新化合物的制作方法

专利名称：新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作CB2受体激动剂的新化合物及其盐。该化合物可用于治疗，特别是用于疼痛症的治疗。本发明还涉及制备新化合物的方法、含有它们的药物组合物以及该化合物在治疗中的用途，特别是在疼痛症治疗中的用途。
背景技术：
两种大麻化学成分是公知的一种是主要在中枢神经系统中表达(CB1)，另一种是位于外周且主要限于起源于免疫系统的细胞和组织(CB2)。[Abood and MartinInt.Rev.Of Neurobio.39，197-221，(1996).]尽管CB1受体激动剂及混合激动剂在动物抗感受伤害模型中非常有效，但人们还没有证明能够从无需的CNS副作用中分离出任何程度的所需止痛作用。这些无需CNS副作用被认为是由CB1受体引起的。
许多报道都表明了CB2在病理生理学中的重要作用。特别是Munro等人[Nature36561-65(1993)]已经发现CB2表达是在免疫细胞活化条件下引导的。Hanus等人[PNAS96，14228-14233(1999)]最近提供了CB2激动剂得出抗炎和外周止痛活性的证据。另外，Mazzari等人[Soc.Neurosci.Abstr.23652(1995)]已经表明，CB2活化抑制了与神经伤害有关的机械性痛觉过敏。这些结构表明，对于发现新的止痛剂而言，CB2受体是一个非常有趣的目标，所述新的止痛剂有望避免CB1引起的与常规大麻化学成分激动剂(如四氢大麻醇(THC))相关的副作用。再者，由于CB2受体限于外周，因此选择性CB2激动剂可望在没有作用于精神副作用和潜在的中枢作用类大麻(CB1)或安眠药的常规察觉滥用的条件下减轻疼痛。
目前已经知道且存在于现有技术中的止痛剂具有许多缺点，其中包括药物动力学差，且在通过系统路线给药时会引起止痛活性损失。
发明祥述本发明化合物及其可药用盐、非对映体、对映体及其混合物由式I定义
其中R1选自-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)链烯基、R42N(C1-C6)烷基-、R42NC(＝O)(C1-C6)烷基-、R4O(C1-C6)烷基-、R4OC(＝O)(C1-C6)烷基-、R4C(＝O)(C1-C6)烷基-、R4C(＝O)NR4(C1-C6)烷基-、R42NSO2(C1-C6)烷基-、R4CSO2NR4(C1-C6)烷基-、R42NC(＝O)NR4(C1-C6)烷基-、R42NSO2NR4(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-、芳酰基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳酰基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、二环杂芳基(C1-C6)烷基和二环杂芳酰基(C1-C6)烷基；R1部分包括未取代-(C2-C8)链烯基及未取代或被一个或多个选自卤素、氰基、乙酰氧甲基和硝基的部分取代的-(C1-C8)烷基；Ar为任意取代的芳基部分；R2为-(C1-C6)烷基，未取代或被一个或多个氟取代基取代(在1-6碳上)，或(C3-C6)环烷基；R3选自
和 R4部分独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和-(C2-C6)炔基；NR42包括其中NR42形成杂环系的化合物，如吡咯、哌啶、哌嗪或吡咯烷酮；R5部分独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和杂环基；NR52包括其中NR52形成杂环系的化合物，如吡咯、哌啶、哌嗪或吡咯烷酮；R6部分独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和-(C1-C6)烷酰基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、二环杂芳基和二环杂芳基(C1-C3)烷基；R5和R6可组合成5-7元杂环，如吡咯、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、高哌嗪或六亚甲基亚胺；X选自-C(R5)2-、-NR5-、C(＝O)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(R)(R′)-和-S(O)n-(其中n＝O、1或2，R和R′＝(C1-C6)烷基)，OR″或H(其中R″＝H或(C1-C6)烷基)；以及
Y为C或N。
这里使用的术语烷基包括直链、支链和环取代基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基和环戊基，烷基链长的部分可以位于链的任何位置，，如氨基(C1-C6)烷基包括1-氨基丙基和2-氨基丙基。
这里使用的术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
术语芳基部分包括芳族碳环、五元杂芳族环系、六元杂芳族环系和二环杂芳族环系。
芳族碳环包括苯基和萘基。
五元杂芳族环系包括带有五个环原子的一环芳族环系，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
优选地，五元杂芳族环系选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
六元杂芳族环系包括带有六个环原子的一环芳族环系，其中1、2或3个环原子位N。
优选地，六元杂芳族环系选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
二环杂芳族环系为带有两个五元或六元杂芳族环或一个苯基和一个五元或六元杂芳族环或一个苯基和一个杂环或一个五元或六元杂芳族环和一个杂环通过环稠合方式连接的环系，所述二环杂芳族环系包含8至12个环原子，其中环原子中的1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
二环杂芳族环系优选地独立选自吲哚、二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、吡咯里西啶和喹诺里西啶。
杂环部分为带有3至7个环原子的饱和或部分包括环系，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
杂环部分优选选自氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、oxetane、thietane、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶、哌嗪、吗啉、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、高哌嗪基、1，3-dioxepane、4，7-二氢-1，3-dioxepin和六亚甲基氧化物。
芳族、杂芳族、杂环和二环杂芳族部分为未取代或优选地在环碳上被选自下述部分取代卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、-NR42、-C(＝O)OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)NR42、-NR4C(＝O)R4、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-OR4、-SR4、-SO2R4、氧代(＝O)、亚氨基(＝NR4)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR4)。
五元杂芳族、杂环或二环杂芳族环系中的环氮原子为未取代或取代，如果这类取代基在不进行所述环氮原子的季铵化反应条件下在化学上是可能的话，优选地被独立选自-(C1-C6)烷基和-C(＝O)R4取代。
取代基-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和-(C1-C6)烷酰基为未取代或在一个或多个碳上被独立选自卤素、羟基、-OR4和-NR42的部分取代。
人们将会理解，当本发明化合物包含一个或多个手性中心时，本发明化合物可以以对映体或非对映体或外消旋混合物形式存在，且可分离成对映体或非对映体或外消旋混合物形式。本发明化合物包括用作CB2激动剂的式I化合物的任何可能对映体、非对映体、外消旋物或其混合物。旋光活性形式化合物的合成可以通过本领域公知的有机化学工艺完成，例如通过外消旋物的手性色谱分离、通过由旋光活性起始原料合成或通过非对称合成。
人们同样也可以意识到，本发明化合物可以以立体异构体形式存在，如烯烃的E和Z-型异构体。本发明包括用作CB2激动剂的式I化合物的任何立体异构体。人们可进一步理解，本发明包括式I化合物的互变异构体。
人们还可以理解，本发明有些化合物可以以溶剂化物(如水合物)形式或为溶解化形式存在。人们可进一步理解，本发明包括用作CB2激动剂的式I化合物的所有这类溶剂化物形式。
在优选的式I实施方案中，如果R1表示R42N(C1-C6)烷基-，其中R4表示-(C1-C6)烷基，那么R3选自上述部分(a)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(k)，以及可选择的(b)和(i)(除了R6为-(C1-C6)烷基(特别是甲基，如R3表示乙酰基或乙酰胺基))和(j)(除了两次出现的R5为H，如R3表示伯胺)。
优选的本发明化合物为下述式I化合物，其中R1选自-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)链烯基、芳基(C1-C6)烷基、R42N(C1-C6)烷基-、R4O(C1-C6)烷基-、-杂环烷基(C1-C6)烷基(4至8元)和杂芳基(C1-C6)烷基；其中芳基和杂芳基R1部分为未取代或被-(C1-C6)烷基、乙酰氧甲基或卤素取代；R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、(C3-C5)环烷基和CF3；R3选自 和 Ar为芳基部分；未取代或被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和-OR4的部分取代；X选自-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、-S-、-O-、-C(R)(R′)-和-N(R)-，其中R和R′＝(C1-C6)烷基，OR″或H或(C1-C6)烷基；当Ar为苯基或六元杂芳族环系时，X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，4关系；当Ar为五元杂芳族环系时，X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，3关系；
R4独立选自-H和-(C1-C6)烷基；R5独立选自-H、-(C1-C6)烷基和-(C2-C6)链烯基；以及R6独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和杂环基；其中所述杂芳基为未取代或被-(C1-C6)烷基取代。
更优选的本发明化合物为下述式I化合物，其中R1选自环丙基甲基、乙基、丙基、烯丙基、异戊基、苄基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、1-吗啉代乙基、环己基甲基、2-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、2-哌啶基甲基、N-甲基-2-哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、2-四氢呋喃基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-(乙酰氧基甲基)-2-呋喃基)甲基、(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)甲基和5-(2-甲基噻唑基)；R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和CF3；R4为-(C1-C6)烷基；R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2和-CH2-CH＝CH2；R6选自-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-CH＝CH2、-CH2CH(CH3)2和5-甲基-3-异噁唑；Ar为苯基或六元杂芳族环系，各自为未取代或被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和-OR4的部分取代；X选自-CH2-、-CH2CH2-、-S-、-O-、-C(＝O)-、-C(R)(R′)-和-N(R)-，其中R和R′＝(C1-C6)烷基，OR″或H，R″＝H或(C1-C6)烷基；以及X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，4关系。
最优选的本发明化合物为下述式I化合物，其中R2为-CH2CH3；Ar为未取代苯基或吡啶基；X选自-CH2-、-CH2CH2-、-S-、-O-、-C(R)(R′)-和-N(R)-，其中R和R′＝(C1-C6)烷基，OR″或H，R″＝H或(C1-C6)烷基；X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，4关系；以及R4为甲基。
在一些优选的化合物中，X选自CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-NH-和-N(CH3)-；最优选-CH(CH3)。
我们现在发现，本发明化合物在CB2受体位置显示出选择性活性，可用于减轻疼痛，特别是慢性疼痛，如慢性炎症性疼痛、神经性疼痛、后背疼痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
本发明化合物也可以用于治疗急性疼痛。另外，本发明化合物还可以用于出现或牵连CB2受体恶化或机能不良的其它疾病。
本发明范围还涉及式I化合物的盐。一般地，本发明化合物的可药用盐可通过本领域公知的标准步骤获得，例如将足够量的碱化合物，如烷基胺，与适当的酸反应，所述酸如HCl火乙酸，得到生理学可接受的阴离子。也可以制得相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐，例如在水合介质中，将含有适当酸性质子如羧酸或苯酚的本发明化合物，与等当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)或适当的碱性有机胺(如胆碱或甲葡胺)反应，然后进行常规的纯化处理。
本发明范围还涉及将本发明化合物用于治疗中。
本发明化合物用于治疗中，特别是用于治疗各种疼痛疾病，包括但不局限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、后背疼痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
在用于治疗热血动物如人中，CB2激动剂将一般地以常规的药物组合物方式给药；组合物通常为适于口服或舌下给药的形式，例如片剂或胶囊，适于非肠道注射(包括静内、皮下、肌内、血管内或输注)形式，例如无菌溶液、悬浮液或乳液，或适于局部给药形式，例如油剂或膏剂，或适于直肠给药形式，例如栓剂。一般地，上述组合物可利用常规的载体，通过常规的方式制备。本发明组合物优选地以单位剂量形式存在。
用于实践本发明的治疗有效量可通过公知的标准由本领域的普通技术人员确定，包括年龄、体重和个体患者的响应，以及治疗或预防疾病的种类。
本发明范围还包括将任何式I化合物用于制备治疗疼痛的药物。
另外，本发明提供了任何式I化合物在制备治疗各种疼痛疾病的药物中的用途，所述各种疼痛包括但不局限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、后背疼痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
本发明的进一步方面涉及治疗患有上述疾病的患者的方法，包括对需要这类治疗的患者服用有效量的上述式I化合物。
另外，本发明提供了含有与可药用载体混合物的式I化合物或其可药用盐的药物组合物。
特别地，本发明提供了含有与可药用载体混合物的式I化合物或其可药用盐的用于治疗，特别是用于治疗疼痛症的药物组合物。
进一步地，本发明提供了含有与可药用载体混合物的式I化合物或其可药用盐的用于治疗上述任何疾病的药物组合物。
在本发明说明书上下文中使用的术语治疗是指服用有效量的本发明化合物，从而减轻任何预先存在的急性或慢性疾病或复发的疾病。该定义也包括预防复发疾病的预防性治疗和慢性疾病的持续性治疗。
药物组合物本发明化合物可以经口、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静内、硬膜外、膜内、大脑心室内给药以及通过向关节注射给药。
优选地给药路线为经口、静内或肌内给药。
剂量取决于给药路线、疾病严重性、患者年龄和体重及临床医生通常考虑的其它因素，对于特别的患者，单独确定给药方法和剂量是最适合的。
对于由本发明化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、药包和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、结合剂或片剂崩解剂；也可以是形成胶囊的材料。
在粉剂中，载体可以是磨细的固体，该固体可以是与磨细的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分与带有必要结合性能的载体以适当的比例混合，被压缩在所需的形状和尺寸中。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点石蜡，如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，然后通过如搅拌的方法将活性成分分散在其中，再将熔融的均质混合物注入到尺寸合适的模具中，冷却并固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、胶质、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点石蜡、可可脂等。
盐包括但不局限于可药用盐。本发明范围内的可药用盐实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水扬酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、铝盐、钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
本发明范围内不可药用的盐包括氢碘酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐、锂盐。
优选的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐和酒石酸氢盐。
特别优选盐酸盐和硫酸盐。
术语组合物意指包括活性成分的制剂。在形成胶囊材料作为载体而提供胶囊中，活性成分(含有或不含有其它载体)被封在与之相关的载体中。类似地，也包括药包。
片剂、粉剂、药包和胶囊可用作适于口服给药的固体剂量形式。
液体组合物包括溶液、悬浮液和乳液。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可作为适于非肠道给药的液体制剂的实例提及。液体组合物也可在无水丙二醇中制成溶液。
适于口服给药的的水合溶液可通过将活性成分溶解在水中并加入所需的适宜着色剂、调味剂、溶解剂和增稠剂而制成。适于口服使用的水和悬浮液可通过下述方法制成将磨细的活性成分与粘性材料一起分散在水中，所述粘性材料包括天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域公知的其它悬浮剂。
药物组合物优选地以单位剂量形式存在。在这类形式中，组合物被分成含有适量活性成分的单位制剂。单位剂量形式可以是包装的制剂，含有不同制剂剂量的包装，如装入小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、药包或片剂本身，可以是适当数量的任何这些包装形式。
制备方法方法A1
制备通式I化合物的方法A1 包括如下步骤将通式II化合物 其中R1、R3和Y定义如式I，与通式III化合物反应； 其中R2、Ar和X定义如式I，L为-OH或离去基团如卤素、O-甲苯磺酰基或O-甲磺酰基。该反应可方便地在环境温度下，于惰性溶剂如甲苯中进行20分钟。之后，加入催化剂量的HCl，在85℃下加热混合物12小时。通过水萃取进行后处理，通过正常或反向相色谱法纯化产物。
方法A2制备通式II化合物的方法A2包括如下步骤将通式IV化合物 其中R1、R3和Y定义如式I，通过在每平方英寸10～50磅的压力下与氢反应，还原成相应的苯胺(式II)。该反应可方便地在环境温度下，于惰性溶剂如乙醇、甲醇或四氢呋喃下进行。反应由过渡金属催化剂催化，如5～10％钯/碳(磨细)。
方法A3制备通式IV化合物的方法A3包括如下步骤将通式V化合物 其中R1、R3和Y定义如式I，与伯胺反应。该反应可方便地在50～100℃下，于质子溶剂如80％乙醇中进行。通过水萃取方便地完成后处理，通过正常相色谱法方便地进行纯化。
方法A4制备通式III化合物的方法A4包括如下步骤将通式IV化合物 其中R2、Ar和X定义如式I，L为-OH或离去基团如卤素、O-甲苯磺酰基或O-甲磺酰基，与卤化剂如亚硫酰氯反应。该反应可方便地在25～100℃下，于惰性溶剂如苯或甲苯中进行。通过减压除去溶剂方便地完成后处理，通过蒸馏方便地进行纯化。
方法A5制备通式VIII化合物的方法A5包括如下步骤通过上述一般方法制备通式VII化合物，利用KOH水解通式VII化合物(通过方法A1制得) 其中R1、R2、Ar、X和Y定义如式I。该反应可在回流温度下，于水合溶剂混合物如1∶1乙醇/水中方便地进行。中和之后，通过过滤冷却的反应混合物，方便地分离产物。
方法A6另外地，制备通式VIII化合物的方法包括如下步骤通过上述一般方法制备通式VII化合物，利用水合碱如氢氧化钠转变成相应的羧酸的方法，通过水解酯X，将通式VII化合物(通过方法A1制得) 其中R1、R2、Ar、X和Y定义如式I，转化成相应的羧酸。
方法A7制备通式IX化合物的方法A7包括如下步骤通过上述一般方法制备通式VIII化合物，在存在酸活化剂条件下，与伯胺或仲胺反应，将通式VIII化合物 其中R1、R2、Ar、X和Y定义如式I，转变成相应的酰胺，所述酸活化剂如HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛酸六氟磷酸酯]、HBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛酸六氟磷酸酯]或TBTU[O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-五甲基糖醛酸四氟硼酸酯]。该反应可在存在叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺作为酸清除剂的条件下，在环境温度下，于极性非质子溶剂如DMF中方便地进行。通过水萃取方便地分离产物，通过正常相色谱法纯化。
方法A8制备通式XI化合物的方法A8包括如下步骤通过上述一般方法制备式IX化合物，将通式XI化合物(通过方法A1或A7制得) 其中R1、R2、R6、Ar、X和Y定义如式I，与P2S5反应，转变成相应的硫代酰胺(式XI)。反应在100℃下，于吡啶中方便地进行。通过水萃取滗析的部分反应混合物，方便地分离产物，通过正常相色谱法纯化。
方法A9制备通式XII化合物的方法A9包括如下步骤通过上述一般方法制备式VII化合物，在50％水合甲酸中，利用催化剂量的阮内镍，催化还原式VII化合物(通过A1方法制得) 其中R1、R2、Ar、X和Y定义如式I。该反应在90℃下，于酸性水合溶剂混合物如50％水合甲酸中方便地进行。通过硅藻土层过滤冷却的反应混合物，方便地分离产物，通过正常相色谱法纯化。
方法A10制备通式XIII化合物的方法A10包括如下步骤通过上述一般方法制备式XII化合物，在存在适当还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的条件下，利用伯或仲胺还原胺化式XII化合物，
其中R1、R2、R5、Ar、X和Y定义如式I。该反应在环境温度下，在含1～1.5当量乙酸和1～1.5当量三乙酰氧基硼氢化钠的四氢呋喃中方便地进行。通过利用1N HCl分解硼酸酯，接着水萃取，方便地分离产物。浓缩有机萃取液，得到粗产物，通过正常相色谱法完成纯化。
方法A11制备通式XIV化合物的方法A11包括如下步骤通过上述一般方法制备式XII化合物，利用有机金属试剂如格利雅试剂偶合式XII化合物， 其中R1、R2、R6、Ar和X定义如式I，接着将中间体醇氧化成酮。格利雅反应在0℃下，于含六当量卤化有机镁盐如溴化甲基镁的四氢呋喃中方便地进行。通过下述方法方便地分离产物通过加入水，分解过量的有机金属试剂，接着进行水萃取，浓缩有机萃取物。在存在4A′分子筛的条件下，通过与催化剂量(大约5mol％)过钌酸四丙基铵(TPAP)和1～1.5当量N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)反应，完成中间体醇的氧化反应。该反应可方便地在环境温度下，于二氯甲烷中进行。通过浓缩反应混合物方便地分离产物，通过正常相色谱法纯化。
