靶向的氧化治疗制剂在动脉硬化中的应用的制作方法

专利名称：靶向的氧化治疗制剂在动脉硬化中的应用的制作方法
背景及概述本发明涉及一种含过氧化物或者氧化产物的组合物，及其制备方法及应用。更具体地，本发明涉及一种两组分系统的药物制剂，它含有过氧化物或者由一种烯烃化合物在液体状态或溶液中被一种含氧的氧化剂氧化形成的反应产物；一种渗透溶剂；一种含螯合金属的染料；以及一种芳香族氧化还原化合物。本发明还涉及这种药物制剂的制备及其在治疗冠状动脉硬化中的应用。
臭氧是一种三原子的气体分子和氧气的同素异形体。它可以通过放电或者强紫外线照射纯氧产生。自1840年克里斯蒂安·弗雷德里克·斯康贝发现臭氧以后的60多年里没有人对它的医疗应用感兴趣。在第一次世界大战初期，阿尔伯特乌尔夫首次将这种气体用于感染伤口的局部治疗。但是由于十九世纪二十年代抗生素药物(如磺胺类和青霉素)的发现，同时由于人们对臭氧作为药物在体内应用持怀疑态度，推迟了它在医疗中的应用。在60多年中，臭氧的临床研究局限在欧洲的私人实践中，以不在公开杂志中发表的轶事类形式出现。而且，流行的错误概念将臭氧看作是一种严重的污染物，疾病的“自由基”理论，以及抗氧化物添加剂的市场都顺理成章地对它在医疗中的正统应用起了误导作用。
臭氧治疗是一个误称。臭氧是一种反应活性很高而且不稳定的气体，其作用机理与它通过与细胞质及细胞膜中的有机化合物选择性相互作用产生的副产物直接相关。臭氧与不饱和烯烃的选择性反应发生在碳-碳双键，生成臭氧化物。臭氧本身是有毒的，而且它的反应产物——臭氧化物不稳定，而且它们自身不能用于治疗。
1918年发现的过氧化氢(H2O2)在自然界中以痕量存在。过氧化氢不稳定，而且当直接与有机膜及特殊物质接触时，会剧烈分解(起泡)。光、搅动、热和铁都都可以加速过氧化氢在溶液中的分解速率。
通过直接接触过氧化氢在体外可以杀死过氧化物破坏酶-过氧化氢酶水平低的微生物。例如，当过氧化氢注入到被过氧化物敏感的大肠杆菌感染的兔子血液中时，没有杀菌的效果。而且，在体外增加含大肠杆菌的兔或人血液中的过氧化物浓度也不能产生直接的杀菌作用。高浓度过氧化氢的无效与过氧化氢破坏酶——过氧化氢酶的存在直接相关。为了达到效果，高浓度过氧化氢必须与细菌接触相当长的时间。大量的过氧化氢破坏酶，例如过氧化氢酶普遍存在于血液中，使得过氧化氢不可能在血液中存在超过几秒钟。因此一定可以得出这样的结论，即通过注射或输注到血流中的过氧化氢不能直接作为血液或细胞外液体的细胞外杀菌剂。
但是，过氧化氢的确在活化的巨噬细胞中参与杀菌的过程。细胞内过氧化的最重要的标准是过氧化载体分子仅对病态的巨噬细胞选择性的递送、吸收和激活，它们被认为是缺乏升级的过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶活性。输注的过氧化氢是一种全身性的有毒物质，而靶向的细胞内过氧化则是一种选择性的治疗工具。
授予De Villez的美国专利号4,451,480教导了一种用于治疗粉刺的组合物和方法。该方法包括用一种来自各种不挥发油脂、不饱和酯、醇、醚及脂肪酸臭氧化的臭氧化物质局部治疗被感染的部位。
授予De Villez的美国专利号4,591,602介绍了一种用于控制微生物感染的加州希蒙得木(Jojoba)的臭氧化物。
授予Herman的美国专利号4,983,637公开了一种通过使用药学上可接受的载体中萜烯的臭氧化物的方法，注射治疗局部及全身病毒感染。
授予Herman的美国专利号5,086,076公开了一种抗病毒组合物，含有一种载体及一种萜烯的臭氧化物。该组合物适合于全身给药或局部给药。
授予Herman的美国专利号5,126,376描述了一种在哺乳动物中使用载体中的萜烯臭氧化物的方法，用于局部治疗病毒感染。
授予Herman的美国专利号5,190,977公开了一种抗病毒组合物，含有一种非液体载体和一种适于全身注射的萜烯的臭氧化物。
授予Herman的美国专利号5,190,979描述了一种用载体中的萜烯臭氧化物注射治疗哺乳动物疾病的方法。
授予Herman的美国专利号5,260,342教导了一种用载体中的萜烯臭氧化物注射治疗哺乳动物病毒感染的方法。
