一种靶向于细菌rna聚合酶的抗耐药结核化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属制药领域，涉及式（Ⅰ）用于结核分支杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌RNA聚合酶的小分子抑制剂的用途，以及该化合物用于制备预防或治疗相关细菌感染性疾病的药物的应用。通过生化和生物学实验，结果显示式（Ⅰ）的该抑制剂与目的蛋白——结核分支杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌RNA聚合酶具有很强的结合力，且能明显抑制上述聚合酶的活性，能显著抑制结核分支杆菌（包含耐药结核分支杆菌）、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长。本发明抑制剂也可配制成消毒液。
【专利说明】一种靶向于细菌RNA聚合酶的抗耐药结核化合物
【技术领域】
[0001]本发明属制药领域，具体涉及式I小分子化合物抑制结核分支杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的RNA聚合酶的用途以及该类化合物用于制备预防和治疗相关的细菌感染性疾病的应用。
【背景技术】[0002]细菌RNA聚合酶(RNAP)是一个已经明确的开发广谱抗菌药物的靶蛋白。它是细菌DNA转录过程中的关键酶，抑制此聚合酶的活性则能够终止细菌DNA的转录，从而高效地阻断细菌的蛋白质合成。目前，已有一些抑制细菌RNAP的药物，如利福霉素类抗生素(如利福平，利福喷丁和利福布丁等)是细菌RNA聚合酶的优良抑制剂。它们在临床治疗革兰氏阴性和阳性细菌感染起到了非常重要的作用，也是一线的抗结核药物，而且也是唯一的快速清除感染和预防复发的抗结核药物。且利福平对于静止期的结核分枝杆菌也具有明显的杀灭效果，从而防止结核病的复发。但由于上述药物的频繁使用以及抗生素的滥用，出现了对利福霉素类耐药和多重耐药性的细菌，导致结核或耐药性感染问题日益严峻，公共医疗正在受到耐药菌的威胁，因此开发一种新型的细菌RNA聚合酶抑制剂迫在眉睫。
[0003]细菌RNA聚合酶“开关区”祀点的发现则为解决这一问题奠定了基础。2008年第一个极端嗜热细菌RNAP与抑制剂复合物的三维结构被解析出来，该晶体结构的解析度为3.0埃。基于细菌RNAP “开关区”新靶点进行新型抑制剂的筛选与设计具有许多明显的优势:第一，细菌RNAP “开关区”靶点的氨基酸序列与真核生物RNAP 1、I1、111中的序列不同，研究小组的实验显示，细菌的RNAP “开关区”靶点抑制剂并没有表现出对真核生物RNAP的交叉抑制作用，因此基于此靶点筛选得到的抑制剂可以特异性地作用于细菌而非人体，具有良好的安全性。第二，细菌RNAP是DNA转录过程中的必需酶，并且此转录路径是唯一的，抑制此靶点就阻断了转录过程，从而抑制细菌蛋白的生物合成，因此，因此可望基于此靶点开发出具有高效抗菌的新型药物。第三，细菌RNAP “开关区”靶点的氨基酸序列在各种细菌的RNAP中是高度保守的，因此可望基于此靶点开发出具有广谱抗菌性的新型药物。第四，细菌RNAP “开关区”新靶点与目前已发现的RNAP药物靶点无重合或者交叉，因此可望基于此靶点开发出的新型抑制剂与现有细菌RNAP抑制剂无交叉耐药性，且可抑制耐药细菌。这些明显优势和细菌RNA聚合酶与抑制剂复合物的三维结构的成功解析为采用计算机虚拟筛选有效抑制细菌RNA聚合酶的活性分子提供了可能。
[0004]本发明选择细菌RNA聚合酶的“开关区”作为靶标，运用计算机辅助药物设计的手段对小分子三维结构数据库中的化合物进行虚拟筛选，对打分较高、活性较好的化合物进行购买，然后进行生物活性测试。生活活性测试证明，我们获得化合物对细菌的RNA聚合酶具有很好的抑制活性，同时对结核分枝杆菌(包含耐药结核分支杆菌)、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌也具有很好的抑制活性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种结核分枝杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌抑制剂，具体公开了式(I )的化合物(简称:RNAP-005)在制备结核分枝杆菌(包含耐药结核分支杆菌)、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌抑制剂中的用途。
【权利要求】
1.式I化合物在制备结核分支杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制剂中的用途 ΛO Ox HOn h^XJ
O
(I )。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于式I在制备用于抑制结核分支杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌RNA聚合酶活性的药物中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述结核分支杆菌为耐药结核分支杆菌。
4.式I化合物在制备治疗结核分支杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌引起的疾病的药物中的应用。·
【文档编号】A61K31/4985GK103705518SQ201310680459
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月13日 优先权日:2013年12月13日
【发明者】周鲁, 蔡鑫 申请人:四川大学