专利名称：用于治疗心血管及有关疾病的噻唑或噁唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新化合物。具体而言，本发明涉及刺激α亚型的人过氧化氢酶体增殖剂活化的受体(“hPPARα”)的化合物。本发明还涉及制备这些化合物的方法以及预防或治疗PPARα介导的疾病或病症的方法。
有数种非依赖性危险因素与心血管疾病有关。这些包括高血压、纤维蛋白原水平增高、甘油三酯高、LDL胆固醇升高、总胆固醇升高和HDL胆固醇低。HMG CoA还原酶抑制剂(”抑制素”)用于治疗特征为高LDL-c水平的病症。据显示，降低LDL-c不足以减小某些患者，特别是LDL-c水平正常的患者的心血管疾病的危险性。这类人群被确定为具有低HDL-c的非依赖性危险因素。药物治疗尚不能成功地对付增高的与低HDL-c水平有关的心血管疾病的危险性(即，目前市场上没有可用于使HDL-c升高至40％以上的药物)。(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X综合症(包括代谢性综合症)被宽松地定义为各种异常的总称，包括高胰岛素血症，肥胖，甘油三酯、尿酸、纤维蛋白原、低密度LDL-c颗粒和纤溶酶原活化剂抑制剂1(PAI-1)水平升高，以及HDL-c水平降低。
据记载，NIDDM是胰岛素耐药性的，其结果引起葡萄糖异常产生以及骨骼肌摄取的葡萄糖减少。这些因素最终导致葡萄糖耐量减低(IGT)和高胰岛素血症。
过氧化氢酶体增殖剂活化的受体(PPARs)是属于配体活化的转录因素的类固醇/类视黄酸(retinoid)受体亚族的孤立受体。参见，例如Willson，T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，Vol.1，pp 235-241。
已经分离出三种哺乳动物过氧化氢酶体增殖剂活化的受体，它们被称为PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ(也称为NUJC1或PPAR-β)。这些PPARs通过与被称为PPAR响应单元(PPRE)的DNA序列单元结合调节靶基因的表达。至今，已经确定了PPRE在许多编码调节脂质代谢的蛋白质的基因促进剂方面的作用，这表明PPAR在脂肪形成信号级联反应和脂质动态平衡中起着关键作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrin.Met 291-296，4(1993))。
在动物模型中，激活或者以其它方式与一种或多种PPARs作用的某些化合物参与调节甘油三酯和胆固醇水平。参见，例如美国专利5847008(Doebber等)和5859051(Adams等)以及PCT公开WO97/28149(Leibowitz等)和WO 99/04815(Shimokawa等)。
纤维酸(Fibrates)是一类可降低20-50％血清甘油三酯、降低10-15％LDL-c、使具更易于致动脉粥样硬化粒径的低密度LDL转化为正常密度LDL-c以及增高10-15％HDL-c的药物。实验证据表明，纤维酸对于血清脂质的作用通过PPARα的活化作用介导的。参见，例如B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的活化导致肝脏中增加脂肪酸异化和减少脂肪酸重新合成的酶发生转录，结果是甘油三酯合成和VLDL-c产生/分泌减少。此外，PPARα活化使apoC-III的产生减少。apoC-III(一种LPL活性抑制剂)的减少增加了VLDL-c的清除。参见，例如J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl.)，(1996)。PPARα配体可用于治疗异常脂血症(dyslipidemia)和心血管疾病，参见Fruchart，J.C.，Duriez，P.，和Staels，B.，Curr.Opin.Lipidol.(1999)，Vol 10，pp 245-257。
本发明第一方面，提供式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和可水解的酯 其中R1和R2独立地是氢或C1-3烷基，或者与同一个碳原子相连的R1和R2可以与它们连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；X1表示O或S；R3、R4、R8和R9各自独立地表示H、卤素、-CH3或-OCH3；R5表示H或C1-6烷基或者R4和R5一起形成3-6元环烷基环。
X2表示NH、NCH3或O；Y和Z之一是N，另一个是O或S；R6表示苯基或吡啶基(其中N位于2或3位)并且可任选地被一个或多个卤素、CF3、C1-6直链或支链烷基(可任选被卤素取代)取代，条件是当R6是吡啶基时，N是未取代的。
R7表示C1-6烷基(可任选被一个或多个卤素取代)、-C0-6烷基-5元杂芳基、C0-6烷基-(O)n-苯基，其中n是0或1，条件是当R1和R2是甲基，R8和R9是H，R5是H时，则R7不能是CH3或CF3。
