专利名称：含有combretastatin和抗癌剂的复合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗癌症的含有1，2-二苯乙烯衍生物和抗癌剂的治疗性复合药物，其中所说的抗癌剂诸如紫杉烷、烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、表鬼臼毒素及抗生素。
本发明涉及联合使用1，2-二苯乙烯衍生物和其它抗癌药物治疗癌症、特别是实体瘤，本发明还涉及这种联用在改进的抗癌治疗中的用途，以及这些有效成分在治疗(疗法)、抑制和改善肿瘤中的用途。
目前，用于治疗和抑制肿瘤、特别是恶性实体瘤的化学治疗剂有很多种。虽然这些治疗剂都具有减小肿瘤的效果，但是用这些已知治疗剂实现治愈常常是不可能的，这归因于癌症获得对治疗剂的耐受性、肿瘤复发等等。因此，需要更优秀的抗肿瘤剂。
1，2-二苯乙烯衍生物，具有顺式-1，2-二苯乙烯作为基本骨架，已知具有强的有丝分裂抑制活性和细胞毒性，但大部分1，2-二苯乙烯衍生物仍不能作为药剂来使用，因为它们的水溶性很低。
近来，人们发现了某些对微管蛋白聚合具有抑制活性的1，2-二苯乙烯衍生物，其水溶性也得到改进。这包碱Combretastatin-A4磷酸化的前体药物(参见美国专利5,561,122)以及美国专利5 674 906中公开的1，2-二苯乙烯衍生物。这些1，2-二苯乙烯衍生物的临床应用似乎越来越有希望。
本发明的一个目的是开发优秀的抗肿瘤剂，具体说，是开发能够改进1，2-二苯乙烯衍生物有效性的药物制剂，特别是开发和提供在治疗恶性肿瘤方面显示卓越安全性和有效性的抗肿瘤剂。
据发现，1，2-二苯乙烯衍生物，与另一种抗癌剂如紫杉烷、烷基化剂、抗代谢物、表鬼臼毒素、抗生素及长春花生物碱一起给药时，对抑制肿瘤的生长具有改进的治疗效果。
其中，可以与1，2-二苯乙烯衍生物联用或者复合使用的物质，是紫杉烷，如紫杉醇、泰索帝(taxotere)或它们的类似物；烷基化剂，如环磷酰胺、异环磷酰胺(isosfamide)、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派或达卡巴嗪；抗代谢物，如嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷卡培他滨(capecitabine)和吉西他滨(gemcetabine)或其类似物，如2-氟脱氧胞苷；叶酸类似物，如甲氨蝶呤、idatrexate或曲美沙特；纺锤体毒素，包括长春花生物碱，如长春碱、长春新碱、维诺利宾和长春地辛或者它们的合成类似物，如诺威本(navelbine)，或雌氮芥和紫杉烷类化合物(taxoid)；表鬼臼毒素，如依托泊苷或鬼臼噻吩苷；抗生素，如柔红霉素、阿霉素、博来霉素或丝裂霉素，酶，如L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂，如托泊替堪或吡啶苯并吲哚衍生物以及各种药剂，如甲基苄肼、米托蒽醌和生物反应调节剂或生长因子抑制剂，如干扰素或白介素。
紫杉烷(如，紫杉醇和泰索帝)和长春花生物碱(如，长春新碱和长春碱)，被认为是抗微管剂，其通过破坏细胞微管的正常功能来干扰细胞的分裂。烷基化剂(如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派或达卡巴嗪)通常通过烷基化DNA来产生细胞毒素活性，由此直接干扰细胞的生殖周期。抗代谢物通过将假的核苷酸替代到细胞DNA中来发挥细胞毒素活性，由此干扰细胞分裂或抑制DNA复制所必需的酶。表鬼臼毒素，如依托泊苷和鬼臼噻吩苷，是拓扑异构酶的抑制剂。抗生素，如阿霉素和柔红霉素，也被认为通过抑制拓扑异构酶II来发挥作用。
现在发现，将这些各种抗癌剂与1，2-二苯乙烯衍生物的联合，在治疗很多实体瘤中特别有效。其中，有效的1，2-二苯乙烯衍生物是combretastatin A-4以及这种化合物的衍生物，(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯，其可以称作SN38。这两种化合物显出强的有丝分裂抑制活性、细胞毒性并且抑制微管蛋白聚合。
