专利名称：牡蛎钙的新制剂的制作方法
技术领域：
本发明是用牡蛎钙原料药开发新的单方和复方的牡蛎钙药品及保健食品，用于人体的补钙领域。
背景技术：
牡蛎是传统的中药材，在我国传统医学中用牡蛎治疗钙缺乏病有悠久的历史。《本经》中记载“牡蛎，味咸、平、久服强骨节”；《本草思辩录》中记载“牡蛎主惊恚怒气拘缓”；说明牡蛎的镇静、去惊养血柔刚之效与现代医学因缺钙而心慌，抽搐相一致。在国外，将牡蛎经微粉化后作为补钙原料药而制成的制剂也早已上市，例如加拿大士丹力大药厂的以微粉化的牡蛎制成的称之为珍珠钙片的补钙药早在94年已进入我国市场，进口批准文号为X940336。然而遗憾的是在我国用牡蛎作为补钙药的研究和使用走过了一段弯路，不少研究者将牡蛎在高温下煅烧后再粉碎制成所谓的“活性钙”，这种活性钙实质上是氧化钙，服用后遇水变成了氢氧化钙，在胃中产生很高的碱性，对胃的刺激很大。1992年由我国卫生部组织成立的钙剂调研小组在经过对全国上市补钙药调研后，对将牡蛎经高温火化后成为氧化钙被用于补钙药的现象提出了批评。正是在这种情况下，我国的新药研究者开展了以牡蛎为原料的补钙药的新药开发。并于1998年11月20日获得牡蛎钙原料药新药证书和牡蛎钙片新药证书，其新药证书号分别为国药证字(1998)X-368号和国药证字(1998)X-369号。该品种转让给哈尔滨六厂生产。该新药的保护期为3年，于2001年11月20日到期。本发明人参与并领导了牡蛎钙和牡蛎钙片的研究及新药申报工作。
但到目前为止，在我国以牡蛎钙为原料的补钙制剂仅有牡蛎钙片剂(普通素片)一种，而其它补钙原料药如碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等都有片剂、胶囊剂、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂、泡腾片、口服液等多种单方和复方制剂上市的情况相比较，牡蛎钙这个优良的全天然补钙原料药的单独普通片剂是不能满足补钙市场的需要。
发明目的 以牡蛎钙原料药为制剂原料，开发咀嚼片、干混悬剂、泡腾片、颗粒剂等单方和复方制剂，满足市场的需要。
发明简述 本发明对牡蛎钙新制剂的研究实际上主要是提出了新的补钙制剂的研究技术方案，这一技术方案的核心就是使用符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料制备新的补钙制剂。依椐本技术方案所制备的补钙制剂都具有一个共同的特征，就是这些制剂都含有符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98以及该标准将来的转正标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。
发明详述 本发明所提出的技术方案的基础点是使用1998年11月20日由国家药品监督管理局批准的牡蛎钙(新药证书编号国药证字(1998)X-368号)为制剂原料，制备新的牡蛎改制剂。依据一般的药剂制备知识，在对口感、药品的释放方式、临床的需求等因素进行分析后，根据需要可制备牡蛎钙的单方制剂有牡蛎钙咀嚼片；牡蛎钙干混悬剂；牡蛎钙泡腾片等；牡蛎钙的复方制剂有牡蛎钙与维生素D的复方制剂；牡蛎钙与赖氨酸的复方制剂；牡蛎钙与叶酸的复方制剂等；以及用牡蛎钙作为钙元素与其它微量元素所组成的微量元素补充剂等。使用本技术方案而制备的补钙制剂为牡蛎钙咀嚼片、牡蛎钙干混悬剂、牡蛎钙泡腾片；牡蛎钙的复方制剂有牡蛎钙与维生素D的复方咀嚼片、干混悬剂；牡蛎钙与赖氨酸的复方咀嚼片、干混悬剂；牡蛎钙与叶酸的复方夹心片；以及用牡蛎钙作为钙元素与其它微量元素所组成的微量元素补充剂等。这些制剂都具有含符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料的成分特征。符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料作为新药经我国药政部门批准至今已超过三年的时间。虽然该新药的行政保护期已届满，但到目前为止没有人使用该新药原料开发新的牡蛎钙制剂。虽然在我国用牡蛎制备的补钙制剂有许多种，但与本发明所提出的制备牡蛎钙新制剂的技术方案所制备的新牡蛎钙制剂相比较，这些制剂在重金属、酸性不溶物、镁盐与碱金属盐、砷盐、钡盐、铁盐、微粒、含氮量等方面都没有严格的控制，而这些指标的控制对牡蛎钙制剂的吸收、长期用药安全等方面都起到关键的作用。