一种甘草酸单铵化合物及含甘草酸单铵的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体地说，涉及一种甘草酸单铵化合物及含甘草酸单铵化合物的药物组合物。本发明所述的甘草酸单铵化合物为晶体，其分子式为C42H65NO16·2H2O，用粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。本发明所提供的药物组合物含有本发明的甘草酸单铵化合物、盐酸半胱氨酸和药学上可接受的辅料，优选组成按重量份计，包括甘草酸单铵1～200份、盐酸半胱氨酸1～200份、氯化钠1～1000份、无水亚硫酸钠1～200份和依地酸二钠1～100份。本发明的甘草酸单铵化合物在水中具有较好的溶解度，溶解速率快，复溶性好，使用方便，大大提高了患者用药安全。
【专利说明】一种甘草酸单铵化合物及含甘草酸单铵的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体地说，涉及一种甘草酸单铵化合物及含甘草酸单铵的药物组合物。
【背景技术】
[0002]肝炎是一种常见病和多发病，据不完全统计，我国肝炎患者和病毒携带者占总人口的10%。其中以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎从类型上可分为:急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎和胆型肝炎。慢性肝炎又可为迁延性肝炎和活动性肝炎两类:
[0003](I)迁延性肝炎:无黄疸型肝炎病程迁延超过半年，即为迁延性肝炎。病程较轻，有轻度乏力及消化道症状，肝区隐痛，轻者肿大，肝功能轻度异常或反复波动。迁延性肝炎可持续数月到数年，经适当治疗，大多可以恢复健康。
[0004](2)活动性肝炎:肝炎症状明显，持续或反复发作，乏力，消化道症状明显，有肝病面容，黄疸，肝肿大，中度硬度，脾肿大，可有肝掌，蜘蛛痣等。肝功能试验，血清谷丙氨酶活动性持续或反复升高，球蛋白增高，白蛋白减少，可伴有肝外多系统损害，如关节炎、肾炎、皮疹等。
[0005]目前虽然治疗肝病的药物有许多，但由于肝病的发病机制未完全阐明，多为改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏的解毒能力等功能的药物。
[0006]国内市场上有一种名为强力宁注射液的护肝药品，其于1950年在日本首次组方，该成分为:甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸，具有保护肝细胞、恢复肝功能的作用。其一般为小容量注射剂，可加葡萄糖进行滴注，由于无法解决大容量注射剂(大输液)不稳定的问题。
[0007]申请号为201010113018.4的中国专利申请公开了一种复方甘草酸单铵S药物组合物及其大容量注射剂制备方法。所述组合物为复方甘草酸单铵S氯化钠注射液，其组成为:甘草酸单铵S40-160g，盐酸半胱氨酸30-120g，甘氨酸400-1600g，无水亚硫酸钠40-160g，柠檬酸钠4-16g，氯化钠900-1800g，氢氧化钠适量，注射用水加至100-200L。
[0008]申请号为03157562.5的中国专利申请公开了一种治肝病的药物组合物、其制备方法及其用途。所述的治肝病的药物组合物包括如下组分及配比为原料制成的药剂:甘草酸单铵I~200份、L-盐酸半胱氨酸I~200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠I~1000份，无水亚硫酸钠I~200份，乙二胺四醋酸二钠I~100份；还公开了治肝病的药物组合物为复方制剂，可用于抗肝中毒，降低谷丙转氨酶、恢复肝细胞功能；主要用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病的药物。
[0009]然而，现有技术中的制剂中采用的甘草酸单铵的水溶性较差，仅溶于热水，较难溶于热水。为了找到一种性能更为优良的甘草酸单铵化合物，特提出本发明。
【发明内容】
[0010]本发明的第一目的在于提供一种甘草酸单铵化合物，所述的甘草酸单铵化合物在水中的溶解度较高，在水中的溶解速率较快。
[0011]本发明的第二目的在于提供上述甘草酸单铵化合物的制备方法。
[0012]本发明的第三目的在于提供含有上述甘草酸单铵化合物的药物组合物。
[0013]为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案:
[0014]一种甘草酸单铵化合物，所述甘草酸单铵化合物为晶体，其分子式为C42H65NO16 ? 2H20，所述甘草酸单铵化合物用粉末X-射线衍射测定法测定，以2 0 ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0015]同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异，所以不同晶型的同一化合物可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这对提高难溶性化合物的溶解性能有重大的意义。
[0016]本发明提供了一种全新的甘草酸单铵化合物，该甘草酸单铵化合物具有全新的固体内部分子排列结构，与现有技术的甘草酸单铵相比，晶格对本发明提供的甘草酸单铵分子的束缚力减弱，甘草酸单铵分子更易从晶格中挣脱出来进入溶剂中，本发明提供的甘草酸单铵化合物具有更大的溶解度。发明人通过溶解性能试验，结果表明本发明所提供的甘草酸单铵化合物相对于现有技术中的甘草酸单铵，在水中的溶解度更大，溶解速率更快，具有更好的溶解性能。
[0017]为实现本发明的 第二目的，本发明采用如下技术方案:
[0018]一种所述甘草酸单铵化合物的制备方法，该方法为:
[0019]取甘草酸单铵原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为Ig:6~10ml，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液；于45~50°C条件下回流2~3h，降温至30~40°C，保温，并在搅拌条件下滴加氯仿，滴加完后继续保温搅拌20~30min，停止搅拌，降温至0~5°C，在该温度下静置2~6小时，过滤，用乙醇洗涤，减压干燥，即得。