combretastatin A-4具有下式
SN38具有下式 这种combretastatin几乎不溶于水并且可以盐的形式使用，例如盐酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐和氨基酸盐。
1，2-二苯乙烯衍生物的制造，其可以为药学可接受的盐、水合物和溶剂化物的形式，以及含有上述化合物、其惰性药学可接受的载体和/或稀释剂的口服和/或肠胃外用药物组合物的制造，在美国专利5,525,632、5,731,353和5,674,906中针对SN38和前体药物得到了公开。这些专利公开了1，2-二苯乙烯衍生物，包括当单独使用的combretastatin SN38，具有体内抑制癌症的效果，它们引入本文作为参考。
近来发现，combretastatinZ和选自紫杉烷类化合物、烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、表鬼臼毒素及抗生素的抗癌剂的复合药物可显著减少肿瘤体积的发展，这种效果显著大于将各化合物单独施用给感染肿瘤的哺乳动物时所预料的结果。
因此，本发明希望提供一种新的抗肿瘤剂，例如，抗癌症的化学治疗药物(癌症化疗剂)，该药物同时或独立地含有两种类型的活性成分，即1，2-二苯乙烯衍生物和另一种抗癌化合物。
本发明涉及含有1，2-二苯乙烯衍生物和抗癌剂的抗肿瘤剂。
本发明还包括联合治疗，其中将1，2-二苯乙烯衍生物和另一种抗癌剂制备成两个独立的药物制剂，并且以同时、半同时、独立或分隔一段时间的方式施用给需要治疗的患者。
施用本发明的抗肿瘤剂所抗的肿瘤包括在动物、特别是人类中出现的所有类型的肿瘤。优选，本发明的抗肿瘤剂可以用于抑制人类的肿瘤细胞的增生。本发明的抗肿瘤剂是药物制剂，其中使用至少两种化合物来治愈(治疗)或者抑制肿瘤。
抗肿瘤剂的给药形式没有特别的限制。抗癌剂可以静脉内、肠胃外和口服方式常规给药。本发明还包括一种抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂由具有明显不同给药形式的两种化合物的复合药物构成。
本发明中所用的1，2-二苯乙烯衍生物具有顺式-1，2-二苯乙烯作为基本骨架并且显示体内微管蛋白聚合抑制活性和/或抗肿瘤活性。本发明的1，2-二苯乙烯衍生物还包括可以体内转化成1，2-二苯乙烯衍生物的前体药物。所有形式的适宜的药学允许的衍生物，如其盐、酯、酰胺、溶剂化物(溶剂化产物)和水合物，都可以用作本发明中的1，2-二苯乙烯衍生物，前提条件是，这些衍生物当体内使用时显示抗肿瘤活性。
SN38的前体药物优选是氨基酸盐。
具代表性的1，2-二苯乙烯衍生物由以下通式(I)或(II)之一来表示。
氨基酸可以列举为α-氨基酸、β-氨基酸和y-氨基酸。优选的氨基酸的实例包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、组氨酸等。特别是，从药物的效果和安全性方面考虑，优选苏氨酸和丝氨酸。尽管这些氨基酸的任一种可以具有L-、D-或DL-的形式，但优选L-形式。
如上所述，本发明的1，2-二苯乙烯衍生物是其结构具有顺式-1，2-二苯乙烯骨架并且显示微管蛋白聚合抑制活性和/或抗肿瘤活性的化合物。这种1，2-二苯乙烯衍生物的实例是combretastatin-A4和SN38或CPT-11，它们在现有技术出版物中有所公开，如美国专利4,996,237，5,561,122和5,430,062，这些专利公开物中描述的现有技术的1，2-二苯乙烯衍生物以及美国专利5,525,632和5,731,353中描述的式(II)的combretastatin，可以用于本发明的1，2-二苯乙烯衍生物，只要它们符合本发明中的1，2-二苯乙烯衍生物的定义。