方法A12制备通式XVI环合物的方法A12包括如下步骤通过上述一般方法制备式XV化合物，在水合溶剂如50％水合乙醇中，利用碱如氢氧化钾水解，将式XV化合物(通过方法A1制得)， 其中R1、R2、R6、Ar、X和Y定义如式I，转化成相应的苯胺。反应方便地在回流温度下进行较长的时间(8-16小时)。通过下述方法方便地分离产物将反应混合物冷却至环境温度，利用1N HCl酸化，通过过滤收集沉淀的产物。
方法A13制备通式XVII化合物的方法A13包括如下步骤通过上述一般方法制备式XVI化合物，在水合HCl和乙酸中与硝酸钠反应得到中间体重氮化盐，将式XVI化合物 其中R1、R2、Ar、X和Y定义如式I，转化成磺酰氯。该反应在＜-10℃下方便地进行。在存在氯化铜(I)条件下，滴加制备的新鲜饱和二氧化硫的乙酸溶液，将中间体重氮化盐立即转化成磺酰氯。该反应在-10℃至-5℃之间方便地进行。通过将反应混合物注入到冰水、利用二氯甲烷萃取并真空浓缩，方便地分离产物。式XVII磺酰氯可典型地在不进一步纯化条件下使用。
方法A14制备通式XVIII化合物的方法A14包括如下步骤通过上述一般方法制备式XVII化合物，将式XVII化合物 其中R1、R2、R6、Ar和X定义如式I，与伯胺或仲胺反应，转化成相应的磺酰胺。反应在存在酸清除剂如吡啶条件下，在环境温度下，于非极性溶剂如二氯甲烷中方便地进行。通过水萃取方便地分离产物，通过正常相色谱法纯化。
方法A15制备通式XX的方法A15包括如下步骤通过上述一般方法制备式XIX化合物，在存在阳离子清除剂如苯基硅烷的条件下，利用钯(O)媒介的去烯丙基化反应，将式XIX化合物
其中R2、R3、Ar、X和Y定义如式I，转化成式XX化合物。通过水萃取方便地分离产物，通过正常相色谱法纯化。
方法A16制备通式XX化合物的方法A16包括如下步骤通过上述一般方法制备式XXI化合物，在钯催化氢化条件下，将式XXI化合物 其中R2、R3、Ar、X和Y定义如式I，转化成式XX化合物。通过过滤方便地分离产物，通过正常相色谱法纯化，或在不进行色谱纯化条件下直接使用。
方法A17制备通式I化合物的方法A17包括如下步骤将式XX化合物 其中R1、R2、R3、Ar、X和Y定义如式I，与醛反应，再进行硼烷还原，转化成相应的通式I化合物，整个反应在一个反应釜中完成。该反应在环境温度或高温下，于混合溶剂如1，2-二氯乙烷和乙酸中方便地进行。通过水萃取，方便地分离产物，通过正常相色谱法或反向相色谱法纯化。
方法A18本发明的进一步方面涉及在存在与氨基取代基成对位的硝基条件下，在化合物的苯基或吡啶基环上选择性还原硝基与氨基取代基成邻位的方法，该方法包括在可选择的加压(如1～10大气压，优选1～5大气压，甚至更优选2～4大气压)下，在存在氢气条件下，利用钯催化剂如Pd/C处理于溶剂(优选非极性溶剂如乙酸乙酯)中的化合物溶液。在有些实施方案中，两个硝基取代基均位于吡啶环的氮原子对位。作为实例，可参见下文实施例58B。
本发明的另一方面涉及下式VIII、X和XIII中间体及其在合成时I化合物中的用途。
本发明化合物可根据下文描述的流程1～15的方法合成。
流程1实施例2～12和14～17的合成路线
其中Y为C或N
流程2实施例20～22和24～25的合成路线
流程3实施例13、23、26～31和52～56的合成路线
流程4实施例32～36和51的合成路线
流程5实施例18、19、35和39的合成路线
流程6实施例40～42和43～45的合成路线 流程7实施例46的合成路线 流程8实施例47～49的合成路线
流程9实施例50的合成路线 流程10实施例51的合成路线 流程11实施例57的合成路线
流程12实施例58的合成路线 流程13实施例59的合成路线
流程14实施例60的合成路线 流程15实施例61和62的合成路线 实施例本发明将通过下列实施例进一步详细描述，这些实施例描述了本发明化合物的制备、纯化、分析和生物学试验方法，它们不是用来限制本发明。
实施例1生物学评价hCB1和hCB2受体结合将人CB1(取自Receptor Biology)或CB2(取自BioSignal)膜在37℃下解冻，穿过25-量规钝头针三次，在大麻化学成分的结合缓冲液(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/ml不含脂肪酸的BSA，pH7.4)中稀释，含有适当蛋白质的等份试样分布在96孔板中。化合物在hCB1和hCB2中的IC50由10-点剂量响应曲线测评，所述曲线通过在最终体积为300μl中由20000至25000dpm/孔时(0.17-0.21nm)的3H-CP55，940获得。总的和非特定的结合分别在不存在和存在0.2μM HU210条件下测定。涡旋孔板，在室温下孵育60分钟。利用3ml洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、0.5mg BSA pH7.0)，通过安装有Tomtec或Packard采集器的Unifilters GF/B(预浸在0.1％聚吖丙啶中)过滤器过滤。在55℃下干燥滤液1小时。在加入65μl/孔MS-20闪烁液之后，在TopCount(Packard)计数器上计数其放射性(cpm)。
HCB1和hCB2 GTPγS结合将人CB1(Receptor Biology)或CB2(BioSignal)膜在37℃下解冻，穿过25-量规钝头针三次，在GTPγS结合缓冲液(50mMHepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH 7.4)中稀释。化合物的EC50和Emax由10-点剂量响应曲线测评，所述曲线通过适量膜蛋白质和100000～130000dpm GTPg35S/孔(0.11～0.14nM)300μl获得。基线和最大的刺激结合分别在不存在和存在1μM(CB2)或10μM(CB1)Win 55，212-2条件下测定。在分布到孔板之前(最终为15μM(CB2)或30μM(CB1)GDP)，利用56.25μM(CB2)或112.5μM(CB1)GDP预孵育上述膜5分钟。涡旋孔板，在室温下孵育60分钟。利用3ml洗涤缓冲液(50mM Tris、5mMMgCl2、50mM NaCl pH 7.0)，通过安装有Tomtec或Packard采集器的Unifilters GF/B(预浸在水中)过滤器过滤。在55℃下干燥滤液1小时。在加入65μl/孔MS-20闪烁液之后，在TopCount(Packard)计数器上计数其放射性(cpm)。以同样的方法进行拮抗剂反向研究，只是下述条件不同，(a)激动剂的剂量响应曲线是在存在恒定拮抗剂浓度条件下进行，或(b)拮抗剂的剂量响应曲线是在存在恒定激动剂浓度条件下进行。选择的化合物的生物学数据列于下述表1中。
表1从实施例1～39中选择的化合物的生物学数据


实施例22-(4-甲氧基苄基)-N，N-二乙基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺2AN，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺回流4-氟-3-硝基苯甲酸(25.0g，135mmol)和亚硫酰氯(40.0ml，548mmol)的CH2Cl2(40ml)搅拌溶液，直至消耗完起始原料。真空蒸发溶剂，利用甲苯(2×20ml)共蒸发。将由此得到的酰氯溶解在CH2Cl2(60ml)中，冷却至0℃，之后在剧烈搅拌条件下加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(28.2ml，162mmol)和二乙胺(14.0ml，135mmol)。2小时后，在室温下真空蒸发溶剂，将所得油状物溶解在Et2O(200ml)中，利用5％NaOH(3×100ml)、5％KHSO4(100ml)和盐水(100ml)洗涤。在MgSO4上干燥有机层，过滤并真空蒸发。将粗油状物溶解在EtOAc(10ml)中，然后在-20℃下过夜(O/N)，过滤亮桔黄色固体，利用冷EtOAc(5ml)和冷己烷(10ml)洗涤，得到标题化合物(19.6g)。蒸发滤液，类似地在EtOAc(2ml)中结晶，得到另外的6.7g标题化合物(80.5％)，为亮桔黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.11(dd，J＝7.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.36(dd，J＝10.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.56(br s，2H)，3.28(br s，2H)，1.22(br s，6H).
2BN，N-二乙基-4-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-3-硝基苯甲酰胺回流N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(1.00g，4.16mmol)、2-(4-吗啉基)乙烷胺(0.600ml，4.58mmol)的80％水合EtOH(50ml)混合物4小时。然后真空浓缩反应，将残留物收集至EtOAc(40ml)中。利用饱和NaHCO3(2×10ml)洗涤有机相，利用另外的EtOAc(2×20ml)萃取合并的水相。在MgSO4上干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。通过硅胶柱色谱(100％EtOAc5％三乙胺/EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物(1.12g，77％)，为亮黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.77(t，J＝5.2Hz，4H)，3.55-3.20(br m，6H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(br s，4H)，1.22(t，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝351.
2C3-氨基-N，N-二乙基-4-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}苯甲酰胺在40psi下氢化于MeOH(50ml)中的N，N-二乙基-4-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-3-硝基苯甲酰胺(1.10g，3.14mmol)和10％Pd/C的混合物2小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。除去溶剂，得到标题化合物(0.958g，95％)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。MS(ESI)(M+H)+＝321。
2D2-(4-甲氧基苄基)-N，N-二乙基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺将(4-甲氧基苯基)乙酰氯(0.063g，0.343mmol)加入到于乙酸(2ml)中的3-氨基-N，N-二乙基-4-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}苯甲酰胺(0.100g，0.312mmol)中。混合物在95℃下搅拌过夜。然后真空浓缩反应，将残留物收集至EtOAc(15ml)。利用1N NaOH(2×8ml)洗涤有机相，利用另外的EtOAc(2×15ml)萃取合并的水相。在MgSO4上干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。通过反相高压液体色谱法(HPLC)纯化粗产物，得到标题化合物，为三氟乙酸(TFA)盐(0.132g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，4.64(t，J＝7.6Hz，2H)，4.36(s，2H)3.76(br s，2H)，3.71(s，3H)，3.35(br s，4H)，3.20(br s，6H)，1.07(br s，6H).MS(ESI)(M+H)+＝451.C26H34N4O3+3.0TFA+0.6H2O分析计算值C，47.84；H，4.79；N，6.97.实测值C，47.83；H，4.83；N，6.96.
实施例32-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺3AN，N-二乙基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺根据一般步骤2B在90℃下加热N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.200g，0.833mmol)、2-甲氧基乙烷胺(0.065ml，0.757mmol)的80％水合EtOH(5ml)混合物过夜。后处理后，通过硅胶柱色谱(33％EtOAc/己烷50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物(0.191g，85％)，为亮黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53(q，J＝5.6Hz，2H)，3.44(s与br s重量，7H)，1.22(t，J＝6.4Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝2963B3-氨基-N，N-二乙基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]根据一般步骤2C在40psi下氢化于EtOAc(15ml)中的N，N-二乙基-4-[(2甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺(0.150g，0.508mmol)和10％Pd/C混合物过夜。通常的后处理，得到标题化合物(0.159g)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H-NMR(CDCl3)δ6.86(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(s overlapping with br s，7H)，3.31(t，J＝5.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝266.
3C(4-乙氧基苯基)乙酰氯向(4-乙氧基苯基)乙酸(10.0g，55.5mmol)的苯(100ml)搅拌溶液中加入亚硫酰氯(50ml，68.5mmol)，混合物在80℃下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，通过蒸馏(bp 86℃，0.4Torr)纯化粗产物，得到标题化合物(10.39g，94％)，为黄色油状物。甲基酯的MSMS(ESI)(M+H)+＝194。
3D2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2D将(4-乙氧基苯基)乙酰氯(0.107g，0.539mmol)加入到3-氨基-N，N-二乙基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酰胺(0.130g，0.490mmol)的甲苯(2.5ml)中。20分钟后，加入一滴浓HCl，在85℃下加热混合物12小时。一般后处理后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.120g，36％)，为油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(s，1)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，4.60(t，J＝4.8Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.97(q，J＝7.6Hz，2H)，3.57(m，2H)，3.40(br s，2H)，3.20(br s，2H)，3.15(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，1.07(br s，6H).MS(ESI)(M+H)+＝411.C24H31N3O3+2.2TFA+0.6H2O分析计算值C，50.82；H，5.17；N，6.26.实测值C，50.85；H，5.30；N，6.06.
实施例41-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺4A4-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺根据一般步骤2B在90℃下加热N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.200g，0.833mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.077g，0.757mmol)的80％水合EtOH(5ml)混合物过夜。后处理后，硅胶柱色谱(100％EtOAc5％MeOH/EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物(0.152g，63％)，为亮黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.27(d与br s重量，J＝2.0Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，6.06(br s，1H)，3.58-3.50(m，4H)，3.44(br s，4H)，2.02(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝323.
4B4-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-3-氨基-N，N-二乙基苯甲酰胺根据一般步骤2C在40psi下氢化于EtOAc 915ml)中的4-[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺(0.150g，0.465mmol)和10％Pd/C的混合物过夜。一般后处理后，得到标题化合物(0.164g，100％)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H-NMR(CDCl3)δ6.83(dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(br t，1H)，3.53(q，J＝5.6Hz，2H)，3.43(br s，4H)，3.23(t，J＝5.6Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.17(t，J＝6.4Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝293.
4C1-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2D将(4-乙氧基苯基)乙酰氯(0.097g，0.490mmol)加入到4-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-3-氨基-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.130g，0.445mmol)的甲苯(2.5ml)中。20分钟后，加入一滴浓HCl，在85℃下加热混合物12小时。一般后处理后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.042g，14％)，为棕褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(t，J＝5.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(m，4H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(br s，2H)，3.38(t，J＝4.8Hz，2H)，3.20(br s，2H)，3.15(s，3H)，1.61(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06(br s，6H).MS(ESI)(M+H)+＝437.C25H32N4O3+2.1TFA+0.8H2O分析计算值C，50.80；H，5.21；N，8.11.实测值C，50.87；H，5.87；N，8.09.
实施例53-[5-[(二乙氨基)羰基]-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸甲酯5A3-{4-[(二乙氨基)羰基]-2-硝基苯胺基}丙酸乙酯根据一般步骤2B在90℃下加热N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.200g，0.833mmol)、3-氨基丙酸乙酯(0.116g，0.757mmol)的80％水合EtOH(5ml)混合物过夜。后处理后，硅胶柱色谱(50％EtOAc/己烷100％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物(0.162g，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(br t，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(q，J＝6.4Hz，2H)，3.44(br s，4H)，2.72(t，J＝6.4Hz，2H)，1.30(t，J＝6.4Hz，3H)，1.22(t，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝338.
5B3-{2-氨基-4-[(二乙氨基)羰基]苯胺基}丙酸乙酯根据一般步骤2C在40psi下氢化于EtOAc(15ml)中的3-{4-[(二乙氨基)羰基]-2-硝基苯胺基}丙酸乙酯(0.150g，0.445mmol)和10％Pd/C混合物过夜。一般后处理后，得到标题化合物(0.158g)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H-NMR(CDCl3)δ6.86(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(t和重叠br s，J＝5.6Hz，6H)，2.66(t，J＝6.8Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(t，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝308.
5C3-[5-[(二乙氨基)羰基]-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸甲酯根据一般步骤2D将(4-乙氧基苯基)乙酰氯(0.092g，0.465mmol)加入到3-{2-氨基-4-[(二乙氨基)羰基]苯胺基}丙酸乙酯(0.130g，0.423mmol)的甲苯(2.5ml)中。20分钟后，加入一滴浓HCl，在85℃下加热混合物12小时。一般后处理后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.084g，30％)，为油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，4.49(s，2H)，3.97(q，J＝6.4Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.40(br s，2H)，3.16(br s，2H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，1.07(br s，6H).MS(ESI)(M+H)+＝438.C25H31N3O4+1.8TFA+0.8H2O分析计算值C，52.27；H，5.28；N，6.39.实测值C，52.31；H，5.22；N，6.37.
实施例61-(2-氨基乙基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺6A2-{4-[(二乙氨基)羰基]-2-硝基苯胺基}乙基氨基甲酸叔丁酯根据一般步骤2B在80℃下加热N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.200g，0.833mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.121g，0.757mmol)的80％水合EtOH(3ml)混合物过夜。后处理后，由EtOAc重结晶，纯化粗产物，得到标题化合物(0.165g，57％)，为亮黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(br s，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.6Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，4.83(br s，1H)，3.55-3.40(m，8H)，1.47(s，9H)，1.22(t，J＝7.6Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝381.