授予Herman的美国专利号5,270,344介绍了一种将三氧烷或不饱和烃的双过氧化物衍生物应用到哺乳动物的小肠来治疗哺乳动物全身性疾病的方法，该衍生物通过将溶于非极性溶剂中的不饱和烃进行臭氧化而制备。
授予Herman的美国专利号5,364,879公开了一种用于治疗哺乳动物疾病的组合物，这种组合物含有非萜烯不饱和烃的双过氧化物或三氧烷衍生物，该衍生物通过在35℃以下将载体中不饱和烃进行臭氧化而制备。
尽管有关于萜烯臭氧化物在不同医学适应症中应用的报道，萜烯臭氧化物存在许多缺陷。例如，单萜烯如月桂烯和柠檬烯的臭氧化物在实验室中会燃烧，相应的，它们在配制或贮存中都十分危险。
而且，香叶醇(一种线性单萜烯醇)的臭氧化物，在水或二甲亚砜中，对三例病毒性水痘-带状疱疹(带状疱疹)及两例单纯疱疹病毒性皮炎没有显示出任何临床疗效。
冠心病(CHD)是美国人的第一杀手，它影响大约1200万美国人。在每5例死亡中就有1例，相当于每年共有大约50万人的死亡是由该病所致。这钟疾病是由大动脉狭窄引起，这是由血脂如胆固醇、平滑肌细胞、胶原及其它蛋白质甚至于钙的沉积形成的斑块引起的，动脉狭窄进一步妨碍心肌的血液供应。CHD可以导致心绞痛，包括由于心肌血流及氧气供应减少导致的间歇性胸痛。大约630万美国人患有心绞痛。CHD可以导致心肌梗塞，即一般所谓的心脏病发作，这是由于血液供应不足导致的心脏部分组织死亡引起的。当冠状动脉中的一根完全被阻塞时就会出现这种情况。每年大约100万美国人心脏病发作。当心肌受损时，泵血的效率就会出现问题，从而导致充血性心脏病，这大约影响560万美国人。而且，还有大约430万美国人患有心脏节律紊乱，即所谓心率不齐。
因此，对于这些疾病的新治疗方法的需求是很迫切的。
详细说明本发明涉及组合物，包括由不饱和有机化合物在液体状态下或溶液中被一种含氧的氧化剂氧化得到的过氧化物或其反应产物；一种渗透溶剂；一种螯合染料；以及一种芳香族氧化还原化合物。在本发明的一个实施方案中，必需的组分包括由一种不饱和醇臭氧解形成的过氧化产物、一种稳定溶剂、金属卟啉及苯醌。
本发明的不饱和有机化合物，或不饱和烯烃，可以是一种不含羟基基团的烯烃，或者是一种含有羟基的烯烃。这样，不含羟基基团的烯烃可以是一种开链不饱和烃，一种单环不饱和烃或一种双环不饱和烃。含羟基的烯烃可以是一种开链不饱和醇，一种单环不饱和醇或一种双环不饱和醇。
这种不饱和有机化合物可以是线性的、分支的、环状的、旋光的或在其构型中与其它分子复合。这种不饱和有机化合物在与“活化氧”结合之前可以以一种气态液体或固态形式的形式自然存在。
开链不饱和烃可以是CnH2n，一个双键，n＝2-20；CnH2n-2，两个双键，n＝4-20；CnH2n-4，三个双键，n＝6-20；CnH2n-6，四个双键，n＝8-20；C25H40，二倍半萜烯烃(sesterterpene hydrocarbon)；或C30H48，三萜烯烃。
单环不饱和烷烃可以是CnH2n-2，一个双键+一个环，n＝3-20；CnH2n-4，两个双键+一个环，n＝5-20；CnH2n-6，三个双键+一个环，n＝7-20；C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
双环不饱和烃可以是CnH2n-4，一个双键+两个环，n＝4-20；CnH2n-6，两个双键+两个环，n＝6-20；C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
开链不饱和醇可以是CnH2nOm，一个双键，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-20m，两个双键，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，三个双键，n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，四个双键，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