另一方面，本发明公开一种预防或治疗人PPAR(hPPAR)介导的疾病或病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。hPPAR介导的疾病或病症包括异常脂血症，包括有关的糖尿病性异常脂血症和混合性异常脂血症；X综合症(如本申请中所定义，包括代谢性综合症)；心衰；高胆固醇血症；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症；II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素耐药；高脂血症；炎症；上皮增殖性疾病，包括湿疹、银屑病；及与内层和肠有关的病症以及肥胖、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物摄入的调节。本发明的化合物尤其可用于治疗和预防心血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酯血症和混合性异常脂血症。
另一方面，本发明提供药物组合物，该组合物包含本发明化合物，优选与可药用稀释剂或载体结合。
另一方面，本发明提供治疗用的，尤其是人类药用的本发明化合物。
另一方面，本发明提供本发明化合物制备治疗hPPAR介导的疾病或病症的药物的用途。
另一方面，本发明提供治疗hPPAR介导的疾病或病症患者的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。
本文中使用的“本发明化合物”是指式(I)化合物或者其可药用盐、溶剂化物或可水解酯。
虽然本发明范围中包括可水解的酯，但酸是优选的，因为数据表明虽然这类酯是有用的化合物，但实际上可能是它们水解的酸是活性化合物。易水解的酯可在分析条件下或体内产生羧酸。通常，羧酸在结合和瞬时转染测定中都具有活性，而酯类一般不能很好地结合，但在瞬时转染测定中具有活性，这大概是由于水解作用。优选的可水解酯是C1-6烷基酯，其中的烷基可以是直链或支链烷基。更优选甲基或乙基酯。
X1优选表示0。
R1和R2优选是甲基。
R3优选是甲基或H。
R4优选是H或与R5一起形成6元环烷基环。
R8和R9优选都表示H。
R5优选表示CH3、H或者与R4一起形成6元环烷基环。
X2优选表示NH。
Z优选表示N。
Y优选表示S。
R7优选表示CH3-CH2-O-苯基，或者CH2-O-噻吩(其中S位于2位)。
R6优选是可任选取代的苯基。R6优选是一-或二-取代的。当R6优选是吡啶基时，N位于2位。R6优选是对位一取代的，更优选是苯基。优选的取代基是CF3。
虽然上面针对各变项概括性地列出了每个变项的优选基团，但本发明的优选化合物包括那些化合物，其中式(I)中的数个或者每个变项选自各变项的优选的、更优选的或者最优选的基团。因此，本发明旨在包括所有优选的、更优选的和最优选的基团的组合。
式(I)化合物优选是hPPAR激动剂。式(I)的hPPAR激动剂可以是仅针对一种类型的激动剂(“选择性激动剂”)、针对两种PPAR亚型的激动剂(“双重激动剂”)或者针对所有三种亚型的激动剂(“全能激动剂”)。本文中使用的“激动剂”、“活化化合物”或“活化剂”等是指那些化合物，它们在下面描述的结合测定中，针对有关PPAR，例如hPPARδ的pKi至少为6.0，优选至少为7.0的，并且在以10-5M或更低的浓度进行的下述转染测定中，相对于适当指示的阳性对照，使相关PPAR实现至少50％活化。更优选地，在以10-6M或更低的浓度进行的有关转染测定中，本发明化合物使至少一种人PPAR实现50％活化。更优选地，在以10-7M或更低的浓度进行的有关转染测定中，本发明化合物使至少一种人PPAR实现50％活化。
本发明化合物优选是hPPARα激动剂。
最优选地，式(I)化合物是选择性hPPARα激动剂。本文中使用的“选择性hPPARα激动剂”是其针对PPARα的EC50比其针对PPARγ和PPARδ的EC50低至少10倍的hPPARα激动剂。这类选择性化合物可以被称为“10倍选择性的”。下述的转染测定中定义了EC50，EC50是化合物达到其50％最大活性时的浓度。最优选的化合物是大于100倍选择性的hPPARα激动剂。
本发明的优选化合物包括2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯本发明的更优选的化合物是2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧]丙酸本发明的最优选的化合物是2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸上面列出的优选化合物是选择性hPPARα激动剂。