6B2-{2-氨基-4-[(二乙氨基)羰基]苯胺基}乙基氨基甲酸叔丁酯根据一般步骤2C在40psi下氢化于EtOAc(15ml)中的2-{4-[(二乙氨基)羰基]-2-硝基苯胺基}乙基氨基甲酸叔丁酯(0.155g，0.407mmol)和10％Pd/C混合物过夜。一般后处理后，得到标题化合物(0.164g)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H-NMR(CDCl3)δ6.85(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(br s，1H)，3.48-3.38(br s，6H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.18(t，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝351.
6C1-(2-氨基乙基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2D将(4-乙氧基苯基)乙酰氯(0.085g，0.424mmol)加入到2-{2-氨基-4-[(二乙氨基)羰基]苯胺基}乙基氨基甲酸叔丁酯(0.135g，0.385mmol)的甲苯(2.5ml)中。20分钟后，加入一滴浓HCl，在85℃下加热混合物12小时。后处理后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.123g，44％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.57(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，4.75(t，J＝6.8Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(br s，2H)，3.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(br s，2H)，1.37(t，J＝6.4Hz，3H)，1.27(br s，3H)，1.12(br s，3H).MS(ESI)(M+H)+＝395.C23H30N4O2+2.8TFA+0.8H2O分析计算值C，47.17；H，4.76；N，7.69实测值C，47.16；H，4.80；N，7.52.
实施例71-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺向产物6C 1-(2-氨基乙基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺TFA盐(0.085g，0.117mmol)、三乙胺(0.070ml，0.50mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入乙酰氯(0.015g，0.200mmol)，在室温下搅拌所得混合物15分钟。利用饱和水合NaHCO3、盐水洗涤混合物，在MgSO4上干燥有机相，过滤并真空浓缩。
将上述粗产物溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(2ml)中，加入NaH(60％油分散液，0.005g，0.217mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。真空蒸发溶剂，将残留物收集至EtOAc。利用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机相在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.017g，26％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，4.66(t，J＝6.0Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56(br，2H)，3.28(br，4H)，3.06(s，3H)，1.79(s，3H)，1.36(t，J＝8.6Hz，3H)，1.25(br，3H)，1.10(br，3H).MS(ESI)(M+H)+＝451.
实施例82-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺8AN，N-二乙基-4-(甲氨基)-3-硝基苯甲酰胺根据一般步骤2B在85℃下加热N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.125g，0.521mmol)、甲胺盐酸盐(0.035g，0.521mmol)的80％水合EtOH(3ml)混合物4小时。一般后处理后，得到标题化合物(0.130g，100％)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。MS(ESI)(M+H)+＝252。
8B3-氨基-N，N-二乙基-4-(甲氨基)苯甲酰胺根据一般步骤2C在40psi下氢化于EtOAc(10ml)中的N，N-二乙基-4-(甲氨基)-3-硝基苯甲酰胺(0.130g，0.517mmol)和10％Pd/C混合物。一般后处理后，得到标题化合物(0.124g)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。MS(ESI)(M+H)+＝222。
8C2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2D向(4-乙氧基苯基)乙酰氯(0.119g，0.596mmol)中加入3-氨基-N，N-二乙基-4-(甲氨基)苯甲酰胺(0.120g，0.542mmol)的乙酸(2ml)中，混合物在90℃下搅拌过夜。后处理后，反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.087g，26％)，为红色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.98(q，J＝7.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.42(br s，2H)，3.14(br s，2H)，128(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(br s，3H)，1.04(br s，3H).MS(ESI)(M+H)+＝366.C22H27N3O2+2.1TFA+0.2H2O分析计算值C，51.71；H，4.89；N，6.91.实测值C，51.73；H，4.82；N，6.93.
实施例92-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺9AN，N-二乙基-3-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯甲酰胺根据一般步骤2B在85℃下加热N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.125g，0.521mmol)、2-苯基乙烷胺(0.065ml，0.52mmol)的80％水合EtOH(3ml)混合物。一般后处理后，得到标题化合物(0.170g，96％)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。MS(ESI)(M+H)+＝342。
9B3-氨基-N，N-二乙基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯甲酰胺根据一般步骤2C在40psi下氢化于EtOAc(10ml)中的N，N-二乙基-3-硝基-4-[(2苯基乙基)氨基]苯甲酰胺(0.170g，0.498mmol)和10％Pd/C混合物。一般后处理后，得到标题化合物(0.156g)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。MS(ESI)(M+H)+＝312。
9C2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2E将(4-乙氧基苯基)乙酰氯(0.105g，0.530mmol)加入到3-氨基-N，N-二乙基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯甲酰胺(0.150g，0.482mmol)的乙酸(2ml)中，混合物在90℃下搅拌过夜。后处理后，反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.100g，36％)，为紫色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.19(m，5H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.56(t，J＝7.2Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.97(q，J＝6.8Hz，2H)，3.40(br s，2H)，3.19(brs，2H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(br s，6H).MS(ESI)(M+H)+＝456.C29H33N3O2+1.0TFA+0.2H2O分析计算值C，64.96；H，6.05；N，7.33.实测值C，65.05；H，6.09；N，7.29.
实施例102-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺10AN，N-二乙基-3-硝基-4-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}苯甲酰胺根据一般步骤2B在85℃下加热N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(1.0g，4.2mmol)、2-(1-哌啶基)乙胺(0.564ml，3.96mmol)的80％水合EtOH(30ml)混合物10小时。一般后处理后，将粗混合物溶解在1N HCl(40ml)中，利用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。利用5N NaOH(10ml)酸化水层，利用CH2Cl2(3×10ml)洗涤。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.800g，57％)，为亮黄色固体，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H-NMR(CDCl3)δ8.64(br s，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，3.41(br s，4H)，3.35(br s，2H)，2.64(br s，2H) 2.53(br s，4H)，1.61(br s，4H)，1.44(br s，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，6H).
10B3-氨基-N，N-二乙基-4-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}苯甲酰胺根据一般步骤2C在30psi下氢化于EtOAc(30ml)中的N，N-二乙基-3-硝基-4-{[2-(1哌啶基)乙基]氨基}苯甲酰胺(0.800g，2.30mmol)和10％Pd/C 24小时。一般后处理后，得到标题化合物(0.724g，99％)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
10C2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2D将1M(4-乙氧基苯基)乙酰氯的甲苯溶液(0.095ml，0.095mmol)加入到3-氨基-N，N-二乙基-4-{[2-(1哌啶基)乙基]氨基}苯甲酰胺(0.027g，0.856mmol)的甲苯(1.0ml)中。20分钟后，加入一滴浓HCl，在85℃下加热混合物过夜。后处理后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.026g，39％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.89.(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.02(q，J＝7.6Hz，2H)，3.56(br s，4H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.28(br s，4H)，3.00(br s，2H)，1.88(br s，4H)，1.53(br s，2H)，1.36(t，J＝6.4Hz，3H)，1.25(br s，3H)，1.11(br s，3H).MS(ESI)(M+H)+＝463.C23H38N4O2+2.6TFA+0.5H2O分析计算值C，51.92；H，5.46；N，7.29.实测值C，51.94；H，5.43；N，7.25.
实施例111-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺11A4-{[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺将N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.500g，2.08mmol)、N1，N1-二甲基-1，2-丙烷二胺(0.636g，6.24mmol)、DIPEA(2.2ml，12.5mmol)和DMF(12ml)的混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应，残留物溶解在2N NaOH(30ml)中，利用CH2Cl2(3×40ml)萃取。利用盐水(10ml)洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(100％CH2Cl25％MeOH/CH2Cl2)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(0.621g，93％)，为亮黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.33(d，J＝6.4Hz，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)，3.79.(heptet，J＝7.2Hz，1H)，3.45(br d，J＝5.2Hz，4H)，2.55(dd，J＝12.0Hz，J＝7.6Hz，1H)，2.39(dd，J＝12.4Hz，J＝5.8Hz，1H)，2.29(s，6H)，1.69(br s，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，2H)，1.22(t，J＝7.4Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝323.
11B3-氨基-4-{[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}-N，N-二乙基苯甲酰胺根据一般步骤2C在35psi下氢化于EtOAc(20ml)中的4-{[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺(0.516g，1.60mmol)和10％Pd/C混合物过夜。一般后处理后，得到标题化合物(0.408g，87％)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H-NMR(CDCl3)δ6.82(dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.52-336(m，6H)，2.52(dd，J＝12.0Hz，J＝9.6Hz，2H)，2.28-2.19(m，7H)，1.17(m，8H).MS(ESI)(M+H)+＝293.
11C1-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2D将1M(4-乙氧基苯基)乙酰氯的甲苯溶液(0.095ml，0.095mmol)加入到3-氨基-4-{[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.025g，0.0856mmol)的甲苯(1.0ml)中。20分钟后，加入一滴浓HCl，在85℃下加热混合物过夜。后处理后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.024g，38％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24(m，2H)，6.94(m，2H)，5.20(br s，1H)，4.50(s，2H)，4.03-3.95(m，3H)，3.77(dd，J＝14.0Hz，J＝5.6Hz，1H)，3.56(br s，2H)，3.28(m，2H)，2.81(s，6H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(t，J＝6.4Hz，3H)，1.25(br s，3H)，1.14(br s，3H).MS(ESI)(M+H)+＝437.C26H36N4O2+2.5TFA+0.7H2O分析计算值C，50.71；H，5.48；N，7.63.实测值C，50.76；H，5.46；N，7.61.
实施例121-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺12A4-[(环丙基甲基)氨基]-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺根据一般步骤2B在85℃下搅拌N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.823g，3.42mmol)和环丙基甲烷胺(0.39ml，4.50mmol)的80％水合乙醇(17ml)混合物16小时。具黄色固体粗产物(1.00g)用于下一步骤。
1H-NMR(CD3OD)δ8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，3.47(br s，3H)，3.31(q，J＝2.0Hz，2H)，3.27(d，J＝6.4Hz，2H)，1.23(t和m重叠，J＝7.0Hz，7H)，0.68-0.60(m，2H)，0.40-0.34(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝292.
12B3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺根据一般步骤2C氢化4-[(环丙基甲基)氨基]-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺(1.00g)24小时，得到标题化合物(0.889g)，为绿褐色固体。粗产物用于下一步骤。
1H-NMR(CD3OD)δ6.72-6.78(m，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，3.43(br s，4H)，2.99(d，J＝6.4Hz，2H)，1.18(t和m重叠，J＝6.4Hz，7H)，0.59-0.52(m，2H)，0.30-0.24(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝262.
12C1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤2D将(4-乙氧基苯基)乙酰氯(0.109g，0.547mmol)加入到3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.130g，0.497mmol)的乙酸(2ml)中，混合物在90℃下搅拌过夜。后处理后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐(0.042g，14％)，为油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.97(d，J＝7.2Hz，2H)，3.60(q，J＝6.4Hz，2H)，3.04(br s，2H)，2.80(br s，2H)，0.90(t，J＝6.4Hz，3H)，0.78(br m，7H)，0.10-0.03(m，4H).MS(ESI)(M+H)+＝406.C25H31N3O2+1.9TFA分析计算值C，55.60；H，5.33；N，6.75.实测值C，55.51；H，5.25；N，6.74.
实施例131-(环丙基甲基)-2-[(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺13A(6-乙氧基-3-吡啶基)乙酸向(6-氯-3-吡啶基)乙酸(0.094g，0.545mmol)的EtOH(1.6ml)搅拌溶液中加入3.1M EtONa的EtOH溶液(0.7ml，2.17mmol)，反应混合物在100℃下搅拌24小时，之后加入过量的NaH(60％油分散液)和1ml EtOH，在100℃下继续加热96小时。真空蒸发溶剂，将残留物收集至二乙基醚(5ml)中。利用稀HCl(2×2ml)和盐水(2ml)洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.081g，82％)，为浅棕色固体，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.30(q，J＝6.1Hz，2H)，3.58(s，2H)1.38(t，J＝8.0，3H).MS(ESI)(M+H)+＝182.
13B1-(环丙基甲基)-2-[(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺向(6-乙氧基-3-吡啶基)乙酸(0.081g，0.448mmol)的DMF(2ml)搅拌溶液中加入0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛酸六氟磷酸酯(HATU)(0.178g，0.468mmol)和DIPEA(0.156ml，0.895mmol)，反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.111g，0.448mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时。利用EtOAc(15ml)稀释混合物，利用NaHCO3(8ml)洗涤，然后再利用盐水(8ml)洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩，得到粗酰胺，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
将上述粗中间体溶解在乙酸(5ml)中，混合物在90℃下加热过夜。浓缩反应混合物，将残留物收集至EtOAc(15ml)。利用1N NaOH(2×)和盐水(8ml)洗涤有机相，在MgSO4上干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱(2％MeOH/EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物(0.111g，65％)，为浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，4.32(qd，J＝7.2Hz，J＝2.2Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.55(br s，2H)，3.38(br s，2H)，1.38(td，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz，3H)，1.22(br s，6H)，1.12-1.03(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.33-0.28(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝407.C24H28N4O2+0.2H2O分析计算值C，70.63；H，7.01；N，13.73.实测值C，70.83；H，7.50；N，13.67.
实施例141-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺14A4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺根据一般步骤2B在85℃下搅拌N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.534g，2.22mmol)和N1，N1-二甲基-1，2-乙烷二胺(0.22ml，2.02mmol)。通过在1N HCl分解，纯化粗产物，利用Et2O(2×15ml)萃取。利用5N NaOH调节水相pH至11，然后利用CH2Cl2(4×15ml)萃取。在MgSO4上干燥合并的CH2Cl2相，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.560g，82％)，为桔黄色油状物。
1H-NMR(CD3OD)δ8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，3.53-3.40(重叠t，J＝6.4Hz，和br s，6H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.33(s，6H)，1.22(t，J＝7.6Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝30914B3-氨基-4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基-N，N-二乙基苯甲酰胺根据一般步骤2C氢化4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺(0.560g，1.82mmol)3小时，得到标题化合物(0.531g)，为绿棕色固体。粗产物用于下一步骤中。
1H-NMR(CD3OD)δ6.77，6.76(重叠s和dd，J＝6.4Hz，J＝2.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45(br s，4H)，3.29(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.34(s，6H)，1.19(br t，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝27914C1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据步骤13B合并3-(4-乙氧基苯基)丙酸(0.0386g，0.198mmol)、HATU(0.0756g，0.199mmol)、DIPEA(0.047ml，0.27mmol)和4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-N，N-二乙基-3-氨基苯甲酰胺(0.0503g，0.180mmol)。通过柱色谱(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物(0.0284g，36％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(q，J＝7.2Hz，2H)，3.57(br s，2H)，3.35(br s，2H)，3.21-3.10(m，4H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26，1.16(2重叠br s，6H).13C-NMR(CD3OD)δ174.03，159.16，158.09，142.67，136.55，133.78，132.24，130.54，122.10，117.34，115.65，111.44，64.43，58.74，45.80，45.16，42.64，41.00，34.46，30.53，15.18，14.43，13.12.MS(ESI)(M+H)+＝437.The HCl salt was prepared using HCl in Et2O.Awhite solid was obtained after lyophilization.Anal.Calcd for C26H36N4O2·2.8HCl·2.2H2OC，54.00；H，7.53；N，9.69.FoundC，54.12；H，7.53；N，9.36.
利用于Et2O中的HCl制备HCl盐。冻干后得到白色固体。
C26H36N4O2·2.8HCl·2.2H2O分析计算值C，54.00；H，7.53；N，9.69。
实测值C，54.12；H，7.53；N，9.36。
实施例151-(环丙基甲基)-2-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤13B合并3-(4-乙氧基苯基)丙酸(0.0409g，0.211mmol)、HATU(0.0801g，0.211mmol)、DIPEA(0.050ml，0.29.mmol)和3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.0500g，0.191mmol)。硅胶柱色谱(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物(0.0457g，57％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，3.97(d，J＝7.2Hz，2H)，3.95(q，J＝6.8Hz，2H)，3.57(br s；2H)，3.34(br s，2H)，3.23-3.07(m，4H)，1.34(t，J＝6.4H2，3H)，1.36-1.02(重叠2×br s and m，7H)，0.55-0.46(m，2H)，0.40-0.32(m，2H).13C-NMR(CD3OD)δ174.08，159.08，157.72，142.60，136.95，133.70，132.03，130.46，121.97，117.21，115.59，111.83，64.41，48.69，45.15，40.98，34.38，30.54，15.18，14.43，13.12，12.15，4.54.MS(ESI)(M+H)+＝420.The HCl salt was prepared using HCl in Et2O.Awhite solid was obtained after lyophilization.Anal.Calcd for C26H33N3O2·1.0HCl·0.8H2OC，66.38；H，7.63；N，8.93.FoundC，66.35；H，7.60；N，8.81.
利用于Et2O中的HCl制备HCl盐。冻干后得到白色固体。C26H33N3O2·1.0HCl·0.8H2O分析计算值C，66.38；H，7.63；N，8.93。实测值C，66.35；H，7.60；N，8.81。
实施例162-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-异戊基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺16AN，N-二乙基-4-(异戊基氨基)-3-硝基苯甲酰胺根据一般步骤2B在85℃下搅拌N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(1.077g，4.48mmol)和3-甲基-1-丁烷胺(0.68ml，5.83mmol)14小时，得到标题化合物(1.425g)，为桔黄色油状物。粗产物用于下一步骤中。
1H-NMR(CD3OD)δ8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，3.52-3.40(br m，6H)，1.83-1.72(m，1H)，1.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，6H)，1.01(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝308.
