具有多重包衣的药物剂型的制作方法

专利名称：具有多重包衣的药物剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括治疗剂的新型单位剂型，该治疗剂提高了对在加工、生产或包装期间发生包衣破裂的抵抗力。
背景技术：
许多现有技术的参考文献讲授了给胃肠道下半部，尤其是大肠或结肠，递送治疗剂的优点。这些参考文献说明了制备实现该递送有益效果的剂型的困难。例如，Rhodes等人的美国专利5,541,170和5,541,171，均公布于1996年7月30日，论述了为治疗结肠或直肠疾病对大肠递送药理学活性剂，尤其是5-氨基水杨酸。Kelm等人的美国专利5,686,105，公布于1997年11月11日，讲授了治疗剂的结肠递送，其中所述剂型包括有至少一个内包衣层和一个外包衣层的包衣体系。内包衣层是在pH为约5至约6.3之间的含水介质中开始溶解的肠聚合物，外包衣层是在pH为约6.8至7.2之间的含水介质中开始溶解的肠聚合物。Iamartino等人的美国专利5,171,580，公布于1992年12月15日，讲授了包含活性成分的药物制备，所述活性成分被释放于胃肠道下半部，大肠尤其是结肠。该药物由具有活性物质的片芯组成，片芯涂敷有三个具有不同溶解性的保护层。该参考文献着重于通过三个保护层实现将治疗活性剂更具体可靠地释放于胃肠道的下半部，尤其是结肠，并且在结肠中具有选择性效果的有益效果。其它现有技术参考文献也着重于将治疗剂递送到结肠的有益效果。这些参考文献包括Kelm等人的美国专利5,686,106，公布于1997年11月11日；Kelm等人的专利5,914,132，公布于1999年6月22日；Davis等人的专利4,910,021，公布于1990年3月20日；Zeitoun等人的专利4,432,966，公布于1984年2月21日；Okayama等人的专利5,654,004，公布于1997年8月5日；Calcanchi等人的专利5,900,252，公布于1999年5月4日；Shah等人的专利5,482,718，公布于1996年1月9日；Jurgens等人的专利5,316,772，公布于1994年5月31日；Davies等人的专利EP 225,189，公布于1987年6月10日；和Khan等人，“DrugDevelopment and Industrial Pharmacy”，第26(5)卷，第549-554页(2000年)。
然而，以上现有技术参考文献中没有任何一篇讨论可能出现在口服单位剂型的加工、生产或包装期间发生包衣破裂的问题或可能性。包衣破裂可使得治疗剂在胃肠道的预期区域的递送或释放不可靠或不一致。这些破裂可能与单位剂型的过早破裂或释放有关。实际上，包衣破裂对使用较大剂量/水平的治疗活性物质而引起的比平均尺寸单位剂型较大或较重的单位剂型可能尤其成问题。
因此本发明涉及用于人类或低等动物口服给药的固体单位剂型，其将包衣破裂的影响或负面作用减到最小，尤其对于较大或较重的单位剂型。通过减少这些负面作用，这些组合物维持了治疗剂在胃肠道内的预期递送部位。
发明概述本发明涉及用于人类或低等动物口服给药的固体单位剂型的药物组合物，其包括a.安全有效量的治疗活性剂；b.选自聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2，聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，以及它们的混合物的内包衣层；和c.包括肠聚合物或膜包衣材料的外包衣层；其中，内包衣层不同于外包衣层；其中如果内包衣层是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，那么外包衣层就不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2或不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1与聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2的混合物；且其中内包衣层和外包衣层不包含治疗活性剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于人类或低等动物口服给药的固体单位剂型的药物组合物，其包括a.安全有效量的治疗活性剂；
b.包括聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2的内包衣层；和c.包括肠聚合物或膜包衣材料的外包衣层；其中内包衣层不同于外包衣层。本发明还涉及经由将上述组合物给药于人类或低等动物，通过减少包衣破裂的影响来维持治疗剂在胃肠道的预期递送部位的方法。
发明详述本发明所用短语“安全有效量”是指治疗活性剂或本组合物其它组分的量，在可靠的医学判断范围内，所述的量足够高以致能积极显著地改变被治疗病症，但又足够低以致于能避免严重的副作用(以合理的效/险比)。治疗活性剂或本组合物其它组分的安全有效量，将根据特定治疗情况、被治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重性、治疗的持续时间、协同治疗的性质、选用的试剂和类似的因素而变化。