本领域技术人员将会认识到，式(I)化合物中存在立体中心。因此，本发明包括式(I)的所有可能的立体异构体，本发明不仅包括外消旋化合物，还包括外消旋形式、富含形式或纯净形式的这些异构体。当式(I)化合物需要呈对映体单体时，其可以通过拆分终产物获得或者用光学活性配体或立体异构体纯的原料或任何方便的中间体使用光学活性催化剂或催化体系经立体特异性合成获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何适宜的方法进行。参见，例如，Stereochemistry of Carbon Compounds，E.L.Eliel(Mcgraw Hill，1962)和Tables of Resolving Agents，S.H.Wilen。此外，在式(I)化合物可能存在互变异构体的情况下，本发明还包括化合物的所有互变异构体形式。具体而言，本发明的许多优选化合物中，与R1和R5键合的碳原子是手性的。在某些这类手性化合物中，对于不同PPAR受体的活性依S和R异构体而不同。这些异构体中的何者是优选的取决于化合物的特定的预期用途。换而言之，即使是相同的化合物，对于某些应用，S异构体可能是优选的，但对于其它应用，R异构体则可能是优选的。
本领域技术人员应该清楚，本发明的化合物也可以以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。式(I)化合物的生理可接受盐包括由可药用的无机或有机的酸或碱形成的常用盐以及季铵酸加成盐。适宜酸盐的更具体实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸(palmoic)、丙二酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、羟基萘磺酸盐、氢碘酸盐、苹果酸盐、steroic、鞣酸盐等。其它酸，例如草酸，虽然它们本身不可药用，但它们可在获得本发明化合物及它们的可药用盐的过程中用来制备作为中间体的盐。适宜碱盐的更具体实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因的盐。下文提及的本发明化合物包括式(I)化合物及它们的可药用盐和溶剂化物。
本发明化合物和它们的可药用衍生物常以药物组合物形式服用。这类组分以常规方式与一种或多种生理可接受的载体或赋形剂混合呈常用形式。
虽然本发明化合物有可能以化学原料药形式治疗给药，但活性成分优选呈药物制剂形式。载体须在与制剂的其它成分可相容并且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。
因此，本发明还提供一种药物制剂，该制剂包含式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂化物与一种或多种其可药用载体，并且任选地包含其它治疗和/或预防性成分。
制剂包括适于口服、非胃肠(包括例如以注射剂或缓释片形式皮下、皮内、鞘内、以缓释制剂和静脉制剂形式肌内)、直肠和局部(包括真皮、颊和舌下)给药的那些，但最适合的途径取决于例如接受者的状况和疾病。制剂通常可以呈单位剂量形式并且可以通过药学领域公知的任何常规方法来制备。所有的方法均包括将本发明化合物(“活性成分”)与组成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，该制剂可以如下进行制备，即，使活性成分与液体载体或者细颗粒的固体载体或者这两组载体一起均匀和紧密地结合，然后如果需要，使该产物成形为所需制剂。
适于口服的制剂可以呈独立的单元，如胶囊、扁囊剂或片剂(如特别适合于儿童服用的咀嚼片)，每个单元包含预定量的活性成分；粉末或颗粒形式；含水液体或非水液体的溶液或混悬液形式；或者水包油乳液或油包水乳液形式。活性成分也可以呈大药丸、干糖浆或糊剂形式。
片剂可以任选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模压来制备。压制片可如下制备在适合的机器上，将自由流动形式，如粉末或颗粒状的活性成分，任选与其它常规赋形剂(例如下列的)一起混合进行压缩，如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如乳糖、蔗糖、微晶纤维酸、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸钠)或润湿剂，例如月桂基硫酸钠。模压片可通过在适合的机器上模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂可任选地进行包衣或刻痕并且可制成提供缓释或控释释放活性成分的形式。片剂可以按照本领域公知的方法进行包衣。
或者，可将本发明化合物掺入口服液体制剂，如水性或油性混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂中。此外，包含这些化合物的制剂可以呈在使用前用水或其它适合的载体构成的干燥产品形式。这类液体制剂可包含常规的添加剂，如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或水凝胶化食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性赋形剂(可包括食用油)，如杏仁油、精馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸。这类制剂还可配制成栓剂，如包含常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯的。