上述提及的1，2-二苯乙烯衍生物可以通过常规的技术来制造，包括上述已知出版物中公开的方法。
在本发明的1，2-二苯乙烯衍生物中，有1，2-二苯乙烯的盐、酯和其它衍生物以及可以体内转化成1，2-二苯乙烯衍生物的衍生物，只要这些1，2-二苯乙烯衍生物在动物体内表现出上述的目标活性。
在由以上通式(II)所示的化合物中，是由下式(IIa)所示的化合物 式(IIa)的化合物，或者CPT-11，可溶于水并且可以是盐的形式，例如盐酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐等等。
当要使用本发明的抗肿瘤剂时，可以将足以抑制肿瘤增生量的1，2-苯乙烯衍生物与选自以下的化合物联合紫杉烷、烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、表鬼臼毒素和抗生素，并且施用给需要治愈、缓解肿瘤的患者、动物、特别是人，尤其是患有肿瘤细胞增生的人，以便抑制所说的肿瘤细胞的增生。
本发明还涉及含有根据本发明的复合药物的药物组合物。
构成这种复合药物的产品可以同时、独立或分隔一段时间的方式给药，以便获得复合药物的最大有效性；对各自给药而言，在其期间内，给药方式可以是从快速给药到连续灌注各不相同。
所以，对于本发明的目的，复合药物不排除性地限于将构成成分通过物理性联合所获得的复合药物，而且包括允许独立给药的复合药物，其可以同时或者以分隔一段时间的形式给药。
本发明的优选实施方案之一是将抑制肿瘤细胞增生有效量的化合物IIa与泰索帝、阿霉素或长春新碱联合用药，来抑制肿瘤细胞的增生。
“抑制肿瘤细胞的增生”是指抑制对治疗敏感的肿瘤细胞的增生，其中所说的治疗包括给例如患有肿瘤细胞增生的人施用有效量的1，2-二苯乙烯衍生物，如combretastatin IIa，和紫杉烷类化合物，如紫杉醇、泰索帝及它们的衍生物。在可接受的病例中，这种给药可抑制肿瘤细胞的增生或减少肿瘤的可测尺寸。在最佳的病例中，肿瘤得到完全消退。
如上所述，给人施用本发明抗肿瘤剂的方法没有特别的限制，以致于可以口服或者通过静脉内、皮下或肌内途经肠胃外给药。为提高有效性，优选通过静脉内和皮下给药途经的肠胃外给药，即，通过输注等等。在根据本发明的药物制剂的给药方法中，可以将1，2-二苯乙烯衍生物与紫杉烷类化合物同时给药，或者将此两种化合物以可选顺序给药。给药的实际所需方法和顺序取决于所用的1，2-二苯乙烯的单个制剂和所用的其它抗癌化合物(例如泰索帝、阿霉素或长春花生物碱)的单个制剂、正在治愈的各肿瘤细胞和正在治疗的各个宿主而不同。在预先给定的条件下施用1，2-二苯乙烯衍生物和辅助的抗癌化合物的最佳方法和顺序，可由本领域技术人员借助于常规技术和本说明书中所含的信息作适宜选择。
本发明的抗肿瘤剂足以充当本发明的含有两种活性成分的药物制剂，这两种活性成分独立地包含在不同药物制剂中，以联合药物的形式使用。应当注意的是，含有其它药剂(第三和第四种药用成分等等)如其它抗肿瘤剂的药物制剂，当然也可属于本发明的范围，只要这些药物制剂中含有本发明所用的有效成分。
作为在本发明抗肿瘤剂中使用的适宜的药学可接受的载体和稀释剂，可以适当使用本领域技术人员已知的制备药物制剂所用的载体等。本发明的抗肿瘤剂可以肠胃外给药，如上所讨论的那样。在此情形中，通过用本领域技术人员已知的各种不同方法，将抗肿瘤剂与药学可接受的载体一起制成静脉内输注袋。优选，通过常规技术，将药剂制成如单位剂量形式及冷冻干燥制剂的形式，并且给药时，在水或其它适宜的输注液体中再制备。
本发明抗肿瘤剂的药物制剂中两种成分的比例可以在很宽的范围内变化，取决于很多因素，如所需的给药量，并且取决于所用的药学可接受的载体。至于在作为本发明抗肿瘤剂的药物制剂施用1，2-二苯乙烯衍生物时的量或联合中，优选以大约0.01-1000并且特别是大约0.1-100重量份的1，2-二苯乙烯衍生物，对1重量份的本发明作为抗肿瘤剂的药物制剂中存在的辅助抗癌化合物，来使用1，2-二苯乙烯衍生物。因此，当欲给患者施用本发明的含有两种活性成分的药物制剂时，以能够达到上述所定义给药范围的量来施用药物制剂。