治疗活性剂本发明的方法和组合物包括安全有效量的治疗活性剂。在一个实施方案中，适于掺入本发明剂型的治疗剂是对结肠治疗具有治疗学优点的那些。这些包括了可用于治疗结肠疾病的治疗剂，所述结肠疾病如便秘、痢疾、过敏性肠综合征(IBS)、克隆氏病、结肠炎、溃疡性结肠炎、癌、先天性直肠炎(protitis)、既不是必需又非期望治疗剂全身吸收的传染、和其它结肠或直肠疾病或紊乱。这些包括用于便秘的活性物质和轻泻剂，如比可硫酸盐和番泻叶苷，抗腹泻药如洛哌丁胺，非甾体类抗炎剂如水杨酸盐、消炎痛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康5-氨基水杨酸(或其可药用的盐或酯)、巴柳氮及公开于美国专利4,412,992(Chan，公布于1983年11月1日)的试剂，以及公开于美国专利4,552,899(Sunshine等人，公布于1985年11月12日)的非甾体类抗炎剂(NSAIDS)，类固醇类如氢化可的松、强的松、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸盐、泼尼松龙间磺基苯甲酸钠、泼尼松龙磷酸钠、倍氯米松二丙酸盐和倍氯米松戊酸盐，糖皮质素如地塞米松(dextramethazone)、抗微生物或抗寄生物试剂、(尤其是有效预防厌氧微生物的那些如甲氨蝶呤)、5-氨基水杨酸化合物、4-氨基水杨酸化合物、柳氮磺胺吡啶、苄连氮、红霉素、氯喹、碘氯羟喹、disodohydroxyquin、新霉素和四环素，免疫抑制类药如环孢菌素A，用于治疗癌的化学疗法，胃肠刺激物和胃肠蠕动促进剂如西沙必利、薄荷油和其它排出胃肠气体的精油，用于移除过量胆汁酸的活性物质如消胆胺。以上参考文献全文引入本文以供参考。
某些治疗剂，尤其是肽和蛋白质，受胃和小肠中的鲁米诺降解支配。结肠可能是吸收这样化合物的一个优选场所，因为鲁米诺酶活性在结肠中较小(M.Mackay和E.Tomlinson在“Colonic Drug Absorptionandmetabolism”，P.R.Bieck，ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，Hong Kong，第137-158页(1993年))。当释放在结肠中时，肽和蛋白质可显示具有改善的全身生物利用率有益效果，所述肽和蛋白质包括降血钙素、胰岛素和人类生长激素。在某些情形下，肽或蛋白质可使用能够增强高分子吸收的体系配制(M.Mackay和E.Tomlinson在“ColonicDrug Absorption andmetabolism”，P.R.Bieck，ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，Hong Kong，第137-158页，1993年)。
治疗活性剂以合适的单位剂量存在于固体剂型中。这些量将是本领域的技术人员所知的。在一个实施方案中，活性剂是5-氨基水杨酸或其可药用的盐或酯，剂量范围为每片剂约400mg至约1.5g，在另一个实施方案中，为每片剂为约700mg至约900mg。
治疗活性剂可以与药物的物理化学性质及其药效学一致的方式和使用本领域技术人员已知的技术来掺入本发明所述的其中一个底物中。
内和外包衣层在一个实施方案中，本发明的包衣层不包含本发明的任何治疗活性剂。此外，本发明所述“包衣”是指完全包住或包覆所有的固体单位剂型(不包括治疗活性剂的涂敷的微晶球体、涂敷的小丸药、涂敷的小珠、涂敷的微粒或颗粒、或涂敷的小粒)。
内包衣层内包衣层选自聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2，聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，以及它们的混合物。通常，内包衣层的选择基于预期的优选的递送部位，且应用于单位剂型的片芯以达到约20μm至约120μm的最小的包衣厚度。包衣厚度依赖于单位剂型的实际尺寸，但在一个实施方案中，内包衣层最小的包衣厚度为约20μm至约50μm。
在一个实施方案中，内包衣层包括聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)，或其它与EudragitS在含水介质中有相同pH释放特性的肠聚合物材料。EudragitS，得自甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子共聚物，其具有约1∶2的游离羧基与酯基的比率，且平均分子量为约135,000，购自Rohm Tech。在一个实施方案中，内包衣层是与EudragitS有相同含水pH值释放特性的其它任何聚合物。
