专利名称：一种抗癌的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
癌症(Cancer),亦称恶性肿瘤(Malignant neoplasm),为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。常见的癌症有胃癌、结肠癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、颅内肿瘤等。其中，结肠癌(CC)是指发生在盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠的恶性癌瘤。近年来，随着生活水平的提高、生活习惯的改变，结肠癌在我国的发病率也呈不断上升趋势，在消化道肿瘤中已仅次于胃癌，位居第二。目前CC的治疗采用以外科手术为主 ，同时采用放射、化药、中医药等进行综合治疗。手术是治疗CC的主要方法，但存在术前病理诊断不准确、肿瘤切除不净、术中肿瘤播散、术后局部复发和远处转移等问题，导致结肠癌单纯手术5年生存率仅在50%左右。放疗可提高手术治疗的生存率，减少术后复发，但存在照射剂量难以选择，导致结肠炎、小肠炎、膀胱炎等并发症，对症治疗效果维持时间不长等问题。化疗药物可通过干扰核酸生物合成，直接影响DNA结构与功能，干扰转录过程和阻止RNA合成，干扰蛋白质合成与功能等途径发挥作用，但毒副反应明显，价格昂贵，病人适应性差。中医药由于对结肠癌病因病机独特的认识，对结肠癌的治疗取得了较好的疗效，且毒副作用较小，在结肠癌的治疗中发挥着越来越大的作用。中医认为CC的病因病机，局部属“毒、瘀”，整体为“虚”，以毒邪蕴结结肠为中心，痰湿瘀血互积助长其形，脏腑气血耗伤为本。根据对CC “毒、瘀、虚”病因病机的认识，中医采用扶正固本、清热解毒、清热燥湿、活血化瘀等治法，选择中药组成复方，采用口服、灌肠、塞肛、坐浴、局部注射、静脉滴注等方式给药。但目前临床能用于治疗CC的中药制剂不多，《新编国家中成药》所载5017种制剂中仅有艾迪注射液、复方斑蝥胶囊、抗癌平丸、消癌平片及糖浆、柘木糖浆等几种中成药有治疗CC的效果，且存在以下共性问题:①药物均为水、醇粗提物或药材粉末，制剂水平低，质量可控性、稳定性差；②采用静滴注或口服，药物不能靶向作用于癌组织，全身或消化道不良反应明显；③广泛用于治疗肺癌、肝癌、淋巴癌等，缺乏针对性的治疗CC。为了解决广大结肠癌患者的痛苦，临床迫切需要开发治疗CC疗效更理想、毒副作用更小的药物。而要充分发挥中医药治疗CC的特色优势，必须改进现有制剂针对性不强、技术水平低，剂型不合理等问题，开发药效成分及作用机制明确，能针对结肠癌细胞靶向给药的现代中药新制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以有效抗结肠癌的中药组合物及其制备方法和用途。本发明提供了一种抗癌的药物组合物，它是由含有如下重量配比的原料制备而成的制剂:
大黄素20-100份、槐定碱250-2000份、苦参碱500-2500份。进一步地，它是由含有如下重量配比的原料制备而成的制剂:大黄素100份、槐定碱2000份、苦参碱2500份。进一步地，它还含有如下重量配比的原料:芦荟大黄素0-70份、大黄酸0-40份、人参皂苷Rh20_100份，三者不同时为零。更进一步地，它是由如下重量配比的原料制备而成的制剂:大黄素20份、槐定碱1600份、苦参碱2500份、大黄酸40份、人参皂苷Rh260份；或，大黄素60份、槐定碱700份、苦参碱2000份、大黄酸100份、芦荟大黄素60份；或，大黄素40份、槐定碱1150份、苦参碱500份、人参皂苷Rh2100份、芦荟大黄素70份。其中，所述药物组合物是由所述重量配比的原料为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。进一步地，所述制剂为口服剂。更进一步地，所述口服剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、丸剂或口服液。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤:( I)按重量配比称取原料；
(2)将原料混匀后，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。本发明还提供了上述药物组合物在制备抗癌的药物中的用途。进一步地，所述药物是治疗结肠癌的药物。本发明从众多抗肿瘤的天然药物中，甄选出大黄素、槐定碱、苦参碱合理配伍后，发挥了协同增效作用，显著提高了单味药物的抗肿瘤活性，为结肠癌的治疗用药提供了新的选择。
