专利名称：含有植烷二元醇胺的治疗痤疮的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的植烷二元醇胺衍生物及其用于治疗或预防痤疮的用途。更特别地，本发明涉及一种新的植烷二元醇胺衍生物和包含作为活性成分的上述衍生物的用以改善或减轻痤疮的组合物。
背景技术：
痤疮是通常在皮肤的毛囊里的皮脂腺发生的炎症疾病或病症，虽然其发病机理还不清楚，但有人提出如下观点由一种雄性激素，睾丸激素引发的皮脂的过度分泌，形成毛囊皮脂腺管角质化，由此导致用于皮脂分泌的孔堵塞，因而引起在毛囊里皮脂的积累。皮脂的过度积累是造成引起痤疮的细菌，如痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)，在这样的毛囊里过度生长的原因，并且由细菌分泌的脂肪酶水解积累的皮脂以形成游离脂肪酸，通过刺激皮肤引起发炎。此外，引起痤疮的细菌，被识别为抗原，引起个体的免疫反应，导致炎症反应。丘疹和发炎痤疮的发展与此机理相同，当恶化时，毛囊壁被破坏从而组织受到损伤，最终导致囊泡和脓疱的损伤。
为抑制痤疮的产生和发展，已经开发和采用了多种配制成口服药物和外用剂型的药品。这些药品为(a)抗雄性激素试剂，用于调节雄性激素的分泌；(b)具有消炎症功能的非类固醇消炎剂；和(c)抗菌剂，如间苯二酚、过氧化苯甲酰、红霉素和四环素以抑制引起痤疮的细菌的生长。最近，通常使用视黄酸和维他命A衍生物治疗痤疮。
但是，遗憾的是痤疮的大部分疗法具有副作用，包括抑制表皮的生长，皮肤刺激或角质化障碍，对抗生素产生抗药性，及实用性等。
因此，在化妆品领域中最近使用了从几种植物中提取的低刺激抗菌剂，试图用于控制引起痤疮的细菌。遗憾的是，上面提到的近来的努力已确认有一些缺陷(a)低抗菌活性和(b)从天然来源分离和纯化活性成分效率不高。
在这种情况下，许多研究继续关注对于人体具有更好的适用性和更高的效率的用于治疗痤疮疾病或病症的物质或组合物。
美国专利No.6,168,798公开用于治疗痤疮或其它皮肤病症的非刺激的组合物，包括水杨酸作为活性成分，美国专利No.6,174,892公开一种用5-α还原酶抑制剂，如非那雄胺(finasteride)治疗痤疮的方法。
此外，美国专利No.4,775,663提出治疗痤疮的组合物，包含苯并呋喃衍生物，美国专利No.5,019,567公开过氧化苯甲酰-亲脂性水杨酸季铵盐基的药物和化妆品组合物及其特别是用于治疗痤疮的用途。
在本申请中，参考了各种专利和引用提供在括号内。这些发明的公开内容整体被引入本申请，以更详细地描述本发明和与本发明有关的现有技术的状态。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供一种由下式(I)表示的植烷二元醇胺衍生物
其中当X为NH2时，Y和Z分别为OH；当Y为NH2时，X和Z分别为OH；当Z为NH2时，X和Y分别为OH。
本发明另一方面提供了一种改善或减轻痤疮的化妆品组合物，包括(a)作为活性成分的由下式(I)表示的美容有效量的植烷二元醇胺衍生物；和(b)化妆品可接受的载体， 其中当X为NH2时，Y和Z分别为OH；当Y为NH2时，X和Z分别为OH；当Z为NH2时，X和Y分别为OH。
本发明再一方面提供一种治疗或预防痤疮的药物组合物，包括(a)作为活性成分的由下式(I)表示的药物有效量的植烷二元醇胺衍生物；(b)制药上可接受的载体，
其中当X为NH2时，Y和Z分别为OH；当Y为NH2时，X和Z分别为OH；当Z为NH2时，X和Y分别为OH。
因此本发明的目的是提供新的植烷二元醇胺衍生物。
本发明另一目的是提供一种包含上述衍生物作为有效成分以改善或减轻痤疮的化妆品组合物。
本发明再一目的是提供一种包含上述衍生物作为有效成分以治疗或预防痤疮的药物组合物。
结合权利要求和下面的详细说明，本发明的其他目的和优点将变得显而易见。
具体实施例方式
本发明主要地涉及新的植烷二元醇胺衍生物。该衍生物是在开发高效地治疗、减轻或预防某些皮肤病症或疾病，一般称作痤疮的新化合物中被制备的。
本发明的植烷二元醇胺衍生物可以从如市售的植烷三元醇和植醇等原料进行制备。