单环不饱和醇可以是CnH22n-2Om，一个双键+一个环，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，两个双键+一个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，三个双键+一个环，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
双环不饱和醇可以是CnH22n-4Om，一个双键+两个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，两个双键+两个环，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
不稳定的不饱和烯烃可以是非取代的、取代的、环状的或复合烯烃、肼、类异戊二烯、类固醇、奎林、类胡萝卜素、维生素E、异戊二烯化的蛋白质或不饱和脂肪。用于本发明的优选的不饱和烃是烯烃及类异戊二烯。本发明更优选的不饱和烃是线性类异戊二烯醇，它们在一个线性链中含有2-4个重复的异戊二烯基团，例如香叶醇、尨牛儿基尨牛儿醇(geranylgeraniol)、橙华醇或沉香醇。
类异戊二烯作为香精油的成分主要存在于植物中，尽管许多类异戊二烯为烃，含氧的类异戊二烯也以如醇、醛和酮的形式存在。正式地说，尽管已知异戊二烯本身是类异戊二烯生物合成的终产物，而不是中间体，类异戊二烯烃的组成成分可以想象为是异戊二烯烃，CH2＝C(CH3)-CH＝CH2。类异戊二烯烃是按照它们含有的异戊二烯(C5H8)单位的数量分类的。也就是说，单萜烯有2个，倍半萜烯有3个，二萜烯有4个，二倍半萜烯有5个，三萜烯有6个，以及四萜烯有8个异戊二烯单位。四萜烯的更常见的名字是类胡萝卜素。
单萜烯的例子有柠檬烯和蒎烯。倍半萜烯的例子有法尼醇和橙花叔醇，二萜烯醇的例子有维生素A1和叶绿醇，三萜烯的例子有角鲨烯。维生素原A1即胡萝卜素，是四萜烯的例子。香叶醇，一种单萜烯醇，无论是结合氧及正常状态下均为液体，它对活细胞是安全的。
根据药物制剂的总重量，烯烃的含量可以从大约0.001％到大约30％之间变化，优选的是从大约0.1％至5.0％，更优选的是从大约0.5％到大约3.0％。
用于与不饱和烷烃反应的含氧的氧化剂可以是单纯态的氧、氧的三重态、超氧化物阴离子、臭氧、高碘酸盐、羟基自由基、过氧化氢、烷基过氧化物、氨甲酰基过氧化物、苯甲酰过氧化物、或与过渡元素如钼结合的氧(例如MoO5)。
用于本发明的优选的含氧的氧化剂包括臭氧、单纯态氧及过氧化物阴离子。臭氧是最优选的用于与不饱和烃结合的含氧的氧化剂。它是由纯氧制备得到的。
我们发现“活化氧”与天然香叶醇结合的最好方法是在黑暗中于0-20℃中在没有水或极性溶剂的条件下进行。这种香叶醇的“臭氧化物”随后被溶解并稳定在处于黑暗中的100％的二甲亚砜(DMSO)中，以防止产物的提前降解。尽管不希望受任何理论的约束，我们相信香叶醇臭氧化的四氧烷过氧化二聚体副产物(不是臭氧化物)的催化降解，是在有超氧化物阴离子存在下在细胞内发生的。最终产生的反应性的治疗物质是过氧化氢和乙酸。
尽管不希望受任何理论的约束，我们相信，一般而言，在这一应用中烯烃和臭氧间的反应是按照Criegee机制进行的。根据这一机制，反应的最初步骤是对烯烃的1，3偶极的环状加成臭氧得到初级臭氧化物(1，2，3-三氧烷)。该初级臭氧化物不稳定并与羰基化合物进行1，3-环状反转，得到“正常”的臭氧化物——1，2，4-三氧烷。
图解1在副反应中，羰基氧化物可能进行二聚体化而形成一个过氧化物二聚体——1，2，4，5-四氧烷。
图解2羰基过氧化物是一种强的亲电试剂，在亲核物质(如醇或水)的存在下，它可以容易地进行亲核加成而形成1-烷氧基羟基过氧化物。在一定的条件下，1-烷氧基羟基过氧化物可以进一步反应生成羧酸衍生物。
图解3再一次地，不想被理论约束，我们认为本发明的含醇烯烃在臭氧解中，有理由预期存在三种主要类型的过氧化物——正常的臭氧化物、羰基四氧烷二聚体和1-烷氧基羟基过氧化物。在有水存在时，这些过氧化物中的一部分也可以导致粗产品混合物中存在有机过酸。