16B3-氨基-N，N-二乙基-4-(异戊基氨基)苯甲酰胺根据一般步骤2C氢化N，N-二乙基-4-(异戊基氨基-3-硝基苯甲酰胺(1.425g，4.64mmol)14小时，得到标题化合物(1.312g)，为深蓝色固体。粗产物用于下一步骤中。
1H-NMR(CD3OD)δ6.78-6.74(m，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45(br s，4H)，3.17(t，J＝7.6Hz，2H)，1.83-1.72(m，1H)，1.59(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝6.4Hz，6H)，0.98(d，J＝6.4Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝27816C2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-异戊基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤13B合并(4-乙氧基苯基)乙酸(0.110g，0.612mmol)、HATU(0.233g，0.611mmol)、DIPEA(0.15ml，0.86mmol)和3-氨基-N，N-二乙基-4-(异戊基氨基)苯甲酰胺(0.154g，0.556mmol)。通过柱色谱(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物(0.211g，90％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.67(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝9.2Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.12(m，2H)，3.98(q，J＝7.6Hz，2H)，3.57(br s，2H)，3.34(br s，2H)，1.62-1.48(m，1H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36-1.07(重叠2×br s and m，8H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)(M+H)+＝422.C26H35N3O2·1.7TFA·0.2H2O分析计算值C，57.05；H，6.04；N，6.79.实测值C，57.11；H，6.09；N，6.69.
实施例172-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺17AN，N-二乙基-3-硝基-4-[(4-吡啶基甲基)氨基]苯甲酰胺根据一般步骤2B在室温下搅拌N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(0.272g，1.13mmol)和4-吡啶基甲烷胺(0.11ml，1.12mmol)87小时。通过柱色谱(100％ EtOAc，然后9∶1 CH2Cl2MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物(0.181g，60％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.49(d，J＝6.4Hz，2H)，8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50-7.42(m，3H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.44(br s，4H)，1.21(t，J＝7.2Hz； 6H).MS(ESI)(M+H)+＝32917B3-氨基-N，N-二乙基-4-[(4-吡啶基甲基)氨基]苯甲酰胺根据一般步骤2C氢化N，N-二乙基-3-硝基-4-[(4-吡啶基甲基)氨基]苯甲酰胺(0.181g，0.551mmol)20小时，得到标题化合物(0.172g)，为粘稠状棕色油。粗产物用于下一步骤中。
1H-NMR(CD3OD)δ8.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.46(d，J＝6.4Hz，2H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.36(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.42(br s，4H)，1.17(br t，6H).MS(ESI)(M+H)+＝29917C2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据一般步骤13B合并(4-乙氧基苯基)乙酸(0.0364g，0.202mmol)、HATU(0.0768g，0.202mmol)、DIPEA(0.048ml，0.28mmol)和3-氨基-N，N-二乙基-4-[(4吡啶基甲基)氨基]苯甲酰胺(0.0548g，0.184mmol)。通过反相MPLC(梯度10-50％CH3CN，于H2O中)纯化粗产物，得到标题化合物(0.0459g，36％)，为TFA盐。由H2O/二噁烷冻干该材料，得到白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ8.60(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝5.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝9.6Hz，2H)，6.06(s，2H)，4.54(s，2H)，3.93(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(br s，2H)，3.31(br s，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.38-1.04(2×br s，6H).MS(ESI)(M+H)+＝443.C27H30N4O2·2.1TFA·0.8H2O分析计算值C，53.81；H，4.88；N，8.04.实测值C，53.74；H，4.89；N，8.07.
实施例182-(4-乙氧基苯甲酰基)-N，N-二乙基-1-异戊基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺在N2气氛下，将MnO2(0.641g，7.37mmol)加入到2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-1-异戊基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(0.211g，0.500mmol)的无水二噁烷(4ml)搅拌溶液中。反应加热至50℃。64小时后，加入另外的MnO2(0.600g，6.90mmol)，再在50℃下继续加热24小时。将反应冷却至室温，利用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤。利用另外的CH2Cl2彻底洗涤固体，浓缩滤液，得到粗产物。柱色谱(1∶1 EtOAc∶庚烷)纯化，得到标题化合物(0.139g，64％)，为粘稠状无色油。
1H-NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝9.6Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，4.53(dd，J＝7.6Hz，J＝7.2Hz，2H)，4.13(q，J＝6.4Hz，2H)，3.58(br s，2H)，3.36(br s，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.72-1.56(m，1H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.10(2×br s，6H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H).
13C-NMR(CD3OD)δ185.72，173.32，165.47，149.57，142.00，137.18，134.65，133.57，130.19，124.88，119.93，115.31，112.75，65.10，45.12，44.94，41.00，40.13，27.18，22.79，14.99，14.46，13.12.MS(ESI)(M+H)+＝436.C26H33N3O3·0.5H2O分析计算值C，70.24；H，7.71；N，9.45.实测值C，70.40；H，7.64；N，8.97.
实施例192-(4-乙氧基苯甲酰基)-N，N-二乙基-1-异戊基-1H-苯并咪唑-5-硫代羧酰胺在N2气氛下，将Lawesson试剂(0.0963g，0.238mmol)加入到2-(4-乙氧基苯甲酰基)-N，N-二乙基-1-异戊基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(0.0451g，0.104mmol)的无水甲苯(5ml)搅拌溶液中。回流加热反应0.5小时，然后冷却至室温并浓缩。柱色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物(0.0137g，29％)，为玻璃状黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝9.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，4.55(dd，J＝8.4Hz，J＝7.2Hz，2H)，4.17(q，J＝7.6Hz，4H)，3.53(q，J＝7.6Hz，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.71-1.58(m，1H)，1.44(t，J＝7.6Hz，3H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H).13C-NMR(CD3OD)δ201.23，185.95，165.57，149.55，141.87，141.18，136.28，134.64，130.31，124.56，118.20，115.41，112.36，65.15，47.48，44.89，40.18，27.20，22.77，14.95，14.07，11.44.MS(ESI)(M+H)+＝452.C26H33N3O2S·0.3H2O分析计算值C，68.33；H，7.41；N，9.19.实测值C，68.44；H，7.52；N，9.01.
实施例20N-环己基-1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺20A4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯甲腈根据一般步骤2B在室温下，将于80％水合乙醇(20ml)中的733mg(4.42mmol)4-氟-3-硝基苯甲腈加入到环丙基甲胺(377mg，5.3mmol)中。在后处理之前，在60℃下搅拌混合物3小时。粗产物(920mg，96％)可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.51-8.47(br，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，3.22-3.20(m，2H)，1.25-1.15(m，1H)，0.73-0.59(m，2H)，0.42-0.35(m，2H).MS(ESI)[2x(M+H)+]436.
20B3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲腈根据一般步骤2C在40ml EtOAc中氢化粗4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯甲腈(920mg，4.24mmol)2小时(35psi)，得到750mg粗产物(95％)，该粗产物可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。MS(ESI)(M+H)+＝188。
20C1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-腈根据一般步骤2D在乙酸(HOAc)中，加热制备的新鲜(4-乙氧基苯基)乙酰氯(由793mg酸，4.4mmol)和粗3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲腈(750mg，4.01mmol)过夜。后处理后，硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到纯的产物(1.04g，78％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.01(d，J＝7.6Hz，2H)，3.96(q，J＝7.6Hz，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04-1.00(m，1H)，0.58-0.53(m，2H)，0.29-0.25(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝332.C21H21N3O.0.1H2O分析计算值C，75.50；H，6.41；N，12.61.实测值C，75.76；H，6.72；N，12.45.
20D1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-腈(500mg，1.51mmol)的1∶1 EtOH∶H2O(16ml)溶液中加入KOH(338mg，6.04mmol)。所得混合物回流36小时。利用1N HCl酸化混合物至pH～6.0，过滤收集沉淀，得到白色固体(520mg，99％)，该固体可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。重结晶(由EtOH∶H2O)后得到分析级纯化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.06(d，J＝6.8Hz，2H)，3.89(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06-0.92(m，1H)，0.50-0.48(m，2H)，0.32-0.26(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝351.C21H22N2O3.0.7HCl分析计算值 C，67.09；H，6.09；N，7.45.实测值C，66.98；H，6.31；N，7.09.
20EN-环己基-1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺将1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg，0.228mmol)溶解在DMF(2ml)中，然后加入HATU(104mg，0.274mmol)，再加入DIPEA(48L，0.274mmol)。搅拌10分钟后，加入环己基甲胺(0.456mmol)，搅拌所得混合物过夜。利用EtOAc(50ml)稀释混合物，先利用饱和NaHCO3(2×10ml)，再利用H2O(2×10ml)洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩得到粗酰胺。硅胶色谱纯化粗残留物，得到纯的产物，利用1M HCl的二乙基醚溶液处理该产物，得到HCl盐，为白色固体(93mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.10-4.04(m，5H)，3.96(q，J＝7.6Hz，2H)，3.66-3.54(m，1H)，1.90-1.50(m，10H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)，1.10-0.98(m，1H)，0.50-0.42(m，2H)，0.32-0.27(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝446.C28H35N3O2.2.2HCl分析计算值C，63.96；H，7.13；N，7.99.实测值C，64.11；H，7.24；N，7.73.
实施例211-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-5-(1-吡咯烷基羰基)-1H-苯并咪唑根据一般步骤20E将1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg，0.228mmol)溶解在DMF(2ml)中，再加入HATU(104mg，0.274mmol)和DIPEA(48μL，0.274mmol)。搅拌10分钟后，加入吡咯烷(0.456mmol)，所得混合物搅拌过夜。后处理后硅胶色谱纯化粗残留物，得到纯的产物，利用1MHCl的二乙基醚溶液处理，得到HCl盐，为白色固体(82mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(d，J＝8.1Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，4.00(q，J＝7.6Hz，2H)，3.64(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.10-1.04(m，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.34-0.28(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝404.C25H29N3O2.1.5HCl分析计算值C，65.53；H，6.71；N，9.17.实测值C，65.48；H，6.77；N，8.75.
实施例221-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-5-(1-吡咯烷基硫代羧基)-1H-苯并咪唑向游离碱1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-5-(1吡咯烷基羰基)-1H-苯并咪唑(实施例21，由80mg 1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸得到)的吡啶(2ml)溶液中加入P2S5(507mg，1.14mmol)。混合物在100℃下搅拌24小时，冷却至室温。滗析后，浓缩上清液，利用EtOAc(20ml)稀释残留物，先利用1N NaOH(2×10ml)、再利用H2O(2×10ml)洗涤。在MgSO4上干燥有机层并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到油状物(59mg，两步为62％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.08-3.95(m，4H)，3.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14-2.03(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-0.98(m，1H)，0.54-0.48(m，2H)，0.28-0.22(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝420.
实施例231-(环丙基甲基)-2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-5-(1-吡咯烷基羰基)-1H-苯并咪唑23A[5-(苄氧基)-2-吡啶基]乙酸向1.45g(6.46mmol)[5-(苄氧基)-2-吡啶基]乙腈(由6-甲基-3-吡啶醇的6步骤获得，参见W.M.Golebiewski and J.T.Wrobel，Bull.Pol.Acad.Sci.，1990，38，17)的MeOH(9ml)溶液中加入25％NaOH(3ml)。回流搅拌反应混合物48小时。冷却后，真空除去大部分MeOH，加入水(10ml)，利用二乙基醚(2×10ml)洗涤水溶液，接着进行酸化(pH～6.0)。利用EtOAc(3×20ml)萃取混合物，在MgSO4上干燥，浓缩得到浅黄色晶体(1.4g，89％)。MS(ESI)(M+H)+＝244。
23B2-{[5-(苄氧基)-2-吡啶基]甲基}-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-腈根据一般步骤13B利用HATU，将360mg(1.48mmol)[5-(苄氧基)-2-吡啶基]乙酸与3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲腈发生偶联反应。在HOAc(20ml)中，于90℃下加热所得中间体过夜。浓缩之后，硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到纯产物(230mg，两步为40％)，为油状物。MS(ESI)(M+H)+＝395。
23C1-(环丙基甲基)-2-[(5-羟基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈向2-{[5-(苄氧基)-2-吡啶基]甲基}-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-腈(200mg，0.51mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)。氢化混合物过夜(40psi)。过滤并浓缩后，得到粗产物，为浅黄色油状物(120mg，77％)，该油状物可在不进行进一步纯化的条件下用于下一步骤。MS(ESI)(M+H)+＝305。
23D1-(环丙基甲基)-2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈向1-(环丙基甲基)-2-[(5-羟基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈(120mg，0.394mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入MeONa(25％，于MeOH中，0.47mmol)。在室温下搅拌30分钟后后，真空除去MeOH，加入EtI(0.47mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。利用H2O(10ml)稀释溶液，利用EtOAc(2×x20ml)萃取，利用H2O(2×10ml)洗涤，最后在MgSO4上干燥。硅胶柱色谱纯化蒸发后得到的残留物，得到纯产物，为油状物(84mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝3.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝10.0Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.15(d，J＝6.8Hz，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14-1.08(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.36-0.30(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝333.
23E1-(环丙基甲基)-2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸向1-(环丙基甲基)-2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈(400mg，1.203mmol)的1∶1 EtOH∶H2O(12，ml)溶液中加入KOH(269mg，4.81mmol)。回流所得混合物36小时。利用1N HCl酸化混合物至pH～6.0。将沉淀(397mg，94％)在不进行进一步纯化的条件下用于下一步骤中。MS(ESI)(M+H)+＝352。
23F1-(环丙基甲基)-2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-5-(1-吡咯烷基羰基)-1H-苯并咪唑根据一般步骤20E将1-(环丙基甲基)-2-[(5-乙氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg，0.228mmol)溶解在DMF(2ml)中，加入HATU(104mg，0.274mmol)和DIPEA(48μL，0.274mmol)。搅拌10分钟后，加入吡咯烷，搅拌所得混合物过夜。利用反相HPLC纯化后处理后得到的粗残留物，得到TFA盐，为白色固体(42mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(dd，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.2Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.43(d，J＝6.8Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(t，J＝7.6Hz，2H)，3.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.22(m，1H)，0.64-0.58(m，2H)，0.48-0.44(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝405.C24H28N4O2.0.8TFA.0.2H2O分析计算值C，55.32；H，5.12；N，9.49.实测值C，55.30；H，4.91；N，9.23.
实施例241-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-5-(4-吗啉基甲基)-1H-苯并咪唑24A1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧醛向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5腈(0.049g，0.149mmol)的50％水合甲酸(1ml)溶液中加入催化剂量的阮内镍(50％水悬浮液)，在90℃下加热所得混合物6小时。通过短硅藻土层过滤混合物，利用EtOAc洗涤。真空蒸发溶剂并将残留物收集至EtOAc(5ml)中。利用1N NaOH(2×2ml)和盐水(2ml)洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱色谱(40％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物(0.041g，82％)，为白色固体。
1H NMR(acetone-d6)δ10.16(s，1H)，8.29(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.24(d，J＝6.4Hz，2H)4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.14(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.48-0.38(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝335.
24B1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-5-(4-吗啉基甲基)-1H-苯并咪唑向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧醛(0.077g，0.231mmol)和乙酸(0.135ml，0.236mmol)的四氢呋喃(THF)(0.25ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.245g，0.268mmol)，在室温下搅拌所得混合物6小时。加入水(2ml)和1N HCl(5ml)，所得混合物搅拌10分钟，之后利用EtOAc(2×5ml)洗涤。利用5N NaOH(5ml)碱化水层，利用EtOAc(3×10ml)萃取。利用盐水(5ml)洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱色谱(5％MeOH/EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物(0.0445g，47％)，将其溶解在于二乙基醚的1M HCl中，蒸发溶剂后得到HCl盐，为油状物。
1H NMR(free base，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(s，2H)，3.98(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(d，6.4H)，3.72-3.65(m，4H)3.63(s，2H)，2.53-2.44(m，4H)，1.38(t，J＝8.6Hz，3H)，1.07-1.00(m，1H)，0.53-0.48(m，2H)，0.29-0.22(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝406.
实施例251-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酮25A1-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙醇在0℃下，向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧醛(2.32g，6.94mmol)的THF(60ml)溶液中加入3M于THF中的溴化甲基镁(13.9ml，41.7mmol)，在0℃下，搅拌所得混合物90分钟。加入水(50ml)，搅拌混合物10分钟，之后利用EtOAc(3×100ml)萃取。利用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将CH2Cl2(5ml)加入到粗产物中，过滤所得悬浮液，利用CH2Cl2(2ml)洗涤固体，干燥，得到标题化合物(1.915g，79％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.31(s，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，5.03(q，J＝6.3Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，2H)3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，2.33(br s，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05-0.99(m，1H)，0.53-0.48(m，2H)，0.26-0.23(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝351.C22H26N2O2分析计算值C，75.40；H，7.48；N，7.99.实测值C，75.22；H，7.32；N，7.99.
25B1-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酮向1-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙醇(1.35g，3.86mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.497g，4.24mmol)和4A分子筛(2.0g)的CH2Cl2(10ml)混合物中加入过钌酸四丙基铵(0.068g，0.193mmol)，在室温下搅拌所得混合物90分钟。加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.124g，1.06mmol)和乙腈(1ml)，在室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩溶剂，硅胶柱色谱(30％EtOAc/己烷60％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物(0.880g，65％)，为白色固体。
插入原文P58数据3至P59数据实施例261-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酸甲酯26A4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯在0℃下，向4-氟-3-硝基-苯胺(10.30g，65.97mmol)、DIPEA(15.00ml，86.11mmol)的CH2Cl2(150ml)搅拌溶液中滴加氯甲酸甲酯(6.86g，72.59mmol)。将反应冷却至室温，然后在室温下搅拌过夜。利用CH2Cl2(100ml)稀释混合物，利用3N HCl(50ml)、盐水(20ml)洗涤，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，得到粗氨基甲酸，为亮棕色固体(13.03g，92％)。
26B4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯根据一般步骤2B在室温下，向4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯(6.50g，30.35mmol，由先前步骤获得)的80％水合乙醇(100ml)中加入环丙烷甲胺(5.00ml，57，65mmol)。反应混合物在60℃下加热过夜。一般后处理之后。收集沉淀出的粗产物(8.21g)。MS(ESI)(M+H)+＝266。
26C3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯基氨基甲酸甲酯根据一般步骤2C在15～25psi H2下，通过10％Pd/C(500mg)催化，氢化于乙酸乙酯(100ml)中的4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯(8.21g)1小时。通过硅藻土过滤反应混合物，除去溶剂，得到所需的二胺(4.0g，两步收率为56％)。该产物可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。MS(ESI)(M+H)+＝236。
26D1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酸甲酯根据一般步骤13B合并3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯基氨基甲酸甲酯(4.0g，17.0mmol)、DIPEA(5ml)、4-乙氧基苯基乙酸(3.06g，17.0mmol)和HATU(7.10g，18.7mmol)。从反应混合物中沉淀出所需的产物(3.34g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(br.，1H)，7.26(d，J＝4Hz)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.74(br，1H)，4.25(s，2H)，3.98(q，J＝7.4Hz，2H)，3.87(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，1.38(t，J＝7.4Hz，3H)，1.05-0.97(m，1H)，0.52-0.47(m，2H)，0.25-0.20(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝380.