如从化学式(I)所知，本发明的植烷二元醇胺衍生物具有两性分子的特性，因而在水溶剂和非水溶剂中都具有良好的溶解性，和表面活性，并进一步在高温下例如90～100℃和在非常宽的pH范围中显示出高稳定性。上述特性对化妆品或药物组合物配方的可使用性起着重要的作用，尤其是对表面敷用的组合物。
本发明的植烷二元醇胺衍生物可以分为三类。在这里使用的术语“植烷二元醇胺衍生物(I)”或“植烷二元醇胺(I)”指的是式(I)的衍生物，其中当X为NH2时，Y和Z分别为OH。在这里使用的术语“植烷二元醇胺衍生物(II)”或“植烷二元醇胺(II)”指的是式(I)的衍生物，其中当Y为NH2时，X和Z分别为OH。在这里使用的术语“植烷二元醇胺衍生物(III)”或“植烷二元醇胺(III)”指的是式(I)的衍生物，其中当Z为NH2时，X和Y分别为OH。
在本发明的组合物中，作为活性成分的式(I)表示的化合物对于治疗、减轻或预防痤疮非常有用，并通过抑制引起痤疮的病原体如痤疮丙酸杆菌和贪婪丙酸杆菌(Propionibacterium avidum)的生长展现出抗痤疮的效果。式(I)化合物显示出非常低的对引起痤疮的病原体的最小抑制细菌浓度(下文称作“MIC”)。
本组合物用以治疗的，在这里使用的术语“痤疮”，包括一般称为痤疮的所有皮肤疾病或病症以及具有相似于某一种痤疮的病理学的所有皮肤疾病或病症。例如，痤疮包括，簇状痤疮、溴痤疮、寻常痤疮、聚会性痤疮、美容剂痤疮、去垢剂性痤疮、青春期痤疮、暴发性痤疮、疖疮性痤疮、卤素性痤疮、硬结性痤疮、瘢瘤性痤疮、机械性痤疮、药物性痤疮、坏死性粟粒状痤疮、新生儿痤疮、油性痤疮、丘疹形痤疮、香膏剂痤疮、月经前痤疮、红斑痤疮、须疮形痤疮、热带性痤疮、中毒性痤疮和普通粉刺，但不仅限于此。
在本发明的组合物中，植烷二元醇胺衍生物优选含量范围为0.001～50重量％，更优选含量为0.01～20重量％，最优选含量为0.05～5重量％。
本发明的化妆品组合物可以配制成广泛的各种剂型，例如，包括溶液、悬浮液、乳液、糊剂、药膏、凝胶、乳霜、洗剂、粉末、皂剂、包含表面活性剂的清洁剂、油剂、粉底霜、乳化底、蜡底、和喷雾剂。
包含在本化妆品组合物中的化妆品可接受的载体可依据配制剂型的不同而变化。例如，药膏、糊剂、乳霜或凝胶的配方可包含动物脂肪和植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅石、滑石粉、氧化锌或这些物质的混合物。粉末或喷雾剂的配方可包含乳糖、滑石粉、硅石、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末和这些物质的混合物。喷雾剂可额外地包含通常的挥发剂，例如，氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
溶液和乳剂的配方可包含溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯酸苄酯、丙二醇、1，3-丁基乙二醇、油类，特别是棉花籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻籽油，甘油脂肪酯、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物。悬浮液的配方可包含稀释液，例如，水、乙醇或丙二醇，悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨聚糖酯，微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。
皂剂的配方可包含脂肪酸碱金属盐、脂肪酸半酯盐、脂肪酸蛋白水解产物、羟乙基磺酸盐、羊毛脂、脂肪醇、植物油、甘油、糖或这些物质的混合物。
而且，本发明的化妆品组合物可包括辅料，还有载体。辅料的非限制实例包括防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、色素、除臭剂或这些物质的混合物。
