专利名称：腺苷a的制作方法
技术领域：
本发明涉及选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的吸入组合，其中所述抗胆碱能试剂不是噻托品(tiotropium)盐。本发明还涉及药物组合物(包括给药系统)和所述组合物的用途。
选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的组合能够用于治疗气道阻塞性疾病和其它炎性疾病(obstructive airways and other inflammatorydiseases)，特别是气道阻塞性哮喘疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)和由增强的支气管反射、炎症、支气管高反应性和支气管痉挛所恶化的其它气道阻塞性疾病。所述组合特别能够用于治疗COPD。
可以用本发明治疗的具体疾病的实例包括呼吸哮喘疾病、急性呼吸窘迫综合症、慢性肺炎、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺(气道)疾病和矽肺，以及免疫系统疾病例如过敏性鼻炎和慢性(鼻)窦炎。
腺苷具有广泛的生理活性，包括免疫和炎症反应，其是受体介导的生理活性，涉及与至少4种质膜(plasma membrane)受体发生相互作用。这些受体通常称为A1、A2a、A2b和A3。已经发现腺苷及其类似物具有广谱抗炎活性，其涉及大量免疫和炎症细胞，包括中性白细胞和嗜酸性细胞。中性白细胞上A2a受体的活化抑制这些细胞产生活性氧化剂和其它炎症介质(例如弹性蛋白酶)，并且β2-整联蛋白的表达降低。
已知A2a受体存在于淋巴细胞、中性白细胞、嗜酸性细胞、嗜碱细胞、单核细胞/巨噬细胞和上皮细胞，并且存在于血管内皮组织，与它们相互作用。结合到A2a受体的腺苷通过影响许多上述类型细胞的活性而减少炎症。例如，A2a受体激动剂显著抑制生理刺激剂释放的氧化物质，例如中性白细胞化学引诱物、细胞因子和脂类产品。
占据腺苷A2a受体刺激中性白细胞腺苷酰环化酶，从而导致细胞内cAMP增加。结果，中性白细胞cAMP增加引起刺激后的中性白细胞氧化活性抑制。通过与其它类型炎症细胞的相关反应，A2a激动剂的抗炎特性延伸至中性白细胞以外的抑制活性。腺苷还降低了内毒素刺激的单核细胞/巨噬细胞的TNFα释放，已经观察到内源性腺苷和腺苷类似物通过与A2a受体结合降低人单核TNFα的产生。
腺苷类似物降低了内毒素刺激的白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)的释放，其效果显示A2a腺苷受体活性。白介素-10(IL-10)具有抗炎活性，因为其能降低由内毒素刺激的TNFα从单核细胞的释放，抑制氧化活性并且降低白细胞粘附分子的表达。腺苷使人单核细胞生成IL-10的能力增强；因此，就可能涉及的所有发展中的炎症反应来说，腺苷与A2a受体的结合促进了其消退。
活化的嗜酸性细胞移居到组织中，引起细胞损伤和炎症，例如过敏性和非过敏性哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎。通过在嗜酸性细胞上与A2a受体结合，腺苷和腺苷A2a受体激动剂抑制活性氧的刺激释放，同时使中性白细胞上的A2a受体活性受到抑制。
另外，吸入A2a激动剂通过在肺中的作用抑制嗜酸性细胞募集到致敏豚鼠的肺中(参见WO-A-99/67263)。这是非常重要的，因为A2a激动剂舒张动物血管，并降低动物血压，因此，在肺中比在周边隔室具有更高治疗指数的吸入剂理想地产生了A2a激动剂的抗炎作用抗胆碱能试剂防止了副交感神经冲动引起的作用，这种活性是因为抗胆碱能试剂通过阻断乙酰胆碱神经递质与毒蕈碱胆碱能受体结合而抑制乙酰胆碱神经递质的作用。毒蕈硷受体至少存在三种亚型，M1受体主要发现存在于脑和其它中枢神经系统组织，M2受体发现存在于心脏和其它心血管组织，M3受体发现存在于平滑肌和腺体组织。这些毒蕈碱受体位于神经效应器位点(例如平滑肌上的神经效应器位点)，具体地说，M3毒蕈碱受体位于气管平滑肌中。因此，抗胆碱能试剂也被称为毒蕈碱受体拮抗剂。
副交感神经系统对于调节支气管舒缩状况有重要作用，支气管收缩主要是因为刺激的不同组合(diverse set)引起副交感神经活性中反射增加。抗胆碱能试剂在治疗以部分可逆性气道狭窄为特征的慢性气道疾病(例如COPD和哮喘)方面的用途已经有很长一段历史了。在开发出肾上腺素之前，抗胆碱能试剂被用作支气管扩张剂。然后，其被β-肾上腺素能试剂和甲基黄嘌呤所代替。然而，最近异丙托溴铵的开发又使抗胆碱能治疗重新应用于呼吸疾病。在外周器官系统例如(唾液腺和肠)上存在毒蕈碱受体，因此，全身活性的毒蕈碱受体拮抗剂的应用受到其副作用(例如口干和便秘)的限制。因此，在肺中比在周边隔室中具有更高治疗指数活性的吸入剂理想地产生了支气管扩张活性以及毒蕈碱受体拮抗剂的其它有利作用。
抗胆碱能试剂还部分拮抗由组胺、缓激肽或前列腺素F2α引起的支气管收缩作用，这被认为反映副交感神经传出神经(efferents)参与了由这些试剂引起的支气管反射。
现在已经令人惊奇地发现选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的组合在治疗气道阻塞性疾病和其它炎性疾病方面比单独应用一种试剂具有明显的益处。组合应用的优点在于通过最适合疾病病理的机理(即拮抗毒蕈碱受体)以最优化的方式控制气道口径，同时有效地抑制不合适的炎症。通过把抗毒蕈碱和A2a激动剂化合物以吸入途径组合给药，每种药的作用都发挥出来，并且没有不理想的外周作用。另外，组合显示出人意外的协同效应，比其中单独一种药以最大耐受剂量应用产生了更好的效果。
因此，本发明还提供选择性A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的吸入组合，其中所述抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
另外，本发明提供用作药物的选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的吸入组合，其中抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
另外，本发明还提供通过吸入途径同时、连续或者独立给药的选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的组合，用于治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病，其中所述抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
另外，本发明提供一种药物组合物，含有选择性腺苷A2a受体激动剂、抗胆碱能试剂和可药用赋形剂、稀释剂或载体，以吸入途径给药，用于治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病，其中所述抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
另外，本发明提供选择性腺苷A2a受体激动剂或抗胆碱能试剂在制备药物中的应用，在该药物中，这两种试剂以同时、连续或独立的方式通过吸入途径给药，所述药物用于治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病，其中所述抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
另外，本发明提供治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病的方法，包括以吸入途径把有效量的选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂通过同时、连续或独立的方式给药至需要所述治疗的哺乳动物，其中所述抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
另外，本发明提供一种用于以同时、连续或独立方式给药选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的吸入装置(inhalation device)，该装置用于治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病，其中所述抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
选择性A2a受体激动剂对腺苷A2a受体比所有其它已知的腺苷受体具有更大的亲和力。优选地，这样的选择性A2a受体激动剂对腺苷A2a受体的亲和力比对其它腺苷受体的亲和力要高至少100倍。
用于本发明的合适的选择性腺苷A2a受体激动剂包括在WO-A-00/23457、WO-A-00/77018、WO-A-01/27131、WO-A-01/27130、WO-A-01/60835、WO-A-02/00676和WO-A-01/94368中一般公开和具体公开的化合物。
WO-A-00/23457公开了式(I)化合物、其可药用盐和溶剂化物 其中R1为烷基或环丙基甲基；R2为苯基-亚烷基或萘基亚烷基，该亚烷基链任选进一步被苯基或萘基取代，各个苯基或萘基任选被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素和氰基；n为1或2；A为NRa、NRaC(O)、NRaC(O)NRa、NRaC(O)O、OC(O)NRa、C(O)NRa、NRaSO2、SO2NRa、O、S或SO2；Ra为H、烷基或在环上任选被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基每个独立地选自烷基、烷氧基、卤素和氰基；R3为-(CH2)p-Rp-B；
