专利名称：一种抗癌微丸剂及结肠靶向剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌微丸剂及结肠靶向剂。
背景技术：
癌症(Cancer),亦称恶性肿瘤(Malignant neoplasm),为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。常见的癌症有胃癌、结肠癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、颅内肿瘤等。其中，结肠癌(CC)是指发生在盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠的恶性癌瘤。近年来，随着生活水平的提高、生活习惯的改变，结肠癌在我国的发病率也呈不断上升趋势，在消化道肿瘤中已仅次于胃癌，位居第二。目前CC的治疗采用以外科手术为主，同时采用放射、化药、中医药等进行综合治疗。手术是治疗CC的主要方法，但存在术前病理诊断不准确、肿瘤切除不净、术中肿瘤播散、术后局部复发和远处转移等问题，导致结肠癌单纯手术5年生存率仅在50%左右。放疗可提高手术治疗的生存率，减少术后复发，但存在照射剂量难以选择，导致结肠炎、小肠炎、膀胱炎等并发症，对症治疗效果维持时间不长等问题。化疗药物可通过干扰核酸生物合成，直接影响DNA结构与功能，干扰转录过程和阻止RNA合成，干扰蛋白质合成与功能等途径发挥作用，但毒副反应明显，价格昂贵，病人适应性差。中医药由于对结肠癌病因病机独特的认识，对结肠癌的治疗取得了较好的疗效，且毒副作用较小，在结肠癌的治疗中发挥着越来越大的作用。中医认为CC的病因病机，局部属“毒、瘀”，整体为“虚”，以毒邪蕴结结肠为中心，痰湿瘀血互积助长其形，脏腑气血耗伤为本。根据对CC “毒、瘀、虚”病因病机的认识，中医采用扶正固本、清热解毒、清热燥湿、活血化瘀等治法，选择中药组成复方，采用口服、灌肠、塞肛、坐浴、局部注射、静脉滴注等方式给药。但目前临床能用于治疗CC的中药制剂不多，《新编国家中成药》所载5017种制剂中仅有艾迪注射液、复方斑蝥 胶囊、抗癌平丸、消癌平片及糖浆、柘木糖浆等几种中成药有治疗CC的效果，且存在以下共性问题:①药物均为水、醇粗提物或药材粉末，制剂水平低，质量可控性、稳定性差；②采用静滴注或口服，药物不能靶向作用于癌组织，全身或消化道不良反应明显；③广泛用于治疗肺癌、肝癌、淋巴癌等，缺乏针对性的治疗CC。为了解决广大结肠癌患者的痛苦，临床迫切需要开发治疗CC疗效更理想、毒副作用更小的药物。而要充分发挥中医药治疗CC的特色优势，必须改进现有制剂针对性不强、技术水平低，剂型不合理等问题，开发药效成分及作用机制明确，能针对结肠癌细胞靶向给药的现代中药新制剂。口服结肠革巴向给药系统(oral colon targeting drug delivery system, OCTDS)是90年代后期发展起来的新型给药方式，通过药物传递技术，将药物运送到回盲部后开始崩解或蚀解释放出来，使药物在大肠发挥局部或全身治疗作用，是近年来国内外制剂研究的热点。该给药系统:①可将药物高浓度靶向输送至结肠组织，提高药物疗效；②在结肠停留时间长(12 24h)，有助于延长局部作用时间，提高药物吸收率可降低全身或上消化道的毒副作用；④相比于灌肠、局部注射给药，口服更方便，顺应性好。因此，OCTDS在结肠局部疾病的治疗中显示出独特优势，将其用于开发治疗CC的口服结肠靶向制剂，可使药物高浓度、持久作用于癌细胞，提高抗癌疗效，改善临床顺应性。目前，OCTDS己发展出多种不同原理的结肠靶向给药系统，包括基于胃肠道逐渐升高的pH值，以pH敏感材料制备的pH依赖型；基于小肠恒定的转运时间的时滞型；基于结肠细菌所产生独特酶系，以酶降解材料制备的酶触发型；此外，尚有压力依赖型、有机酸诱导型、脉冲式等多种释药系统的研究。在制备过程，分别采用了包衣、制备前体药物、制备生物降解高分子材料骨架、脉冲塞囊等多种制备技术，并对一批极具应用前景的结肠靶向材料进行了研究。