在本发明的药物组合物中，药物可接受的载体可以是传统的配方载体，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡硌烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基安息香酸盐、丙基羟基安息香酸盐、滑石粉、硬脂酸、镁和矿物油，但不仅限于此。本发明的药物组合物，可进一步包含润湿剂、甜味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、调味剂、香料、润滑剂或这些物质的混合物。
本发明的药物组合物可口服或肠道以外方式施用。局部的给药，特别是局部的皮肤给药是本组合物最优选的方式。
本发明的药物组合物的合适的剂量根据特定的剂型，应用方式，病人的年龄、体重和性别，饮食，给药的时间，病人的情况，合并用药，反应敏感性和疾病的严重性不同而变化。可以理解，具有普通技能的医师能够容易地确定和处方该药物组合物的合适的剂量。举例来说，人体日剂量单位可为约0.001mg/kg～约100mg/kg。
根据本领域技术人员知道的传统技术，本发明的药物组合物可以用上述的药物可接受的载体和/或赋形剂配制，最终提供几种包括单位剂型的形式。剂型的非限制实例包括，但不限于此，溶液、悬浮液或乳剂、萃取剂、酏剂、粉末、颗粒剂、片剂、胶囊、硬膏剂、擦剂、洗剂和药膏。
本发明的组合物在治疗、减轻或预防痤疮上具有显著的效果，无刺激或皮肤角质化，尽管长期施用，也不会产生对抗生素的抗药性。
下面具体实施例将解释本发明，但这些实施例不应该被理解为是对权利要求限定的本发明范围的限制。
实施例实施例I植烷二元醇胺衍生物[I]的制备在反应器中，在室温下0.3g(0.91mmol)植烷三元醇被溶解在20ml的正己烷中并搅拌10分钟，然后加入0.21g(1.09mmol)的对甲苯磺酰氯。在反应器的温度降低到0℃后，0.11g(1.09mmol)三乙基胺和催化量的嘧啶被逐滴加入，并且反应器的温度升高到室温，接着搅拌12小时。反应完成后，溶剂通过减压蒸馏被除去。然后，加入20ml的氯仿到浓缩物以萃取，并且萃取物用盐水洗涤。洗涤的萃取物用无水硫酸镁干燥，接着通过过滤和浓缩以产生0.48g棕色油状的对甲苯磺酰植烷二元醇衍生物。
产生的植烷二元醇衍生物(0.48g)被溶解于25ml二甲基甲酰胺中并加入0.06g(1.00mmol)叠氮化钠，接着回流5小时以用叠氮基取代对甲苯磺酰基。反应混合物用50ml二氯甲烷溶液萃取并用盐水清洗。接着用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，生产出0.29g叠氮化植烷二元醇衍生物。
为了将叠氮化植烷二元醇衍生物转变为胺化合物，生产出来的0.29g叠氮化植烷二元醇衍生物(8.4mmol)在50psi氢气氛下用催化量的10％披钯木炭在乙醇中进行加氢反应3～4小时，最终得到黄色胶体状的0.21g植烷二元醇胺衍生物(I)(0.64mmol)，总产率为70％Anal.Calcd.for C20H43NO2(329.33)C 72.89；H 13.15；N 4.25；O 9.71；FoundC 72.44；H 13.51；N 4.65；O 9.98实施例II植烷二元醇胺衍生物[II]的制备在反应器中，0.3g(1.0mmol)植醇被溶解在30ml的二氯甲烷中，然后反应器的温度降低到0℃。维持反应器的温度的同时，向混合物中加入0.45g的77％氯过氧化苯甲酸。反应完成后，产物用50ml的氯仿萃取以制备在2-和3-位环氧化的植醇衍生物。该植醇衍生物与氨气反应5小时以生产0.21g植烷二元醇胺衍生物(II)，产率为64％Anal.Calcd.for C20H43NO2(329.33)C 72.89；H 13.15；N 4.25；O 9.71；Found C72.44；H 13.51；N 4.65；O 9.98实施例III植烷二元醇胺衍生物[III]的制备1g(3.0mmol)植烷三元醇使用deanstock装置在25ml丙酮溶液中，使用甲苯磺酸作为催化剂，进行15小时回流。反应完成后，丙酮溶剂被减压除去且产物用氯仿溶液萃取。萃取物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后再用盐水洗涤而得到0.3g(2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-6，10，14-三甲基-十五烷基-2-醇)，其1-和2-位受到保护，如下列化学式(IV)所示
