚硫酸钠、抗坏血酸衍生物、硫醇基和/或丁基羟基苯甲醚的衍生物载体完全或部分取代了上述抗氧化剂混合物的组合物相比；或与包含除扑热息痛之外的其它药物活性物如解痉药N-溴代丁基东莨菪碱、中枢镇痛药磷酸可待因或其它合成的或半合成的吗啡类镇痛药、肌肉松弛剂异丙安宁和邻甲苯海拉明柠檬酸盐、抗氧化剂乙酰半胱氨酸、止痛剂乙酰水杨酸、吗啡因和它们与扑热息痛的药用组合物相比较，本发明显示出了增强的抗氧化性和吸收性的优点。
实施例1组分含量扑热息痛150.00mg盐酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg磷酸氢二钠 适量至pH为5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg环亚甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水适量至1.00ml实施例2组分含量扑热息痛150.00mg盐酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg磷酸氢二钠 适量至pH5-5.5
丁基羟基苯甲醚 0.20mg抗坏血酸0.50mg环亚甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水适量至1.00ml实施例3组分含量扑热息痛150.00mg盐酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg磷酸氢二钠 适量至pH5-5.5焦亚磷酸钠 1.00mg环亚甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水适量至1.00ml实施例4组分含量扑热息痛150.00mg盐酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg磷酸氢二钠 适量至pH为5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg环亚甲基甘油醚 0.70ml丙二醇 0.20ml注射用水适量至1.00ml
实施例5组分含量扑热息痛150.00mgN-溴代丁基东茛菪碱 5.00mg盐酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg磷酸氢二钠 适量至为pH5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg环亚甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水适量至1.00ml实施例6组分含量扑热息痛120.00mg磷酸或(as)硫酸可待因6.50mg盐酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg磷酸氢二钠 适量至pH为5-5.5丁基羟基苯甲醚 0.20mg抗坏血酸0.50mg环亚甲基甘油醚 0.75ml丙二醇 0.20ml注射用水适量至1.00ml实施例7组分含量扑热息痛100.00mg
异丙安宁50.00mg盐酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg氢氧化钠适量至pH为5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg环亚甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水适量至1.00ml实施例8组分含量扑热息痛60.00mg乙酰水杨酸 100.00mg咖啡因 10.00mg盐酸利多卡因5.00mg氢氧化钠适量至pH为5-5.5乙二胺四乙酸二钠0.50mg尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg抗坏血酸0.50mg环亚甲基甘油醚 0.80ml丙二醇 0.10ml注射用水适量至1.00ml
权利要求
1.药学上可注射的肠胃外给药溶液，包括a)扑热息痛作为唯一的药物活性成分；b)一种溶剂混合物，包括乙醇、环亚甲基甘油醚和水；和c)尼泊金A和尼泊索M的抗氧化剂混合物。
2.根据权利要求1的溶液，其中按体积比，乙醇∶环亚甲基甘油醚∶水为5-15∶60-80∶5-10，优选15∶75∶10。
3.根据前述权利要求中的任意一项或其任意组合的溶液，其包括一种或多种抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠、抗坏血酸的衍生物、硫醇基或丁基羟基苯甲醚的衍生物载体。
4.根据前述权利要求中的任意一项或其任意组合的溶液，其包括用以调节pH为5-6.5、优选5.5-6，更优选5.5-5.6的氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。
5.根据前述权利要求中的任意一项或其任意组合的溶液，其包括乙二胺四乙酸二钠。
6.根据前述权利要求中的任意一项或其任意组合的溶液，其包括苄基乙醇或丙二醇。
7.根据前述权利要求中的任意一项或其任意组合的溶液，其包括一种或多种药物活性成分，例如N-溴代丁基东莨菪碱、磷酸或硫酸可待因、异丙安宁、邻甲苯海拉明柠檬酸盐、乙酰基水杨酸、咖啡因、合成或半合成的吗啡衍生物。
8.根据权利要求1的溶液，其包括150mg扑热息痛、5mg盐酸利多卡因、0.40mg磷酸氢二钠、0.50mg乙二胺四乙酸二钠、1.8mg尼泊金A、0.20mg尼泊索M、0.75ml环亚甲基甘油醚、0.15ml乙醇和适量注射用水至1ml。
9.根据前述权利要求中的任意一项或其任意组合的溶液，其中按体积比，环亚甲基甘油醚∶丙二醇∶水为60-80∶20-40∶5-15，优选70∶20∶10。
10.根据前述权利要求中的任意一项或其任意组合的溶液，其中按体积比，环亚甲基甘油醚∶苄基乙醇∶水为80∶10∶10。
全文摘要
本发明涉及一种药物制剂，其包括一种新的、稳定的扑热息痛的肠胃外给药溶液，用于发挥止痛和解热作用。
文档编号A61K47/10GK1582170SQ01823928
公开日2005年2月16日 申请日期2001年12月18日 优先权日2001年12月18日
发明者尤利亚·采蒂 申请人:联合制药克伦茨蒂斯药物实验室公司, 尤利亚·采蒂