如果欲分步施用药物制剂时，则可以将上述定义的给药范围设定为单独药物制剂的平均比例。
下面，将参考本发明的优选实施方案对本发明作更详细描述。应当注意的是，它们仅以实施例的形式给出，并且没有限制本发明的意图。
复合药物的有效性可以通过测定其的治疗协同作用来证明。如果其的治疗效果优于以最佳剂量使用的一种或另一种构成成分，则复合药物表现出治疗协同作用(T.H.Corbett等，癌症治疗报告(Cancer Treatment Reports)，66，1187(1982))。
复合药物的有效性也可以通过在所针对的研究中比较复合药物的最大耐受剂量与单独构成成分各自的最大耐受剂量来证明。这种有效性可以定量化，例如，通过log10细胞杀死率，其可以通过下式来测定log10被杀细胞＝T-C(天数)/3.32×Td其中T-C表示细胞生长所花费的时间，其是处理组(T)的肿瘤达到预定值(例如，1g)并且对照组(C)的肿瘤达到相同值所需的平均时间，按天数计，并且Td表示对照组中肿瘤体积加倍所必需的时间，按天数计。(T.H.Corbett等，癌症(Cancer)，40，2660.2680(1977)；F.M.Schabel等，癌症药物开发(Cancer DrugDevelopment)，B部，癌症研究的方法(Methods in CancerResearch)，17，3-51，New York，Academic Press Inc.(1979))。如果log10细胞杀死率大于或等于0.7，则产物被认为有活性。如果log10细胞杀死率大于2.8，则产物被认为非常有活性。
当复合药物以其自己最大耐受剂量使用时的log10被杀细胞，大于最好的构成成分单独给药时的log10被杀细胞的值，则表现出治疗协同作用，其中在所说的复合药物的最大耐受剂量中，各构成成分通常以不超过自己最大耐受剂量的剂量存在。
本发明中，可以将足以抑制肿瘤增生量的1，2-二苯乙烯衍生物，如combretastatin，与另一种抗癌剂，如紫杉烷类化合物、烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、表鬼臼毒素和抗生素一起使用，并且施用给需要治愈、缓解或抑制肿瘤的哺乳动物、特别是患有肿瘤细胞增生的人，以便抑制肿瘤细胞的生长。
“抑制肿瘤细胞的增生”是指抑制对治疗敏感的肿瘤细胞的增生，其中所说的治疗包括给患有肿瘤细胞增生的人施用有效量的combretastatin和有效量的如下所述的第二种抗癌化合物。在可接受的病例中，这种给药可抑制肿瘤细胞的增生或减少肿瘤的可测尺寸。在最佳的病例中，肿瘤得到完全消退。
如上所述，给待治疗的哺乳动物施用本发明抗肿瘤剂的方法没有特别的限制。它们可以口服或者肠胃外给药，例如通过静脉内、皮下或肌内途经。为提高有效性，优选将combretastatin肠胃外给药，例如通过静脉内和皮下给药，通过输注等等。在根据本发明的药物制剂的给药方法中，可以将combretastatin与另一种抗癌剂同时给药，或者将此两种化合物以可选顺序给药。实际中，给药的方法和顺序取决于所用combretastatin的单个制剂、第二种抗癌剂的单个制剂、正在治愈的各肿瘤细胞和正在治疗的各个宿主而不同。施用combretastatin和第二种抗癌剂的最佳方法和顺序，可由本领域技术人员借助于常规技术和本说明书中所含的信息作适宜选择。
combretastatin及选自紫杉烷类化合物、烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、表鬼臼毒素和抗生素的抗癌剂的有效肿瘤增生抑制量，是指在患有肿瘤细胞增生的人中抑制对给药敏感的肿瘤细胞的增生的治愈单位。实际所需的治愈单位取决于所用combretastatin的单个剂量形式、所用辅助抗癌剂的单个剂量形式、正在治愈的各肿瘤细胞和正在治疗的各个宿主而不同。在预先给定的条件下的最佳治愈单位可由本领域技术人员借助于治愈测试单位和本说明书中所含的信息进行适宜选择。