非胃肠给药制剂包括水性或非水性无菌注射溶液，该溶液可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，该混悬液可包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以存放在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以冷冻-干燥(冻干)形式贮存，这种形式只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和注射混悬液可以用前面描述过的无菌粉末、颗粒和片来制备。
直肠给药制剂可以呈栓剂，其包含常用的载体，如可可脂、硬脂肪(hard fat)或聚乙二醇。
用于口腔，例如经颊或舌下的局部给药制剂包括糖锭剂，其在适口基质，如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中包含活性成分；和软锭剂，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的基质中包含活性成分。
可将本发明化合物配制成缓释制剂。这类缓释制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因此，例如本发明化合物可使用适合的聚合物或疏水性材料(例如呈可接受的油的乳剂形式)或离子交换树脂配制，或者以微溶衍生物，如微溶盐的形式配制。
除上面具体提及的成分外，制剂可包括所论及类型的制剂领域常用的其它物质，例如适于口服给药的制剂可包括矫味剂。
本领域技术人员应该清楚，本文提及的治疗扩展到预防以及治疗所确定的疾病或症状。并且，应该清楚治疗中所需的本发明化合物的用量将随治疗的病症的性质以及患者的年龄和健康状况而变化并且最终的决定权在值班医生或兽医。但一般说来，对于成人治疗使用的剂量通常为每日0.02-5000mg，优选每日1-1500mg。每日所需的剂量可方便地以单剂形式或者以适当的时间间隔分成数剂，例如二、三、四或更多次剂量形式服用。本发明的制剂可包含0.1-99％的活性成分，片剂和胶囊一般含30-95％的活性成分，液体制剂则包合3-50％的活性成分。
本发明中使用的式(I)化合物可以与其它治疗剂，例如抑制素和/或其它降脂剂，如MTP抑制剂和LDLR上调剂联合施用。本发明化合物还可以与糖尿病治疗剂，如甲福明、磺酰脲类和/或PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮类，如吡格列酮或Rosiglitazone)联合施用。本发明化合物还可以与抗高血压药，如钙通道拮抗剂和ACE抑制剂联合施用。因此，另一方面，本发明提供了包括式(I)化合物与其它治疗剂的联合用药物在治疗hPPARα介导的疾病中的应用。
当式(I)化合物与其它治疗剂联合使用时，化合物可以经任何常规途径顺序或同时给药。
上面提及的联合用药物通常以药物制剂形式使用，因此包含如上定义的联合用药物和任选的可药用载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一方面。这类联合用药的各个组分可以以独立的或结合的药物制剂形式顺序或同时给药。
当结合在同一种制剂中时，应该清楚，两组化合物必须是稳定的且是彼此相容的，并且它们与制剂中的其它组分也是相容的，因此可一起配制给药。当单独配制时，它们可以便利地呈本领域已知的这类化合物的任何方便的制剂形式。
当式(I)化合物与对抗相同的hPPAR介导的疾病的第二种治疗剂联合使用时，各种化合物的剂量可以不同于它们单独使用时的剂量。适合的剂量易于由本领域技术人员确定。
本发明化合物可方便地通过一般性方法来制备，其中运用肽偶联反应将(A)部分与酸(B)偶联。应注意该合成反应可以使用被R保护的酸基进行。R优选是C1-6烷基，它可被水解得到式(I)的酸或者如果容易水解，可以服用得到的酯。
式(A)和(B)化合物有市售或者它们的合成方法对于专业技术人员是显而易见的，例如下述那些方法的类似方法。
本发明还描述了下列实施例，不应将这些实施例理解为构成对本发明的限制。
中间体1将2-氯乙酰乙酸乙酯(35.3g，29.7ml，0.21mol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(44g，0.21mol)的乙醇(300ml)溶液回流过夜。冷却到室温后，真空除去溶剂。用最少量的甲醇重结晶终产物(中间体1)，得到40g(59％)的白色固体终产物。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.70(d，2H)，4.40(q，2H)，2.80(s，3H)，1.4(t，3H)。
中间体2往中间体1(15.75g，50mmol)在250ml CCl4中的溶液中加入NBS(1.96g，11mmol)。往所得悬浮液中加入AIBN(1g)并将该混合物在80℃加热3小时后，过滤并真空浓缩。将残余物加到CH2Cl2(500ml)中并用盐水(100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干，经柱色谱，用CH2Cl2/C6H12(40/60)洗脱后，得到标题化合物(73％)。