由于符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料对此进行了严格的控制，所以使用这一原料所制备的新的牡蛎钙制剂也就与使用其它牡蛎钙所制备的补钙制剂具有根本的不同。由于本发明人是新药牡蛎钙原料药和其普通素片(牡蛎钙片)的新药开发工作的组织者和主要研究参与者，在看到我国已批准的牡蛎钙药用原料这个优秀的补钙品在开发三年后未能得到继续的进一步的开发，深感遗憾！为使这一优秀品种能更好地为广大缺钙患者服务，本发明人提出了上述使用该牡蛎钙药用原料药进一步开发除牡蛎钙普通素片以外的其它牡蛎钙制剂的技术方案，依据此技术方案，可开发一系列优秀的补钙制剂，这些制剂可按功能性食品申报生产和上市，也可按补钙药品申报生产和上市，从而填补市场空白。
需要特地说明的是本发明所指的牡蛎钙是指符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。本专利之所以对牡蛎钙有所限制，是因为目前以所谓牡蛎钙冠名的类似产品较多，但符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙在我国仅有一种，是唯一的。本发明人是研究这种牡蛎钙的组织者和参与者。该牡蛎钙不仅在杂质如酸中不溶物、钡盐、镁盐与碱金属、铁盐、重金属、砷盐、有系统和严格的技术要求，而且对牡蛎的微粒、含氮量也有指标要求。这些技术指标不仅是这种牡蛎钙的自身特征和标志，同时更为主要的是为补钙制剂的临床用药的安全、有效起到关键的作用。中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98标准目前是牡蛎钙药用原料的试行标准，该标准将随牡蛎钙药用原料的新药转正进行标准转正，在转正的过程中该标准将有可能进行修改，因此本发明所指的牡蛎钙的特征也将随标准的变化而变化，但与该标准的一致性是不能改变的。本发明人在对牡蛎原料药研究时对牡蛎钙的微粒平均直径要求达到1μm左右。虽然在制定中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98时将粒经放宽到20μm以下，这是由于药用标准的严谨性和气流粉碎机械对较大颗粒的遗漏性的因素所导致的。也就是说如果将粉碎的标准基本绝对地控制在20μm以下，则实际上用当时的气流粉碎机粉碎出来的粒经平均在1μm左右。这是当时的情况，目前气流粉碎机的技术有了较大的提高，所以本发明人也认为国家药典委员会在对中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98的转正时应对牡蛎钙的粒度提出更严格的要求。为此本发明特地提出并强调本发明中所指的牡蛎钙是指符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料也涵概了将来符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98的修订标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。
下面的发明实施例用于进一步说明和验证本发明所提出的以牡蛎钙为原料制作新的补钙制剂的技术方案，但并不以为本发明的所提出的技术方案仅限于下面列举的发明举例中所描述的具体处方和具体制备工艺以及具体产品。发明实施例1牡蛎钙单方和复方咀嚼片的制备1、牡蛎钙咀嚼片的制备处方牡蛎钙 250g甘露醇 150g脱脂奶粉150g可可粉 15g麦芽糊精 20g硬脂酸镁适量奶油香精(或其它香味剂) 适量安赛蜜(或其它甜味剂)适量制成 1000片制法除奶油香精、麦芽糊精、硬脂酸镁外其它原、辅料按处方取量，将原辅料过100目筛或200目筛，混合。用常规煮浆法将麦芽糊精制成20％的麦芽糊精浆，并加入到混合好的原、辅料中，制成软才。用60目筛制粒，60℃鼓风干燥2小时左右，使颗粒的水分控制在0.5～3％之间。整粒，细粉与硬脂酸镁混匀后，再与颗粒混匀。均匀喷洒奶油香精后，于密闭容器中密闭存放24小时，测定颗粒中钙的含量，依据含量选择适当模具压片，即得。
本处方中甘露醇可用山梨醇取代，可可粉、脱脂奶粉的量可根据口感进行调节。本品还可用胃溶型包衣材料进行彩色包衣。