[0020]本发明人经过反复的试验，以市售的甘草酸单铵(C42H65NO16 ? 2H20)原料药为原料，不断改变包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等试验条件，最终得到一种全新的甘草酸单铵化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的甘草酸单铵化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的甘草酸单铵不同。
[0021]本发明的制备方法中，其中，所述混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3~5。
[0022]所述氯仿与混合溶剂的体积比为3~7:1。
[0023]所述搅拌的速率为25~30r/min。
[0024]本发明中，所述的甘草酸单铵为市售的甘草酸单铵盐S原料药，其分子式为C42H65NO16 ? 2H20。
[0025]本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的甘草酸单铵化合物、盐酸半胱氨酸和药学上可接受的辅料。
[0026]本发明通过改变甘草酸单铵化合物的固体内部分子排列结构，得到的甘草酸单铵化合物具有更好的溶解性能，溶解速率快，以该甘草酸单铵化合物制成的药物组合物在水中更易溶解，并且溶解度更大，这既有利于组合物进行配伍，又有利于甘草酸单铵在患者体内的溶出和吸收，提高了甘草酸单铵的生物利用度。
[0027]本发明的药物组合物中，所述的药学上可接受的辅料为氯化钠、无水亚硫酸钠或依地酸二钠中一种或几种的混合。
[0028]所述的药物组合物按重量份计，包括甘草酸单铵I~200份、盐酸半胱氨酸I~200份、氯化钠I~1000份、无水亚硫酸钠I~200份和依地酸二钠I~100份；
[0029]优选，甘草酸单铵I~100份、盐酸半胱氨酸I~50份、氯化钠400~1000份、无水亚硫酸钠I~50份和依地酸二钠I~20份；
[0030]更优选，甘草酸单铵10~80份、盐酸半胱氨酸20~40份、氯化钠600~900份、无水亚硫酸钠I~50份和依地酸二钠I~20份；
[0031]最优选，甘草酸单铵60份、盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份、无水亚硫酸钠30份和依地酸二钠3份。
[0032]本发明所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，本发明优选为大容量注射剂、小容量注射剂或冻干粉针剂，更优选大容量注射剂。
[0033]本发明所述药物组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动，即可得到本发明所述药物组合物的各种剂型。
[0034]与现有技术相比，本发明所提供的甘草酸单铵及其药物组合物具有如下优点:
[0035]( I)本发明的甘草酸单铵化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，复溶性好；
`[0036](2)本发明的甘草酸单铵药物组合物复溶性好，溶解速率快，使用方便，大大提高了患者用药安全。
【专利附图】
【附图说明】
[0037]图1为本发明实施例1制备的甘草酸单铵化合物的X-粉末衍射谱图。
【具体实施方式】
[0038]下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好地了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
[0039]实施例1、甘草酸单铵化合物的制备
[0040]取甘草酸单铵(C42H65NO16 ? 2H20)原料药50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为Ig:6ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3，再加入0.1Og活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液。于45°C条件下回流2h，降温至30°C，保温，并在搅拌速率25r/min的条件下滴加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为3:1，滴加完后继续保温搅拌20min，然后停止搅拌，降温至0°C，在该温度下静置2小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。
[0041]得到的甘草酸单铵使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所
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[0042]实施例2、甘草酸单铵化合物的制备
[0043]取甘草酸单铵(C42H65NO16 ? 2H20)原料药50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为Ig:10ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:5，再加入0.1Og活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液。于50°C条件下回流3h，降温至40°C，保温，并在搅拌速率30r/min的条件下滴加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为7:1，滴加完后继续保温搅拌30min，然后停止搅拌，降温至5°C，在该温度下静置6小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。
[0044]得到的甘草酸单铵使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1—致。
[0045]实施例3、甘草酸单铵化合物的制备