GC/MSm/z393-395 中间体3往中间体2(394mg，1mmol)在25ml丙酮中的溶液中加入苯酚(100mg，1.1mmol)和Cs2CO3(355mg，1.1mmol)。将所得混合物在50℃加热12小时。过滤后，真空浓缩，将残余物加到二氯甲烷(100ml)中并用NaOH 0.1N(10ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到白色固体的标题化合物(94％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.65(d，2H)，7.2(m，2H)，7.0(d，2H)，6.9(t，1H)，5.45(s，2H)，4.25(q，2H)，1.25(t，3H).
中间体4在氮气氛下，往中间体2(1g，2.5mmol)在50ml DME中的溶液中加入Pd(PPh3)4(87mg，0.075mmol)。在50℃加热20分钟后，加入2-噻吩基硼酸(480mg，3.75mmol)在混合EtOH/DME(20ml/20ml)中的溶液，然后加入2M Na2CO3(5ml)溶液。在50℃搅拌18小时后，用二氯甲烷(150ml)进行萃取(x3)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。T.1.c.和1H NMR显示该粗品混合物仍含有原料中间体3。使该粗产物在DMF(10ml)中与PS-三苯基膦(1g，1-1.5mmol/g，Argonaut)搅拌过夜，以捕集溴化物衍生物。过滤后，真空浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(33％)。
GC/MSm/z 397。
中间体5在室温下，往4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1当量，Acros)的乙醇(150ml)混合液中加入H2NOH，HCl(1.6当量)和NaOAc(3当量)在150ml水中的溶液并将该反应物搅拌2小时。蒸发乙醇，残余物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到白色固体的标题化合物(93％)。
Mp 71-73℃ 中间体6在室温下，往中间体5(1当量)的甲醇(200ml)溶液中加入HCO2NH4(6当量)、Pd/C(0.01当量)和分子筛。然后将该反应物加热回流18小时。将反应物通过硅藻土过滤，蒸发至干并用盐酸(1N)处理。水层用二氯甲烷洗涤，过滤，碱化至pH＞14并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到油状的标题化合物(46％)。
MS m/z 151 中间体7在过量40％的HBr/H2O(Aldrich)中将中间体6(1当量)回流18小时。将反应物蒸发至干，得到灰色固体的标题化合物氢溴酸盐(97％)。
Mp 235-237℃ 中间体8在0℃下，往中间体7(1当量)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入Et3N(3当量)。滴加Boc酸酐(0.95当量)的二氯甲烷(50ml)溶液。使该反应物温热到室温并继续搅拌18小时。加入HCl(1N)并将该反应物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(96％)。
Mp 105-107℃ 中间体9往中间体8(1当量)的DMF(150ml)溶液中加入K2CO3(3当量)并将反应物加热至70℃。滴加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.3当量)并将该反应物在70℃搅拌72小时。将反应物到入冰中并用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并的有机层用NaOH(0.5N)洗涤，然后用水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发至干，得到油状的标题化合物(69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.60(d，1H)，4.80(bs，1H)，4.25(q，2H).4.20(d，2H)，2.20(s，3H)，1.60(s，6H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H)。
中间体10在室温下，往中间体9(1当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加CF3COOH(7当量)并将该反应物在室温搅拌18小时。该反应物蒸发至干，用饱和碳酸钾溶液处理并用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到油状的标题化合物(82％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.00(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.20(q，2H)，3.70(s，2H)，2.15(s，3H)，1.85(bs，2H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H)。