2、牡蛎钙与维生素D3咀嚼片的制备维生素D3-β-环糊精包合物的制备取α-羟基维生素D3(约30mg)溶于丙酮(约1.2ml)中，加含有0.43gβ-环糊精溶液(约24ml)，混合液在室温下搅拌3小时，过滤取沉淀物，用乙醚洗涤干燥，即得。维生素D3-β-环糊精包合物中的α-羟基维生素D3含量约为17.44％(w/w)。
牡蛎钙与维生素D3咀嚼片的制备规格每片含钙100mg、维生素D30.445国际单位。处方牡蛎钙 250g维生素D3-β-环糊精包合物 0.239mg甘露醇 150g脱脂奶粉 150g可可粉15g麦芽糊精 20g硬脂酸镁 适量奶油香精(或其它香味剂) 适量安赛蜜(或其它甜味剂) 适量制成 1000片制法除奶油香精、麦芽糊精、硬脂酸镁外其它原、辅料按处方取量，将原辅料过100目筛或200目筛，混合。用常规煮浆法将麦芽糊精制成20％的麦芽糊精浆，并加入到混合好的原、辅料中，制成软才。用60目筛制粒，60℃鼓风干燥2小时左右，使颗粒的水分控制在0.5～3％之间。整粒。细粉与硬脂酸镁混匀后，再与颗粒混匀。均匀喷洒奶油香精后，于密闭容器中密闭存放24小时，测定颗粒中钙和维生素D3的含量，依据含量选择适当模具压片，即得。
本处方中甘露醇可用山梨醇取代，可可粉、脱脂奶粉的量可根据口感进行调节。本品还可用胃溶型包衣材料进行彩色包衣。
3、蛎钙与叶酸双层片的制备由于叶酸遇牡蛎钙容易分解，所以本品将叶酸制成肠溶芯片，牡蛎钙做成片剂外层。牡蛎钙在胃液的作用下解离，生成钙粒子和二氧化碳及水，钙粒子在胃和肠道中逐渐被吸收；叶酸芯片被运送到肠部后，肠溶衣被溶解后释放出叶酸，叶酸在空肠被吸收。在本品中肠溶衣起到叶酸与牡蛎钙的隔离作用。
叶酸芯片的处方叶酸 2.5g微晶纤微素 20g代羟丙基纤维素 10g6％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量制成 1000片制法除硬脂酸镁外，辅料按处方取量，将原辅料过100目筛或200目筛，混合。用6％淀粉浆制成软才。用26目筛制粒，60℃鼓风干燥2小时左右，使颗粒的水分控制在0.5～3％之间。整粒。细粉与硬脂酸镁混匀后，再与颗粒混匀。测定颗粒中叶酸的含量，依据含量选择适当模具压片，即得叶酸素片芯片。
肠溶衣的制备肠溶衣的处方羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯10.0g邻苯二甲酸二乙酯 1.0g滑石粉 10.0g丙酮/乙醇(4∶6)液 200ml肠溶衣液的配制方法
正确称取处方量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，加丙酮/乙醇液200ml溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯混匀溶解，再加滑石粉搅拌均匀即得。叶酸肠溶芯片包衣工艺取叶酸素片芯片置包衣锅内，滚动包衣锅，边喷肠溶衣液，边吹热风，包至片重增加至10％左右，取出置烘箱60℃干燥1小时。取出，检查本品的释放度在0.1M盐酸溶液中2小时的释放量应小于10％、在磷酸盐缓冲液(PH6.8)中0.5小时的释放量应大于70％(检测方法参照中国药典2000年版二部附录XD释放度测定法第二法检查)。牡蛎钙外层颗粒的处方制备处方牡蛎钙 250g微晶纤微素 20g羧甲基淀粉钠 4.2g6％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量相当于 1000片的外层颗粒制粒除硬脂酸镁外，辅料按处方取量，将原辅料过100目筛或200目筛，混合。用6％淀粉浆制成软才。用26目筛制粒，60℃鼓风干燥2小时左右，使颗粒的水分控制在0.5～3％之间。整粒。细粉与硬脂酸镁混匀后，再与颗粒混匀。测定颗粒中钙的含量，备用。
牡蛎钙与叶酸双层片的压制用双工位压片机将上述已制备的叶酸肠溶芯片和牡蛎钙外层颗粒压制成双层片。
该方法还适用于制备碳酸钙与叶酸双层片。