p为0、1或2；Rp为一个键、亚烷基、环亚烷基、亚苯基或亚萘基，所述环亚烷基、亚苯基和亚萘基每个任选被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素和烷氧基亚烷基；B为(i)H、-NRbRb、RbRbN-亚烷基、-ORb、-COORb、-OCORb、-SO2Rb、-CN，(ii)-SO2NRbRb、-NRbCORb、-NRbSO2Rb或-CONRbRb；其中各个Rb相同或不同，选自H、烷基、苯基和苄基，其条件是(a)当B为-OCORb、-SO2Rb、-NRbCORb或-NRbSO2Rb时，则末端Rb不为氢，以及(b)只有当A为NRa、NRaC(O)NRa、OC(O)NRa、C(O)NRa、SO2NRa、O或S时，Rp为一个键，p为0，B为H；(ii)任选被取代的、完全饱和或部分饱和或未饱和的单环或双环杂环基团，所述杂环通过环碳原子与Rp相连；或(iii)N-连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所有这些基团均任选被一个或多个烷基取代，其条件是-(CH2)p-Rp-不为-CH2-；和当A为NRa、C(O)NRa、OC(O)NRa或SO2NRa时，Ra和R3以及与连接它们的氮原子一起可以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪环，各个环任选被一个或多个烷基取代。
另一方面，WO-A-00/23457公开了如上所示的式(I)化合物、其可药用盐及其溶剂化物，其中R1为C1-C6烷基或环丙基甲基；R2为苯基-(C1-C6)亚烷基或萘基-(C1-C6)亚烷基，所述(C1-C6)亚烷基链任选被苯基或萘基进一步取代，各个苯基或萘基任选被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素和氰基；n为1或2；A为NRa、NRaC(O)、NRaC(O)NRa、NRaC(O)O、OC(O)NRa、C(O)NRa、NRaSO2、SO2NRa、O、S或SO2；Ra为H、(C1-C6)烷基或在环上任选被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素和氰基；
R3为-(CH2)p-Rp-B；p为0、1或2；Rp为一个键、C1-C6亚烷基、C3-C7环亚烷基、亚苯基或亚萘基，所述C3-C7环亚烷基、亚苯基和亚萘基各自任选被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-亚烷基；B为(i)H、-NRbRb、RbRbN-(C1-C6)亚烷基、-ORb、-COORb、-OCORb、-SO2Rb，(ii)-CN、-SO2NRbRb、-NRbCORb、-NRbSO2Rb或-CONRbRb，其中各个Rb相同或不同，选自H、(C1-C6)烷基、苯基和苄基，其条件是(a)当B为-OCORb、-SO2Rb、-NRbCORb或-NRbSO2Rb时，则末端Rb不为氢，以及(b)只有当A为NRa、NRaC(O)NRa、OC(O)NRa、C(O)NRa、SO2NRa、O或S时，Rp为一个键，p为0，B为H；(i)任选被取代的、完全饱和或部分饱和或未饱和的单环或双环杂环，所述杂环通过环碳原子与Rp相连；或(ii)N-连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所有这些基团均任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代，其条件是-(CH2)p-Rp-不为-CH2-；和当A为NRa、C(O)NRa、OC(O)NRa或SO2NRa时，Ra和R3以及与连接它们的氮原子一起可以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪环，各个环任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代；第三方面，WO-A-00/23457公开了如上所示的式(I)化合物、其可药用盐及其溶剂化物，其中R1为烷基或环丙基甲基；R2为苯基-亚烷基或萘基-亚烷基，该亚烷基链可被甲基、乙基、苯基或萘基取代；n为1或2；和A为NRa、NRaC(O)、NRaC(O)NRa、NRaC(O)O、OC(O)NRa、C(O)NRa、NRaSO2、SO2NRa、O、S或SO2，其中Ra为H或烷基；R3为-(CH2)p-Rp-B，其中p为0、1或2；
Rp为一个键，或为亚烷基、任选被烷基取代的环亚烷基、亚苯基或亚萘基；和，B为(i)H、-NRbRb、-ORb、-COORb、-OCORb、-SO2Rb、-CN、-SO2NRbRb、-NRbCORb或-CONRbRb，其中各个Rb相同或不同，选自H或烷基，其条件是(a)当B为-SO2Rb或-NRbCORb时，则末端Rb不为氢，以及(b)只有当A为NRa、NRaC(O)NRa、C(O)NRa、SO2NRa、O或S时，Rp为一个键，p为0，B为H；或(ii)B为任选被取代的、完全饱和或部分饱和或未饱和的单环或双环杂环基团，各个基团通过环碳原子连接；WO-A-00/77018公开了下式化合物或其可药用盐或其溶剂化物 其中R1为氢或任选被1-2个取代基所取代的C1-C6烷基，所述取代基各自独立地选自苯基和萘基，所述苯基和萘基任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基所取代；R2为H或C1-C6烷基；A为C1-C6亚烷基；R3为(i)氢、C1-C6烷基、-COOR4、-CN、-CONR4R4、C3-C8环烷基、苯基或萘基；所述C3-C8环烷基、苯基和萘基任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5取代；
或(ii)当A为C2-C6亚烷基时，R3为-NR4R4、-OR4、-OCOR5、-SO2R5、-SO2NR4R4或-NR4COR5，或(iii)C-连接的、4-11元环的单环或双环杂环，其含有1-4个环氮原子、或者含有1-2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子作为环原子，在碳原子上任选被氧、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷氧基、氟(C2-C5)烷酰基、卤素、氰基、-OR6、R7、-COR6、-NR6R6、-COOR6、-S(O)mR7、-SO2NR6R6、-CONR6R6、-NR6SO2R7或-NR6COR7取代，并且在所述环氮原子上任选被C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C2-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、氟(C2-C5)烷酰基、R7、-COR6、-COOR7、-SO2R7、-SO2NR6R6或-CONR6R6取代，或(iv)当A为C2-C6亚烷基时，R3为N-连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)或吗啉基，其中各个基团任选在碳原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤素(C-C6)烷基、氟(C1-C6)烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5取代，所述哌嗪基或高哌嗪基在氮原子上任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C2-C6)烷基、R4R4N(C2-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基、C2-C5烷酰基、-COOR5、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR4R4或-CONR4R4取代；R4为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R5为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R6为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het；R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het；m为0、1或2；在R6和R7定义中所用的术语“het”指C-连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素取代。
WO-A-01/27131公开了下列式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，