实施例27N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，5-二甲基-3-异噁唑羧酰胺27A1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酸甲酯(1.65g，4.35mmol)中滴加冷(0℃)AlH3(～0.3M)溶液，该溶液为通过在0℃下，向1M LiAlH4(16ml，16mmol)的THF(30ml)溶液中滴加浓H2SO4(0.80g，8.10mmol)制得的新鲜溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着通过小心加入EtOAc(5ml)、H2O(3ml)和Et2O(100ml)，使反应骤冷，然后再加入Na2SO4·5H2O(10g)。搅拌反应混合物，直至生成清亮溶液，滤掉固体。滤液在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到所需化合物(1.21g)。粗产物可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。
27BN-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，5-二甲基-3-异噁唑羧酰胺在室温下，向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(100mg，0.30mmol)的Et3N(200mg，0.20mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入5-甲基-3-异噁唑羰基氯(0.1ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜，利用饱和NaHCO3(1ml)骤冷。利用Et2O(30ml)稀释混合物，利用饱和NaHCO3洗涤，再用盐水洗涤，最后在Na2SO4上干燥。浓缩后，通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到所需的TFA盐(40mg，24％)。将TFA盐溶解在H2O(10ml)中，利用饱和NaHCO3中和，利用Et2O(2×20ml)萃取。利用盐水洗涤合并的醚溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。将游离碱转化成HCl盐(20mg)。
1H NMR(CD3OD)δ7.86(br.，1H)，7.62(br.，1H)，7.45(br.，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.34(d，J＝6.8Hz，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.26(s，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.16(m，1H)，0.62-0.55(m，2H)，0.46-0.40(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝445.C26H28N4O3.1.15HCl分析计算值C，64.19；H，5.92；N，11.51.实测值C，64.59；H，5.74；N，10.97.
实施例28异丙基-1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基-甲基)氨基甲酸在室温下，向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(67mg，0.20mmol)和Et3N(0.1ml)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入氯甲酸异丙酯(1M于甲苯中，0.24ml，0.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，利用饱和NaHCO3(1ml)骤冷。利用Et2O(30ml)稀释混合物，利用饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后浓缩。通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到TFA盐(10mg，9％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，4.95-4.85(m，1H)，4.54(s，2H)，4.35(d，J＝7.2Hz，2H)，4.01(q，J＝6.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，1.343(t，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.19(m，1H)，1.19(d，J＝5.6Hz，6H)，0.63-0.56(m，2H)，0.47-0.42(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝422.C25H31N3O3.1.35TFA.0.05H2O分析计算值C，57.72；H，5.67；N，7.29.实测值C，57.68；H，5.33；N，7.23.
实施例29(2S)-N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，1-二甲基-2-吡咯烷羧酰胺向1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(80mg，0.24mmol)的DMF(3ml)搅拌溶液中加入DIPEA(0.2ml)和(2S)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸(80mg，0.62mmol)。在室温下，搅拌反应混合物5分钟，然后加入HATU(280mg，0.73mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入饱和NaHCO3(1ml)和H2O(20ml)，利用EtOAc(2×20ml)萃取混合物。利用饱和NaHC3(5ml)和盐水洗涤合并的萃取液，真空浓缩，得到粗酰胺，制备性HPLC纯化该粗产物，得到其TFA盐(18mg，13％)。MS(ESI)(M+H)+＝447。
实施例30N′-叔丁基-N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基脲将异氰酸叔丁酯(0.1ml)加入到1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(34mg，0.10mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液中，然后在60℃下加热反应混合物过夜。通过快速硅胶色谱(EtOAc)纯化粗产物，得到所需的脲(26mg，59％)。
1H NMR(CDCl3)自由碱δ7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(s，1H)，4.27(s，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26(s，3H)，1.4D(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.25(s，9H)，0.58-0.53(m，2H)，0.31-0.26(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝435.
利用于二乙基醚中的HCl制备HCl盐。C26H34N4O2·1.20HCl·1.10C2H6O分析计算值C，64.03；H，7.96；N，10.59。实测值C，64.10；H，7.53；N，10.30。
实施例31N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′-(2-甲氧基苯基)-N-甲基硫脲将1-异硫氰酸根合-2-甲氧基苯(100mg，0.61mmol)加入到1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(100mg，0.30mmol)的DMF(5ml)溶液中。在50℃下加热反应混合物过夜。除去溶剂，分离粗产物，通过硅胶色谱(EtOAc/CH2Cl21∶1)纯化，得到所需的产物(85mg，57％)。
1H NMR(CDCl3)自由碱δ8.26(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.02(m，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.96(d，J＝6.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.00(m，1H)，0.59-0.52(m，2H)，0.32-0.25(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝501.
实施例32N-烯丙基-N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺32AN-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室温下，将4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g)滴加到乙酐(150ml)中。在室温下搅拌反应混合物2小时。沉淀出所需产物，收集并真空干燥(42.0g，70％)。
32BN-{4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯基}乙酰胺根据一般步骤2B在室温下，向N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(15.4g，77.7mmol)的80％水合乙醇(150ml)中加入环丙烷甲胺(10ml)。回流加热反应混合物过夜。在冷却至室温后，加入H2O(300ml)，沉淀出所需产物，为桔黄色固体(18g，92％)。
32CN-{3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}乙酰胺根据一般步骤2C在25psi H2下，通过10％Pd/C(0.8g)催化，在Parr振动器中氢化于乙酸乙酯(300ml)中的N-{4-[(环丙基甲基)氨基]-3-硝基苯基}乙酰胺(7.0g，28mmol)。后处理后，分离所需的产物(5.5g，89％)。
32DN-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺根据步骤13B在室温下，搅拌于DMF(100ml)中的N-{3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(5.50g，25.11mmol)、DIPEA(6.50ml，37.5mmol)、4-乙氧基苯基乙酸(5.40g，30.0mmol)和HATU(11.40g，30.0mmol)过夜。分离所需的产物(4.5g，86％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.03-3.94(m，4H)，2.14(s，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06-0.96(m，1H)，0.48-0.41(m，2H)，0.29-0.22(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝364.C22H25N3O2.1.5H2O分析计算值C，67.67；H，7.23；N，10.76.实测值C，67.50；H，7.12；N，10.65.
32EN-烯丙基-N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺在室温下，于氮气气氛中，将烯丙基溴(0.3ml)加入到充分搅拌的50％KOH(5ml)、N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(545mg，1.50mmol)和n-Bu4NBr(64mg，0.2mmol)的CH2Cl2(15ml)两相溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后利用H2O(30ml)稀释，利用CH2Cl2(2×50ml)稀释。合并萃取液，利用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。除去溶剂，得到黄色残留物(530mg)，通过快速硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2，1∶10)纯化，得到产物(510mg，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，5.98-5.84(m，1H)，5.12-5.04(m，2H)，4.34(d，J＝5.6Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.01(q，J＝7.6Hz，2H)，3.93(d，J＝6.4Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)，1.10-1.00(m，1H)，0.59-0.52(m，2H)，0.31-0.26(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝404.
利用于二乙基醚中的HCl制备HCl盐C25H29N3O2·HCl·1.5H2O分析计算值C，64.24；H，7.07；N，8.99。实测值C，63.96；H，6.80；N，8.84。
实施例33N-烯丙基-1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-胺向N-烯丙基-N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(510mg)的EtOH(20ml)溶液中加入20％KOH(20ml)。回流加热反应混合物过夜，然后冷却至室温。真空浓缩混合物至大约20ml，利用CH2Cl2(2×100ml)萃取。利用盐水洗涤合并的萃取液，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH25∶1)纯化残留物，得到亮黄色油状物(400mg，87％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.03(br.，1H)，7.64(br.，1H)，7.54(br.，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.03-5.92(m，1H)，5.43(d，J＝24.8Hz，1H)，5.40(d，J＝18.8Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.41(d，J＝7.6Hz，2H)，4.04(d，J＝6.4Hz，2H)，4.03(q，J＝6.4Hz，2H)，1.36(t，J＝6.4Hz，3H)，1.30-1.18(m，1H)，0.66-0.58(m，2H)，0.50-0.42(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝362.
利用于二乙基醚中的HCl制备HCl盐。C23H27N3O·2HCl·1.25H2O分析计算值C，60.46；H，6.89；N，9.19。实测值C，60.53；H，6.64；N，8.89。
实施例341-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-吡咯烷酮34A1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-胺在回流温下，搅拌N-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基乙酰胺(727mg，2mmol)的1∶1 20％KOHEtOH(20ml)溶液过夜。冷却后，利用1N HCl酸化混合物至pH～6.0，过滤收集沉淀，得到所需产物，为浅黄色固体(611mg，95％)。MS(ESI)(M+H)+＝322。
34B1-[1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-吡咯烷酮向于CH2Cl2(3ml)中的1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-胺(72mg，0.22mmol)和DIPEA(150μL)中加入4-溴丁炔氯(40μL，0.35mmol)。在室温下搅拌反应3小时，然后向反应混合物中加入50％KOH(3ml)和n-Bu4NBr(5mg)。剧烈搅拌反应4小时，利用H2O(10ml)稀释，利用CH2Cl2(2×20ml)萃取。利用H2O洗涤合并的萃取液，再用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到粗的内酰胺，制备性TLC纯化，接着进行制备性HPLC纯化，得到所需的产物，为TFA盐(11mg，10％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.26(d，J＝9.2Hz，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.37(d，J＝6.4Hz，2H)，4.03(t，J＝7.6Hz，2H)，4.01(q，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝8.4Hz，2H)，2.20(tt，J＝7.6，8.4Hz，2H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.18(m，1H)，0.64-0.57(m，2H)，0.49-0.42(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝390.C24H27N3O2.TFA0.1H2O分析计算值C，61.80；H，5.63；N，8.32.实测值C，61.75；H，5.30；N，7.99.
实施例353-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺35A6-[(环丙基甲基)氨基]-5-硝基烟酸在室温下，将环丙烷甲胺(1.70g，23.90mmol)加入到6-氯-5-硝基烟酸(1.12g，5.53mmol)的MeOH(25ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时并真空浓缩。残留物溶解在H2O(20ml)中，通过加入3N HCl酸化溶液至pH＝3。利用EtOAc和CH2Cl2(2×100ml)萃取混合物，利用盐水洗涤合并的萃取液，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到亮黄色固体(1.30g)，该产物可在逼近先进一步纯化条件下用于下一步骤。
35B6-[(环丙基甲基)氨基]-5-硝基烟酸甲酯将6-[(环丙基甲基)氨基]-5-硝基烟酸(1.30g)溶解在MeOH/甲苯(1∶1，60ml)中，滴加TMSCHN2(2M，于己烷中，6ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜，真空浓缩，得到粗甲酯(1.5g)，该产物可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。
35C5-氨基-6-[(环丙基甲基)氨基]烟酸甲酯根据一般步骤2C在20psi H2下，通过10％Pd/C(100mg)催化，在Parr振动器中氢化于乙酸乙酯(50ml)中的6-[(环丙基甲基)氨基]-5-硝基烟酸甲酯(1.5g)通过硅藻土过滤反应混合物，除去溶剂得到二胺(1.12g)，该产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
35D3-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯根据一般步骤13B合并于DMF(15ml)中的5-氨基-6-[(环丙基甲基)氨基]烟酸甲酯(950mg，～4.3mmol)、DIPEA(1.1ml)、4-乙氧基苯基乙酸(850mg，4.72mmol)和HATU(1.80，4.74mmol)。快速硅胶色谱(EtOAc)纯化粗产物，得到所需的产物(530mg，34％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(d，J＝7.2Hz，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16-1.06(m，1H)，0.52-0.45(m，2H)，0.44-0.38(m，2H).
35E3-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸向3-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(260mg，0.71mmol)的THF/MeOH(1∶1，6ml)溶液中加入1N NaOH(3ml，3mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，真空浓缩。将残留物溶解在H2O(10ml)中，通过加入1N HCl酸化溶液至pH≈5。收集固体(230mg)，利用EtOAc(2×50ml)萃取滤液。在Na2SO4上干燥萃取液，真空浓缩，得到另外的产物(20mg)。以定量的收率得到所需的酸。
1H NMR(CD3OD)δ8.93(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝9.2Hz，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.11(d，J＝6.4Hz，2H)，3.95(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16-1.03(m，1H)，0.43-0.32(m，4H).
35F3-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N，N-二乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺向3-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-3H-咪唑并[4，5b]吡啶-6-羧酸(150mg，0.43mmol)的DMF(5ml)搅拌溶液中加入DIPEA(0.12ml，0.69mmol)和二乙胺(60μL，0.58mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，然后加入HATU(200mg，0.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着在搅拌条件下将其注入到冰水(20ml)中。利用EtOAc(100ml)萃取混合物，利用H2O(20ml)洗涤萃取液，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。快速硅胶色谱(EtOAc/MeOH，20∶1)纯化残留物，得到所需的酰胺(115mg，64％)，利用于含甲醇作为共溶剂的二乙基醚杂化的HCl，将其转化成相应的HCl盐。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.24(d，J＝7.2Hz，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.57(br，2H)，3.32(br，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.10(m，7H)，0.56-0.44(m，4H).MS(ESI)(M+H)+＝423.C24H30N4O2·HCl·0.20CH3OH分析计算值C，64.68；H，7.07；N，12.48.实测值C，65.07；H，7.13；N，12.13.
实施例36N-环戊基-1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺36A1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯向浓HCl(0.6ml)和HOAc(0.18ml)的混合物中加入1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-胺(193mg，0.6mmol)。搅拌所得混合物，冷却至＜-10℃，然后慢慢地加入NaNO2(44.8mg，0.65mmol)的H2O(0.065ml)溶液，在-10℃与-5℃之间搅拌混合物45分钟。在分液瓶中，将SO2吹入乙酸(0.6ml)中30分钟。然后加入CuCl(15mg)，再吹入SO2，直至黄绿色悬浮液变成蓝绿色为止。然后冷却含铜的混合物至＜10℃，在搅拌下滴加重氮化盐。再加入所有重氮化盐之后，将混合物物注入到冰水(1∶1，4ml)中，然后利用二氯甲烷(3×15ml)萃取，利用水H2O(2×10ml)洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩得到黄色油状物(190mg，78％)，在生成后不进行进一步纯化条件下迅速用于下一步骤中。MS(ESI)(M+H)+＝405。
36BN-环戊基-1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺向粗1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(由0.2mmol苯胺前体获得)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入环戊胺(0.4mmol)，接着加入吡啶(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10ml)，利用CH2Cl2(2×10ml)萃取混合物，在MgSO4上干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到纯产物，利用于二乙基醚中的HCl处理，生成HCl盐(62mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02-3.94(m，4H)，3.62-3.58(m，1H)，1.80-1.74(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.39(t，J＝8.2Hz，3H)，1.42-1.34(m，2H)，1.08-1.00(m，1H)，0.58-0.54(m，2H)，0.30-0.25(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝454.
C25H31N3O3S.0.3HCl分析计算值C，64.64；H，6.79；N，9.05.实测值；C，64.45；H，6.97；N，8.66.
实施例371-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-1H-苯并咪唑根据一般步骤36B使用于CH2Cl2(4ml)中的1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(由0.2mmol苯胺前体获得)、1-甲基哌嗪(0.4mmol)、吡啶(0.5ml)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在柱色谱纯化并利用于二乙基醚中的1M HCl处理后分离作为HCl盐的所需产物(59mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.80(s，3H)，4.31(s，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，3.95(q，J＝8.0Hz，2H)，3.04-2.96(m，4H)，2.50-2.44(m，4H)，1.32(t，J＝8.0Hz，3H)，1.08-0.98(m，1H)，0.47-0.43(m，2H)，0.31-0.26(m，2H).MS(ESI)(M+1)+469.
C25H32N4O3S.2.7HCl.0.4H2O分析计算值C，52.29；H，6.23；N，9.76.实测值C，52.54；H，6.21；N，8.67.
实施例381-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺根据一般步骤36B使用于CH2Cl2(4ml)中的1-(环丙基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(由0.2mmol苯胺前体获得)、乙胺(2M THF溶液，0.4mmol)和吡啶(0.5ml)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在柱色谱纯化并利用于二乙基醚中的1MHCl处理后分离作为HCl盐的所需产物(61mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02-3.93(m，4H)，3.06-2.98(m，2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，1.10(t，J＝8.0Hz，3H)，1.07-1.00(m，1H)，0.55-0.52(m，2H)，0.30-0.24(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝414.C22H27N3O3S.1.1ECl分析计算值C，58.25；H，6.24；N，9.26.实测值C，58.19；H，6.73；N，8.62.
