一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备方法和应用，所述的吉非替尼酞菁轭合物，其分子式为C56+2nH42+4nO5+nClFN12Zn（n=2-8）。在金属酞菁大环周边引入带有烷氧基长链的吉非替尼，可以增加其两亲性和生物相容性，同时也增强了光敏剂的靶向性。该吉非替尼轭合物不容易聚集，有利于提高细胞摄取率，同时增强光动力治疗中光敏剂的活性。且此化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
【专利说明】一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具有涉及一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]酞菁类化合物是十六元环大体系，具有良好的光、热及化学稳定性，优异的光、磁、电性质，因此酞菁配合物被广泛应用于诸多领域，如生物传感器，非线性光学材料，染料敏化光伏产品，半导体材料，氧化或还原性催化剂等。此外，由于酞菁在近红外区有较强吸收、可以产生细胞毒剂活性氧，是光动力治疗中最有前途的一类光敏剂。
[0003]酞菁化合物的多样性和结构上的可“修饰性”，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供了可能。将酞菁与其它功能性官能团相连接形成功能互补的新型功能材料是酞菁化合物的重要发展方向之一。但是，现有的取代酞菁金属配合物大多存在合成困难，副反应多，分离难度大等问题。同时存在一个重要问题是酞菁对肿瘤组织的靶向性不是很理想，因此对光敏剂靶向性的研究成为现在研究的一个热点。
[0004]随着分子生物学的发展，有关正常细胞和癌细胞在分子层面的差异逐步被发现，针对肿瘤的靶向药物也应运而生。这些药物与传统的化学治疗药物不同，具有很强的靶向性。吉非替尼(Gefitinib)是由英国AstraZeneca公司开发的一种4_苯胺基喹唑啉类抗癌新药，它是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性而妨碍肿瘤的生长、转移和血管的生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，此药目前正在临床上推广应用。
[0005]基于分子靶点药物治疗和光动力治疗机制，提出构建光敏剂与分子靶点药物轭合物的构想，即利用靶点药物 的靶向性、光动力治疗的高杀伤力及酞菁化合物低消除速率的特点，探索酞菁-吉非替尼轭合物性能的结构影响因素。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备方法和应用，该化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
[0007]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
一种具有靶向抗癌作用的酞菁轭合物，所述的酞菁轭合物为吉非替尼酞菁轭合物，通式如下:
【权利要求】
1.一种具有靶向抗癌作用的酞菁轭合物，其特征在于:所述的酞菁轭合物为吉非替尼酞菁轭合物，通式如下:
2.一种具有靶向抗癌作用的酞菁轭合物，其特征在于:所述的酞菁轭合物为吉非替尼酞菁轭合物，通式如下:
3.一种制备如权利要求1所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)以化合物1
4.一种制备如权利要求2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的方法，其特征在于:包括以下步骤:(1)以化合物1、
5.根据权利要求3或4所述的多靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的制备方法，其特征在于: 所述的步骤(1)具体为:将化合物I和对甲苯磺酰氯按摩尔比4:1加入350ml的圆底烧瓶中，加入溶剂CH2Cl2，充分搅拌溶解后，再加入三乙胺，室温反应8-12小时；反应结束后，分别用饱和氯化钠溶液200ml、lmol/L盐酸溶液200ml萃取三次，将CH2Cl2旋蒸干，剩余物用二氯甲烷溶解，随后以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物Ia ； 所述的步骤(2 )具体为:将化合物Ia和NaN3按摩尔比为1: f 1:2加入100ml双颈瓶中，以乙腈为溶剂，在氮气保护下回流16-20h，反应结束后旋蒸干，除去乙腈；再用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液分别萃取三次，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，再次旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物Ib; 所述的步骤(3)具体为:将化合物吉非替尼和化合物Ib按摩尔比为1:广1:3加入250ml的圆底烧瓶中，然后加入CuSO4 ? 5H20和抗坏血酸钠，再以四氢呋喃、H2O和叔丁醇为溶剂，在氮气保护下，温度为70°C~90°C反应l_5h，反应结束后旋蒸除去溶剂，再用二氯甲烷和饱和氯化钠混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以石油醚、二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物lc。
6.根据权利要求3所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的制备方法，其特征在于: 所述的步骤(4)具体为:在250ml双颈瓶中依次加入化合物lc，3-硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体完全溶解后，加入无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70°C反应5-10h;反应结束后，减压旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按体积比2(T40:2(Tl0:f2混合作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物Id ； 所述的步骤(5)具体为:在250ml双颈瓶中加入化合物ld，然后加入邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下回流冷凝，反应温度为80°C _120°C，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、或硅盐，搅拌至溶解后再加入I，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150°C，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物le。
7.根据权利要求4所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的制备方法，其特征在于: 所述的步骤(4)具体为:在250ml双颈瓶中依次加入化合物lc，4-硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体完全溶解后，加入无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70°C反应5-10h;反应结束后，减压旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按体积比2(T40:2(Tl0:f2混合作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物2d ； 所述的步骤(5)具体为:在250ml双颈瓶中加入化合物2d，然后加入邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下回流冷凝，反应温度为80°C _120°C，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、或硅盐，搅拌至溶解后再加入I，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150°C，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物2e。
8.—种如权利要求1或2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的应用，其特征在于:能应用于制备光动力治疗用的光敏剂药物。
【文档编号】A61P35/00GK103626781SQ201310670818
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】薛金萍, 周晓琴, 黄琪, 张明俊 申请人:福州大学