之后，0.3g(2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-6，10，14-三甲基-十五烷-2-醇)溶解在20ml的正己烷中，并在室温下搅拌10分钟。然后加入0.18g(0.97mmol)的对甲苯磺酰氯。在反应器的温度降低到0℃后，加入3个当量的嘧啶，并将反应器温度升高至室温，随后搅拌12小时。在反应完成后，溶剂通过减压蒸馏除去，然后加入20ml的氯仿到浓缩物以进行萃取，并且萃取物用盐水洗涤。洗涤的萃取物用无水硫酸镁干燥，接着通过过滤和浓缩以生产出0.41g在3-位由磺酰甲苯取代的黄色油状化合物。在20ml的2N盐酸中将0.41g的黄色油状物质溶解，然后在80℃下反应6小时以产生0.21g的1，2-植烷二元醇衍生物，其环状结构裂开。所产生的植烷二元醇衍生物(0.21g)溶解于25ml的二甲基甲酰胺中，并加入0.06g(1mmol)叠氮化钠，接着回流5小时以产生0.15g叠氮基取代的植烷二元醇衍生物。为了使这种叠氮基取代的植烷二元醇衍生物还原成胺化合物，将所生成的0.15g叠氮基植烷二元醇在气压为50psi的氢气氛中用催化量的10％披钯木炭在乙醇中进行3～4小时的氢化反应。最后得出0.20g的植烷二元醇胺衍生物[III]，产率为50％Anal.Calcd.for C20H43NO2(329.33)C 72.89；H 13.15；N 4.25；O 9.71；Found C 72.51；H 13.04；N 4.54；O 9.43实施例IV确定最小抑制细菌浓度要确定本发明的植烷二元醇胺对抗痤疮病原体的抗微生物活性，测量如表1所示的样品的最小抑制细菌浓度(下面称为“MIC”)如下所测试的样本加入到强化的梭菌琼脂培养基上(由Difco公司提供)，加入量0.001～0.1％，接着将培养基固化。将表1中所示的痤疮病原体细菌在培养基表面上划线培养，且在35℃的厌氧环境中，培养基孵育三天。通过确定完全抑制痤疮病原体菌生长的最小浓度测出MIC，其结果如表1所示。
表1
如表1所示，本发明的植烷二元醇胺衍生物对于痤疮病原体的抗微生物活性是通常被用用治疗痤疮的药剂的红霉素和过氧化苯甲酰的10-50倍。
此外，本发明的植烷二元醇胺衍生物在可使用性和皮肤的适应性上都有改善，因而几乎不会造成副作用。因此本发明的植烷二元醇胺衍生物是优良的治疗痤疮的药剂，且包含该成分的组合物也被认为对于痤疮具有显著的疗效。
实施例V确定含有本发明化合物的配方对于痤疮病原体的抗微生物活性为说明含有本发明的植烷二元醇胺衍生物的组合物对抗痤疮病原体的抗微生物活性，如表2所示制备了外用的特定配方的皮肤洗剂。在表2中，各成分的量以wt％表示。
表2
制剂1和2的皮肤洗剂及对比组合物对抗引起痤疮的细菌的抗微生物活性如下进行测量在35℃的厌氧环境中培养引起痤疮的细菌，以接种环采取形成的菌落，并用磷酸缓冲的盐水悬浮以适当地稀释。每个平皿中倒入10ml强化梭菌琼脂培养基并使其固化，然后将含有引起痤疮的细菌的稀释溶液接种在各平皿中，达到300-500cfu的范围。平皿在厌氧培养箱中培养并计算所形成的菌落的数目，此数量被视为引起痤疮的细菌的原始数量(Nori)。
制剂1和2的皮肤洗剂及对比组合物分别混入强化梭菌琼脂培养基中至其含量为10％，引起痤疮的细菌被接种到该混合物中且按照上述方式培养。所形成的菌落的数目被视为引起痤疮的细菌的最终数量(Nfin)。对抗引起痤疮的细菌的抗微生物活性按以下公式计算，其结果如表3所示。
公式抗微生物活性(％)＝[(Nori-Nfin)/Nori]×100抗微生物活性的90％以上被确定为对抗引起痤疮的细菌的抗微生物活性。
表3
如表3所示，含有本发明的植烷二元醇胺衍生物[I]的配方显示出殡高于不含该衍生物的配方的对于引起痤疮的细菌的抗微生物活性。特别是，含有0.1重量％植烷二元醇胺衍生物[I]的配方抗微生物活性接近100％。