本发明涉及使用二甲亚砜来“稳定”臭氧解的最初产物。类似地，不想受理论的约束，我们相信稳定化最可能是简单的溶剂化现象。但是，已知二甲亚砜本身就是一种亲核试剂，它作为一种稳定反应性物质(例如，作为二甲亚砜盐)的亲核反应参与者也是可能的。
用于结合氧的不饱和烃的渗透溶剂可以是润滑剂、液体、膜、微胶粒、乳浆或蒸汽。
可使用的渗透溶剂有水、脂肪、甾醇、卵磷脂、磷脂、pH-缓冲的盐水、乙醇、丙二醇、二甲亚砜、甲硫酰甲烷，和聚乙烯吡咯烷酮。优选的渗透溶剂包括二甲亚砜、聚乙烯吡咯烷酮以及pH-缓冲的盐水。最优选的渗透溶剂包括二甲亚砜。
根据药物制剂的总重量，渗透溶剂可以从大约50％至99％之间变化，优选的是从大约90％到98％之间，更优选的是从大约95％到大约98％之间。
“稳定化的”过氧化物分子及它的渗透溶剂是由食品药品管理局(”FDA”)管制的目前可用于生产的成分制造的。这些成分是药物主文件或药物专论的主题，可以在USP/NF(美国药典/国家处方)中找到，或者它们“通常被认为是安全的”(”GRAS”)。产生超氧化物的染料以及永久贮存剂(perpetuating agent)，也是生物学相容的，有可能方便地形成分子复合物。
该药物制剂的其它成分可以包括金属卟啉及苯醌。关于金属卟啉在光化学激发下使氧敏化的倾向如同铁卟啉和铜卟啉与含氧的系统结合一样，都有大量文献进行阐述。
光动态治疗的研究人员知道超氧化物染料及永久贮存物(perpetuator)选择性地吸收到被感染的或发育不良的细胞中。意外的是，这些生病的细胞都是过氧化氢酶缺陷的。染料和永久贮存物的电子激活只需要一个毫伏级的交流脉冲。这个必需的脉冲可以方便地由跳动的心脏提供。而且，正常的细胞不会受到伤害。
可用的染料包括天然或合成染料，具体的例子包括卟啉、玫瑰红、叶绿素、氯高铁血红素、卟吩、咕啉、texaphrins、亚甲蓝、苏木精、伊红、藻红、类黄素(flavinoids)、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红及荧光素。
对于本发明中，优选的染料可以是任何天然或合成的卟啉、血卟啉、叶绿素、玫瑰红，它们各自的同类物，或其组合。最优选的染料是天然存在的卟啉，例如血卟啉，以及玫瑰红。
根据药物制剂或组合物的总重量，染料可以从大约0.1％到大约30％变化；优选的是从大约0.5％到大约5％，最优选的是从大约0.8％到大约1.5％。
该染料可能对光子、激光、电离辐射、声子、电子心脏电穿孔、磁或等离子脉冲、或连续流激发有响应。
芳香族氧化还原化合物包括任何取代的或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌。优选的芳香族氧化还原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌及甲基萘醌。最优选的芳香族氧化还原化合物包括取代或非取代的苯醌和萘醌。
根据药物制剂的总重量，芳香族氧化还原化合物可以从大约0.01％到大约20.0％变化，优选的是从大约0.1％到大约10％，更优选的是从大约0.1％到大约0.5％。
本发明中有用的电子供体包括等离子、电流、抗坏血酸盐及倍半氧化锗。优选的电子供体包括抗坏血酸盐和倍半氧化锗。最优选的电子供体是以任何盐的形式存在的抗坏血酸盐。
根据药物制剂的总重量，电子供体可以从大约0.01％到大约20％变化，优选的是从大约1％到大约10％，更优选的是从大约1％到大约5％。
为了达到体内的生物学作用，需要注入萜烯醇经臭氧解后的过氧化四氧烷产物，而不是臭氧化物，与此同时注入一种产生超氧化物的金属卟啉染料和一种芳香族醌。
尽管不想受任何理论的约束，假定优选的药物制剂是在感染的或发育不良的巨噬细胞中诱导再循环的自体催化氧化的生化物质的组合。再循环的自体催化氧化通过过氧化来刺激靶向的细胞调亡(细胞自杀)。
实施例3B中描述的本发明的药物制剂(Terphorone)被用来治疗患有冠状动脉疾病的病人。在病人研究中，剂量是根据病例而特定的。一般来说，剂量为每70kg体重1.0 cc Terphorone。疗程可以是前6个月内每个月输注2次，然后的2年中的每三个月输注2次。给药途径是静脉给药，尽管其他的给药途径也是可能的。