实施例392-(4-乙氧基苯胺基)-N，N-二乙基-1-异戊基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺向4-乙氧基苯基二硫代氨基甲酸甲酯(0.0274g，0.121mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入3-氨基-N，N-二乙基-4-(异戊基氨基)苯甲酰胺(0.0334g，0.120mmol)和红色氧化汞(II)(0.0261g，0.121mmol)的DMF(0.2ml)混合物。剧烈搅拌所得悬浮液5.5小时，加入另外的红色氧化汞(II)(0.0130g，0.0600mmol)。在搅拌另外的16小时后，利用9∶1CH2Cl2∶MeOH稀释反应，装入少量的硅胶，利用相同的溶剂体系洗脱。浓缩洗脱液，反相HPLC纯化残留物(梯度20～70％CH3CN，于H2O中)，得到标题化合物(0.0287g，45％)，为TFA盐。由H2O/二噁烷冻干该产物，得到白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.38(2重叠d，3H)，7.35(s，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，4.32(br t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.6Hz，2H)，3.56(br s，2H)，3.32(br s，2H)，1.85-1.76(br m，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)，1.25(br s，3H)，1.14(br s，3H)，1.08(d，J＝6.4Hz，6H)，13C-NMR(CD3OD)δ172.51，160.57，151.15，134.20，132.87，130.29，128.70，128.44，123.46，117.18，111.54，111.23，65.02，45.07，43.16，41.13，37.49，27.26，22.76，15.07，14.35，13.07.MS(ESI)(M+H)+＝423.
表2实施例40～62的生物学数据

对于实施例61和62，Ki由孔板中制得的2种化合物测定。
实施例402-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-(3-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺40AN，N-二乙基-3-氟-4-硝基苯甲酰胺在2∶1 CH2Cl2/SOCl2的混合物(150ml)中回流3-氟-4-硝基苯甲酸(5.0g，27.0mmol)过夜。浓缩溶剂，将残留物溶解在CH2Cl2(50ml)中。然后向所述冷却的(0℃)酰氯搅拌溶液中加入另外的二乙胺(3.35ml，1.2eq)和三乙胺(7.5ml，2eq)的CH2Cl2溶液(50ml)。在室温下搅拌溶液1小时。然后利用5％KHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，在MgSO4上干燥。利用2∶1/己烷∶EtOAc洗脱，快速色谱纯化粗产物，得到标题化合物(5.10g，收率79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，1H)，7.29(m，2H)，3.56(br d，2H)，3.23(br d，2H)，1.27(br s，3H)，1.15(br s，3H).
40B3-氨基-N，N-二乙基-4-硝基苯甲酰胺在2∶1 NH4OH/EtOH混合物(150ml)中回流N，N-二乙基-3-氟-4-硝基苯甲酰胺(5.1g，21.2mmol)48小时。在室温下冷却溶液，浓缩溶剂。利用EtOAc(3×)萃取溶液。利用盐水洗涤合并的有机相，在无水MgSO4上干燥。由EtOAc/己烷结晶粗产物，得到标题化合物(4.35g，收率86％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，3.51(q，J＝7.2Hz，2H)，3.28(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
40CN-[5-[(二乙氨基)羰基]-2-硝基苯基]-4-乙氧基-苯乙酰胺向3-氨基-N，N-二乙基-4-硝基苯甲酰胺(1.00g，4.21mmol)的甲苯搅拌溶液(100ml)中加入4-乙氧基苯基乙酰氯(1.25g，1.5eq)和锌粉(415mg，1.5eq)。在室温下搅拌溶液过夜。加入另外的0.5eq酰氯和锌粉，再在室温下搅拌24小时。然后通过硅藻土过滤溶液，将其浸泡在EtOAc中。利用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相，在无水MgSO4上干燥。利用1∶1/己烷∶EtOAc洗脱，快速色谱纯化粗产物，得到所需的产物(1.52g，收率90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.81(s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.54(q，J＝6.8Hz，2H)，3.24(q，J＝6.8Hz，2H)，1.59(br s，1H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)，1.25(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H).
40DN-[2-氨基-5-[(二乙氨基)羰基]苯基]-4-乙氧基-苯乙酰胺将N-[5-[(二乙氨基)羰基]-2-硝基苯基]-4-乙氧基-苯乙酰胺(1.00g，2.50mmol)溶解在含催化剂量10％Pd/C的EtOAc(50ml)中。将溶液在室温下于H2气氛(35psi)下振动过夜。通过硅藻土过滤溶液，浓缩溶剂。LC/MS分析表明标题化合物纯度足够(＞95％)，可直接用于下一步骤中。收率为927mg(99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.39(br s，4H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)，1.15(br s，6H).
40E2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-(3-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺将N-[2-氨基-5-[(二乙氨基)羰基]苯基]-4-乙氧基-苯乙酰胺(100mg，0.271mmol)溶解在3ml 2∶1 DCE∶AcOH混合物中。加入噻吩-3-羧醛(37ml，1.5eq)，混合物在室温下搅拌15分钟。加入硼烷/吡啶复合物溶液(55ml，2eq)，在室温下搅拌溶液1小时。加入几滴浓HCl(5滴)，溶液在85℃下搅拌3小时。将溶液冷却至室温，浓缩溶剂。利用15～65％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)纯化粗产物，然后冻干。分离出标题产物，为相应的TFA盐。收率为118mg(78％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz 1H)，7.38(m，1H)，7.23(s，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，6.84(m，3H)，5.69(s，2H)，4.53(s，2H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，3.54(br s，2H)，3.27(br s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23(br s，3H)，1.10(br s，3H)；MS(ESI)(M+H)+＝448.32；C26H29N3O2S+1.7TFA+0.1H2O分析计算值C，54.90；H，4.84；N，6.53.实测值C，54.88；H，4.86；N，6.53.
实施例412-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据步骤40E利用N-[2-氨基-5-[(二乙氨基)羰基]苯基]-4-乙氧基苯乙酰胺(100mg，0.270mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨醛(76ml，1.5eq)。利用5～50％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)纯化粗产物，然后冻干。分离出标题产物，为相应的TFA盐。收率为86mg(78％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，4.83(d，J＝7.2Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.56(br s.2H)，3.48(m，1H)，3.27(m，3H)，2.24(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04(m，1H)，1.87(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(br s，3H)，1.11(br s，3H)；MS(ESI)(M+H)+＝435.45；C26H34N4O2+2.2TFA+1.6H2O分析计算值C，51.12；H，5.56；N，7.84.实测值C，51.12；H，5.62；N，7.82.
实施例422-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2S)-四氢-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺在85℃下，于3ml EtOH中搅拌N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(120mg，0.500mmol)、三乙胺(0.105ml，1.5eq)和S-(+)-四氢呋喃胺(55mg，1.1eq)的混合物3小时。将溶液冷却至室温并浓缩溶剂。将残留物溶解在EtOAc中，利用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。利用3∶1/己烷∶EtOAc洗脱，快速硅胶色谱纯化加合物。收率为147mg(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.92(m，1H)，3.82(m，1H)，2.08(m，5H)，2.05(m，1H)，1.93(m，2H)，1.69(m，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H).
然后将该硝基化合物(125mg，0.389mmol)溶解在含催化剂量10％Pd/C的20ml EtOAc中溶液在室温下于H2气氛(40psi)下振动6小时。通过硅藻土过滤溶液，浓缩溶剂得到所需苯胺。收率为113mg(99％)；MS(ESI)(M+H)+＝292.31。
在室温下，在2ml二氯乙烷中搅拌该苯胺(113mg，0.388mmol)和4-乙氧基苯基乙酰氯(85mg，1.1eq)30分钟。加入几滴浓HCl(5滴)，溶液在85℃下搅拌3小时。冷却溶液至室温并浓缩溶剂。利用15～65％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)纯化粗产物，然后冻干，得到标题产物。分离出作为相应TFA盐的产物。收率为148mg(69％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70(d，J＝14.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.51(m，1H)，4.21(m，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.89(m，1H)，3.73(m，1H)，3.57(br d，2H)，3.27(br s，2H)，2.18(m，1H)，1.97(m，2H)，1.76(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(br s，3H)，1.11(br s，3H)；MS(ESI)(M+H)+＝436.43；C26H33N3O3+2.5TFA+0.4H2O分析计算值C，52.64；H，5.23；N，6.06.实测值C，52.59；H，5.08；N，6.33.
实施例432-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据实施例40E步骤，偶合并环化N-[2-氨基-5-[(二乙氨基)羰基]苯基]-4-乙氧基-苯乙酰胺(85mg，0.230mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨醛(0.06ml，1.5eq)。然后浓缩溶剂。将残留物溶解在MeOH中，加入于水中的37％甲醛(福尔马林)(几滴，过量)，接着加入氢基硼氢化钠(43mg，3eq)。溶液在室温下搅拌1小时。利用15～65％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)直接纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物(46mg，收率为36％)，为相应的TFA盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，4.85(m，1H)，4.66(m，1H)，4.49(s，2H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，3.78(br s，2H)，3.56(br s，2H)，3.27(br s，3H)，2.95(s，3H)，2.02(m，3H)，1.85(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(br s，3H)，1.11(br s，3H)；MS(ESI)(M+H)+＝449.45；C27H36N4O2+2.4TFA+1.1H2O分析计算值C，51.47；H，5.51；N，7.55.实测值C，51.46；H，5.43；N，7.67.
实施例44和452-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺根据实施例40E步骤，利用N-[2-氨基-5[(二乙氨基)羰基]苯基]-4-乙氧基-苯乙酰胺(70mg，0.189mmol)和2-N-(叔丁氧基羰基)-1-哌啶羧醛(52mg，1.5eq)。然后将粗产物溶解在含几滴冰醋酸的MeOH(3ml)杂化。加入过量的37％HCHO/H2O，再加入NaCNBH3(24mg，2eq)。溶液在室温下搅拌30分钟。浓缩溶剂，利用5～50％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)直接纯化粗产物，然后冻干，得到所需产物，为两种对映体的混合物。分离出作为相应TFA盐的产物。收率为53mg(50％)。利用手性AD柱，通过手性色谱纯化两种对映体，利用相同的洗脱液(含0.1％二乙胺的30％异丙醇/己烷)洗脱，得到两种对映体2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(20mg，50％)和2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(20mg，50％)。
对映体2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(br s，1H)，7.68(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.42(s，2H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(br s，2H)，3.27(m，5H)，3.03(s，3H)，2.98(br s，1H)，1.85(br s，1H)，1.74(m，3H)，1.50(br s，1H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(br s，3H)，1.11(br s，3H).MS(ESI)(M+H)+＝463.51；C28H38N4O2+2.1TFA+0.6H2O分析计算值C，54.25；H，5.84；N，7.86.实测值C，54.24；H，5.69；N，8.17；HPLC k’1.99(柱手性AD，梯度30％B，25分钟，流速1ml/min，25℃；溶剂A0.1％DEA，于己烷中，溶剂B0.1％DEA，于异丙醇中)。
对映体2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-1-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺1HNMR、MS和元素分析与其对映体相同；HPLC k′4.97(柱手性AD，梯度30％B，25分钟，流速1ml/min，25℃；溶剂A0.1％DEA，于己烷中，溶剂B0.1％DEA，于异丙醇中)。
实施例462-[(4-乙氧基苯基)羟甲基]-N，N-二乙基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺将2-(4-乙氧基苯甲酰基)-N，N-二乙基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(110mg，0.252mmol)溶解在3ml EtOH中。加入NaBH4(12mg，1.2eq)，在室温下搅拌溶液1小时。浓缩溶剂，残留物溶解在EtOAc中。利用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机相，在无水MgSO4上干燥。利用10～60％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)直接纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物。分离出作为其相应TFA盐的产物。收率为102mg(73％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(br s，2H)，7.62(br s，1H)，7.40(br s，2H)，7.01(br s，2H)，6.33(br s，1H)，4.29(br s，2H)，4.06(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.32(br s，2H)，1.55(br，2H)，1.38(br s，3H)，1.30(br s，3H)，1.17(br s，2H)，0.90(s，3H)，0.83(s，3H)；MS(ESI)(M+H)+-438.30；C26H35N3O3+1.2TFA分析计算值C，59.38；H，6.35；N，7.32.实测值C，59.36；H，5.97；N，7.37.
实施例47N-[2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(3-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，3-二甲基丁酰胺47A(4-硝基苯基)氨基甲酸甲酯，1，1-二甲基乙基酯在0℃下，向NaH(1.15g，1.5eq，60％，于油中)的无水DMF(100ml)搅拌溶液中加入N-甲基-4-硝基苯胺(3.00g，19.7mmol)的DMF(25ml)溶液。然后在0℃下搅拌溶液15分钟。再加入二碳酸二叔丁酯(4.30g，1.2eq)的DMF(50ml)溶液，在室温下下剧烈搅拌溶液。通过加入饱和NH4Cl溶液，使溶液骤冷，浓缩溶剂。将残留物溶解在EtOAc中，利用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。利用4∶1/己烷∶EtOAc洗脱，快速硅胶色谱纯化粗产物，得到4.50g(收率90％)所需产物(4-硝基苯基)氨基甲酸甲酯，1，1-二甲基乙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.51(s，9H).
47B(3-氨基-4-硝基苯基)甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯在N2下，向t-BuOK(9.0g，4.5eq)和CuCl(176mg，0.1eq)的DMF(50ml)冷(0℃)溶液中加入(4-硝基苯基)氨基甲酸甲酯，1，1-二甲基乙基酯(4.49g，17.8mmol)和甲氧基胺盐酸盐(1.85g，1.25eq)的DMF(100ml)溶液。在1小时内将溶液温热至室温。然后利用饱和NH4Cl溶液使反应混合物骤冷，浓缩溶剂。利用水稀释残留物，利用EtOAc萃取。利用盐水洗涤有机相，在无水MgSO4上干燥。利用2∶1/己烷∶EtOAc洗脱，快速硅胶色谱纯化粗产物，得到所需产物(3-氨基-4-硝基苯基)甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(1.10g，收率24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.67(d，J＝9.2Hz 1H)，6.10(br s，2H)，3.28(s，3H)，1.50(s，9H).
47C[3-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-4-硝基苯基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯向(3-氨基-4-硝基苯基)甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(1.10g，4.12mmol)的甲苯(100ml)搅拌溶液中加入4-乙氧基苯基乙酰氯(980mg，1.2eq)和锌粉(400mg，1.5eq)。在室温下搅拌溶液过夜，然后加入另外的0.5eq酰氯和锌粉，再在室温下搅拌溶液24小时。通过硅藻土过滤溶液，将其浸泡在EtOAc中。利用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。利用2∶1/己烷∶EtOAc洗脱，快速硅胶色谱纯化粗产物，得到所需产物[3-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-4-硝基苯基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(1.18g，收率67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.22(m，3H)，6.93(d，J＝9.2Hz，2H)，4.40(m，2H)，3.75(s，2H)，3.33(s，3H)，1.50(s，9H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H).
47D4-乙氧基-N-[5-(甲氨基)-2-硝基苯基]苯乙酰胺在室温下，于15ml 1M HCl/AcOH中搅拌[3-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-4-硝基苯基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(1.10g，2.56mmol)2小时。浓缩溶剂。将残留物溶解在EtOAc中，利用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。产物直接用于下一步骤中。收率为845mg(99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.25(d，J＝6.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.22(d，J＝9.2Hz，1H)，4.74(br d，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.94(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
47E4-乙氧基-N-[5-[甲基(3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-硝基苯基]苯乙酰胺向4-乙氧基-N-[5-(甲氨基)-2-硝基苯基]苯乙酰胺(845mg，2.56mmol)和DMAP(470mg，1.5eq)的1∶1/DCE∶CH3CN(50ml)溶液中加入异戊酰氯(0.47ml，1.5eq)。在室温下搅拌48小时。利用5％KHSO4、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，在无水MgSO4上干燥。利用7∶1/CH2Cl2∶醚洗脱，快速色谱纯化粗产物，得到所需产物4-乙氧基-N-[5-[甲基(3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-硝基苯基]苯乙酰胺(1.06g，收率99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(m，3H)，6.96(m，2H)，4.06(m，2H)，3.76(s，2H)，3.31(s，3H)，2.15(m，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H).
47F4-乙氧基-N-[2-氨基-5-[甲基(3-甲基-1-氧代丁基)氨基]苯基]苯乙酰胺将4-乙氧基-N-[5-[甲基(3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-硝基苯基]苯乙酰胺(1.05g，2.53mmol)溶解在含催化剂量10％Pd/C的EtOAc(50ml)中。在室温下，于H2气氛(35psi)下振动溶液过夜。通过硅藻土过滤溶液并浓缩溶剂。LC/MS分析表明标题化合物的纯度＞95％，可直接用于下一步骤中。收率为965mg(99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.00(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.13(s，3H)，2.05(m，1H)，1.93(d，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，6H).
47GN-[2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(3-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，3-二甲基丁酰胺根据实施例40E步骤，使用4-乙氧基-N-[2-氨基-5-[甲基(3甲基-1-氧代丁基)氨基]苯基]苯乙酰胺(75mg，0.196mmol)和噻吩-3-羧醛(26ml，1.5eq)。利用15～65％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)直接纯化粗产物，然后冻干。分离出作为其相应TFA盐的标题化合物。收率为55mg(50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(m，2H)，7.30(d，J＝4.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝5.2Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.35(s，2H)，3.95(q，J＝7.2Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.03(br s，1H)，1.94(brs，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76(br s，6H)；MS(ESI)(M+H)+＝462.43；C27H31N3O2S+0.7TFA+0.5H2O分析计算值C，61.97；H，5.99；N，7.63.实测值C，61.88；H，6.03；N，7.62.
实施例48N-[2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N，3-二甲基丁酰胺根据实施例40E步骤，使用4-乙氧基-N-[2-氨基-5-[甲基(3-甲基-1-氧代丁基)氨基]苯基]苯乙酰胺(75mg，0.196mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨醛(55ml，1.5eq)。利用5～50％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)直接纯化粗产物，然后冻干。分离出作为其相应TFA盐的标题化合物。收率为81mg(73％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，4.79(d，J＝7.2Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.98(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(m，1H)，3.44(m，1H)，3.23(s，3H)，2.18(m，1H)，2.13(m，1H)，2.05(m，2H)，1.98(m，3H)，1.81(m，1H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78(br s，6H)；MS(ESI)(M+H)+＝449.50；C27H36N4O2+2.3TFA+1.8H2O分析计算值C，51.06；H，5.68；N，7.54.实测值C，51.06；H，5.73；N，7.26.