图1形态学观察图；A-对照组细胞培养24h，B-细胞培养24h (给药组)，C-对照组细胞培养48h、D-细胞培养48h (给药组)，E-对照组MTT染色，F-给药组MTT染色。
具体实施例方式实施例1本发明药物组合物-胶囊剂处方:苦参碱IOOg槐定碱80g大黄素4g淀粉216g制成1000 粒制法:按处方量上述原辅料,粉碎成细粉,充分混合均匀，制成颗粒,按每粒0.4g装入胶囊，即得。用法用量:每次服用I粒，每日2次。实施例2本发明药物组合物——栓剂处方:苦参碱180g槐定碱180g大黄素IOgPEG1000356g PEG400014g 甘油 20g制成1000 粒
制法:取苦参碱、槐定碱、大黄素等，粉碎成细粉，混合均匀，备用。取PEG1000及PEG4000,熔融，加入上述苦参碱等成分，搅拌均匀，按每粒0.7g置栓剂模具内，制备1000粒，冷却，即得。用法用量:用时插入肛门，每次I粒，每日I次。实施例3本发明药物组合物——片剂处方:苦参碱IOOg槐定碱95g大黄素5g淀粉138g微粉硅胶50g羧甲基淀粉钠5g聚维酮5g硬脂酸镁2g制成1000 片制法:按处方量上述原辅料，粉碎成细粉，备用。取苦参碱、槐定碱、大黄素、淀粉、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠等充分混合均匀，加以10%聚维酮乙醇溶液制成颗粒，干燥，加硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，即得。用法用量:每次服用I片，每日2次。实施例4本发明药物组合物一结肠靶向胶囊处方:苦参碱80g槐定碱IOOg大黄素4g微晶纤维素184g Eudragit III 85g,微粉娃胶8g邻苯二甲酸二乙酯17g制成1000 粒制法:按处方量称取苦参碱、槐定碱、大黄素，微晶纤维素粉碎成细粉，混匀均匀，喷入50%乙醇适量使润湿，制备软材，滚圆，制成微丸，备用。取Eudragit II1、微粉硅胶、邻苯二甲酸二乙酯加乙醇制成包衣液，包衣，干燥。装入胶囊，制成1000粒，即得。用法用量:每次服用I粒，每日2次。以下通过具体试验例来说明本发明的有益效果。试验例I组分配伍的筛选研究(一)实验材料与仪器1.药品与试剂苦参碱(XC071201)、氧化苦参碱(XC071212)购自西安小草生物技术有限公司，槐定碱(MUST-11060901)、大黄素(MUST-11042601)、大黄酸(MUST-11032801)、芦荟大黄素(MUST-10112301)、三七皂苷 Rl (MUST-10092301)、人参皂苷 Rh2 (MUST-09071501)、人参皂苷Rgl (MUST-11041201)购自成都曼思特生物科技有限公司。DMEM高糖培养基(Hyclon公司)、胰蛋白酶(均购自GIBCO公司)，MTT、谷氨酸(均购自Sigma公司)，胎牛血清(PAA)，HEPES (Amresco分装)，其余为国产分析纯。2.主要仪器倒置相差显微镜(Olympus1X70，Japan)，CO2 孵箱(Thermo3111 )，超净工作台(SW-CJ-2FD，苏州净化公司，中国)，超纯水仪(Mi 11 ipore )，酶标仪(Mu11 i skan MK3)，LDZ5-2型低速自动平衡离 心机(北京医用离心机厂)。3.细胞株结肠腺癌细胞株SW620 (中国科学院细胞库提供)。
(二)单体组分体外抗肿瘤活性的研究1.实验方法以现有文献研究报道为基础，对苦参、三七、大黄中主要抗癌活性单体成分的抗肿瘤活性进行对比研究，为组分配伍抗肿瘤活性研究提供实验基础。1.1药物配制苦参碱、槐定碱、氧化苦参碱、大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、三七阜苷R1、人参阜苷Rh2、人参皂苷Rgl，均用培养基溶解成不同浓度。1.2细胞接种培养取对数生长期细胞，消化后吸管吹打使之分散均匀制成单细胞悬液，按每ml含I X IO5个细胞，每孔100 μ L接种于96孔培养板中，培养24h后，分别加入相同体积的受试药液，同时加入适量完全培养液(900ml.L-1DMEM培养基，IOOml.L—1胎牛血清，青霉素I X IO5U.L-1，链霉素I X IO5U.Γ1)补足，使每孔200 μ L终体积(每组6个复孔)，同时设空白对照组，继续培养。待药物作用20h后，加入MTT液继续培养4h，吸弃上清液，每孔加入二甲基亚砜(DMSO) 150 μ L，充分振荡，室温静置lOmin，用酶标仪于492nm波长处测定吸收值，并计算细胞生长抑制率(%) = (1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)X 100%ο期间每天于倒置显微镜下观察细胞生长情况。1.3数据处理数据以“均数土标准差”表示，采用SPSS16.0for windows软件进行单因素方差分析(ONE-WAY ANOVA)ο