实施例1烯烃的臭氧解可以在溶剂中或纯净态中进行，在任何一种情形下，反应混合物的冷却对于避免反应的过氧化物产物的爆炸分解是十分重要的。
以下的一般性方法是典型的液体烯烃的臭氧解。
在有磁力搅拌子的1升的烧瓶中加入2摩尔的烯烃，将装置称重。烧瓶周围进行冷浴(冰水或冰盐)。当内容物冷却到5℃以下时开始搅拌，然后将干燥氧气中的臭氧(通常为3％的臭氧)通过该混合物。比较好的是将臭氧化的氧气从一个玻璃陶瓷阀分散通过，但这对于搅拌的溶液则不是必需的。定期停止气流，对反应烧瓶称重，或从反应混合物中取样，然后重新开始通气。
一旦反应瓶的质量增加足够多时，或一旦反应混合物的质子核磁共振(”H1NMR”)谱显示烯烃质子共振强度降低到到理想的程度时(通常约50％)，就使气流停止。
臭氧解可按上述方法进行，用烯烃溶液替代烯烃，溶剂为一种与臭氧不反应的物质例如饱和烃或氯代烃。
臭氧解可以按照上述方法进行，有或没有溶剂均可，以烯醇代替烯烃，而对反应没有显著的影响。
反应混合物随后缓慢倒入冷却的渗透溶剂中。
实施例2本发明的一个优选的药物制剂按下列方法制备(1)将120mg/L的臭氧/纯氧气体混合物以1升/小时的速度通过一种二烯烃醇-3，7-二甲基-2，6-八烯-1-醇(香叶醇)；(2)保持反应的温度在5℃左右；(3)每1小时取出反应的小量样品用H1NMR检测过氧化物或反应产物的生成。
(4)当超过大约50％的不饱和键已经反应时，终止反应；(5)用二甲亚砜(1∶10)稀释产物混合物，得到溶液或分散体；和(6)在用于目标生物体之前，向溶液或分散体中加入足量的血卟啉、玫瑰红和甲基萘醌的干粉混合物，使得在通过盐水静脉滴注到目标生物体时其中每个成分的浓度达到20微摩尔。可选地，可以在使用前向制剂中加入抗坏血酸。
实施例3两个优选的制剂配方如下A.
重量％成分
*采用质谱测定
B.
重量％ 成分
*采用质谱测定实施例4本发明的药物制剂可以合并到一个预混的溶媒中，该制剂非常稳定，在贮存一年多以后仍保持相同的最小毒性谱和临床疗效。而且，为了完全避免稳定性问题的出现，该制剂可以用2-瓶系统包装。更具体的，包装中含有一个小盒子，其中含有(1)装有液体的瓶子，包含(a)烯烃在液态或在溶液中被氧化剂氧化形成的过氧化物质或反应产物；及(b)渗透溶剂。
(2)装有相对干燥的固体、相对干燥的固相的瓶子，包含(a)一种含二价或三价金属的染料；及(b)一种芳香族氧化还原化合物。
(3)一支可选择的混合用针头。
(4)一份可选择的包装说明书。
将液相加入到固相瓶中，振荡使之混匀。这样可以在病人身边将本发明的药物制剂进行调配，这使得制剂的稳定性大大提高。
实施例5一名63岁的高加索女性，病史为在1996年做了双脉管冠状动脉旁路移植(”CABG”)，后来在2000年3月做了乳房动脉移植，在第二次手术时因为她的血管太小而不能进行分流或扩张，因此没有发现她的左侧主冠状动脉狭窄。在乳腺动脉移植后的六周内，病人被告知移植血管在“结痂形成”后又重新堵塞。为了控制结痂形成，病人被安排做了冠状移植的内部及外部X-射线照射。该病人是瘢痕疙瘩样的结痂形成者。静脉移植的供体部位的左前臂从腕部到肘部已经形成了大量的瘢痕疙瘩，大约10.5cm×1.5cm。病人选择了生物氧化的非侵害性的治疗。在Terphorone滴注之前，病人每周服用多达30片舌下硝酸甘油(“NTG”)。她平均每2-3周就要到急诊室一次，进行静脉滴注硝酸甘油以治疗心绞痛。每次治疗都要在I.C.U.中随访3-4天。在大约8个月之前，病人接受了6个剂量的Terphorone，剂量为1ccTerphorone稀释到100cc无菌生理盐水中，滴注20分钟。她的心绞痛舌下硝酸甘油治疗下降到每周一次，大部分星期根本不需要服用硝酸甘油。自从她第一次接受实施例3B中介绍的优选配方的滴注后，她再也没有到医院做抗心绞痛的静脉硝酸甘油滴注。
实施例6