其中R1为H或任选被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基各自独立地选自苯基或萘基，所述苯基和萘基任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基所取代；A为一个键或C1-C3亚烷基；R2为(i)氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基、苯基或萘基，所述C3-C7环烷基、苯基或萘基任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)、R3R3N-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，其条件是当A为一个键时，R2不是H；或(ii)当A为C2-C3亚烷基时，R2为-NR8R9、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-CONR3R3，或(iii)具有1-4个环氮原子、或者具有1-2个环氮原子和1个环氧原子或1个环硫原子的碳连接的4-11元单环或双环，其在碳原子上任选被氧、C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)、R3R3N-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷氧基、氟-(C2-C5)烷酰基、卤素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R6或-NR5COR6取代，在氮原子上任选被C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基、R3R3N-(C2-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、氟-(C2-C5)烷酰基、R6、-COR5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5或-CONR5R5所取代。
R3为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或苯基；R4为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或苯基；
R5为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；R6为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；m为0、1或2；在R5和R6定义中所用的“het”意指C-连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各个基团任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素取代；R7为甲基、乙基或环丙基甲基；或，R8和R9以及与它们相连的氮原子一起组成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌啶基(homopiperidingl)、高哌嗪基或四氢异喹啉基，其各自任选在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基、R3R3N-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、-CONR3R3、-COOR3或C2-C5烷酰基所取代，并且任选在与环氮原子不相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)烷氧基、卤素、-OR3、氰基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4所取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基在不与A相连的环氮原子上任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)烷基、R3R3N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)烷基、C2-C5烷酰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-SO2R4、-SO2NR3R3或-CONR3R3所取代。
或者R8为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；并且R9为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)烷基、-CONR3R3、-COOR4、C2-C5烷酰基或-SO2NR3R3。
WO-A-01/27130公开了下列式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，
其中，R1为H或任选被1-2个独立选自苯基和萘基的取代基所取代的C1-C6烷基，所述苯基和萘基任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基所取代；A为一个键或C1-C3亚烷基；R2为(i)氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基、苯基或萘基，所述C3-C7环烷基、苯基或萘基任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基、R3R3N-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，其前提是当A为一个键时，R2不为H；或(ii)当A为C2-C3亚烷基时，R2为NR7R8、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-CONR3R3，或(iii)C-连接的4-11元单环杂环或双环杂环，所述杂环具有1-4个环氮原子，或者具有1-2个环氮原子和1个环氧原子或1个环硫原子，其在碳原子上任选被氧、C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基、R3R3N-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷氧基、氟-(C2-C5)烷酰基、卤素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R6或NR5COR6所取代，在氮原子上任选被C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基、R3R3N-(C2-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、氟-(C2-C5)烷酰基、R6、-COR5、-COOR5、-S(O)mR5、-SO2NR5R5或-CONR5R5取代。
R3为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或苯基；R4为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或苯基；R5为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；R6为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；R7和R8以及与它们相连的氮原子一起组成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基或四氢异喹啉基，其各自任选在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)、R3R3N-(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基、-CONR3R3、-COOR3或C2-C5烷酰基所取代，在与环氮原子不相邻的环碳原子上任选被氟-(C1-C6)烷氧基、卤素、-OR3、氰基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4所取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基在不与A相连的环氮原子上任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6烷基)、R3R3N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)烷基、C2-C5烷酰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-SO2R4、-SO2NR3R3或-CONR3R3所取代；或者，R7为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基，并且R8为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)烷基、-CONR3R3、-COOR4、-(C2-C5)烷酰基或-SO2NR3R3；m为0、1或2；在R5和R6定义中所用的术语“het”指C-连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素所取代。