虽然在说明书中没有显示，含有本发明的植烷二元醇胺衍生物[II]或[III]的配方具有与含有植烷二元醇胺衍生物[I]的配方大致相同的抗微生物活性。
因此，可确定含有本发明的植烷二元醇胺衍生物的组合物在治疗或预防痤疮方面有很好的效果。
实施例六改善或消除痤疮的评价首先将60位年纪为17～29岁脸部有痤疮症状的女性随机分成三组。三组分别以制剂1或2或对比组合物每天早晚局部敷用两次，连续六星期。以受试女性的意见评定所得到的改善或消除痤疮的效果，如表4所示。
表4
附注 +++ 表示改善效果极佳++ 表示改善效果显著+ 表示稍有改善效果± 表示没有改善效果但也无恶化状况- 表示有恶化状况如表4所示，含有本发明植烷二元醇胺衍生物[I]的皮肤洗剂对于改善或消除痤疮症状的效果极佳，大约在使用3周后即会显效。此外，本发明的组合物并未对皮肤造成刺激性、丘疹以及发痒。
配方实施例以下举例说明的组合物是按照常用的方法配制的，其中含有本发明的植烷二元醇胺衍生物[I]作为活性成分，而该配方组合物也可使用本发明其他的植烷二元醇胺衍生物。因此，本领域的技术人员可以很快地了解其中的成分以及使用量的适宜的变化。
配方I
含有植烷二元醇胺[I]的配方I被制备成收敛性化妆水形式，其中所含成分如表5所示。
表5
配方II含有植烷二元醇胺[I]的配方II制备成化妆品营养液形式，其中所含成分如表6所示。
表6
配方III含有植烷二元醇胺[I]的配方III制备成营养乳霜形式，其中所含成分如表7所示。
表7
配方IV含有植烷二元醇胺[I]的配方IV制备成按摩乳霜形式，其中所含成分如表8所示。
表8
配方V含有植烷二元醇胺[I]的配方V制备成精油形式，其中所含成分如表9所示。
表9
配方VI含有植烷二元醇胺[I]的配方VI制备成面部营养品系列形式，其中所含成分如表10所示。
表10
配方VII含有植烷二元醇胺[I]的配方VII制备成皂剂形式，其中所含成分如表11所示。
表11
本发明所描述的优选实施例，应理解凡在本发明精神范围以内的各种变化和修改对于本领域的技术人员是显而易见的，均仍应属于本发明范围内，本发明的范围由权利要求所确定。
权利要求
1.一种由下式(I)表示的植烷二元醇胺衍生物 其中当X为NH2时，Y和Z分别为OH；当Y为NH2时，X和Z分别为OH；当Z为NH2时，X和Y分别为OH。
2.一种改善或消除痤疮的化妆品组合物，包括(a)由下式(I)表示的美容有效量的植烷二元醇胺衍生物作为活性成分；和(b)化妆品可接受的载体， 其中当X为NH2时，Y和Z分别为OH；当Y为NH2时，X和Z分别为OH；当Z为NH2时，X和Y分别为OH。
3.一种治疗或预防痤疮的药物组合物，包括(a)由下式(I)表示的药物有效量的植烷二元醇胺衍生物作为活性成分；和(b)药物可接受的载体， 其中当X为NH2时，Y和Z分别为OH；当Y为NH2时，X和Z分别为OH；当Z为NH2时，X和Y分别为OH。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，其中痤疮包括簇状痤疮、溴痤疮、寻常痤疮、聚会性痤疮、美容剂痤疮、去垢剂性痤疮、青春期痤疮、暴发性痤疮、疖疮性痤疮、卤素性痤疮、硬结性痤疮、瘢瘤性痤疮、机械性痤疮、药物性痤疮、坏死性粟粒状痤疮、新生儿痤疮、油性痤疮、丘疹形痤疮、香膏剂痤疮、月经前痤疮、红斑痤疮、须疮形痤疮、热带性痤疮、中毒性痤疮和普通粉刺。
5.根据权利要求2或3所述的组合物，其中植烷二元醇胺衍生物以重量百分比计算占组合物总重量的0.01-20重量％。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中该化妆品组合物的形式为选自包含溶液、悬浮液、乳液、糊剂、药膏、凝胶、乳霜、洗剂、粉末、皂剂、包含表面活性剂的清洁剂、油剂、粉底霜、乳化底、蜡底、和喷雾剂的组的一种。
全文摘要
本发明涉及一种由下式(I)表示的植烷二元醇胺衍生物和包含该植烷二元醇胺衍生物的治疗痤疮的组合物(I)其中当X为NH
文档编号A61K9/06GK1558895SQ01823768
公开日2004年12月29日 申请日期2001年10月31日 优先权日2001年10月31日
发明者李正鲁, 金亨培, 郑志宪, 赵炳基 申请人:高丽雅娜化妆品股份有限公司