同时，采用体外释放度实验、硫酸钡造影技术、Y-闪烁显像示踪技术对其在动物或人体内的释药行为进行了评价，采用药代动力学研究了其体内行为，形成了一套基本成熟的评价方法。以化药为原料的结肠祀向制剂研究已相当普遍，仅medline中检索出的国外有关研究论文就达200多篇，相继开发了以5-氨基水杨酸为主药制备的结肠靶向制剂:Claversal (pH依赖型)、Asacol (pH依赖型)、Pentasa (时滞型),取得了较好疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗癌的微丸剂和结肠靶向剂。
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本发明提供了一种抗癌微丸剂，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂:原料药:大黄素:槐定碱:苦参碱=(20-100):(250-2000):(500-2500),共 I 份；辅料:稀释剂为0.5-2份。进一步地，所述原料药中，大黄素:槐定碱:苦参碱=100:2000:2500o进一步地,所述稀释剂为I 2份。其中，所述稀释剂为淀粉、乳糖、糊精、微粉硅胶、微晶纤维素中的一种或两种以上的组合。上述稀释剂中，优选微晶纤维素，但其他辅料只要能够制备丸剂，均适用于本发明，且不限于本发明中提及的辅料种类。本发明还提供了上述微丸剂的制备方法，它包括如下操作步骤:按重量配比称取原料和稀释剂，混匀后，加入适量润湿剂或/和粘合剂，制备软材，制粒，滚圆，干燥，即得微丸剂。本发明润湿剂除水和乙醇外，还可以是其他能够诱发粘性的常用辅料，如醋、水蜜等。若上述混合药物成形不佳，还可以添加粘合剂，如蜂蜜、米糊、面糊等。进一步地,所述润湿剂为水或30%_70%v/v乙醇；所述滚圆的具体参数为:在包衣锅内，转速20-50转/min，风速为4 12cfm，滚圆2_8min。更进一步地,所述润湿剂为水或50%v/v乙醇；所述滚圆的具体参数为:在包衣锅内，转速35转/min,风速为8cfm,滚圆4min。本发明还提供了上述一种抗癌结肠靶向制剂，它是由如下重量配比的原料制备而成的:权利要求1-3任意一项所述的微丸剂I份，包衣剂0.1份以上；其中，所述包衣剂为肠溶性辅料:增塑剂:抗粘剂=1:(0.1-0.3):(0.1-0.3)，所述的增塑剂为丙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、PEG6000的一种或两种以上的组合；肠溶性辅料为丙烯酸树脂；抗粘剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛、单硬脂酸甘油酯的一种或两种以上的组合。进一步地，包衣剂用量在0.3份以上；所述包衣剂为肠溶性辅料:增塑剂:抗粘剂=1:(0.2-0.3):0.1 ;所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯的一种或两种的组合；所述抗粘剂为微粉硅胶。进一步地，所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂III。本发明还提供了上述结肠靶向制剂的制备方法，它包括如下操作步骤:A、按重量配比称取原料；B、取肠溶性辅料，加入乙醇中，溶胀完全，备用；C、取增塑剂，溶于乙醇中，加抗粘剂，混匀后，加入到步骤B的溶胀体系中，分散均匀，得包衣液；D、取微丸剂，以步骤C制备的包衣液进行包衣，即得。上述方法中，乙醇浓度并非仅限于实施例中使用的95%乙醇，只要是能够溶解肠溶性辅料、增塑剂的浓度，均适用于本发明。本发明从众多抗肿瘤的天然药物中，甄选出大黄素、槐定碱和苦参碱合理配伍后，发挥了协同增效作用，显著提高了单一药物的抗肿瘤活性；同时，本发明还成功地将配方药物制备成结肠靶向制剂，保证各药物直接对结肠病灶产生作用，不仅提高了药效活性，减少了药物对胃、小肠等消化系统的副作用，还提高了患者的顺应性，为治疗结肠癌提供了新的用药选择。