WO-A-01/60835公开了下式化合物或其可药用盐或溶剂化物， 其中R1为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自任选被1个或2个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自羟基、芴基、苯基和萘基，所述苯基和萘基任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基所取代；A为一个键或C1-C6亚烷基；R2为(i)氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或萘基，所述C3-C7环烷基、苯基和萘基任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，前提是当A为一个键时，R2不为氢；或(ii)当A为C2-C6亚烷基时，R2为-NR3R3、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R3、-NR3SO2R4、-NR3COR4或-CONR3R3；或(iii)C-连接的4-11元单环或双环杂环，所述杂环具有1-4个环氮原子或者具有1-2个环氮原子和1个环氧原子或1个环硫原子，其任选在碳原子上被氧、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、氟-(C2-C5)-烷酰基、卤素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R5或-NRSCOR6取代，在氮原子上任选被C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C2-C5)-烷酰基、R6、-COR5、-COOR6、-SO2R6、-SO2NR5R5或-CONR5R5取代，或(iv)当A为C2-C6亚烷基，R2为N-连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、哌啶基或哌嗪基时，各自在碳原子上任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4所取代，其中所述哌嗪基在氮原子上任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR4、C3-C7环烷基、-SO2R4、-SO2NR3R3或-CONR3R3取代；各个R3独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基或吡啶基；R4为C1-C6烷基或苯基；R5为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；R6为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；m为0，1或2；R7为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或het，所述氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选被C1-C6烷基取代；R8为H或C1-C6烷基；在R5、R6和R7定义中所用的“het”意指C-连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素取代。
WO-A-02/00676公开了下式化合物或其可药用盐或溶剂化物， 其中R1为(i)氢，(ii)任选被1-2个取代基所取代的C1-C6烷基，所述取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代，或(iii)芴基；R2为H或C1-C6烷基；R3和R4与它们连接的氮原子一起组成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，其各自在环氮原子或环碳原子上任选被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，在与环氮原子不相邻的环碳原子上任选被-NR6R7或-OR9取代；或者，R3为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，所述C1-C6烷基任选被C3-C8环烷基取代，并且R4为(a)C1-C6烷基、C3-C8环烷基或R15，所述C1-C6烷基任选被R15取代，或(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，或(c)-(C1-C6亚烷基)-R13；R5为-CH2OH或-CONR14R14；R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基，或者这两个基团和与它们相连的氮原子一起组成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任选被C1-C6烷基取代；R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，其各自在环碳原子上任选被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，并且在与环氮原子不相邻的环碳原子上任选被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10取代，另外，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基在不与C2-C6亚烷基相连的环氮原子上任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)-NR11R12；R9为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R11为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；R12为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、-COR10、-SO2R10或-SO2NR9R9，所述C1-C6烷基任选被苯基取代；R13为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各个基团任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；R14为H或任选被环丙基取代的C1-C6烷基；R15为氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选被R13、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基取代；m为0、1或2；X为-CH2-或-CH2CH2-；并且，Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)。
WO-A-01/94368公开了下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，
其中R1为氢、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自苯基和萘基，所述苯基和萘基任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；(A)R2为H或C1-C6烷基；R15为H或C1-C6烷基；X为(i)直链C2-C3亚烷基，其任选被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，或(ii)式-(CH2)n-W-(CH2)p基团，其中W为任选被C1-C6烷基取代的C5-C7环亚烷基，n为0或1，p为0或1，或(B)R15为H或C1-C6烷基，R2和X以及与它们相连的氮原子一起组成氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选被C1-C6烷基取代，或(C)R2为H或C1-C6烷基，R15和X以及与它们相连的氮原子一起组成氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选被C1-C6烷基取代；R3和R4以及与它们相连的氮原子一起组成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自在环氮原子或环碳原子上任选被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，在不与环氮原子相连的环碳原子上任选被-NR6R7取代；或者，R3为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；R4为(a)氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或het取代，或
