专利名称：治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的中成药及该药物的制作方法。
背景技术：
乙型肝炎是我国的常见病、多发病。我国乙型肝炎病毒携带者已超过1.2亿人。由于慢性乙型肝炎迁延难愈，易导致肝硬化、肝癌的发生，给人类健康造成极大的危害。
慢性活动性、迁延性乙型肝炎的主要症状为右腹部疼痛、厌食、腹胀、易疲乏，甚则出现黄疸、肝脾肿大、转氨酶升高、肝脏纤维化、肝癌。目前临床用于治疗此病的药物中，干扰素虽有一定疗效，但停药易反弹，且价格昂贵。80年代风靡一时的嘌呤核苷类抗病毒药物，其具有一定的神经肌肉毒性，且大多数临床试验报道疗效有限。其它抗病毒剂如利巴韦林、苏拉明、丙氯鸟苷等毒性很大，而新一代核甘类制剂如拉米夫定虽有良好的耐受性和抗病毒活性，但疗程长，疗效短暂。虽然也有一些治疗此病的中成药，但疗效不十分明显，或多以增强食欲、降低转氨酶、缓解表面症状为主，虽能治标，但不能从根本上抑制、清除乙肝病毒。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有消除乙肝病毒、保护肝脏、增强机体免疫力、防止肝脏纤维化的功能的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的治疗药物及其制备方法。
上述的目的通过以下的技术方案实现一种治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂熊胆粉 2～10白花蛇舌草 15～40蒲公英 10～30 重楼5～20柴胡5～20郁金5～20姜黄5～20白芍10～25黄芪10～30 云芝多糖2～10五味子 5～20甘草5～20所述的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，其中各原料的重量配比是
熊胆粉 2 白花蛇舌草 25蒲公英 20 重楼10柴胡5 郁金5姜黄5 白芍12.5黄芪15 云芝多糖2五味子 7.5甘草5。
治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
所述的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，所说的药剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂。
上述治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物的制备方法先将郁金、姜黄粉成细粉；五味子加75％乙醇回流提取，弃去药渣，滤液加收醇至清膏状，黄芪、白芍、白花蛇舌草、蒲公英、重楼、柴胡、甘草加水煎煮2次，弃去残渣，滤液浓缩至相对密度1.20～1.24(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量达60％，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.32～1.34(80℃)的清膏。将熊胆粉、云芝多糖、郁金粉、姜黄粉加入上述两种清膏的混合物中，混匀，低温干燥，加入辅料，制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或进一步加工制成口服液、注射剂。
这个技术方案有以下有益效果一、本发明的解决方案是基于祖国传统医学对肝病的认识及治疗原则，参考现代药理研究成果，从祖国医药宝库中筛选出具有保护肝脏、清除病毒、调节机体免疫力的天然植物药，按中医药理论组方，科学提取精华，制成疗效显著，服用方便的治疗药物。经临床检验，本产品具有消除乙肝病毒、保护肝脏、增强机体免疫力、防止肝脏纤维化的功能，起到治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的作用。
使用本产品，停药不反弹，且价格低。与80年代风靡一时的嘌呤核苷类抗病毒药物，其它抗病毒剂如利巴韦林、苏拉明、丙氯鸟苷等相比，毒性低，与新一代核甘类制剂如拉米夫定等相比，疗程短，疗效稳定。本产品可以从根本上抑制、清除乙肝病毒。具有消除乙肝病毒、保护肝脏、增强机体免疫力、防止肝脏纤维化的功能。
二、本发明药物的配方独特，在于采用清热解毒药熊胆粉、白花蛇舌草、蒲公英等进行复合，可以明显减轻肝脏实质炎症，防止肝细胞坏死，并促进肝细胞修复和再生，从而使血清ALT降至正常范围。同时加入疏肝利胆药柴胡、郁金、姜黄后，进一步控制利胆退黄，消除肝脏炎症的发病因素，加速病灶的修复，抑制肝纤维结缔组织增生，防止肝脏纤维化，从而使肝脏功能得以改善和恢复。同时，由于五味子、云芝多糖和白花蛇舌草相配合，比较好的清除肝炎病毒，从根本上消除肝脏炎症的发病因素。黄芪、甘草、白芍等中药进行复合后，可以明显调节机体免疫力，提高机体的抗病能力，促进疾病康复。动物实验证明，本发明药物具有明显的抗肝炎病毒、抗肝损伤和增强机体免疫功能的作用。
二、本发明药物毒理学和药效学试验表明安全无毒，对慢性活动性、迁延性乙型肝炎具有一定的疗效。试验资料如下1、以本发明药物最大灌胃浓度，小鼠灌胃最大体积给小鼠灌胃，每次0.8ml/20g，每天三次，给药一天，连续观察7天，未见死亡和明显异常表现。测得最大耐受量为60g/kg，相当于临床用量714.29倍，表明本发明药物的日用量是安全的。