中间体11往4-羟基-3′-甲基苯乙酮(50g；0.33mol)在1.5L丙酮中的溶液中加入碳酸铯(216.9g，0.66mol)。搅拌回流30分钟后，往该混合物中加入2-溴代异丁酸乙酯(97ml，0.66mol)并保持回流。以两次加入与前面等量的碳酸铯和溴代异丁酸乙酯以使反应完全。然后将混合物过滤并浓缩至干后，将残余物加到2L二氯甲烷中，用水(500ml)洗涤三次。将有机层合并并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状的标题化合物(87％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.61(d，1H)，6.5(d，1H)，4.15(q，2H)，2.45(s，3H)，2.20(s，3H)，1.58(s，6H)，1.15(t，3H)。
中间体12往中间体11(7.55g，28.6mmol)的溶液中加入羟胺盐酸盐(3.2g，45.76mmol)和乙酸钠(7g，85.8mmol)的水(75ml)溶液。在室温搅拌6小时后，减压除去乙醇并将残余物加到二氯甲烷(500ml)中，用水(100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到油状标题化合物(96％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.2(d，1H)，6.55(d，1H)，4.15(q，2H)，2.15(s，6H)，1.55(s，6H)，1.15(t，3H)。
中间体13在氮气氛下，往中间体12(7.7g，27.6mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入甲酸铵(10.4g，166mmol)和10％Pd/C(700mg)。将该混合物加热回流24小时并通过硅藻土滤垫过滤。用甲醇(100ml)洗涤后，将滤液真空浓缩，残余物加到二氯甲烷(250ml)和1N HCl(250ml)中。分离水层并用35％NaOH碱化至pH＝14。然后用二氯甲烷进行萃取(300ml)，有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到无色油状的预期化合物(57％)。
MSm/z 265 中间体14将6-羟基-1-四氢萘酮(20g，0.125mol)和碳酸钾(28g，0.2mol)在室温下于250ml甲基异丙基酮中搅拌15分钟。加入溴代异丁酸乙酯(20ml；0.13mol)并在搅拌下将该混合物回流10小时。将该混合物过滤、浓缩，用水处理并用乙醚萃取。该乙醚溶液用稀氢氧化钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状标题化合物(42％)。
MSm/z 276
中间体15往中间体14(2g，7.2mmol)在50ml乙醇中的溶液中加入羟胺盐酸盐(1g；15mmol)的水(5ml)溶液，然后加入乙酸钠(1.2g；15mmol)。将该混合物在回流下搅拌16小时。然后浓缩至干并用水加热，得到油状物，该油状物经放置结晶。过滤后，用水洗涤并干燥，得到乳白色结晶的标题化合物(81％)。
Mp 80℃MSm/z 291 中间体16将中间体15(1.6g；5.5mmol)在100ml乙醇中的溶液和10％Pd/C(0.2g)在50℃下在帕尔装置中于30巴压力下氢化16小时。通过硅藻土滤垫过滤后，真空浓缩，获得油状标题化合物(79％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.15(d，1H)，6.55(d，1H)，6.45(s，1H)，4.15(q，2H)，3.9(m，1H)2.65(m，2H)，2.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.65(m，2H)，1.5(s，6H)，1.2(t，3H)水解乙酯的通用方法1往乙酯(1mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入(3当量)NaOH(1N)并将该混合物在60℃加热过夜。使反应物冷却到室温，该溶液用HCl(1N)酸化并用二氯甲烷萃取(3×25ml)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。固体用乙醚滴定，收集并真空干燥，得到终产物。
中间体17如通用方法1中所述，使中间体1反应，得到白色固体的中间体17(89％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.55(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.95(d，2H)，2.75(s，3H)。