(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，(c)-(C1-C6亚烷基)-R13，或(d)C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R5为CH2OH或CONR14R14；R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基，或者这两个基团以及与它们相连的氮原子一起组成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任选被C1-C6烷基取代；R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，各自在环碳原子上任选被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代；各自在不与环氮原子相连的环碳原子上任选被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基在不与C2-C6亚烷基相连的环氮原子上任选被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)NR11R12；R9为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R11为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；R12为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基，氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；R13为(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、卤素、氰基、-(C1-C3亚烷基)-CN、-CO2H、-(C1-C3亚烷基)-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-NR14R14、-CONR14R14或-(C1-C3亚烷基)-CONR14R14取代，或(b)氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或het取代；
R14为H或C1-C6烷基，其任选被环丙基取代；m为0、1或2；Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)；在R4和R13定义中所用的“het”为C-连接的4-6元、具有1-4个氮环杂原子或者具有1-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子的杂环，它们任选被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧或卤素取代。
用于本发明优选的选择性腺苷A2a-受体激动剂包括N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(甲氧基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺(WO-A-00/23457的实施例15)；顺式-(2R，3R，4S，5R)-2-(6-((2，2-二苯基乙基)氨基)-2-{[(4-异丙基环己基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(甲氧基甲基)四氢-3，4-呋喃二醇和反式-(2R，3R，4S，5R)-2-(6-((2，2-二苯基乙基)氨基)-2-{[(4-异丙基环己基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(甲氧基甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(WO-A-00/23457中的实施例17)N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]甲基}-2-甲基-1-丙磺酰胺(WO-A-01/27130的实施例1)；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丙基磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(WO-A-01/27131的实施例3)；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(WO-A-00/77018的实施例1)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(WO-A-01/60835的实施例1)N-({9-[(4R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N′-[2-(二异丙基氨基)乙基]脲(WO-A-02/00676的实施例1)；和
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(WO-A-01/94368的实施例8和35)；及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
本发明特别优选的选择性腺苷A2a-受体激动剂包括9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺和6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺及其可药用盐和溶剂化物。最优选的A2a-受体激动剂为6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺及其可药用盐和溶剂化物。
用于本发明的合适的抗胆碱能试剂包括异丙托品(ipratropium)盐和氧托品(oxitropium)盐及其溶剂化物。
噻托品盐(参见EP418716B1)具有式(1.1)结构 其中X-是生理上可接受的阴离子。
异丙托品盐(参见EP309464B1)具有下列式(1.2)结构
其中X-为生理上可接受的阴离子。
氧托品盐(参见EP579615B1)具有式(1.3)结构 其中，X为生理上可接受的阴离子。
合适的异丙托品盐和氧托品盐形式的实例包括氢氟酸盐，F-；盐酸盐，Cl-；氢溴酸盐，Br-；氢碘酸盐，I-；甲磺酸盐，CH3S(＝O)2O-；乙磺酸盐，CH3CH2S(＝O)2O-；甲基硫酸盐，CH3OS(＝O)2O-；苯磺酸盐，C6H5S(＝O)2O-和对甲苯磺酸盐，4-CH3-C6H5S(＝O)2O-。其中优选氢溴酸盐。
在本发明中，选择性A2a受体激动剂与抗胆碱能化合物的优选的特异性组合包括9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物和异丙托品盐或其溶剂化物的组合；6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物与异丙托品盐或其溶剂化物的组合；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物和氧托品盐或其溶剂化物的组合；6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物与氧托品盐或其溶剂化物的组合。
用于本发明的选择性腺苷A2a受体激动剂或抗胆碱能试剂可以任选地以可药用盐形式或其溶剂化物的形式应用。这样的盐可以是酸加成盐或碱盐。
合适的酸加成盐从形成非毒性盐的酸得到，其例子为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐(saccharate)、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
合适的碱盐由形成非毒性盐的碱得到，其例子为钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。
关于合适盐的综述参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
用于本发明的选择性A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的可药用溶剂化物或其盐包括其水合物。
本发明的选择性A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂可以一种或多种多晶型形式存在。
本发明的选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂可以含有一个或多个不对称碳原子，因此存在两种或多种立体异构体。当这样的化合物含有烯基或炔基时，还可以存在顺式/反式(或Z/E)异构形式。本发明包括所述化合物的各个立体异构体，当合适时，还包括它们的互变异构形式，以及包括它们的混合物。
非对映异构体或顺式与反式异构体的分离可以按照常规技术进行，例如通过分级结晶、色谱或H.P.L.C.分离本发明化合物的立体异构体混合物或合适的盐或其衍生物。本发明化合物的各个对映异构体也可以由相应光学纯的中间体制备，或者通过拆分制备，例如应用合适的手性载体(chiralsupport)对相应的消旋体进行H.P.L.C.，或者在合适时通过分级结晶非对映异构体盐制备，该盐通过相应的消旋体与合适的光学活性酸或碱进行反应得到。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐的所有合适的同位素变异体(isotopic variations)。本发明化合物或其可药用盐的同位素变异体的定义为其中至少一个原子被另一个具有相同原子序数但其原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代。可以掺合到本发明化合物及其可药用盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36CI。本发明化合物及其可药用盐的某些同位素变异体例如掺入放射性同位素(如3H或14C)的同位素变异体能够用于药物和/或底物(substrate)组织分布研究。氚(3H)和碳-14(14C)同位素是特别优选的，因为它们容易制备，并且容易检测。另外，用同位素(例如氘(即2H))取代的化合物具有某些治疗优点，这是因为它们更高的代谢稳定性，例如，体内半衰期延长或者剂量降低，因此在某些情况下是优选的。