2、长期毒性试验分别以10g/kg、5g/kg、1g/kg剂量给Wistar大鼠灌胃，给药体积为2ml/100g体重，对照组给与同体积的生理盐水，每日灌胃一次，连续给药3个月。结果表明，本发明药物长毒实验大、中、小三个剂量对大鼠的体重、血常规、肝肾功能、脏器指数均无明显影响。
3、常规方法取2215细胞进行病毒动态测定，取24孔培养板进行2215细胞培养，加入无毒浓度以下2倍稀释7个浓度药液，同时设对照组、培养后分别取上清液测定HBeAg、HBsAg，计算50％抑制浓度，结果见表1。
表1 对乙肝病毒抗原的影响级别对HBeAg的IC50(mg/ml) 对HBsAg的IC50(mg/ml)5天 7天 14天 5天 7天 14天试验药物 292.74268.92205.71210.17182.06132.15对照组 328.18301.52264.28253.12198.27141.50结果表明本试验药物对乙型肝炎病毒抗原有较强抑制作用。
4、对鸭乙型肝炎病毒模型的影响取感染乙型肝炎病毒的雏鸭，试验药物分三个剂量组，同时设阳性对照组、空白对照组、每天灌胃给药一次，连续21天，停药次日分离血清测GPT、GOT，结果见表2。
表2 对鸭乙肝病毒模型GPT、GOT的影响级别 剂量动物数GPT(nmol/L) GOT(nmol/L)(g/kg)(只) (X±SD) (X±SD)试 大剂量组 2.188 8 105.27±18.25 181.25±30.26验 中剂量组 1.094 8 138.72±25.14 247.28±28.15药 小剂量组 0.547 8 251.47±30.24 298.25±39.24护肝片 0.840 8 143.15±27.28 262.17±40.16生理盐水 同体积8 492.74±128.18 320.51±48.00未感染病毒组 8 137.25±45.24 183.15±24.12结果表明本发明药物可显著抑制鸭乙肝模型所致的血清转氨酶的升高。
5、对CCl4所致肝损伤小鼠模型的影响。
试验药物分三个剂量组，同时设阴性对照组、空白对照组，连续给药三天，第四天每只小鼠给与含0.12％CCl4的豆油，10ml/kg灌胃一次，每8小时给药一次，24小时后测血清中GPT、GOT，结果见表3。
表3 对CCl4所致小鼠肝损伤模型血清GPT、GOT的影响
结果表明本发明药物对CCI4所致小鼠肝损伤模型的谷丙转氨酶、谷草转氨酶均有明显的降低作用。
6、对巨噬细胞吞噬功能的影响试验药物分三个剂量组，同时设阳性对照组、空白对照组，每天灌胃给药一次，连续2周，末次给药后每只小鼠腹腔注射2％鸡红细胞，1小时后处死，剪开腹腔皮肤，注射生理盐水，吸取腹腔冲洗液，染色，油镜观察，计算吞噬百分率和吞噬指数，结果见表4。
表4 对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响级别 剂量 动物数吞噬百分率 吞噬指数(g/kg) (只)(％)试 大剂量组 2.188 10 63.45±15.271.42±0.30验 中剂量组 1.094 10 46.89±13.141.25±0.24药 小剂量组 0.547 10 46.25±9.87 0.82±0.08护肝片 0.840 10 42.17±11.080.63±0.15生理盐水 同体积 10 33.25±10.580.52±0.07结果表明本发明药物对小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能有明显的促进作用。
7、对PHA刺激淋巴细胞转化的影响。
取小鼠每天灌胃给药一次，同时每鼠肌内注射PHA6mg/kg，共计8天，第8天剪尾，取血，瑞氏染色，油镜观察，计算淋巴母细胞百分率，及过滤态细胞百分率，结果见表5。
表5 对PHA刺激淋巴细胞转化的影响级别 剂量动物数淋巴母细胞 过滤态细胞(g/kg)(只)(％) (％)试 大剂量组2.188 10 25.68±5.7963.17±12.03验 中剂量组1.094 10 24.48±6.7156.43±11.44药 小剂量组0.547 10 18.70±5.6251.15±9.08护肝片 0.840 10 29.52±8.3543.58±11.43生理盐水同体积10 15.79±5.2138.21±9.24结果表明本发明药物具有促进淋巴细胞转化反应的作用。
主要药效学试验表明本发明药物具有明显的抗乙肝病毒作用，可对抗乙肝病毒抗原、降低乙肝鸭模型血清转氨酶，对抗肝损伤、保护肝脏作用，而且对免疫功能具有较强的促进作用，不但可以提高非特异性免疫功能，而且对于特异性免疫的体液免疫及细胞免疫也具有一定的促进作用。
实施例11.一种治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂熊胆粉 2～10白花蛇舌草 15～40蒲公英 10～30 重楼5～20柴胡5～20郁金5～20姜黄5～20白芍10～25黄芪10～30 云芝多糖2～10
五味子 5～20 甘草 5～20实施例2.