2.实验结果2.1形态学观察显微镜下可见细胞培养约2h开始贴壁，贴壁后的细胞呈圆形。12_24h细胞开始伸出长短不等的细小突起，细胞多呈梭形，48h后正常组梭形细胞明显，细胞数明显增加，给药组细胞生长状态变差，且细胞数目增加不明显，MTT作用4h后，可见给药组细胞形成结晶数较正常组明显减少，具体参见图1。2.2各组分对细胞体外存活的影响对体外培养的细胞吸收值(其大小能反映活细胞数量)的影响，并按公式计算抑制率，统计结果见表I。表I苦参碱对sw620结肠癌细胞存活的影响(父士S，n=6)
M別_药品浓藤tng-mL4_吸收值_抑制率(%)
[ 对照一0.905土0.098O
2.50.598 土0.037"33.8
20.686±0.055**24.1
苦参碱
1.50.716士0.04320.8
I0.76 !±0.023**15.7注:与空白对照组比较*Ρ〈0.05，**Ρ<0.01。
从表中统计结果可看出，与空白对照组比较，苦参碱各浓度均能显著抑制体外培养的SW620结肠癌细胞增殖，且存在明显的量效关系。表2氧化苦参碱对sw620结肠癌细胞存活的影响(X±S, n=6)
权利要求
1.一种抗癌药物组合物，其特征在于:它是由含有如下重量配比的原料制备而成的制剂: 大黄素20-100份、槐定碱250-2000份、苦参碱500-2500份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:它是由含有如下重量配比的原料制备而成的制剂: 大黄素100份、槐定碱2000份、苦参碱2500份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:它还含有如下重量配比的原料: 芦荟大黄素0-70份、大黄酸0-40份、人参皂苷Rh2 0-100份，三者不同时为零。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料制备而成的制剂: 大黄素20份、槐定碱1600份、苦参碱2500份、大黄酸40份、人参皂苷Rh2 60份；或，大黄素60份、槐定碱700份、苦参碱2000份、大黄酸100份、芦荟大黄素60份；或，大黄素40份、槐定碱1150份、苦参碱500份、人参皂苷Rh2 100份、芦荟大黄素70份。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物是由所述重量配比的原料为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:所述制剂为口服剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于:所述口服剂为颗粒剂、散剂、胶囊齐U、片剂、丸剂或口服液。
8.权利要求1-7任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)按重量配比称取原料； (2)将原料混匀后，加上药学 上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。
9.权利要求1-7任意一项所述药物组合物在制备抗癌的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗结肠癌的药物。
全文摘要
本发明提供了一种抗癌药物组合物，它是由含有如下重量配比的原料制备而成的制剂大黄素20-100份、槐定碱250-2000份、苦参碱500-2500份。本发明还提供了该药物组合物的用途。本发明从众多抗肿瘤的天然药物中，甄选出大黄素、槐定碱和苦参碱合理配伍后，发挥了协同增效作用，显著提高了单味药物的抗肿瘤活性，为结肠癌的治疗用药提供了新的选择。
文档编号A61K31/4375GK103191107SQ20131012388
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月10日 优先权日2013年4月10日
发明者赵斌, 王琼, 刘敬, 熊文明, 李拥军, 谢兴亮, 谢彩玲, 陈念, 邓仙梅 申请人:中山火炬职业技术学院, 赵斌, 王琼