外包衣层外包衣层包括肠聚合物或膜包衣材料，其中内包衣层不同于外包衣层。通常，如果内包衣层是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)，那么外包衣层就不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2(EudragitS) 或不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1与聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2的混合物。外包衣层材料可以是在处理期间保护内包衣层并防止其碎裂的任何包衣材料，且在胃肠道中在内包衣层之前溶解或被移除。外包衣层是肠聚合物材料或膜包衣材料的单层包衣或多层包衣。在另一个实施方案中，单位剂型具有单层外包衣层。在另一个实施方案中，外包衣层是阴离子共聚物。在一个实施方案中，外包衣层不能包括肠聚合物或其与EudragitS在含水介质中有相同释放pH值的混合物。如果内包衣层是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2，那么外包衣层只能包括聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)，如果它与另一肠聚合物或膜包衣材料混合，这样在含水介质中对混合物的释放pH值低于对单独聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)的释放pH值(含水介质)。
在另一个实施方案中，外包衣层是在pH值低于约7的含水介质中开始溶解的肠聚合物材料，在另一个实施方案中，pH值低于约6.8。通常，外包衣层应用到单位剂型的芯，以达到约10μm至约200μm的最小的厚度，在另一个实施方案中，为约30μm至约150μm。
在一个实施方案中，外包衣层选自下列物质膜包衣、纤维素衍生物、纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、蜡或蜡状物质，如巴西棕榈蜡、脂肪醇、氢化的植物油、玉米蛋白、紫胶、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸钠、糊精、车前子壳粉、聚甲基丙烯酸酯、阴离子聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶2与聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1的混合物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸trimelliate纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1、和其可相容的混合物。
在另一个实施方案中，外包衣层选自下列物质纤维素衍生物、纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、脂肪醇、氢化的植物油、玉米蛋白、紫胶、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸钠、糊精、车前子壳粉、聚甲基丙烯酸酯、阴离子聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶2与聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1的混合物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸trimelliate纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，和其可相容的混合物。
在另一个实施方案中，外包衣层选自下列物质阴离子聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶2与聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1的混合物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸trimelliate纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，和它们的相容的混合物。
在另一个实施方案中，外包衣层是单层，其为聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)与聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)以约1∶10至约1∶10，优选地约1∶5至约1∶3，更优选地约2∶3比率的混合物。包衣的厚度取决于单位剂型的实际尺寸，但在一个实施方案中，外包衣层的最小包衣厚度为约10μm至约50μm，在另一个实施方案中，为约20μm至约40μm。