本发明的抗肿瘤剂是含有至少combretastatin和一种如上所述抗癌化合物的药物制剂，以致于这两种活性成分可以混合物的形式包含在药物制剂中。然而，本发明中的这两种活性成分还可以独立地包含在不同的药物制剂中，顺序地并且联合使用。应当注意的是，含有其它药剂(第三和第四种药用成分等等)如其它抗肿瘤剂的药物制剂，当然也可属于本发明的范围，只要这些药物制剂中含有本发明所用的有效成分。此外，本发明的抗肿瘤剂中可以含有对本发明的任何药物制剂来说是药学可接受的载体、稀释剂和其它物质(本发明的含有两种成分的单一药物制剂，以及用于联合药用的单独分别含有两种成分之一的独立的药物制剂)。
下面，将参考本发明的优选实施方案对本发明作更详细描述。应当注意的是，它们仅以实施例的形式给出，并且没有限制本发明的意图。
按照以下组成，使用分别由以下化学式(1)和(2)表示的化合物，combretastatin Z和A-4，来制备输注用药物制剂 化合物(I)(以磷酸盐的形式)10mg
吐温80 0.5ml和生理盐水9.5ml化合物(IIa)(以盐酸盐的形式) 5mg吐温80 0.5ml和生理盐水9.5ml紫杉醇、泰索帝及其衍生物的制备，是例如欧洲专利EP0,253,738和EP 0,253,739及国际申请PCT WO 92/09,589的主题并且引入本文作为参考。
所用的紫杉烷的剂量，取决于待治疗患者的区别性的因素，通常为1-10mg/kg腹膜内给药或者1-3mg/kg静脉内给药。
抗肿瘤效果和安全性测试按照以下方式可以实验性测定复合药物对实体瘤的有效性以动物作实验，通常为小鼠，在第0天给两侧皮下移植30-60mg肿瘤片段。将患上肿瘤的动物混合，然后进行各种治疗处理和对照处理。当治疗深度肿瘤的时候，让肿瘤发展成合意的大小，并且排除肿瘤发育不足的动物。将所选的动物随机分布，进行治疗处理和对照处理。将没有患上肿瘤的动物也如同患上肿瘤的动物一样进行相同处理，以便能够区分毒性效果与对肿瘤的特定效果。化学治疗通常从移植后的3-22天开始，取决于肿瘤的类型，并且对动物每天进行观测。每周对不同组的动物称重3次或4次，直至达到最大重量损失，然后对这些组的动物至少每周称重一次，直至试验结束为止。
每周对肿瘤测定2次或3次，直至肿瘤达到大约2g，或者直至动物死亡(如果死亡是在肿瘤达到2g之前发生)。将死亡的动物尸体解剖。
根据记录的不同参数来测定抗肿瘤活性，如剂量(mg/kg)、给药模式、给药时间、细胞毒性、毒性和对数细胞杀死率。
为研究复合药物对白血病的作用，给动物移植特定数量的细胞，并且测定抗肿瘤活性，通过测定受治疗的小鼠相对于对照小鼠所增加的存活时间。对P388白血病而言，如果所增加的存活时间大于27％，则产物被认为有活性，如果大于75％，则认为非常有活性。
以下汇报将combretastatin与各种化学治疗剂，如泰索帝(紫杉烷)、阿霉素(抗生素)和长春新碱(长春花生物碱)，的复合药物所获得的结果，这种复合药物以它们最佳的剂量使用。
化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和顺铂复合药物的体内评价药剂肿瘤 时间进程 HNTDT-CLcKRR天数 剂量 天数mg/kgPRCR TFS单独药剂化合物(IIA) C5112，16116101.2 6/6 0/6 0/6(以盐酸盐的形式)CDDP 12，166.216.5 1.9 5/6 0/6 0/6复合药物-同时化合物(IIA) 12，16116 NANA 6/6 6/6 6/6(以盐酸盐的形式)首先CDDP 12，1610-顺序化合物 14 58 515.9 5/5 5/5 0/5(IIA)(以盐酸盐的形式)CDDP15，1910BCM-1209(09.20.00-01.29.01)所用的简写HNTD＝最高无毒剂量；T-C＝肿瘤生长延迟；LcK＝对数细胞杀死率；RR＝反应比；PR＝部分反应；CR＝完全反应；TFS＝无肿瘤的存活者。
结论化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和顺铂的复合药物具有协同作用。