图1形态学观察图；A-对照组细胞培养24h，B-细胞培养24h (给药组)，C-对照组细胞培养48h、D-细胞培养48h (给药组)，E-对照组MTT染色，F-给药组MTT染色。
具体实施例方式实施例1本发明微丸剂的制备( 1)原料配方大黄素:槐定碱:苦参碱=1:20:25 ;(2)取过100目筛的上述配方原料共50g、微晶纤维素50g,混勻，以50%乙醇适量润湿，制备软材，过20目筛,至离心包衣造粒机中，在30°C下,转速35转/min,风速为8cfm,滚圆4分钟，取出50°C条件下干燥，即得本发明微丸剂。实施例2本发明结肠靶向剂的制备(1)取Eudragit III 10g，加入约IOOml乙醇，浸泡溶胀12小时，搅拌使充分分散溶解均匀。将2g邻苯二甲酸二乙酯溶于IOOml乙醇中，再加入微粉硅胶lg，用高速匀化20分钟。将增塑剂和微粉硅胶的混悬液加入Eudragit III溶液中，搅拌使分散均匀，得包衣液，包衣过程中持续搅拌。(2)取实施例1制备的微丸，置离心包衣造粒机中，调整参数为风速8cfm、转速35转/min、风温30°C，蠕动泵1 2，喷雾压力0.25MPa条件下喷入上述包衣液进行包衣，使微丸增重30%,即得。
实施例3本发明微丸制备工艺研究根据物料性质、剂量，拟采用离心包衣造粒机先制备素丸，再包一层结肠靶向衣膜的工艺路线，以制备得本发明结肠靶向微丸。前期以淀粉空白丸芯为母核，采用喷以润湿剂加药粉层积增大滚圆的方式，进行了考察。结果发现存在以下问题:①药粉黏性大，在加粉滚圆过程极易粘丸，需加入大量辅料，导致制成总量很大，难以满足制备胶囊的需要；②加粉与润湿剂的比例协调控制较难，需要根据实际情况实时调整参数，具有较大的主观性，工艺可重复性差；③粒径增加速度很慢，药粉损失较大—旦发生粘丸、粘壁或其他情况，由于空白丸芯的存在，难以重复利用药粉。因此，根据预试结果，拟采用先将药粉、辅料混合制软材、挤出制粒，再滚圆的制备方式，该方法可克服上述问题，具有制备简单、快速，可操作性强，物料可重复利用的优点。拟对其辅料组成及制备工艺参数进行考察。(I)微丸质量评价方法圆整度:以固定圆锥底法测定休止角。脆碎度:取微丸10g，加25粒直径为7mm的玻璃珠一起置脆碎度监测仪内旋转10分钟，将物料置药典四号筛(65目，250 μ m)中，振摇5分钟，收集并称定过筛后微丸量，计算细粉占微丸重的百分率。微丸得率:取微丸分别用16目筛(1.25mm)、24目筛(0.85mm)过筛，收集粒径介于16目、24目之间(0.85mm 1.25mm)的样品，称量，计算成品得率。粒度分布:按照中国药典2010年版一部附录XI B粒度测定法筛分法进行测定，取微丸用筛筛分一定时间，分别收集大于16目(>1.25mm), 16 24目(0.85mm 1.25mm),24 60目(0.3mm 0.85mm)，小于60目(〈0.3mm)微丸，称量，计算其分布率。(2)制剂处方 筛选稀释剂种类的筛选:按照有效组分:辅料比例为1:1取已过100目筛的各主药及不同种类稀释剂[微晶纤维素(MCC)、乳糖、淀粉、微粉硅胶(SiO2)],分别以50%乙醇为润湿剂，制备软材后过20目筛，过筛后置于离心包衣造粒机中，在30°C下，转速50转/min，风速为Scfm，滚圆4分钟，取出50°C条件下干燥，即得，微丸质量考察结果见表I。表I稀释剂种类考察结果
mm微丸得牟z%沐.1丨:角/s瞻碎度/%
MCC74.422.90.89
乳糖---
SiO278.624.862.2
促粉-结果表明，以乳糖、淀粉为稀释剂，软材粘性较大，较难挤出，挤出后物料相互粘连成团，未能制备得到微丸，而以MCC、SiO2均能制备得到圆整度较好的微丸，收率较高，但SiO2制备的微丸很软，用手轻捏即碎，脆碎度达到62.2%，丸子中有较多空洞和碎裂物，因此，拟选用MCC为本品的稀释剂。稀释剂用量的考察:分别按照主药:MCC为1:0.5、1:1、1:2三种用量比例，取已过100目筛的各主药及MCC，同⑵项下方法制备微丸，并对微丸质量进行评价，结果见表2.