在另一个实施方案中，外包衣层是在pH值为约5至约6.3之间，在另一个实施方案中pH值在约5至约6之间，甚至在另一个实施方案中pH值在约5至约5.5之间的含水介质中开始溶解的肠聚合物的单一包衣。
在一个实施方案中，外包衣层的作用是防止或最小化在制剂加工、生产和包装期间内包衣层的破裂，内包衣层的作用是维持治疗活性剂在胃肠道的预期释放点。例如，如果内包衣是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)，本发明将维持预期释放点，如Rhodes等人的美国专利5,541,170和5,541,171所述，其全文引入本发明以供参考。
在一个实施方案中，总包衣厚度(内和外包衣层两者一起)为约5mg/cm2至约40mg/cm2，在另一个实施方案中，为约10mg/cm2至约15mg/cm2。
以下是外包衣层的具体实施例。
EudragitL，是得自甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子共聚物，具有游离羧基与酯基比率大约为1∶1，且平均分子量大约为135,000，购自Rohm Tech；EudragitL 30 D，是含水的丙烯酸树脂分散体，得自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物，具有大约1∶1的游离羧基与酯基的比率，且平均分子量大约为250,000；(其作为包含30％重量的干涂膜物质的含水分散体被提供)；EudragitL 100-55，是得自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物，具有大约1∶1的游离羧基与酯基的比率，且平均分子量大于约100,000；
乙酸邻苯二甲酸纤维素或CAP，购自Eastman Chemical；乙酸trimelliate纤维素，CAT，购自Eastman Chemical；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(USP/NF type 220824)HPMCP 50和(USP/NF类型200731)HPMCP 55，购自Shin Etsu Chemical；聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，PVAP，购自Colorcon；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，HPMCAS，购自Shin EtsuChemical；羟丙基纤维素，Klucel。
为了增强包衣材料的弹性，本发明的包衣材料还优选包括增塑剂。适当的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油脂、丁基邻苯二酰甘醇酸丁酯(SanticizerB-16，购自Monsanto，St.Louis，Missouri)、甘油三乙酸酯、蓖麻油和柠檬酸酯；在另一个实施方案中，增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯。这些增塑剂以便于包衣加工和得到具有增强的物理稳定性的平滑包衣膜的量存在。通常，包衣材料包括按肠聚合物重量计约0％至约50％的增塑剂，优选按重量计约2％至25％，更优选约10％至约20％。
此外，为了便于包衣加工，包衣材料也可包括惰性固体颗粒。优选的惰性固体颗粒包括滑石和二氧化钛。
任选的增塑剂、任选的惰性固体颗粒及其含量的选择，包衣制剂类型(溶剂，氨化的水溶液，或含水的分散相)和方法是基于所用的具体的肠聚合物或膜包衣，和依照本领域技术人员已知的标准所用的剂型类型。用于包衣层的溶剂可以为有机的或含水的。在一个实施方案中，包衣层通过使用包衣材料的含水分散体获得。
剂型及制造剂型的方法安全有效量的治疗活性剂被掺入固体单位剂型。术语“固体单位剂型”是指任何剂型，优选为非液体，旨在被吞服且具有待被涂敷的充分限定的形态。固体单位剂型可选自硬或软的胶囊或压片。在一个实施方案中，本发明的固体剂型选自软明胶胶囊；硬明胶胶囊；和任意大小或外形的压片。在一个实施方案中，本发明的单位剂型包括总重为约550mg至约1.5g的单位剂型，在另一个实施方案中，总重为约600mg至约1.2g，且甚至在另一个实施方案中，总重为约750mg至约1g。
在一个实施方案中，单位剂型为球形或椭圆形的软弹性明胶胶囊。软弹性明胶胶囊使用悬浮于适当的赋形剂中的治疗活性剂填充，该赋形剂与软明胶胶囊是相容的。
在又一个实施方案中，单位剂型是硬胶囊(即，淀粉或明胶硬胶囊)，例如淀粉胶囊，如购自Capsulgel(Greenwood，SC)的Capill，在该胶囊中，胶囊的长轴的长度低于约10mm，且比胶囊短轴直径最多大约1.5倍。胶囊可用上述治疗活性剂的固体形态填充，或可供选择地用溶解或悬浮于适当的赋形剂中的治疗活性剂填充，该赋形剂与胶囊壁是相容的。
在另一个实施方案中，单位剂型是压制的球形或椭圆形药片。药片包括固体形态的治疗活性剂且使用传统的装置和方法被压制。