化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和维诺利宾复合药物的体内评价药剂肿瘤 时间进程 HNTDT-C LcKRR天数 剂量 天数mg/kg PR CR TFS单独药剂化合物(IIA) MA13/C 15，25150 5 0.5 0/5 0/5 0/5(以盐酸盐的形式)维诺利宾15，2519.8 45.5 4.6 5/5 5/5 0/5复合药物-顺序化合物(IIA) 14 75 84.7 8.5* 5/5 5/5 2/5(以盐酸盐的形式)首先维诺利宾其次15，2532BCM-1234(11.23.00-05.10.01)*对有限数量的发展肿瘤的小鼠进行评价的对数细胞杀死率，组中其它的小鼠都为无肿瘤存活者。
所用的简写HNTD＝最高无毒剂量；T-C＝肿瘤生长延迟；LcK＝对数细胞杀死率；RR＝反应比；PR＝部分反应；CR＝完全反应；TFS＝无肿瘤的存活者。
结论化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和维诺利宾(vinorelbine)的复合药物具有协同作用。
化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和多西他奇复合药物的体内评价药剂肿瘤时间进程 HNTDT-C LcK RR天数剂量天数mg/kgPR CRTFS单独药剂多西他奇 MA13/C17，246826.7 3.2* 6/6 4/6 3/6化合物(IIA) 17，24242 10.8 1.3 1/6 1/6 0/6(以盐酸盐的 (2x/d)形式)复合药物-顺序化合物(I IA) 16，23150 74.8 6.0* 6/6 6/6 4/6(以盐酸盐的形 (2x/d)式)多西他奇 17，24109.6BCM-1269(09.04.01-03.08.02)*对有限数量的发展肿瘤的小鼠进行评价的对数细胞杀死率，组中其它的小鼠都为无肿瘤存活者。
所用的简写HNTD＝最高无毒剂量；T-C＝肿瘤生长延迟；LcK＝对数细胞杀死率；RR＝反应比；PR＝部分反应；CR＝完全反应；TFS＝无肿瘤的存活者。
结论化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和多西他奇(Docetaxel)的复合药物具有协同作用。
化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和阿霉素复合药物的体内评价药剂肿瘤 时间进程HNTDT-C LcK RR天数 剂量 天数mg/kgPR CR TFS单独药剂阿霉素 MA13/C 15，2217.4 53.5 4.5 4/6 4/6 0/6化合物(IIA) 15，22186.030.2 1.3 0/6 0/6 0/6(以盐酸盐的形式)复合药物-顺序化合物(IIA)(以 15，21139.6 80.611* 7/7 7/7 2/7盐酸盐的形式)阿霉素 16，2217.4BCM-1262(07.23.01-02.14.02)*对有限数量的发展肿瘤的小鼠进行评价的对数细胞杀死率，组中其它的小鼠都为无肿瘤存活者。
所用的简写HNTD＝最高无毒剂量；T-C＝肿瘤生长延迟程度；LcK＝对数细胞杀死率；RR＝反应比；PR＝部分反应；CR＝完全反应；TFS＝无肿瘤的存活者。
结论化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和阿霉素的复合药物具有协同作用。
化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和CPT-11复合药物的体内评价药剂肿瘤 时间进程HNTDT-C LcK RR天数 剂量天数mg/kg PR CR TFS单独药剂化合物(IIA) C5113-17 116.5 10.3 1.35/5 0/50/5(以盐酸盐的(2x/d)形式)CPT-11(口服)14-17 400.08.7 1.10/5 0/50/5复合药物-顺序CPT-11(口服)13-16 400 15.11.95/5 3/50/5化合物(IIA)(以17 36盐酸盐的形式)