一名62岁的高加索男性，病史为1994年做过两次多脉管冠状动脉旁路移植(“CABG”)，1999年10月因为越来越多的心绞痛接受治疗。病人要求每天用一个硝酸甘油贴(0.4毫克/小时)，来缓解稳定的和不稳定的心绞痛。那时他的身体活动被限制到接近为零。病人的心脏病医生当时建议他重做一次旁路移植。从1999年10月起，该病人开始接受20个剂量的静脉注射0.5cc Terphorone治疗，制剂的配方如实施例3B中所述。剂量从0.5cc按每次0.1cc的增量逐步增加到1.0cc，使用时用100cc无菌生理盐水稀释，在20多分钟内注入。病人在休息和正常活动时的心绞痛完全消退了。他不再需要硝酸甘油贴片。现在他每周打高尔夫球并且每周在球场步行4-6次。病人在接受氧化治疗中唯一的一次退步是2000年初当他的心脏病医生对他的新增动脉纤维颤动进行检查时出现的。心脏病病医生给病人服用了苄丙酮香豆素钠(抗凝剂)。由于Terphorone与苄丙酮香豆素钠的治疗存在禁忌，因此就暂时将治疗中断。当动脉纤维颤动检查完成后，病人停止了苄丙酮香豆素钠，然后继续服用Terphorone。这时病人的症状消失了，心脏功能恢复了正常。
实施例7一名50岁的高加索男性最早在1996年到急诊室就医，心电图显示出非特异性的ST-T波的改变。病人被安排用血管成形术做冠脉血管造影，但是他拒绝了该方案。病人的主观感受主要是在用力的时候胸口痛。他的工作需要他爬梯子到三层楼检查空调设备，病人说当爬到楼的顶层时胸痛得厉害，以致不得不以仰卧的姿势休息很长时间才得以缓解。11个月以前，他开始接受6个剂量的静脉注射Terphorone治疗，剂量从0.5cc以0.1cc的增量逐步上升到1.0cc，使用时用无菌生理盐水稀释到100cc，在20多分钟内输入。即使在非常用力的时候，心绞痛也完全消退，病人现在可以连续完成他在治疗前做的相同工作而没有问题。他在接受Terphorone治疗后就不再服用舌下的硝酸甘油。
实施例8一名47岁的高加索男性，病史为有多次心肌梗塞(M.I.s)。他报告说在5年中每6个月到1年出现一次心肌梗塞，这使他在1996年做了冠状动脉旁路移植(CABG，×4)。病人由于心脏病导致的完全丧失劳动能力使他被军队解雇。病人做CABG手术前和术后在性生活时都需要在胸口贴硝酸甘油。在本试验的检查前，他的心脏病医生建议他做心脏移植。在他参加本临床试验前一年内他做了5或6次铊应激试验。所有这些试验均表明多种血管疾病为阳性。大约1.5年前，病人接受了8个剂量的Terphorone，剂量从0.5cc以0.1cc的增量逐步上升到1.0cc，使用时用100cc生理盐水稀释，20多分钟内输入。他在性生活中不再需要硝酸甘油贴，他现在可以从事体力劳动例如修建草坪而不再胸痛。他的心脏病医生仍坚持说他需要做心脏移植。病人目前唯一的药物治疗就是每日一次的长效血管舒张药以及每天服用低剂量的ACE抑制剂。
实施例9一名89岁的高加索男性，有短暂的缺血性心脏病病史。他患有右侧颈动脉血管硬化，直接造影显示有85％的堵塞。该病人出现心房纤维颤动大约已经有一年，并正在服用Rhythmol。他还说几乎每天出现严重的嗜睡。他说有时会出现定向障碍并曾摔过跤。血管外科医生建议他立即做颈动脉内膜切除术。病人选择了替代的非创伤性治疗，2000年9月开始，他接受了4个剂量的Terphorone，剂量从0.5cc以0.1cc增量逐步增加到1.0cc，使用时用生理盐水稀释到100cc，20多分钟内输入。按照他的保健员的说法，他的总的精力大概至少增加了50％。病人在前两个Terphorone输注后在24小时Holter监测器上监测了两周。他的动脉纤维颤动已经消除，尽管他停止服用Rhythmol，动脉纤维颤动再没有出现。病人自从开始Terphorone治疗后再没有出现短暂的缺血性心脏病。2000年1月初，他和他的家人一起完成了7天的漫游，没有出现任何问题。
实施例10臭氧以120微克/毫升的浓度、1/8升/分钟的速度通过5℃的100毫升月桂烯液体，汽化物进入到空气中。化学家发出的静电可以使汽化物爆炸。
臭氧化的柠檬烯也采用类似的方法制得，并要小心避免产生火花。将臭氧化产物室温下贮存在柜子中的密封褐色瓶子中，第二天早晨化学家和药剂师会发现细的玻璃碎片和糖浆样的化学物质溅在柜子中。
实施例11将臭氧(120微克/毫升)以气泡的方式连续48小时通过5℃下的1升纯的香叶醇。反应产物用二甲亚砜以1∶9稀释得到产物的混合物。
将该混合物以3％的浓度在连续3天中每天静脉注射到患有带状疱疹(水痘)的病人体内。没有可观察到的效果或对病人的带状疱疹(水痘)没有起改善作用。