除了治疗活性剂外，本发明组合物还通常包括可药用的赋形剂。本发明所用“赋形剂”是指一个或多个相容的固体或液体填充剂稀释剂或胶囊化的物质，其适于给药于被治疗者。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与活性剂混合，并且在某种意义上使得在一般使用情况下彼此不会有实质上减少组合物药物功效的相互作用。当然，可药用赋形剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合给药于接受治疗的患者。赋形剂可产生使治疗活性剂易于掺入到剂型中的效果，改进治疗活性剂从剂型中的释放，稳定治疗活性剂，或增强治疗活性剂的吸收。赋形剂对它们在制剂中所用含量下的预计使用应当是安全的。治疗活性剂和赋形剂的制剂是依照本领域技术人员熟知的标准选择，以达到预期的释放速度、稳定性、吸收并易于剂型的制造。
可药用赋形剂或其组分的一些实施例为糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉、土豆淀粉和按重量计为约1％至约8％含量的淀粉乙醇酸钠，在另一个实施方案中按重量计为约2％至约4％；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；或硫酸钙；植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，如Tweens；湿润剂如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲剂。赋形剂描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(第19版1995年)；Modern Pharmaceutics，第7卷，第9和10章，Banker & Rhodes(1979年)；Lieberman等人，“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”(1981年)；和Ansel，“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”，2d(1976年)。它们的选择将取决于次要考虑的事项例如味道、成本和架藏稳定性等。对于本发明目的它们不是关键的，并且可以被本领域的技术人员毫无困难地实现。
在一个实施方案中，本发明的所有剂型在用包衣层涂敷前在尺寸上是相同的。相同的尺寸提供一致的包衣厚度和包衣层更一致的分解。
肠聚合物通常作为有机或含水溶剂中的溶液应用到单位剂型上。通常用作赋形剂的溶剂为水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、以及它们的组合。溶剂的选择主要基于聚合物的溶解性、易蒸发性和溶液的粘度。
一些聚合物也可以含水体系购得。这些包括EudragitL30D(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的酯共聚物，由West Germany的Rohm-Haas GmBH，出售)；Aquateric(含乙酸邻苯二甲酸纤维素的产物，由FMCCorporation出售，Philadelphia，Pa.)；和Coateric(基于聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯的产物，由Colorcon，Inc.出售，West Point，Pa.)。与有机溶液不同，这些基于水的体系能在高浓度下制备，而不会遇到高粘度的情况。同样，这些含水的体系没有与有机体系相关的问题，如易燃性，在剂型中残留溶剂的毒性等。
包衣可通过本领域技术人员已知的方法完成，如使用流化床设备、多孔盘、正规的药剂盘、压缩涂敷、连续或短程喷雾方法或通过浸润。例如，包衣聚合物的塑化分散相可通过使用本领域任何已知的合适的喷雾装置喷射应用在包括治疗活性剂的片芯。在一个实施方案中，固体单位剂型通过连续喷雾的方法涂敷。在一个实施方案中，外包衣层在内包衣层之后但在内包衣层变干和/或固化之前被涂覆。在又一个实施方案中，外包衣层在内包衣层被涂覆后立即，例如，在数秒内，被涂覆。如果希望在本发明固体剂型上有光泽的成品包衣，少量的聚乙二醇可被应用到成品剂型上。
下列非限制性实施例提供了用于本发明组合物的典型制剂。
实施例15-ASA(活性成分)、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮的湿颗粒与滑石、硬脂酸镁、淀粉甘醇酸钠和胶态的二氧化硅共混。共混物在标准制药旋转式压片机上被压缩成大约1034mg的药片，其包含800mg的所述活性成分。
9.2mg/cm2干燥包衣(即约62微米)的EUDRAGITS包衣的内层通过灌注一部分没有颜料的包衣配方首先被应用到片芯上，然后将包衣喷射到药片上。喷射到药片上的包衣悬浮液包含按干基重量计大约62％的EudragitS，并且基于带有邻苯二甲酸二丁酯的异丙醇和丙酮作为作用增塑剂。