BCM-1184(06.06.00-07.24.00)所用的简写HNTD＝最高无毒剂量；T-C＝肿瘤生长延迟程度；LcK＝对数细胞杀死率；RR＝反应比；PR＝部分反应；CR＝完全反应；TFS＝无肿瘤的存活者。
结论化合物(IIA)(以盐酸盐的形式)和CPT-11的复合药物导致完全反应数量增加切对数细胞杀死率增加。
根据本发明的含有1，2-二苯乙烯衍生物和辅助抗癌化合物的抗肿瘤剂，其中所说的辅助抗癌化合物如紫杉烷、烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、表鬼臼毒素和抗生素，以复合药物或以混合物的形式，可以用作癌症化学治疗药物，由于1，2-二苯乙烯如combretastatin Z与如上所述的另一种抗癌剂的复合药物具有治疗性并且有时具有协同作用，它们在治疗、抑制和预防癌症、特别是实体癌方面高度有效。
权利要求
1.药物组合物，其含有1，2-二苯乙烯衍生物和选自紫杉烷、长春花生物碱、烷基化剂、抗代谢物、表鬼臼毒素及抗生素的化合物。
2.权利要求1的组合物，其中1，2-二苯乙烯衍生物是combretastatin。
3.用于治疗实体瘤的药物组合物，其含有与有效量的combretastatin联合的有效量的抗癌化合物，其中所说的combretastatin具有下式
4.权利要求3的组合物，其中所说的combretastatin为盐酸盐的形式。
5.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是泰索帝(多西他奇)。
6.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是阿霉素。
7.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是长春新碱。
8.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是顺铂。
9.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是维诺利宾。
10.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是CPT-11。
11.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是抗代谢物。
12.权利要求3或4的组合物，其中所说的抗癌化合物是烷基化剂。
13.治疗实体瘤的方法，其包括顺序施用权利要求3或4所述的与有效量的combretastatin联合的有效量的泰索帝(多西他奇)。
14.治疗实体瘤的方法，其包括同时施用权利要求3或4所述的与有效量的combretastatin联合的有效量的顺铂。
15.治疗实体瘤的方法，其包括顺序施用权利要求3或4所述的与有效量的combretastatin联合的有效量的CPT-11。
16.治疗实体瘤的方法，其包括顺序施用权利要求3或4所述的与有效量的combretastatin联合的有效量的维诺利宾。
17.治疗实体瘤的方法，其包括顺序施用权利要求3或4所述的与有效量的combretastatin联合的有效量的阿霉素。
全文摘要
本发明提供一种抗肿瘤的复合药物，含有1，2－二苯乙烯衍生物和选自紫杉烷、长春花生物碱、烷基化剂、抗代谢物、表鬼臼毒素及抗生素的化合物作为活性成分。本发明还提供施用这些药物制剂治疗实体癌等的方法。
文档编号A61K31/135GK1547471SQ02806583
公开日2004年11月17日 申请日期2002年3月15日 优先权日2001年3月15日
发明者M-C·比斯里, M-C 比斯里 申请人:阿文蒂斯药物股份有限公司