中间体18如通用方法1中所述，使中间体3反应。减压除去乙醇后，残余物用盐酸处理并收集固体，用水洗涤，经真空干燥，得到白色粉末(86％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.65(d，2H)，7.2(m，2H)，6.95(d，2H)，6.9(t，1H)，5.45(s，2H)。
中间体19如通用方法1所述，使中间体4(330mg，0.85mmol)进行反应。减压除去乙醇后，将残余物加到乙酸乙酯(150ml)中，水相用1N HCl酸化至pH＝1。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，经柱色谱，用CH2Cl2/MeOH(85/15)洗脱后，得到近白色固体的标题化合物(98％)。
MS(AP+)369.88(M+1)A与B型中间体之间肽偶联反应的通用方法2在室温下，往中间体B(1当量)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入HOBT(1.1当量)、EDC(1.1当量)和Et3N(3当量)。往该混合物中加入中间体A并将该反应物在室温搅拌18小时。该反应物用HCl(1N)、NaOH(1N)和2×H2O洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。如果需要，将化合物粗品进行色谱或结晶，得到终产物。
A与B型中间体之间肽偶联反应的通用方法3在室温下，往中间体B(1当量)的DMF(25ml)溶液中加入HATU(1.1当量)、中间体A(1当量)和Et3N(2当量)。将该反应物在室温搅拌18小时。将该混合物真空蒸发至干，残余物加到200ml二氯甲烷中并用盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。如果需要，将化合物粗品进行色谱或结晶，得到终产物。
实施例12-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯如通用方法3所述，将中间体22与中间体5反应，得到白色固体的标题化合物(94％)。色谱CH2Cl2/EtOAc(93/7)Mp 116℃MS(AP+)535.35(M+1) 实施例22-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸如通用方法1所述，使实施例1的产物进行反应，经色谱，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱后，在甲苯中重结晶，得到白色固体的标题化合物(63％)。
MS(AP-)505.1(M-1)
实施例32-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧]丙酸乙酯如通用方法2所述，将中间体19与中间体2反应，经乙腈重结晶后，得到白色固体的标题化合物(74％)。
Mp 142℃ 实施例42-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧]丙酸如通用方法1所述，将实施例3的化合物进行反应，在乙腈中重结晶，得到白色粉末的标题化合物(67％)。
Mp 158-160℃ 实施例52-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯如通用方法2所述，将中间体19与中间体5反应，得到黄色油状的标题化合物(66％)。色谱C6H12/EtOAc(80/20)MS(AP-)611.2(M-1)MS(AP+)613.1(M+1)
实施例62-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸如通用方法1所述，将实施例5的产物进行反应，经色谱，用CH2Cl2/MeOH(96∶4)洗脱，在己烷中重结晶，得到浅黄色粉末状的标题化合物(57％)。
Mp 146℃MS(AP-)583.1(M-1)MS(AP+)585(M+1) 实施例72-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯如通用方法3所述，将中间体7与中间体19进行反应，得到无色胶状的标题化合物(49％)。色谱CH2Cl2/EtOAc(90/10)。
MS(AP-)601.03(M-1)MS(AP+)602.92(M+1) 实施例82-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸如通用方法1所述，将实施例7的产物进行反应。经色谱，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱后，在己烷和甲苯中连续重结晶，得到白色粉末的标题化合物(23％)。
Mp 147℃MS(AP-)573.1(M-1)