一种治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂熊胆粉 2或4或7或10 花蛇舌草 15或25或33或40蒲公英 10或20或30 重楼 5或14或20柴胡5或10或15或20郁金 5或10或15或20姜黄5或10或15或20白芍 10或15或20或25黄芪10或16或23或30 云芝多糖 2或5或8或10五味子 5或10或15或20甘草 5或10或15或20实施例3所述的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，其中各原料的重量配比为熊胆粉 2 白花蛇舌草 25蒲公英 20 重楼10柴胡5 郁金5姜黄5 白芍12.5黄芪15 云芝多糖2五味子 7.5 甘草5。
效果最佳。
所述的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂。
实施例4按下述配比称取原料(克)熊胆粉 33.4白花蛇舌草 417蒲公英 250重楼 167柴胡83 郁金83 姜黄83 白芍 208黄芪250 云芝多糖33.4 五味子 125甘草 83具体的将上述各组分制成本发明药物的生产方法是1.郁金、姜黄粉碎成细粉；2.五味子加75％乙醇回流提取，药渣弃去，提取液回收乙醇至清膏状。
3.黄芪、白芍、白花蛇舌草、蒲公英、重楼、柴胡、甘草加水煎煮2次，弃去药渣，滤液浓缩至相对密度1.20～1.24(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量达65％，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.32～1.34(80℃)的清膏。
4.将熊胆粉、云芝多糖、郁金粉、姜黄粉加至上述两种清膏的混合浸膏中混匀，低温干燥，加入辅料，制成1000片的片剂或者颗粒剂、胶囊剂，或进一步加工制成口服液、注射剂等。
用法与用量口服，一次4片，一日3次。
权利要求
1.一种治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂熊胆粉 2～10白花蛇舌草 15～40蒲公英 10～30 重楼5～20柴胡5～20郁金5～20姜黄5～20白芍10～25黄芪10～30 云芝多糖2～10五味子 5～20甘草5～20
2.根据权利要求1所述的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，其特征是其中各原料的重量配比是熊胆粉 2 白花蛇舌草 25蒲公英 20 重楼10柴胡5 郁金5姜黄5 白芍12.5黄芪15 云芝多糖2五味子 7.5甘草5。
3.根据权利要求1、2所述的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
4.根据权利要求3所述的治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物，其特征在于所说的药剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂。
5.一种权利要求1、2、3或4所述治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物的制备方法，其特征是先将郁金、姜黄粉成细粉；五味子加75％乙醇回流提取，弃去药渣，滤液加收醇至清膏状，黄芪、白芍、白花蛇舌草、蒲公英、重楼、柴胡、甘草加水煎煮2次，弃去残渣，滤液浓缩至相对密度1.20～1.24(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量达60％，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.32～1.34(80℃)的清膏。将熊胆粉、云芝多糖、郁金粉、姜黄粉加入上述两种清膏的混合物中，混匀，低温干燥，加入辅料，制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或进一步加工制成口服液、注射剂。
全文摘要
治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的药物及其制备方法。目前临床用于治疗此病的药物停药易反弹，且价格昂贵，具有一定的神经肌肉毒性，疗程长，疗效短暂，多以增强食欲、降低转氨酶、缓解表面症状为主。本产品是由下述重量配比的原料制成的药剂熊胆粉、白花蛇舌草、蒲公英、重楼、柴胡、郁金、姜黄、白芍、黄芪、云芝多糖、五味子、甘草。本产品是治疗慢性活动性、迁延性乙型肝炎的中成药，并公开了该药物的制作方法。
文档编号A61P1/00GK1446553SQ0210934
公开日2003年10月8日 申请日期2002年3月24日 优先权日2002年3月24日
发明者邱学良 申请人:邱学良