本发明可以在不脱离其基本精神和特点的情况下以其它特殊的形式体现。因此现有的具体实例对于所有的方面而言仅仅是提示性的而非限制性的。本发明的范围是由附加的权利要求而不是前面的描述所阐明的。而且因此在与权利要求相当的含义和范围内所做的所有改变都被认为包含在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种生产的物品，包括含有液相的第一个容器，该液相含有过氧化物质或由烯烃被臭氧和氧气的混合物氧化得到的反应产物，其中烯烃少于35个碳；一种渗透溶剂；和含有固相的第二个容器，该固相含有一种含有螯合的二价或三价金属的染料；和一种芳香族氧化还原化合物。
2.权利要求1的物品，其中的烯烃包括一种开链不饱和烃，一种单环不饱和烃，或一种双环不饱和烃。
3.权利要求1的物品，其中的烯烃包括一种开链不饱和烃，一种单环不饱和烃，或一种双环不饱和烃。
4.权利要求1的物品，其中的烯烃包括一种开链不饱和醇，一种单环不饱和醇，或一种双环不饱和醇。
5.权利要求1的物品，其中的烯烃是一种含羟基的烯烃。
6.权利要求1的物品，其中的烯烃在液体形式中，在溶液中或在分散体中。
7.权利要求1的物品，其中的烯烃包括类异戊二烯。
8.权利要求6的物品，其中的类异戊二烯包括-松油醇，香茅醇，橙华醇，叶绿醇，薄荷醇，沉香醇，香叶醇，尨牛儿基尨牛儿醇，或法尼醇。
9.权利要求6的物品，其中的类异戊二烯包括杨梅烯(myricene)，柑橘烯(citrillene)，柠檬醛，蒎烯，或柠檬烯。
10.权利要求1的物品，其中的烯烃包括含有不挥发油、酯、脂肪酸、或含醚的烯烃。
11.权利要求1的物品，其中含氧的氧化剂包括纯态氧，三重态的氧，超氧化物阴离子，高碘酸盐，羟基自由基，或与过渡元素结合的氧。
12.权利要求1的物品，其中的含氧的氧化剂包括臭氧。
13.权利要求1的物品，其中的渗透溶剂是液体，微胶粒膜，润滑剂，乳浆，或汽化物。
14.权利要求1的物品，其中的渗透溶剂是二甲亚砜。
15.权利要求1的物品，其中的渗透溶剂是聚乙烯吡咯烷酮或一种pH-缓冲的盐水。
16.权利要求1的物品，其中的渗透溶剂是液体溶液、脂肪、甾醇、卵磷脂、磷化物、乙醇、丙二醇、或甲硫酰甲烷。
17.权利要求1的物品，其中的染料可以被能量活化。
18.权利要求1的物品，其中的染料包括卟啉或玫瑰红。
19.权利要求1的物品，其中的染料包括叶绿素、氯高铁血红素、咕啉、texaphrin、亚甲蓝、苏木精、伊红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、或荧光素。
20.权利要求16的物品，其中的能量包括光子或电穿孔脉冲。
21.权利要求13的物品，其中的能量包括激光、电离辐射、声子、电脉冲、磁场、等离子脉冲、引力脉冲或连续流激发。
22.权利要求1的物品，其中的金属包括铁。
23.权利要求1的物品，其中的金属包括铜、锰、锡、镁、或锶。
24.权利要求1的物品，其中的芳香族氧化还原化合物包括苯醌或萘醌。
25.权利要求1的物品，还包括一种电子供体。
26.权利要求24的物品，其中的电子供体包括抗坏血酸或其药物盐。
27.权利要求24的物品，其中的电子供体包括等离子，电流或倍半氧化锗。
28.一种生产物品，包括含有液相的第一个容器中，该液相含有过氧化物或由含羟基的烯烃被臭氧和氧气氧化所形成的反应产物，其中含羟基的烯烃包括-松油醇，香茅醇，橙华醇，沉香醇，叶绿醇，香叶醇，紫苏乙醇，薄荷醇，尨牛儿基尨牛儿醇，或法尼醇被臭氧和氧气氧化所形成的反应产物；和一种渗透溶剂，其中的渗透溶剂包括二甲亚砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇，或甲硫酰甲烷；和含有固相的第二个容器，该固相含有含有螯合的二价或三价金属的染料，其中的染料包括卟啉、玫瑰红，叶绿素，氯化高铁血红素，咕啉，texaphrin，亚甲蓝、苏木精、伊红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、或荧光素；和一种芳香族氧化还原化合物，其中的氧化还原化合物包括苯醌或萘醌。