可以用本发明的组合物治疗的疾病种类包括但不限于哮喘、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞、气肿(emphysema)、慢性阻塞性肺病(COPD)、伴有慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD和以不可逆进行性(progressive)气道阻塞为特征的COPD。
哮喘可以用本发明的治疗试剂组合治疗的一种最重要的呼吸系统疾病为哮喘，哮喘是一种全球日益增加的慢性疾病，其特征在于间歇性可逆性气道阻塞、气道高反应性和发炎。哮喘的病因仍然有待确定，但哮喘最通常的病理学表现为气道炎症，其在轻度哮喘患者的气道中非常显著。这种炎症驱使起因于血浆蛋白外渗的反射性气道发作、呼吸困难和支气管收缩。支气管活组织检查和灌洗试验(lavage studies)明显表明哮喘涉及肥大细胞、嗜酸性细胞和和T-淋巴细胞渗入到患者气道中。特异反应性哮喘的支气管肺泡(Bronchoalveolar)显示白介素(IL)-3、IL-4、IL-5和粒性白细胞/巨噬细胞-菌落刺激因子(GM-CSF)的活化，从而表明辅助T-细胞2(Th-2)类T-细胞群的存在。
本发明治疗试剂的组合能够用于治疗特应性和非特应性哮喘。术语“特应性”意指趋向发展对抗普通环境抗原的I型(直接)高灵敏度反应的遗传倾向。最常见的临床表现为过敏性鼻炎，而在支气管哮喘中，特应性皮炎和食物过敏反应发生的频率较低些。因此，此处所用的术语“特应性哮喘”与“过敏性哮喘”同义，即支气管哮喘是过敏人群的过敏性表现。此处所用的术语“非特应性哮喘”意指所有其它哮喘，特别是原发性或“真性(true)”哮喘，其被多种因素引起，这些因素包括剧烈运动、刺激性颗粒和心理性应激等。
慢性阻塞性肺病(COPD)本发明治疗试剂的组合还能用于治疗COPD或COAD，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之有关的呼吸困难。COPD的特征在于可逆性差的进行性气道阻塞。慢性支气管炎常常伴有在大软骨性气道粘膜下层的粘液分泌腺的增生和肥大。杯状细胞增生、粘膜层和粘膜下层炎症细胞浸润、水肿、纤维化、粘液塞(mucus plugs)和增加的平滑肌均在末端和呼吸细支气管中发现。已知这些小气道是气道阻塞的主要部位。肺气肿的特征在于肺泡壁损伤和肺弹性丧失。许多危险因素还已经被鉴定为与COPD的发生有关。已经完全确认吸烟与COPD有关。其它危险因素包括接触煤尘和各种遗传因子。参见Sandford等.，“Genetic risk factors for chronic obstructivepulmonary disease，”，Eur.Respir.J.10 1380-1391，1997。COPD的发病率增加，其意味着工业国家人群的巨大经济负担。COPD本身在临床上还出现许多变化从不丧失劳动能力的单纯性慢性支气管炎至患有慢性呼吸衰竭的处于严重丧失劳动能力的患者。
与哮喘一样，COPD的特征在于气道炎症，但在患者支气管肺泡灌洗液(lavag fluid)和唾液中发现的炎症细胞是中性白细胞和巨噬细胞，而不是嗜酸性细胞。在COPD中还发现炎症介质的水平升高，这些炎症介质包括IL-8、LTB4和TNF-α，，并且还发现T-淋巴细胞和巨噬细胞浸润至这些患者的支气管表面上皮和上皮下膜。通过应用β-激动剂和抗胆碱能支气管扩张试剂能够缓解COPD患者的症状，但疾病的进展不会改变。COPD已经通过应用茶碱治疗，但没有获得太多成功，部分原因在于其存在毒副作用。在COPD的治疗中，类固醇物质也显示不是令人满意的治疗试剂，因为这些物质相对不能有效地用作抗炎试剂。
因此，本发明试剂在治疗COPD及其相关疾病(包括阻塞性气道疾病)中的应用为现有技术作出了显著的进步。本发明不限于任何具体的作用模式，也不限于任何理论或假说，因为应用本发明治疗试剂的组合已经获得了需要的治疗目标。
支气管炎和支气管扩张如上所述，本发明治疗试剂的组合具有独特的多种抑制活性，它们能够用于治疗各种类型的支气管炎，不管其病因学和发病机理如何，这些支气管炎的例子包括急性支气管炎，其病程短但严重，由寒冷、吸入刺激性物质或急性感染引起；急性支气管炎形式的卡他性支气管炎，伴有大量粘液脓性物质释放；慢性支气管炎，是一种长期持续形式的支气管炎，在无症状阶段后多多少少有明显的复发倾向，其由急性支气管炎或慢性一般性疾病的反复发作所引起，特征在于咳嗽，吐痰过多或过少，肺组织的继发性变化；干性支气管炎，特征在于tough唾液分泌不足；传染性哮喘支气管炎，其显著症状为发展支气管痉挛症状，然后在哮喘患者中产生呼吸道感染；增生性支气管炎，其属于一种带有排痰性咳的支气管炎。
本发明治疗试剂的组合能够用于治疗特应性哮喘或非特应性哮喘、COPD或其它慢性炎症气道疾病，这可通过应用本领域已知的许多模型证实和说明，所述模型可以抑制气道的反射事件，其中包括下述的血浆外渗和支气管痉挛模型。
支气管扩张剂活性-cAMP不仅涉及平滑肌松弛，而且对气道平滑肌增生产生整体的抑制影响，这两种作用可能是由本发明的组分活化A2a受体所引起。气道平滑肌肥大和增生可通过cAMP调节，这些状况是慢性哮喘的一般形态学特征。
体外支气管痉挛解痉活性-本发明治疗试剂的组合可以引起豚鼠气管平滑肌松弛，关于这一点可以在下述试验方法中证明用硫喷妥钠(100mg/kgi.p.)杀死豚鼠(350-500g)，分离出气管，切取2-3cm长的一段。在不同的软骨片(alternate cartilage plates)处沿横切面把气管横切，从而得到3-5mm厚的组织环。弃去近侧环和远侧环。把各个环竖直放置于不锈钢载体上，其中之一固定在器官浴槽底部，而另一个系列等长传感器上。把这些环浸泡在37℃的Krebs溶液(组成μMNaHCO325；NaCl 113；KCl 4.7；MgSO4·7H2O1.2；KH2PO41.2；CaCl22.5；葡萄糖11.7)中，通入O2/CO2(95∶5，v/v)。以此方式制备的环用电场刺激收缩。为了确定解痉剂活性，把本发明试剂的测试组合物溶解于生理盐水中，以5m的间隔按递增的量加入，以提供累积的量效曲线。
在上述试验模型中，当浓度为0.001-1.0μM时，本发明治疗试剂的组合抑制豚鼠气管环的电场刺激收缩。
人支气管的舒张-在癌症手术期间，获得切除3天后的人肺样品。切取小支气管(内径为2-5mm)，切成片段，置于2ml液氮储存的安瓿中，所述安瓿预先盛有胎牛血清(FCS)，其含有1.8M二甲亚砜(DMSO)和0.1M蔗糖作为低温防护剂。把该安瓿放置于聚苯乙烯盒(11×11×22cm)中，在保持在-70℃的冷冻库中以约0.6℃/分钟的平均冷却速率缓缓冷冻。经3-15小时后，把该安瓿转移至液氮(-196℃)中储存直至使用。在使用前，把该组织在-70℃下暴露30-60分钟，然后将该安瓿放置在37℃的水浴中解冻2.5分钟。然后，在37℃下，把所述支气管片断放置在含有Krebs-Henseleit溶液(uMNaCl 118，KCl 4.7，MgSO41.2，CaCl21.2，KH2PO41.2，NaHCO325，葡萄糖11，EDTA 0.03)的碟中以清洗该支气管片断，切成环，再悬浮于10ml器官浴槽中，用于在约1g预加载情况下进行等长张力记录。通过应用电场刺激使张力进一步增加，已知所述电场刺激能够诱导气管样品的神经活化，并且通过释放乙酰胆碱和其它神经递质产生张力。通过累积添加产生量效曲线，添加各个浓度直至之前的浓度已经产生最大效应。在量效曲线末端添加婴粟碱(300μM)以诱导支气管环的完全松弛。该效应被认为是达到100％松弛。
在上述实验模型中，本发明治疗试剂的组合通常在0.001-1.0μM的浓度范围对人支气管环制品产生浓度相关性松弛作用，在优选的方案中，产生活性的浓度范围是5.0nM至500nM。
抑制辣椒辣素诱导的支气管收缩-在实验之前让雄性Dunkin-Hartley豚鼠(400-800g)自由进食饮水，用苯巴比妥钠(100mg/kg i.p.(腹腔给药))麻醉。用加热衬垫在37℃下饲养动物，用直肠温度计控制温度，通过气管插管(约8ml/kg，1Hz)通入空气和氧气(45∶55v/v)的混合气体。用连接至压差传感器的呼吸速度描记器在气管上监测换气情况，其中压差传感器与呼吸泵相符。通过胸腔插管用压差传感器直接监测胸腔中的压力变化，从而可以测定和显示气管和胸腔之间的压力差异。从这些气流和跨肺压力的测定，用数字电子呼吸分析仪计算各个呼吸周期的气道阻力(R1cmH2O/l/s)和顺应性(compliance)(Cddyn)。应用压力传感器从颈动脉测定血压和心率。
当基本阻力和顺应性数值稳定时，通过静脉快速注射辣椒辣素诱导支气管收缩的急性发作。把辣椒辣素溶解于100％乙醇中，用磷酸盐缓冲液稀释。施用本发明治疗试剂的测试组合物直至对辣椒辣素的反应稳定为止，经计算为在10分钟的间隔2-3次给药之后。在气管内或十二直肠内滴注或静脉快速注射进行1-8小时后评估支气管收缩的逆转。把支气管解痉挛活性表达为输注辣椒辣素后起始最大阻力(RD)的抑制百分率。ED50值代表引起辣椒辣素诱导的阻力增加的减少50％时的剂量。作用时间定义为支气管收缩降低50％或更多的分钟时间。对血压(BP)和心率(HR)的作用用ED20值表征，即在给药5分钟后BP和HR降低达20％时的剂量。