[0046]取甘草酸单铵(C42H65NO16 ? 2H20)原料药50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为Ig:8ml，混合溶剂中N，N- 二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:4，再加入0.1Og活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液。于47°C条件下回流2.5h，降温至34°C，保温，并在搅拌速率28r/min的条件下滴加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为5:1，滴加完后继续保温搅拌25min，然后停止搅拌，降温至2°C，在该温度下静置3小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。
[0047]得到的甘草酸单铵使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1—致。
[0048]实施例4、甘草酸单铵化合物的制备
[0049]取甘草酸单铵(C42H65NO16 ? 2H20)原料药50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为Ig:7ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:4.5，再加入0.1Og活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液。于48°C条件下回流2.Bh,降温至35°C，保温，并在搅拌速率26r/min的条件下滴加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为6:1，滴加完后继续保温搅拌28min，然后停止搅拌，降温至3°C，在该温度下静置4小时，过滤`，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。
[0050]得到的甘草酸单铵使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1—致。
[0051]实施例5、甘草酸单铵化合物的制备
[0052]取甘草酸单铵(C42H65NO16 ? 2H20)原料药50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为Ig:8.5ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3.2，再加入0.1Og活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液。于49°C条件下回流2.2h，降温至38°C，保温，并在搅拌速率27r/min的条件下滴加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为6.5:1，滴加完后继续保温搅拌22min，然后停止搅拌，降温至IV，在该温度下静置4.5小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。
[0053]得到的甘草酸单铵使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1—致。
[0054]制剂实施例1、复方甘草酸单铵大容量注射剂
[0055]处方:
【权利要求】
1.一种甘草酸单铵化合物，其特征在于，所述甘草酸单铵化合物为晶体，其分子式为C42H65NO16 ? 2H20，所述甘草酸单铵化合物用粉末X-射线衍射测定法测定，以2 0 ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.—种权利要求1所述的甘草酸单铵化合物的制备方法，该方法为:取甘草酸单铵原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为Ig:6~10ml，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液；于45~50°C条件下回流2~3h，降温至30~40°C，保温，并在搅拌条件下滴加氯仿，滴加完后继续保温搅拌20~30min,然后停止搅拌，降温至0~5°C,在该温度下静置2~6小时,过滤,用乙醇洗涤，减压干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3~5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯仿与混合溶剂的体积比为3~7:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速率为25~30r/min。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的甘草酸单铵化合物、盐酸半胱氨酸和药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为氯化钠、无水亚硫酸钠或依地酸二钠中的一种或几种的混合。
8.根 据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物按重量份计，包括甘草酸单铵I~200份、盐酸半胱氨酸I~200份、氯化钠I~1000份、无水亚硫酸钠I~200份和依地酸二钠I~100份； 优选，甘草酸单铵I~100份、盐酸半胱氨酸I~50份、氯化钠400~1000份、无水亚硫酸钠I~50份和依地酸二钠I~20份； 更优选，甘草酸单铵10~80份、盐酸半胱氨酸20~40份、氯化钠600~900份、无水亚硫酸钠I~50份和依地酸二钠I~20份； 最优选，甘草酸单铵60份、盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份、无水亚硫酸钠30份和依地酸二钠3份。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成大容量注射剂、小容量注射剂或冻干粉针剂，优选大容量注射剂。
【文档编号】A61P1/16GK103613633SQ201310680368
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】郑建勇, 苏大明, 田慧 申请人:吉林长舜制药有限公司