上述双层片在成片后还可用胃溶型包衣材料进行彩色包衣。实施例2牡蛎钙单方和复方干混悬剂的制备1、牡蛎钙干混悬剂的制备(1)处方牡蛎钙 1250g植脂末18000g脱脂奶粉 2000g乙基麦芽 20g黄原胶 100g羧甲基纤维素钠 250g安赛蜜(或其它甜味剂)适量制成 1000包(2)工艺(环境要求本品应在净化级别为万级以上的洁净车间内生产)原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过200目筛。按处方量称取牡蛎钙原料药、植脂末、脱脂奶粉、乙基麦芽酚、黄原胶、羧甲基纤维素钠。先取黄原胶、羧甲基纤维素钠、乙基麦芽酚、牡蛎钙原料药进行研磨混合均匀，然后取安赛蜜适量(以口感甜度合适为佳)混匀，最后再加入植脂末、脱脂奶粉混合均匀。用EDTA络合滴定法测定上述样品中的钙含量，然后按每袋含钙500mg分装。用非水滴定法测量样品中水份的含量在5％以内为合格产品。
2、牡蛎钙与维生素D3干混悬剂的制备在上述制备的牡蛎钙干混悬剂的处方中加入维生素D3-β-环糊精包合物1.43mg，制备工艺相同，制备成牡蛎钙与维生素D3复方干混悬剂，每袋含钙500mg，含维生素D30.25ug(相当于2.667国际单位)。
3、牡蛎钙与赖氨酸干混悬剂的制备在上述制备的牡蛎钙干混悬剂的处方中加入赖氨酸1000g，制备工艺相同，制备成牡蛎钙与赖氨酸复方干混悬剂，每代含钙500mg，含赖氨酸1000mg。
权利要求
1.一类含有牡蛎钙为制剂原料制备的新型补钙制剂，这些制剂包括除牡蛎钙片之外的牡蛎钙的单方制剂有牡蛎钙咀嚼片；牡蛎钙干混悬剂；牡蛎钙泡腾片等。牡蛎钙的复方制剂有牡蛎钙与维生素D的复方制剂；牡蛎钙与赖氨酸的复方制剂；牡蛎钙与叶酸的复方制剂等。这类补钙制剂所具有的共同特征是他们都含有符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98以及该标准将来的转正标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料的特征。
2.根据权利1所描述的产品特征而制备的牡蛎钙咀嚼片、干混悬剂、泡腾片，其特征在于该产品使用了符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98以及该标准将来的转正标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。
3.根据权利1所描述的产品特征而制备的牡蛎钙加维生素D类药品的复方咀嚼片、干混悬剂，其特征在于该产品使用了符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98以及该标准将来的转正标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。
4.根据权利1所描述的产品特征而制备的牡蛎钙加叶酸的复方夹层片，其特征在于该产品使用了符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98以及该标准将来的转正标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料，以及将叶酸做成肠道释放的形式，将牡蛎钙做成胃中释放的形式。
5.根据权利1所描述的产品特征而制备的牡蛎钙加赖氨酸的复方干混悬剂，其特征在于该产品使用了符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98以及该标准将来的转正标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。
全文摘要
本发明对牡蛎钙新制剂的研究实际上主要是提出了新的补钙制剂的研究技术方案，这一技术方案的核心就是使用符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS－275(X－206)－98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料制备新的补钙制剂。依椐本技术方案所制备的补钙制剂都具有一个共同的特征，就是这些制剂都含有符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS－275(X－206)－98以及该标准将来的转正标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。
文档编号A61P3/02GK1408371SQ0213069
公开日2003年4月9日 申请日期2002年9月20日 优先权日2002年9月20日
发明者高华, 王高峰, 张华 , 易家文 申请人:高华