29.权利要求27的生产物品，还包括一种电子供体。
30.权利要求28的生产物品，其中的电子供体包括抗坏血酸或其药物盐。
31.一种治疗冠状动脉硬化病人的方法，包括给病人服用有效量的一种药物制剂，含有过氧化物或一种烯烃被含氧的氧化剂氧化的反应产物，其中的烯烃少于35个碳；一种渗透溶剂；一种含螯合的二价或三价金属的染料；和一种芳香族氧化还原化合物。
32.权利要求30的方法，其中的烯烃包括一种开链不饱和烃，一种单环不饱和烃，或一种双环不饱和烃。
33.权利要求30的方法，其中的烯烃包括一种开链不饱和醇，一种单环不饱和醇，或一种双环不饱和醇。
34.权利要求30的方法，其中的烯烃是一种含羟基的烯烃。
35.权利要求30的方法，其中的烯烃在液体形式中，在溶液中，或在分散体中。
36.权利要求30的方法，其中的烯烃包括一种类异戊二烯。
37.权利要求35的方法，其中的类异戊二烯包括-松油醇、香茅醇、橙华醇、叶绿醇、紫苏乙醇、薄荷醇、沉香醇、尨牛儿基尨牛儿醇、香叶醇、或法尼醇。
38.权利要求35的方法，其中的类异戊二烯包括杨梅烯、柑橘烯、柠檬醛(citrala)、蒎烯、或柠檬烯。
39.权利要求30的方法，其中的烯烃包括含有不挥发油、酯、脂肪酸、或醚的烯烃。
40.权利要求30的方法，其中含氧的氧化剂包括纯态氧、三重态的氧、超氧化物阴离子、高碘酸盐、羟基自由基、过氧化氢、或其与过渡元素结合的氧。
41.权利要求30的方法，其中的含氧的氧化剂包括臭氧。
42.权利要求30的方法，其中的渗透溶剂是液体，微胶粒膜，润滑剂，乳浆，或汽化物。
43.权利要求30的方法，其中的渗透溶剂是二甲亚砜。
44.权利要求30的方法，其中的渗透溶剂是聚乙烯吡咯烷酮或一种pH-缓冲的盐水。
45.权利要求30的方法，其中的渗透溶剂是液体溶液、脂肪、甾醇、卵磷脂、磷化物、乙醇、丙二醇、或甲硫酰甲烷。
46.权利要求30的方法，其中的染料包括卟啉或玫瑰红。
47.权利要求30的方法，其中的染料包括叶绿素、氯高铁血红素、咕啉、texaphrin、亚甲蓝、苏木精、伊红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、或荧光素。
48.权利要求30的方法，其中的金属包括铁。
49.权利要求30的方法，其中的金属包括铜、锰、锡、镁、或锶。
50.权利要求30的方法，其中的芳香族氧化还原化合物包括苯醌或萘醌。
51.权利要求30的方法，还包括一种电子供体。
52.权利要求30的方法，其中的电子供体包括抗坏血酸或其药用盐。
53.一种治疗冠状动脉硬化病人的方法，包括给病人服用有效量的一种药物制剂，包括过氧化物或一种含羟基的烯烃被臭氧和氧气的混合物氧化的反应产物，其中含羟基的烯烃包括-松油醇，香茅醇，橙华醇，沉香醇，叶绿醇，香叶醇，紫苏乙醇，薄荷醇，尨牛儿基尨牛儿醇，或法尼醇臭氧和氧气的混合物氧化的反应产物；一种渗透溶剂，其中的渗透包括二甲亚砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇，或甲硫酰甲烷；一种含有螯合的二价或三价金属的染料，其中的染料包括卟啉、玫瑰红，叶绿素，氯化高铁血红素，咕啉，texaphrin，亚甲蓝、苏木精、伊红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、或荧光素；和一种芳香族氧化还原化合物，其中的氧化还原化合物包括苯醌或萘醌。
54.权利要求52的方法，另外还包括一种电子供体。
55.权利要求53的方法，其中的电子供体包括抗坏血酸或其药物盐。
全文摘要
一种药物制剂在治疗冠状动脉硬化中的应用，以及一种两组分的药物制剂。该药物制剂含有过氧化物，或一种由烯烃(例如香叶醇)被一种含氧的氧化剂(例如臭氧)氧化所得到的反应产物；一种渗透溶剂，例如二甲亚砜；一种含有螯合金属的染料，例如血卟啉；一种芳香族氧化还原化合物，例如苯醌。
文档编号A61K33/40GK1635879SQ02810607
公开日2005年7月6日 申请日期2002年3月22日 优先权日2001年3月30日
发明者罗伯特·H·卡朋特 申请人:罗伯特·F·霍夫曼