表2稀释剂用量考察结果
权利要求
1.一种抗癌微丸剂，其特征在于:它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂: 原料药: 大黄素:槐定碱:苦参碱=(20-100):(250-2000):(500-2500),共 I 份； 辅料: 稀释剂为0.5-2份。
2.根据权利要求1所述的微丸剂，其特征在于:所述原料药中，大黄素:槐定碱:苦参碱=100:2000:2500o
3.根据权利要求1所述的微丸剂，其特征在于:所述稀释剂为I 2份。
4.根据权利要求1或3所述的微丸剂，其特征在于:所述稀释剂为淀粉、乳糖、糊精、微粉硅胶、微晶纤维素中的一种或两种以上的组合。
5.权利要求1-4任意一项所述微丸剂的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: 按重量配比称取原料和稀释剂，混匀后，加入适量润湿剂或/和粘合剂，制备软材，制粒，滚圆，干燥，即得微丸剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述润湿剂为水或30%-70%ν/ν乙醇；所述滚圆的具体参数为:在包衣锅内，转速20-50转/min，风速为4 12cfm，滚圆2-8min。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述润湿剂为水或50%v/v乙醇；所述滚圆的具体参数为:在包衣锅内，转速35转/min,风速为8cfm,滚圆4min。
8.一种抗癌结肠靶向制剂，其特征在于:它是由如下重量配比的原料制备而成的: 权利要求1-4任意一项所述的微丸剂I份，包衣剂0.1份以上； 其中，所述包衣剂为肠溶性辅料:增塑剂:抗粘剂=1:(0.1-0.3):(0.1-0.3)，所述的增塑剂为丙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、PEG6000的一种或两种以上的组合 ’肠溶性辅料为丙烯酸树脂；抗粘剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛、单硬脂酸甘油酯的一种或两种以上的组合。
9.根据权利要求8所述的结肠靶向制剂，其特征在于:包衣剂用量在0.3份以上；所述包衣剂为肠溶性辅料:增塑剂:抗粘剂=1: (0.2-0.3):0.1 ;所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯的一种或两种的组合；所述抗粘剂为微粉硅胶；所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂III。
10.权利要求8或9所述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: A、按重量配比称取原料； B、取肠溶性辅料，加入乙醇中，溶胀完全，备用； C、取增塑剂，溶于乙醇中，加抗粘剂，混匀后，加入到步骤B的溶胀体系中，分散均匀，得包衣液； D、取微丸剂，以步骤C制备的包衣液进行包衣，即得。
全文摘要
本发明提供了一种抗癌微丸剂，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂原料药大黄素槐定碱苦参碱=(20-100)(250-2000)(500-2500)，共1份；辅料稀释剂为0.5-2份。本发明还提供了一种抗癌结肠靶向制剂及各制剂的制备方法。本发明从众多抗肿瘤的天然药物中，甄选出大黄素、槐定碱和苦参碱合理配伍后，发挥了协同增效作用，显著提高了单一药物的抗肿瘤活性；同时，本发明还成功地将配方药物制备成结肠靶向制剂，保证各药物直接对结肠病灶产生作用，不仅提高了药效活性，还减少了药物对胃、小肠等消化系统的副作用，为治疗结肠癌提供了新的用药选择。
文档编号A61P35/00GK103191108SQ20131012388
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月10日 优先权日2013年4月10日
发明者赵斌, 王琼, 刘敬, 熊文明, 李拥军, 谢兴亮, 王建国, 谢彩玲, 邓仙梅 申请人:中山火炬职业技术学院, 赵斌, 王琼