外包衣在内包衣涂覆之后立即被涂覆或一旦内包衣层已经固化后立即被涂覆。外包衣层喷射到药片上以获得4.1mg/cm2干燥包衣(即约28微米)。该包衣悬浮液包含按干基重量计大约61％的比率为3∶2的EudragitS和L。其基于带有邻苯二甲酸二丁酯的异丙醇和丙酮作为作用增塑剂。
实施例25-ASA(活性成分)、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮的湿颗粒与滑石、硬脂酸镁、淀粉甘醇酸钠和胶态的二氧化硅共混。共混物在标准制药旋转式压片机上被压缩成大约1570mg的药片，其包含1200mg的所述活性成分。
8.8mg/cm2干燥包衣(即约60微米)EUDRAGITS和L混合物的内层通过灌注一部分没有颜料的包衣配方首先被应用到片芯上，然后将包衣喷射到药片上。喷射到药片上的包衣悬浮液包含按干基重量计大约61％的比率为3∶2的EudragitS和L，并且基于带有邻苯二甲酸二丁酯的异丙醇和丙酮作为作用增塑剂。
外包衣在内包衣涂覆之后立即被涂覆或一旦内包衣层已经固化后立即被涂覆。外包衣层喷射到药片上以获得11.9mg/cm2干燥包衣(即约80微米)。该包衣悬浮液包含按干基重量计大约38％的EudragitL，并且基于带有柠檬酸三乙酯的异丙醇和丙酮作为作用增塑剂。
实施例35-ASA(活性成分)、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮的湿颗粒与滑石、硬脂酸镁、淀粉甘醇酸钠和胶态的二氧化硅共混。共混物在标准制药旋转式压片机上被压缩成大约690mg的药片，其包含500mg所述的活性成分。
15.6mg/cm2干燥包衣(即约105微米)的EUDRAGITS包衣的内层通过灌注一部分没有颜料的包衣配方首先被应用到片芯上，然后将包衣喷射到药片上。喷射到药片上的包衣悬浮液包含按按干基重量计约62％的EudragitS，并且基于带有邻苯二甲酸二丁酯的异丙醇和丙酮作为作用增塑剂。
外包衣在内包衣涂覆之后立即被涂覆或一旦内包衣层已经固化后立即被涂覆。外包衣层是羟丙基甲基纤维素包衣，依照下式涂覆到厚度为约100微米的干燥包衣上

实施例4片芯按下式被制造

1Dri-Klear是羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素和二氧化硅的混合物，由CHR Hansen制造。
2White Chroma-Tone是二氧化钛与羟丙基甲基纤维素的混合物，由CHR Hansen制造。
约20微米EUDRAGITS包衣的内层通过喷射下式的包衣被涂敷到片芯上

外包衣层涂敷到片芯和内包衣层上。外包衣层是羟丙基甲基纤维素包衣，依照下式涂敷到厚度为约150微米的干燥包衣上

实施例5应用到如实施例4所述片芯的是下式具有约70微米干燥包衣的含水EUDRAGITL 30 D-55包衣的内层

3Dri-Klear是羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素和二氧化硅的混合物，由CHR Hansen制造。
4White Chroma-Tone是二氧化钛与羟丙基甲基纤维素的混合物，由CHR Hansen制造。
然后外包衣层作为羟丙基甲基纤维素包衣依照下式被涂敷到厚度为约50微米的干燥包衣上

5Dri-Klear是羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素和二氧化硅的混合物，由CHR Hansen制造。
6White Chroma-Tone是二氧化钛与羟丙基甲基纤维素的混合物，由CHR Hansen制造。
实施例6下列制剂被装入软或硬的明胶胶囊中

其后，胶囊被涂敷。EUDRAGITS包衣的内层通过喷射下式的包衣至厚度约100微米的干燥包衣上被涂敷到胶囊上

在应用内包衣之后，约20微米的比率为2∶3的EUDRAGITS和L混合物的外包衣层通过喷射下式所示的包衣被涂敷到药片上

尽管本发明的特殊的实施方案已被描述，但在不背离本发明的精神和范围的条件下，本领域专业人员可以对其进行各种改变和修改是显而易见的。因此所附的权利要求书旨在包括所有这些在本发明保护范围之内的修改。
权利要求
1.用于人类或低等动物口服给药的固体单位剂型的药物组合物，所述药物组合物包括a.安全有效量的治疗活性剂；b.内包衣层，所述内包衣层选自聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2，聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，以及它们的混合物；优选地所述内包衣是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2；和c.包括肠聚合物或膜包衣材料的外包衣层；其中，所述内包衣层不同于所述外包衣层；其中如果所述内包衣层是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，那么所述外包衣层就不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2或不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1与聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2的混合物；并且其中所述内包衣层和所述外包衣层不包含治疗活性剂。