在上述实验模型中，本发明治疗试剂的组合在0.001-0.1mg/kg i.t.(气管内投药法)发挥支气管扩张活性。另外，以i.t.途径给药的组合对支气管痉挛发挥至少相加的抑制作用，各个组分单独能够抑制所观测的对照反应的50％以上。
LPS-诱导的肺中性白细胞增多-肺中中性白细胞的募集和活化被认为是COPD和严重哮喘的重要病理学特征。因此，在动物中抑制这些终端(endpoints)的一个或多个对应用本发明提供了证据支持。
把雄性Wistar-Albino大鼠(150-250g)或雄性Dunkin-Hartley豚鼠(400-600g)预先用测试物品单独或组合在简单全麻醉(brief generalanaesthesia)下以吸入或气管内(i.t.)滴注法预处理。施用化合物1-24小时后，用细菌粘多糖(LPS)吸入气雾剂攻击动物使足以诱导随后1-24小时明显的肺中性白细胞增多。通过支气管洗涤物中的细胞计数或者通过确定肺洗涤物或组织中的中性白细胞产物评估中性白细胞增多。在该实验系统中，本发明的治疗试剂在0.0001-0.1mg/kg i.t.下产生抗炎活性。出人意外地，组合i.t.给药产生至少相加的抗炎作用，尽管其中的组分之一本身不产生明显的抗炎作用。另外，与高剂量的组分之一的抗炎效果相当的效果可以通过应用低剂量的本发明试剂组合观察到，因此使全身的毒副作用降到最低。
过敏豚鼠测试-一个测试用于评价本发明治疗试剂对下列疾病的治疗效果呼吸困难症状和支气管痉挛，即呼吸困难或吃力，肺阻力增加；炎症症状，即肺中性白细胞增多和嗜酸性细胞增多，测试用动物为Dunkin-Hartley豚鼠(400-600g体重)。
此测试中应用的V级卵白蛋白(EA)、结晶和冷冻干燥的氢氧化铝和美吡拉敏马来酸盐均可市售得到。在内部容积为10×6×4英寸的澄清塑料盒中进行攻击和随后的呼吸读数。盒子的端部与主体部分是分开的。在应用时，这两者用夹具紧紧夹在一起，通过一个软橡胶垫圈维持这两个腔室之间的气密封条。通过腔室终端的中心经气密封条插入喷雾器，各个盒的终端还具有出口。把呼吸速度描记器插入至盒子的一端，将其联结至体积-压力传感器上，所述传感器通过合适的连接器与dynograph相连。当雾化抗原时，出口是打开的，呼吸速度描记器与腔室相分离。然后关闭出口，呼吸速度描记器和腔室在呼吸模式记录期间连通。为了攻击，把2ml 3％的抗原生理盐水溶液放置于各个雾化器中，在10psi和8l/m的流速下从小隔膜泵的空气产生气雾。
通过皮下和i.p.注射1ml含有在生理盐水中的1mg EA和200mg氢氧化铝的悬浮液使豚鼠致敏。在致敏12～24天后使用这些动物。为了消除反应的组胺组分，在气雾剂攻击之前用2mg/kg美吡拉敏(mepyarmine)以i.p.方式预处理豚鼠30分钟。然后让所述豚鼠接触准确体积为1ml的生理盐水中的3％EA气溶胶。随后，在死后1-48小时之后确定是否有肺炎。根据呼吸记录测定连续呼吸困难的持续时间。
本发明治疗试剂的测试组合物通常在攻击之前0.5-4小时之前以i.t.或气雾剂方式给药。把这些化合物的组合溶解于生理盐水或生物兼容性溶剂中。化合物的活性根据其降低呼吸困难和支气管痉挛症状的轻重和时间和/或肺炎轻重的能力来测定，并将其与载体处理的对照组进行比较。本发明治疗试剂组合的试验用一系列剂量评价，算出ED50，即抑制症状持续时间50％时的剂量(mg/kg)。
抗炎活性-本发明治疗试剂的组合的抗炎活性通过抑制嗜酸性细胞或中性白细胞活化作用来证明。在此测试中，在含有0.06-0.47×109L-1的嗜酸性细胞的非特应性志愿者中收集血样。把静脉血收集至含有5ml柠檬酸三钠(3.8％，pH 7.4)的离心管中。
用磷酸缓冲盐(PBS，不含钙和镁)稀释(1∶1，v∶v)抗凝后的血，将其分层至在50ml离心管中的15ml等渗Percoll(密度1.082-1.085g/ml，pH 7.4)上。离心(30分钟，1000×g，20℃)后，把血浆/Percoll界面的单核细胞小心抽出，弃去。
把中性白细胞/嗜酸性细胞/红细胞颗粒(体积约5ml)轻轻重新悬浮于35ml等渗氯化铵溶液(NH4Cl，155mM；KHCO3，10mM；EDTA，0.1mM；0-4℃)中。15分钟后，在含有胎牛血清(2％，FCS)的PBS中洗涤细胞2次(10分钟，400×g，4℃)。
应用磁性细胞分离系统(magnetic cell separation system)分离嗜酸性细胞和中性白细胞。该系统能够按照表面标记分离悬浮液中的细胞，其含有永久磁铁，在该永久磁铁中含有一根柱，柱中含有可磁化钢基质。在使用前，用PBS/FCS平衡该柱1小时，然后在逆行基底(retrograde basis)上通过20ml注射器用冰冷的PBS/FCS洗涤。把21G皮下注射器针连接于柱底部，让1-2ml冰冷缓冲液经该针流出。
离心粒细胞后，抽出上清液，然后用100μl磁粉(抗-CD16单克隆抗体，结合至超顺磁性颗粒)轻轻重新悬浮细胞。把嗜酸性细胞/中性白细胞/抗-CD16磁粉混合物在冰上孵育40分钟，然后用冰冷的PBS/FCS稀释至5ml。把细胞悬浮液缓缓引入到柱顶部，打开龙头使细胞缓缓流入到钢基质中。然后用PBS/FCS(35ml)洗涤该柱，将PBS/FCS小心加入到柱顶部从而不会扰乱已经陷入到钢基质中的磁标记的中性白细胞。把非标记的嗜酸性细胞收集到50ml离心管中，洗涤(10分钟，400×g，4℃)。把得到的颗粒重新悬浮于5ml Hank′s平衡盐溶液(HBSS)中，以便在使用前可以评价细胞数目和纯度。把分离柱去除磁性，洗脱中性白细胞部分。然后用PBS(50ml)和乙醇(绝对)洗涤柱，在4℃下保存。
用微细胞计数器计数总细胞数。把一滴引起溶解的溶液加入到样品中，30秒钟后重新计数以评估红细胞污染。在Shandon Cytospin 2 cellspinner上制备Cytospin血涂片(100μl样品，3分钟，500rpm)。这些制品被污染，用光学显微镜确定不同的细胞数目，检测至少500个细胞。通过排除台盼蓝评估细胞生存力。
把嗜酸性细胞或中性白细胞用HBSS稀释，以1-10×103个细胞/孔吸移至96孔微量滴定板(MTP)中。每个孔含有200μl样品100μl细胞悬浮液；50μl HBSS；10μl光泽精；20μl活化刺激物和20μl测试化合物。
用测试化合物或载体孵育样品10分钟，然后加入溶解于二甲亚砜中的活化刺激物fMLP(1-10μM)或C5a(1-100nM)，然后在缓冲液中稀释，使所用的最高溶剂浓度为1％(100μM测试化合物)。搅拌MTP以促进细胞与基质混合。把MTP放置于发光计中。以20分钟的时间同时测定各个孔的总化学萤光和时间特性(temporal profile)，结果以任意单位表示，或者以测试化合物不存在时的fMLP-诱导的化学萤光百分比表示。把所得结构拟合成Hill方程式，自动计算出IC50。
在上述测试方法中，本发明治疗试剂的组合在0.0001-0.5μM的浓度下显示活性，优选的方案中，在0.1nM-100nM的浓度范围具有活性。
另外，本发明治疗试剂的组合物的抗炎活性还可以通过对血浆外渗入大鼠气道的抑制来证明。在此测试方法中，取出气管组织，测定血浆泄漏程度。此测试方法同样涉及气道的其它慢性炎症，包括但不限于COPD，因此在此部分不再概述。
把Wistar大白鼠(150-200g)或Dunkin-Hartley豚鼠(450-600g)用戊巴比通钠麻醉，插入静脉和动脉插管。静脉给药伊凡斯蓝(30mg/kg)以结合血浆蛋白。10分钟后以i.t.方式给药测试试剂，10分钟后以i.v.方式给药辣椒辣素(3μg/kg)。30分钟后，取出气管组织，在甲酰胺中提取过夜，在620nm波长处读取吸收度。在某些实验中，给药顺序颠倒，这样在给药伊凡斯蓝和炎症刺激物之前给药所述化合物。
在上述实验模型中，本发明治疗试剂的组合在0.001-0.1mg/kg的剂量以i.t.方式给药时显示抗炎活性。
从上可以看出，本发明治疗试剂的组合能够用于治疗炎症或阻塞性气道疾病或其它涉及气道阻塞的疾病。具体地说，它们能够用于治疗支气管哮喘。
由于本发明治疗试剂的组合具有抗炎活性，并且其对气道高反应性有影响，因此它们能够用于治疗(特别是预防性治疗)阻塞性或炎性气道疾病。因此，通过长期持续和规则给药，本发明化合物的组合能够预先防止由阻塞性或炎性气道疾病引起的支气管收缩或其它症状的复发。本发明化合物的组合还能够用于控制、改善或逆转这些疾病的基本状态。
由于本发明治疗试剂的组合具有支气管扩张活性，它们能够用作支气管扩张剂，例如用于治疗慢性或急性支气管收缩，并且能够用于阻塞性和炎性气道疾病的对症治疗。
本发明用于治疗的阻塞性或炎性气道疾病的实例包括哮喘、尘肺病、慢性嗜酸性细胞性肺炎、慢性阻塞性气道或肺疾病(COAD或COPD)和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，以及由其它药物治疗(例如阿斯匹林或β-激动剂治疗)引起的气道高反应性的加重。
本发明的选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能化合物可以单独给药，也可以组合给药，但通常与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药。