实施例49N-[1-[[5-[(乙酰氧基)甲基]-2-呋喃基]甲基]-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N，3-二甲基丁酰胺根据实施例40E步骤，使用4-乙氧基-N-[2-氨基-5-[甲基(3-甲基-1-氧代丁基)氨基]苯基]苯乙酰胺(75mg，0.196mmol)和5-[(乙酰氧基)甲基]-2-呋喃基羧醛(50mg，1.5eq)。利用15～65％CH3CN/H2O梯度洗脱，反相色谱(C-18柱)直接纯化粗产物，然后冻干。分离出作为其相应TFA盐的标题化合物。收率为63mg(51％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.39(d，J＝3.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.92(s，2H)，4.68(s，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.02(m，1H)，1.96(br s，5H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，0.79(s，6H)；MS(ESI)(M+H)+＝518.49；C30H35N3O5+1.6TFA+0.6H2O分析计算值C，56.10；H，5.36；N，5.91.实测值C，56.14；H，5.40；N，5.95.
实施例50N-[2-(4-乙氧基苄基)-1-[(2S)-2-吡咯烷基甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N′-N-(1-异丙基)脲50AN-[5-[甲基[[异丙氨基]羰基]氨基]-2-硝基苯基]-4-乙氧基苯乙酰胺在室温下，于以氮气作为三光气(1.99g，6.69mmol)的气氛下，搅拌4-乙氧基-N-[5-(甲氨基)-2-硝基苯基]苯乙酰胺(2.20g，6.69mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)混合物，加入TEA(0.93ml，6.69mmol)。30分钟后，加入DMAP(817mg，6.69mmol)和异丙胺(3.42ml，40.0mmol)，在45℃下搅拌内容物16小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)使混合物骤冷，分层。利用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相，合并有机层，利用盐水(50ml)洗涤，在Na2SO4上干燥。滤出固体，真空浓缩滤液，得到残留物，将其进行硅胶柱色谱(75％EtOAc，25％庚烷)纯化，得到标题化合物(2.44g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(d，J＝6.4，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，3.29(s，3H)，3.71(s，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，4.70(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(dd，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，8.61(d，J＝2.5Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝415.
50BN-[2-氨基-5-[甲基[[异丙氨基]羰基]氨基]苯基]-4-乙氧基苯乙酰胺在30psi下，氢化于EtOAc(5.0ml)中的N-[5-[甲基[[异丙氨基]羰基]氨基]-2-硝基苯基]-4-乙氧基苯乙酰胺(190mg，0.46mmol)和10％Pd/C混合物4小时。通过硅藻土过滤内容物，利用EtOAc(2×10.0ml)洗涤。真空除去溶剂，得到标题化合物(170mg，99％)，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，3.09(s，3H)，3.69(s，2H)，3.86(spt，J＝6.7Hz，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11-4.13(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(s，1H).MS(ESI)(M+H)+＝385.
50CN-[2-(4-乙氧基苄基)-1-[(2S)-2-吡咯烷基甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N’-N-(1-异丙基)脲根据实施例40E步骤，在室温下搅拌于1，2-二氯乙烷/AcOH(2∶1，7.5ml)中的N-[2-氨基-5-[甲基[[异丙氨基]羰基]氨基]苯基]-4-乙氧基-苯乙酰胺(83mg，0.22mmol)和2-(S)-N-Boc-脯氨醛(56L，0.30mmol)混合物2.5小时。通过注射器加入BH3·吡啶复合物(43L，0.42mmol)，搅拌内容物16小时。回流加热混合物6小时。进行一般的后处理，得到残留物。将残留物进行反相高压液体色谱纯化(HPLC，C-18柱)，得到标题化合物，为三氟乙酸(TFA)盐(25mg，26％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.08(d，J＝6.6Hz，6H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)，1.75-1.85(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，3.26(s，3H)，3.44(m，1H)，3.85-3.93(m，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.70(d，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(dd，J＝2.0，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，7.77(d，J＝8.6Hz).MS(ESI)(M+H)+＝450.
实施例511-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺方法A51AA1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃下，向[1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(0.781g，2.06mmol)的THF悬浮液中加入LAH(0.32g，8.43mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，回流2.5小时，冷却至-78℃，利用MeOH(5ml)和H2O(5ml)骤冷。加入Na2SO4(10g)后，在室温下搅拌所得混合物1小时。过滤并浓缩后，利用EtOAc洗脱，将残留物进行硅胶MPLC纯化，得到641.7mg(93％)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.22(m，2H)，0.48(m，2H)，1.26(m，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，2.89(s，3H)，3.83(d，J＝6.6Hz，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(s，2H)，6.64(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13(m，3H).MS(ESI)(M+H)+＝336.42.
51AB[1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在室温下，将1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(816.9mg，2.44mol)和Boc2O(930.1mg，4.26mmol)的THF(60ml)溶液搅拌一个周末。蒸发溶剂，利用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，硅胶MPLC纯化残留物，得到917.7mg(87％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝436.49。
51AC[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在-78℃下，向[1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(654.3mg，1.50mmol)的THF溶液中加入KHMDS(0.5M，4ml，2.0mmol)。搅拌40分钟后，加入MeI(283.9mg，2.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，利用MeOH(0.5ml)和饱和NaHCO3(10ml)骤冷。分离两相。利用EtOAc(3×30ml)萃取水相。利用盐水(2×30ml)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。浓缩后，利用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，硅胶MPLC纯化残留物，得到541.3mg(80％)所需产物，为黄色浆状物。MS(ESI)(M+H)+＝450.44。
51AD1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺在室温下搅拌于4N HCl/二噁烷(20ml)中的[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(541.3mg，1.20mmol)2.5小时。蒸发溶剂，将残留物溶解在水(30ml)中，利用2N NaOH中和，利用EtOAc(4×30ml)萃取。利用饱和NaHCO3洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。过滤并浓缩后，得到523.0mg(100％)标题化合物，为浆状物。MS(ESI)(M+H)+＝350.35。
方法B51BA4-乙氧基苯基-2-丙酸乙酯在0℃下，向4-羟基苯基-2-丙酸(5.83g，35.1mmol)的DMF(100ml)溶液中加入K2CO3(12.12g，87.7mmol)。搅拌1小时后加入EtI(7.0ml，13.68g，87.7mmol)。在室温下搅拌混合物一个周末，利用水(400ml)稀释，利用EtOAc(4×100ml)萃取。利用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。过滤并浓缩，利用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，硅胶MPLC纯化残留物，得到7.61g(98％)标题化合物，为无色液体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.99(q，J＝7.1Hz，2H)，4.1(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H).
51BB4-乙氧基苯基-2-丙酸向4-乙氧基苯基-2-丙酸乙酯(1.33g，5.98mmol)的30mlTHF-H2O(7∶3)溶液中加入LiOH(0.29g，12.0mmol)。混合物在40℃下加热24小时，利用水(20ml)稀释。利用醚萃取水层，利用2N HCl酸化，利用醚(4×20ml)萃取。利用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。过滤并浓缩后得到1.14g(98％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，3.66(q，J＝7.2Hz，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H).
51BCN-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺在室温下，向N-[3-氨基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯基]乙酰胺(1.28g，5.82mmol)和4-乙氧基苯基-2-丙酸(1.13g，5.82mmol)的DMF(40ml)中加入DIPEA(1.52ml，1.13g，8.73mmol)。搅拌10分钟后，一次加入HATU(2.66g，6.98mmol)。混合物在室温下搅拌过夜浓缩至小的体积(10ml)，接着加入H2O(100ml)，利用EtOAc(4×50ml)萃取。利用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发后，将残留物溶解在乙酸(40ml)中，在100℃下加热20小时。蒸发溶剂后，将残留物溶解在EtOAc(200ml)中，利用10％Na2CO3洗涤，在Na2SO4上干燥。浓缩后，利用EtOAc洗脱，将粗产物进行MPLC纯化，得到2.14g(97％)标题化合物，为亮黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 0.11(m，1H)，0.27(m，1H)，0.47(m，2H)，0.94(m，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)，2.21(s，3H)，3.76(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝15.0，6.5Hz，1H)，3.97(q，J＝6.8Hz，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.53(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝378.38.
51BDN-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺在0℃下，向N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(2.13g，5.64mmol)的THF(100ml)中加入NaH(0.45g，11.28mmol)。搅拌2小时后，在室温下加入碘甲烷(1.60g，11.28mmol)。搅拌混合物过夜，利用MeOH(2ml)骤冷，利用醚(200ml)稀释，利用饱和氯化铵溶液(100ml)洗涤，在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发，得到标题化合物(2.43g，100％)，为粗产物。MS(ESI)(M+H)+＝392.40。
51BE1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺回流加热N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(2.43g，5.64mmol)和40％KOH(50ml)的EtOH混合物。冷却后，浓缩混合物至小体积(50ml)，利用H2O(50ml)稀释，利用二氯甲烷(4×50ml)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相。过滤并浓缩溶剂后，利用EtOAc洗脱，将残留物进行硅胶MPLC纯化，得到1.93g(99％)标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝350.37。
实施例52N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N，3-二甲基丁酰胺在0℃下，向1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(349.5mg，1.0mmol)的MeCN(25ml)溶液中加入DIPEA(258.5mg，2.0mmol)、DMAP(10mg)和异戊酰氯(180.9mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物，利用H2O(150ml)骤冷，利用EtOAc(4×50ml)萃取。利用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。过滤并浓缩溶剂后，利用EtOAc洗脱，将残留物进行硅胶MPLC纯化，得到431.9mg(99％)所需产物，为无色浆状物，将其转化成TFA盐，为固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.22(m，1H)，0.45(m，2H)，0.57(m，1H)，0.86(d，J＝5.9Hz，6H)，1.02(m，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.83(d，J＝7.0Hz，3H)，2.06(m，2H)，2.10(m，1H)，3.34(s，3H)，4.02(m，3H)，4.21(dd，J＝15.0，6.6Hz，1H)，4.65(q，J＝7.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝434.42(M+1)+.C27H35N3O2+0.80TFA+0.90MeOH分析计算值C，64.00；H，7.17；N，7.54.实测值C，63.98；H，7.02；N，7.34.
实施例53、54和55(rac)-N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲，(-)-N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲和(+)-N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲在室温下，向1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(523.0mg，1.20mmol)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液中加入异氰酸异丙酯(1.02g，12mmol)。在60℃下加热混合物14小时。浓缩后，利用EtOAc洗脱，将残留物进行硅胶MPLC纯化，得到477.9mg(92％)所需产物(外消旋)，为亮黄色固体，将其转化成TFA盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.27(m，1H)，0.51(m，2H)，0.60(m，1H)，1.08(m，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.90(d，J＝7.1Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.97(sep，J＝6.7Hz，1H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26(dd，J＝14.8，7.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝15.0，7.2Hz，1H)，4.89(q，J＝7.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝435.44(M+1)+.C26H34N4O2+1.20TFA+0.10H2O分析计算值C，59.51；H，6.22；N，9.77.实测值C，59.64；H，6.22；N，9.53.
利用己烷/异丙醇(9∶1)洗脱，通过AD-手性柱，分离外消旋混合物(rac)-N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲。
对映体(-)-N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲221.2mg(40％)，TFA盐，白色固体。[α]D-11.7°(c 0.25，EtOH)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.27(m，1H)，0.51(m，2H)，0.60(m，1H)，1.08(m，1H)，1.15(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.90(d，J＝7.2Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.97(sep，J＝6.6Hz，1H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，4.90(q，J＝7.0Hz，1H)，6.97(m，2H)，7.25(m，2H)，7.51(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝435.47(M+1)+.C26H34N4O2+1.10TFA+0.10H2O分析计算值C，60.29；H，6.33；N，9.97.实测值C，60.33；H，6.33；N，10.02.
对映体(+)-N-[1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲186.4mg(34％)，TFA盐，白色固体。[α]D+12.2(c 0.27，EtOH)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.27(m，1H)，0.51(m，2H)，0.60(m，1H)，1.08(m，1H)，1.15(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.90(d，J＝7.2Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.97(sep，J＝6.6Hz，1H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26(dd，J＝15.0，7.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，4.90(q，J＝7.2Hz，1H)，6.97(m，2H)，7.26(m，2H)，7.51(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝435.46(M+1)+.C26H34N4O2+1.10TFA+0.20H2O分析计算值C，60.10；H，6.35；N，9.94.实测值C，60.02；H，6.28；N，10.07.
实施例56N-[1-(环己基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲56A[4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基]氨基甲酸甲酯在室温下，向4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯(3g，14mmol)的4∶1 乙醇∶水(40ml+10ml)混合物中加入环己基甲胺(3.6ml，28mmol)。在60℃下加热反应混合物过夜，冷却至室温。向混合物中加入水(20ml)，从溶液中沉淀出深桔黄色固体，收集得到所需混合物(6g，100％)MS(ESI)(M+H)+308.32(M+1)+。
56B[3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]苯基]氨基甲酸甲酯在30～40psi下，于乙酸乙酯中通过10％Pd/C氢化[4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基]氨基甲酸甲酯6小时。通过硅藻土过滤反应混合物，除去溶剂得到所需深紫色固体产物(2.02g，37％)。MS(ESI)(M+H)+278.30(M+1)+。
56C[1-(环己基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯在室温下，向[3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]苯基]氨基甲酸甲酯(2.02g，7.3mmol)、4-乙氧基-α-甲基苯乙酸(1.4g，7.3mmol)和二异丙基乙胺(2.2ml，12.4mmol)的无水DMF(24ml)搅拌溶液中一次加入HATU(3.1g，8.1mmol)。将溶液分配在CH2Cl2与水之间，萃取(3×30ml)。利用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在乙酸(180ml)中，在80℃下加热过夜。蒸发溶剂，将残留物溶解在EtOAc(200ml)中，利用2N NaOH、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。过滤并浓缩混合物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(2.44g，77％)。MS(ESI)(M+H)+＝436.42(M+1)+。
56D1-(环己基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺向[1-(环己基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(2.44g，5.6mmol)的Et2O-MeOH(100ml，正好足以溶解化合物的MeOH)中滴加1M HCl的Et2O溶液，直至不再有沉淀产生为止(6ml)。真空除去溶剂。将HCl盐溶解在无水Et2O(120ml)和THF(60ml)中，混合物冷却至0℃，一次加入LiAlH4(986mg，25.2mmol)。将溶液慢慢温热至室温，搅拌过夜，接着冷却至-78℃，利用MeOH(12ml)和水(12ml)骤冷，温热至室温，加入Na2SO4(25g)，在室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤，利用EtOAc洗涤，浓缩得到标题化合物，为棕色泡沫状物(2.1g，96％)。MS(ESI)(M+H)+＝392.46(M+1)+。
56EN-[1-(环己基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲在室温下，向1-(环己基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(2.1g，5.4mmol)的1，2-二氯乙烷(270ml)溶液中加入异氰酸异丙酯(1.1ml，10.8mmol)，在60℃下加热反应混合物过夜。将溶液冷却至室温，蒸发溶剂，MPLC(于硅胶上的EtOAc)纯化棕色残留物，得到标题化合物，为浅褐色泡沫状物(1.5g，58％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95-1.18(m，11H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.41-1.68(m，6H)，1.82(d，J＝7.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.89-3.95(m，1H)，4.01(apq，J＝7.0Hz，2H)，4.13-4.18(m，1H)，4.68(q，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.35(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝477.48(M+1)+.C29H40N4O2+0.5HCl+0.8CH3OH分析计算值C，68.76；H，8.46；N，10.26.实测值C，68.75；H，8.61；N，10.98.
实施例572-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-3-[(5-硝基-2-噻吩基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺57AN，N-二乙基-5-硝基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺在室温下，向6-氯-5-硝基-3-吡啶羧酸(4.72g，23.30mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入烯丙基胺(5.25ml，70.0mmol)，搅拌混合物过夜。真空浓缩反应，将残留物收集至水(100ml)中。通过加入1M HCl水溶液，将溶液调节至pH3。利用EtOAc(50ml)萃取所得悬浮液。再利用EtOAc(2×50ml)萃回水层。合并有机相，在MgSO4上干燥并过滤。真空浓缩溶液，得到5-硝基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酸，产物可在不进行进一步纯化条件下使用。
然后将该残留物收集在二乙胺(100ml)中。向溶液中加入HATU(9.30g，24.47mmol)。在室温下搅拌混合物48小时。然后真空浓缩反应，将残留物收集在NaHCO3饱和水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)中。分离相，再利用另外的EtOAc(2×50ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([2％MeOH+1％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到4.83g标题化合物N，N-二乙基-5-硝基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺(收率74.5％，由6-氯-5-硝基-3-吡啶羧酸得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(m，6H)，3.28(br s，1H)，3.47(m，4H)，4.26(m，2H)，5.22(m，1H)，5.30(m，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+279.
57B5-氨基-N，N-二乙基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺在室温下，向N，N-二乙基-5-硝基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺(4.83g，17.25mmol)的DMF(50ml)溶液中加入二氯化锡二水合物(8.56g，37.95mmol)。在80℃下搅拌混合物过夜。将反应冷却至室温并真空浓缩。将残留物收集至NaHCO3饱和溶液(100ml)和EtOAc(100ml)。过滤悬浮液并分相。利用另外的EtOAc(100ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([5％MeOH+1％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到2.10g标题化合物5-氨基-N，N-二乙基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺(收率49.0％，由N，N-二乙基-5-硝基6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.2Hz，6H)，3.23(br s，1H)，3.45(m，4H)，4.12(m，2H)，4.44(br s，2H)，5.17(d，J＝12.5Hz，1H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，6.04(m，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+2.49.
57C5-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-N，N-二乙基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺在0℃下，向5-氨基-N，N-二乙基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺(1.61g，6.50mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-乙氧基-苯乙酰氯(1.35g，6.80mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。然后利用NaHCO3饱和水溶液(100ml)骤冷反应，利用二氯甲烷(50ml)萃取。利用另外的二氯甲烷(2×50ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([2％MeOH+0.5％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到1.69g标题化合物5-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-N，N-二乙基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺(收率63.3％，由5-氨基-N，N-二乙基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.2Hz，6H)，1.41(t，J＝7.8Hz，3H)，3.42(br s，1H)，3.69(s，2H)，4.02(m，8H)，5.13(m，2H)，5.92(m，1H)，6.90(m，2H)，7.27(m，2H)，7.34(m，1H)，8.00(m，1H).MS(ESI)(M+H)+411.