2.用于人类或低等动物口服给药的固体单位剂型的药物组合物，所述药物组合物包括a.安全有效量的治疗活性剂；b.包括聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2的内包衣层；和c.包括肠聚合物或膜包衣材料的外包衣层；其中所述内包衣层不同于所述外包衣层。
3.如权利要求1或2所述的组合物，优选地所述组合物选自下列物质阴离子聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1、聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶2与聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯)1∶1的混合物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸trimelliate纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1、和其可相容的混合物。
4.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述外包衣层选自聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2与聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1的混合物，优选地聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2与聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1的混合物。
5.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述内和外包衣层复合的总包衣厚度为约5mg/cm2至约40mg/cm2，优选为约10mg/cm2至约15mg/cm2。
6.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述固体剂型通过连续的喷射方法涂层，其中所述外包衣层在所述内包衣层之后但在所述内包衣层变干或固化之前被涂敷。
7.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述治疗活性剂选自下列物质轻泻剂、抗腹泻药、非甾体类抗炎剂、5-ASA、糖皮质素、抗微生物剂、免疫抑制剂、化学疗法或抗癌药、肽、蛋白质、心血管药、精神药物、H2阻断剂、平喘药、和抗组胺剂，优选地所述治疗活性剂是非甾体类抗炎剂。
8.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述治疗活性剂是5-ASA。
9.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述固体剂型是压片。
10.维持所述预期递送部位的方法，所述递送是指在胃肠道中通过口服给药如前述任一项权利要求所述的组合物来递送治疗活性剂。
全文摘要
本发明涉及用于人类或低等动物口服给药的固体单位剂型的药物组合物，其包括a.安全有效量的治疗活性剂；b.内包衣层，选自下列物质聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2，聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，以及它们的混合物；和c.包括肠聚合物或膜包衣材料的外包衣层；其中，内包衣层不同于外包衣层；其中如果内包衣层是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，那么外包衣层就不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2或不是聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1与聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2的混合物；且其中内包衣层和外包衣层不包含任何治疗活性剂。本发明还涉及通过将上述组合物给药于人类或低等动物以维持治疗剂在胃肠道中预期递送部位的方法。
文档编号A61K31/606GK1558754SQ01823800
公开日2004年12月29日 申请日期2001年11月23日 优先权日2001年11月23日
发明者G·P·迪特马, G P 迪特马, J·M·阿曼特, 阿曼特, T·R·克龙克, 克龙克, D·G·纽比, 纽比 申请人:宝洁公司