本发明的选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能化合物优选以吸入方式给药，方便地以干粉形式(单独给药或者以混合物形式给药，例如与乳糖混合)从干粉吸入器中给药，或者以气雾剂形式用加压容器、泵、喷雾装置(spray)、雾化器(优选用电流体动力学(electrohydrodynamics)制成细雾状)或喷雾器(nebuliser)给药，可以应用或不应用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商标])、二氧化碳和全氟化烃例如Perflubron(商标)或其它合适气体。对于加压气雾剂的情况，可以通过阀给药定量的剂量单位。加压容器、泵、喷雾装置、雾化器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如应用乙醇混合物(任选，乙醇水溶液)或合适试剂以分散、溶解或延长释放，并可含有推进剂作为溶剂，其还可以含有润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯。在吸入器或吹入器中使用的胶囊、水疱(blisters)和药筒(cartridges)(例如由明胶或HPMC制成)可以配制成含有粉末混合物，所述粉末混合物为本发明化合物、合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改进剂(performance modifier)(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的混合物。
在用于吸入用干粉制剂或悬浮制剂之前，本发明的化合物应该粉碎成适合吸入给药的粒径(通常考虑小于5微米)。粉碎方式可以有一系列方法，例如螺旋气流粉碎(spiral jet milling)、流化床气流粉碎或者应用超临界流体结晶方法。
如果用于通过应用电流体动力学产生细粉的雾化器，每次启动(peractuation)的合适溶液制剂可以含有1μg-10mg本发明化合物，启动体积在1-100μl范围变化。通常的制剂可以含有本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。还可以用替代溶剂替换丙二醇，例如用甘油或聚乙二醇替换丙二醇。
优选应用气溶胶或干粉制剂，以便每一个预定的剂量或“喷出(puff)”含有1-4000μg本发明化合物用于给药至患者。气溶胶的每日总剂量为1μg-20mg，其可以单次给药，更通常地，一天分多次给药。
选择性腺苷A2a受体激动剂与抗胆碱能试剂的优选用量重量比(w/w)将取决于所检测的具体组合。这是因为各个化合物的效能存在差异。医务工作者在任何情况下将确定各个化合物的具体剂量，所述剂量将最适合于各个具体的患者，并且所述剂量将随具体患者的年龄、体重和反应情况而变化。
应该理解此处关于“治疗”的所有说法包括治疗、缓解和预防性处理。
权利要求
1.选择性A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂的吸入组合，条件是抗胆碱能试剂不为噻托品盐。
2.权利要求1的组合，其中选择性A2a受体激动剂为在WO-A-00/23457、WO-A-00/77018、WO-A-01/27131、WO-A-01/27130、WO-A-01/60835、WO-A-02/00676或WO-A-01/94368中一般公开或具体公开的化合物。
3.权利要求2的组合，其中选择性腺苷A2a受体激动剂为N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(甲氧基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺(WO-A-00/23457的实施例15)；顺式-(2R，3R，4S，5R)-2-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基)-2-{[(4-异丙基环己基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(甲氧基甲基)四氢-3，4-呋喃二醇和反式-(2R，3R，4S，5R)-2-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基)-2-{[(4-异丙基环己基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(甲氧基甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(WO-A-00/23457中的实施例17)；N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺(WO-A-01/27130的实施例1)；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丙基磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(WO-A-01/7131的实施例3)；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(WO-A-00/77018的实施例1)；6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(WO-A-01/60835的实施例1)；N-({9-[(4R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N′-[2-(二异丙基氨基)乙基]脲(WO-A-02/00676的实施例1)；或6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(WO-A-01/94368的实施例8)；或其可药用盐或溶剂化物。
4.权利要求3的组合，其中选择性A2a受体激动剂为9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺或6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺，或其可药用盐或溶剂化物。
5.上述任意一项权利要求所述的组合，其中抗胆碱能试剂为异丙托品或氧托品盐或其溶剂化物。
6.权利要求1的组合，其中腺苷A2a受体激动剂为9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，抗胆碱能试剂为异丙托品盐或其溶剂化物；腺苷A2a受体激动剂为6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，抗胆碱能试剂为异丙托品盐或其溶剂化物；腺苷A2a受体激动剂为9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，抗胆碱能试剂为氧托品盐或其溶剂化物；或腺苷A2a受体激动剂为6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，抗胆碱能试剂为氧托品盐或其溶剂化物。
7.用作药物的上述任意一项权利要求的组合。
8.权利要求1-6任意一项的组合，其以同时、连续或独立方式给药以治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病。
9.药物组合物，含有选择性腺苷A2a受体激动剂、抗胆碱能试剂或可药用赋形剂、稀释剂或载体，以吸入途径给药用于治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病，前提是所述抗胆碱能试剂不为噻托品盐。
10.权利要求9的药物组合物，其中选择性A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂如权利要求2-6任意一项所定义。
11.选择性A2a受体激动剂或抗胆碱能试剂在制备用于治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病的药物中的应用，其中这两种试剂以吸入途径同时、连续或独立给药，前提是抗胆碱能试剂不是噻托品盐。
12.权利要求11的用途，其中选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂如权利要求2-6任意一项所定义。
13.治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物以吸入途径通过同时、连续或者独立方式施用有效量的选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂，前提是抗胆碱能试剂不为噻托品盐。
14.权利要求13的方法，其中选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂如权利要求2-6任意一项所定义。
15.一种吸入装置，其在治疗气道阻塞性疾病或其它炎性疾病时以同时、连续或独立方式给药选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂，前提是所述抗胆碱能试剂不为噻托品盐。
16.权利要求15的装置，其中选择性腺苷A2a受体激动剂和抗胆碱能试剂如权利要求2-6任意一项所定义。
全文摘要
本发明涉及以同时、连续或独立方式给药的选择性A
文档编号A61P11/00GK1535161SQ02810618
公开日2004年10月6日 申请日期2002年5月24日 优先权日2001年5月25日
发明者迈克尔·耶顿, 罗伊西·A·阿姆斯特朗, A 阿姆斯特朗, 迈克尔 耶顿 申请人:美国辉瑞有限公司