57D6-氨基-5-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-N，N-二乙基-3-吡啶羧酰胺在室温下，向脱气的5-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-N，N-二乙基-6-(2-丙烯氨基)-3-吡啶羧酰胺(1.04g，2.53mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入四钯(117mg，0.10mmol)，接着加入乙酸(580μL，10.14mmol)和苯基硅烷(625μl，5.07mmol)。搅拌混合物6小时。利用NaHCO3饱和水溶液(50ml)骤冷反应，利用EtOAc(20ml)萃取。利用另外的二氯甲烷(2×20ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([3％MeOH+1％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到705mg标题化合物6-氨基-5-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-N，N-二乙基-3-吡啶羧酰胺(收率75.2％，由5-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-N，N-二乙基-6-(2-丙烯基氨基)-3-吡啶羧酰胺得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(br s，6H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，3.42(br s，4H)，3.69(s，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(m，1H)，7.78(s，1H)，7.95(m，1H).MS(ESI)(M+H)+372.
57E2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-3-[(5-硝基-2-噻吩基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺在室温下，向6-氨基-5-[[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基]-N，N-二乙基-3-吡啶羧酰胺(30mg，0.08mmol)的二氯乙烷(0.5ml)和乙酸(0.5ml)溶液中加入5-硝基-2-噻吩羧醛(19mg，0.12mmol)。搅拌混合物4.5小时。加入BH3·吡啶(8.2μL，0.08mmol)，将反应加热至84℃。搅拌过夜之后，将混合物冷却至室温，加入5-硝基-2-噻吩羧醛(19mg，0.12mmol)。搅拌混合物5小时。加入BH3·吡啶(8.2μL，0.08mmol)，将反应加热至84℃。搅拌过夜后，利用1M NaOH水溶液(20ml)骤冷反应，利用EtOAc(20ml)萃取。利用另外的二氯甲烷(2×20ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([3％MeOH+0.5％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到标题化合物2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N，N-二乙基-3-[(5-硝基-2-噻吩基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺(215nm下的纯度＞84％，254nm下的纯度＞81％，280nm下的纯度＞68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(m，6H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)，3.36(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.84(s，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝4.1Hz，1H)，7.77(d，J＝4.1Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+494.
实施例583-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺58AN-(环丙基甲基)-3，5-二硝基-2-吡啶胺向在室温下保持在水浴中的2-氯-3，5-二硝基吡啶(1.00g，4.91mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环丙基甲胺(852μl，9.83mmol)。在加料过程中观察到瞬时的桔黄色溶液，并检测到沉淀。搅拌混合物1小时。利用1M NaOH水溶液(10ml)骤冷反应，利用EtOAc(20ml)萃取。利用盐水洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。该过程得到1.117g标题化合物N-(环丙基甲基)-3，5-二硝基-2-吡啶胺(收率96％，由2-氯-3，5-二硝基吡啶)，HPLC分析纯度＞96％。残留物可在不进行进一步纯化下使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.36(m，2H)，0.66(m，2H)，1.18(m，1H)，3.61(dd，J＝5.3，7.2Hz，2H)，8.85(m，1H)，9.23(m，2H).MS(ESI)(M+H)+239.
58BN2-(环丙基甲基)-5-硝基-2，3-吡啶二胺在室温下，向N-(环丙基甲基)-3，5-二硝基-2-吡啶胺(1.17g，4.92mmol)的EtOAc(50ml)溶液中加入Pd/C(394mg，0.25mmol，10％级)。将混合物置于35psi H2下的Parr装置中。振动混合物过夜。在硅藻土上过滤反应并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([5％MeOH+1％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到792mg标题化合物N2-(环丙基甲基)-5-硝基-2，3-吡啶二胺(收率77.3％，由N-(环丙基甲基)-3，5-二硝基-2-吡啶胺得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.31(m，2H)0.61(m，2H)，1.14(m，1H)，334(br s，2H)，3.42(dd，J＝5.3，7.2Hz，2H)，5.15(br s，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，2H).MS(ESI)(M+H)+209.
58C3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在室温下，向N2-(环丙基甲基)-5-硝基-2，3-吡啶二胺(792mg，3.80mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-乙氧基-苯乙酰氯(795mg，4.00mmol)。搅拌混合物10小时。真空浓缩混合物，将残留物溶解在二氯乙烷(25ml)和乙酸(25ml)中。在85℃下搅拌混合物48小时。然后将反应冷却至室温，通过加入1M NaOH水溶液调节至pH＝10。利用EtOAc(50ml)萃取混合物。利用另外的EtOAc(2×20ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([2.5％MeOH+0.5％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到1.02g标题化合物3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(收率76.0％，由N2-(环丙基甲基)-5-硝基-2，3-吡啶二胺得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.44(m，2H)，0.52(m，2H)，1.10(m，1H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)，4.01(q，J＝6.8Hz，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，8.80(d，J＝2.3Hz，1H)，9.26(d，J＝2.3Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+353.
58D3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺在室温下，向3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.35g，3.84mmol)的EtOAc(20ml)和乙酸(1ml)溶液中加入Pd/C(308mg，10％级)。将混合物置于35psiH2下的Parr装置中。振动混合物72小时。在硅藻土上过滤反应。将滤液收集至1M NaOH水溶液(25ml)和EtOAc(50ml)中并分相。利用另外的EtOAc(2×50ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。该过程得到1.18g标题化合物3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺(收率95％，由3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶得到)，HPLC分析的纯度＞95％。残留物可在不进行进一步纯化的条件下使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.35(m，2H)，0.46(m，2H)，1.11(m，1H)，1.39(t，J＝6.8 Hz，3H)，3.26(br s，2H)，3.98(m，4H)，4.25(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+323.
58E[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]氨基甲酸甲酯在0℃下，向3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺(1.18g，3.66mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入Hunig碱(869μl，4.99mmol)，接着加入氯甲酸甲酯(326μl，4.22mmol)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。利用NH4Cl饱和溶液骤冷反应，利用二氯甲烷(50ml)萃取。
利用另外的二氯甲烷(2×50ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([3至7％MeOH+1％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到1.02g标题化合物[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]氨基甲酸甲酯(收率73.3％，由3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.38(m，2H)，0.45(m，2H)，1.11(m，1H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，4.00(m，4H)，4.29(s，2H)，6.69(br s，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(br s，1H)，8.26(br s，1H).MS(ESI)(M+H)+381.
58F3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺在室温下，向[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]氨基甲酸甲酯(550mg，1.46mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入1M HCl的二乙基醚溶液(3ml)。搅拌混合物10分钟并真空浓缩。将残留物收集至THF(15ml)和二乙基醚(30ml)中，冷却至0℃。向溶液中加入LAH(137mg，3.61mmol)。搅拌混合物过夜。将反应冷却至-78℃，利用MeOH(3.20ml)和水(3.20ml)骤冷，向混合物中加入Na2SO4，接着慢慢温热至室温。通过硅藻土过滤混合物并真空浓缩。利用快速硅胶色谱([3.5％MeOH+0.5％水合NH4OH]，于CH2Cl2中)纯化残留物，得到445mg标题化合物3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺(收率90.6％，由[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]氨基甲酸甲酯得到)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.35(m，2H)，0.46(m，2H)，1.11(m，1H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(s，3H)，3.98(m，4H)，4.25(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.83(d，J＝2.5Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+337.
实施例59N-[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N，3-二甲基丁酰胺在室温下，向3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺(143.6mg，0.43mmol)的二氯乙烷(17ml)溶液中加入三乙胺(300μl，2.15mmol)，接着加入异戊酰氯(156μl，1.28mmol)。搅拌混合物过夜。利用Na2CO3饱和水溶液(10ml)骤冷反应，利用EtOAc(25ml)萃取。利用另外的EtOAc(25ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用制备性HPLC(C-18柱，10至70％
，于0.1％TFA水溶液中)纯化残留物，得到95.5mg标题化合物N-[3(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N，3-二甲基丁酰胺的TFA盐(收率41.5％，由3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺得到)。
1H-NMR(400MHz，d3-MeOD)δ0.45(m，4H)，0.82(m，6H)，1.17(m，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.00(m，2H)，3.32(s，3H)，4.00(t，J＝7.0Hz，2H)，4.22(d，J＝7.2Hz，2H)，4.44(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(d，J＝2.15Hz，1H)，8.33(br s，1H).MS(ESI)(M+H)+421.
实施例60N-[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲在室温下，向3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺(163.4mg，0.49mmol)的DMF(20ml)溶液中加入异氰酸异丙酯(48μl，0.49mmol)。在50℃下搅拌混合物72小时。反应混合物的HPLC分析表明起始原料的存在。由此，加入更多的异氰酸异丙酯(144μl，1.47mmol)。在50℃下搅拌所得混合物12小时。然后将反应保持在水(150ml)和EtOAc(150ml)中。利用另外的EtOAc(100ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用制备性HPLC(C-18柱，10至70％
，于0.1％TFA水溶液中)纯化残留物，得到92mg标题化合物N-[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)脲的TFA盐(收率35.0％，3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺得到)。
1H-NMR(400MHz，d3-MeOD)δ0.46(m，4H)，1.09(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18(m，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，3.30(s，3H)，3.92(m，1H)，4.00(t，J＝7.0Hz，2H)，4.22(d，J＝7.2Hz，2H)，4.44(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(d，J＝2.2Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+422.
实施例61N-[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-甲基苯磺酰胺在室温下，向3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺(237.0mg，0.70mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入三乙胺(196μl，1.41mmol)，接着加入苯磺酰氯(156μl，0.92mmol)。搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物。将残留物溶解在EtOAc(10ml)和Na2CO3饱和水溶液(10ml)中，分相。利用另外的EtOAc(10ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用制备性HPLC(C-18柱，20至80％
，于0.1％AcOH水溶液中)纯化残留物，得到63mg标题化合物N-[3-(环丙基甲基)-2-[(4乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-甲基苯磺酰胺的AcOH盐(收率17％，由3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺得到)。
1H-NMR(400MHz，d3-MeOD)δ0.37(m，2H)，0.42(m，2H)，1.10(m，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.57(m，2H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+477.
实施例62N-[3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-甲基-2-噻吩磺酰胺在室温下，向3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺(250.0mg，0.74mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入三乙胺(207μl，1.49mmol)，接着加入2-噻吩磺酰氯(176μl，0.96mmol)。搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物。将残留物溶解在EtOAc(10ml)和Na2CO3饱和水溶液(10ml)中，分相。利用另外的EtOAc(10ml)萃回水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。利用制备性HPLC(C-18柱，20至80％
，于0.1％AcOH水溶液中)纯化残留物，得到72mg标题化合物N-[3-(环丙基甲基)-2-[(4乙氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-甲基-2-噻吩磺酰胺的AcOH盐(收率18％，由3-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺得到)。
1H-NMR(400MHz，d3-MeOD)δ0.37(m，2H)，0.43(m，2H)，1.10(m，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，3.32(s，3H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+483.
表3本发明其它化合物





实施例110N-[1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-1-哌啶羧酰胺在室温下，向1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(67.2mg，0.2mmol，该化合物根据实施例51AA描述的方法制得)、DIPEA(51.7mg，0.4mmol)和DMAP(5mg)的MeCN(8ml)溶液中加入哌啶羰基氯(44.3mg，0.3mmol)。回流加热反应混合物24小时，利用H2O(50ml)使反应骤冷，利用EtOAc(4×20ml)萃取。利用水合NaCl溶液洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发溶剂，在硅胶上利用EtOAc，通过MPLC纯化，得到75.2mg(84％)无色浆状物，将其转变成TFA盐，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ0.51(m，2H)，0.66(m，2H)，1.28(m，1H)，1.41(m，7H)，1.55(m，2H)，3.28(s，3H)，3.34(m，4H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(d，J＝7.2Hz，2H)，4.57(s，2H)，7.01(m，2H)，7.30(m，2H)，7.39(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝447.36.C27H34N4O2+0.90TFA+0.60H2O分析计算值C，61.77；H，6.50；N，10.00.
实测值C，6190；H，6.65；N，9.79.
实施例111N-[1-(环丙基甲基)-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-1-吡咯烷羧酰胺在室温下，向1-(环丙基甲基)-2-[1-(4-乙氧基苯基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(67.2mg，0.2mmol，该化合物根据实施例51AA描述的方法制得)、DIPEA(51.7mg，0.4mmol)和DMAP(5mg)的MeCN(8ml)溶液中加入吡咯烷羰基氯(40.1mg，0.3mmol)。回流加热反应混合物24小时，利用H2O(50ml)使反应骤冷，利用EtOAc(4×20ml)萃取。利用水合NaCl溶液洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发溶剂，在硅胶上利用EtOAc，通过MPLC纯化，得到79.4mg(92％)无色浆状物，将其转变成TFA盐，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ0.50(m，2H)，0.65(m，2H)，1.29(m，1H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(m，4H)，3.28(s，3H)，3.34(m，4H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，4.39(d，J＝7.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，7.01(m，2H)，7.31(m，2H)，7.43(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝433.34.
C26H32N4O2+0.90TFA+0.20H2O分析计算值C，61.97；H，6.23；N，10.40.实测值C，62.01；H，6.20；N，10.04.
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐 其中R1选自-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)链烯基、R42N(C1-C6)烷基-、R42NC(＝O)(C1-C6)烷基-、R4O(C1-C6)烷基-、R4OC(＝O)(C1-C6)烷基-、R4C(＝O)(C1-C6)烷基-、R4C(＝O)NR4(C1-C6)烷基-、R42NSO2(C1-C6)烷基-、R4CSO2NR4(C1-C6)烷基-、R42NC(＝O)NR4(C1-C6)烷基-、R42NSO2NR4(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-、芳酰基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳酰基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、二环杂芳基(C1-C6)烷基和二环杂芳酰基(C1-C6)烷基；R1部分包括未取代-(C2-C8)链烯基及未取代或被一个或多个选自卤素、氰基、乙酰氧甲基和硝基的部分取代的-(C1-C8)烷基；Ar为任意取代的芳基部分；R2为-(C1-C6)烷基，未取代或被一个或多个氟取代基取代(在1-6碳上)，或(C3-C6)环烷基；R3选自 和 R4部分独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和-(C2-C6)炔基；R5部分独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和杂环基；R6部分独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和-(C1-C6)烷酰基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、二环杂芳基和二环杂芳基(C1-C3)烷基；R5和R6可组合成5-7元杂环；X选自-C(R5)2-、-NR5-、C(＝O)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(R)(R′)-和-S(O)n-(其中n＝0、1或2，R和R′＝(C1-C6)烷基)，OR″或H(其中R″＝H或(C1-C6)烷基)；以及Y为C或N，其中如果R1表示R42N(C1-C6)烷基-，其中两个R4表示-(C1-C6)烷基，则R3不为乙酰基、-NH2或乙酰氨基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)链烯基、芳基(C1-C6)烷基、R42N(C1-C6)烷基-、R4O(C1-C6)烷基-、-杂环烷基(C1-C6)烷基(其中杂环基为含一个或多个选自氮和氧的杂原子的4至8元环)和杂芳基(C1-C6)烷基；其中芳基和杂芳基R1部分为未取代或被-(C1-C6)烷基或卤素取代；R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和CF3；R3选自 和 Ar为芳基部分；未取代或被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和-OR4的部分取代；X选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、-S-和-O-；当Ar为苯基或六元杂芳族环系时，X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，4关系；当Ar为五元杂芳族环系时，X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，3关系；R4独立选自-H和-(C1-C6)烷基；R5独立选自-H、-(C1-C6)烷基和-(C2-C6)链烯基；以及R6独立选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基和杂环基；其中所述杂芳基为未取代或被-(C1-C6)烷基取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1选自环丙基甲基、乙基、丙基、烯丙基、异戊基、苄基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、1-吗啉代乙基、环己基甲基、2-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、2-哌啶基甲基、N-甲基-2-哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、2-四氢呋喃基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-(乙酰氧基甲基)-2-呋喃基)甲基、(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)甲基和5-(2-甲基噻唑基)；R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和CF3；R4为-(C1-C6)烷基；R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2和-CH2-CH＝CH2；R6选自-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-CH＝CH2、-CH2CH(CH3)2和5-甲基-3-异噁唑；Ar为苯基或六元杂芳族环系，各自为未取代或被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基和-OR4的部分取代；X选自-CH2-、-CH2CH2-、-S-、-O-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-和-C(＝O)-；以及X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，4关系。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2为-CH2CH3；Ar为未取代苯基或吡啶基；X选自-CH2-、-CH2CH2-、-S-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-和-O-；X位于环Ar上，与-O-R2基团成1，4关系；以及R4为甲基。
5.用于治疗的权利要求1～4任一式I化合物。
6.根据权利要求5的化合物，所述治疗为疼痛处理。
7.权利要求1化合物在制备用于治疗疼痛症的药物中的用途。
8.一种药物组合物，该组合物包含与可药用载体结合的作为活性成分的权利要求1化合物。
9.一种治疗热血动物疼痛症的方法，该方法包括对需要这类治疗的所述动物服用治疗有效量的权利要求1中的式I化合物。
10.一种在存在与氨基取代基成对位的硝基条件下，将化合物的苯基或吡啶基环上的硝基选择性还原成与其成邻位的氨基取代基的方法，该方法包括在存在氢气条件下，于溶剂中利用钯催化剂处理化合物溶液。
全文摘要
本申请公开并要求保护通式(I)化合物及其盐和含有该新化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途，特别是其在疼痛症治疗中的用途。
文档编号A61K31/4439GK1503787SQ02808577
公开日2004年6月9日 申请日期2002年4月18日 优先权日2001年4月20日
发明者Y·－X·程, M·托马斯祖斯基, C·瓦尔波尔, H·杨, ǘ, Y -X 程, 硭棺嫠够 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司