结合测定采用闪烁亲近测定法(SPA)测定化合物结合hPPARγ、hPPARα或PPARδ的能力。在大肠杆菌中表达作为polyHis靶向融合蛋白的PPAR配体结合域(LBD)并将其纯化。然后用生物素标记LBD并将其固定于链霉抗生物素蛋白-修饰的闪烁亲近小珠。然后，将小珠与适合于该配体结构和合成的恒定量的放射配体(对PPARγ使用3H-BRL.49653，对hPPARα使用放射标记的2-(4-(2-(2，3-ditritio-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基-2-甲基丁酸(参见WO 00/08002)，对PPARδ使用标记的GW 2433(参见Brown，P.J.等，Chem.Biol.1997，4，909-918))和不同浓度的试验化合物一起保温，平衡后，通过闪烁计数器测定与小珠结合的放射性。用每个数据点减去通过包含50μM相应的未标记的配体的对照孔估测的非特异性结合的量。对于每种试验化合物，建立配体浓度对放射配体结合的CPM的曲线并由假定样品竞争性结合的非线性最小二乘方拟合数据估测表观Ki值。该测定的详细描述另有报道(参见Blanchard，S.G.等，测定过氧化氢酶体增殖剂活化的受体γ配体结合域的闪烁亲近测定法的发展[Development of aScintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Ligand Binding Domain].Anal.Biochem.1998，257，112-119)。
转染测定(i)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基(sulfanyl)]苯氧基}乙酸在下述转染测定中，该化合物被用作PPARδ对照品，该化合物按照WO 200100603-A1中报道的方法制备。
(ii)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基)羰基]氨基]甲基}-苯氧基]丙酸在下述转染测定中，该化合物被用作PPARα对照品，该化合物按照WO 200140207-A1中报道的方法(并复制如下)进行制备。
中间体(a)
采用与Stout，D.M.J.Med.Chem.1983，26(6)，808-13相同的方法。往4-甲氧基苄胺(25g，0.18mol；Aldrich)中加入46％HBr水溶液(106ml，0.9mol；Aldrich)。将反应物回流过夜，然后使反应物冷却到0℃并用氢氧化钾(s)中和到pH 7。将该反应物搅拌约30分钟后，过滤固体并将其干燥。将该固体再溶于热甲醇中，过滤并使溶液冷却，得到19g(85％)中间体1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.0(bs，1H)，7.2(d，2H)，6.75(d，2H)，3.85(s，2H)，3.50(bs，2H)。
中间体(b)将2-氯乙酰乙酸乙酯(35.3g，29.7ml，0.21mol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(44g，0.21mol)的乙醇(300ml)溶液回流过夜。冷却到室温后，真空除去溶剂。在最少量的甲醇中重结晶终产物(中间体(b))，得到40g(59％)白色固体的终产物。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.70(d，2H)，4.40(q，2H)，2.80(s，3H)，1.4(t，3H)。
中间体(c)往中间体(b)(1.84g，5.8mmol)的THF溶液中加入1N LiOH(6ml，6mmol)并将反应物在室温进行搅拌。约3小时后，该反应物用1N HCl中和，用3×100ml EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到1.5g(89％)白色固体的中间体(b)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.55(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.95(d，2H)，2.75(s，3H)。
中间体(d)往中间体(c)(1g，7mmo l)在CH2Cl2/DMF(1∶1)中的溶液中加入HOBT(565mg，4.2mmol；Aldrich)、EDC(800mg，4.2mmol；Aldrich)和中间体1(860mg，7mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，用水处理并用3×100ml CH2Cl2c萃取。将有机相合并并用1NHCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到混合物(N-取代的和N，O-取代的)。将该混合物溶于甲醇并用1N NaOH处理。将反应物在50℃搅拌18小时。真空除去溶剂，溶于二氯甲烷，用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物进行色谱(CH2Cl2/MeOH99/1)，得到610mg(47％)白色固体的中间体6。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.80(t，1H)，8.20(d，2H)，6.70(d，2H)，4.35(d，2H)，2.6(s，3H)。
中间体(e)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯往中间体(d)(710mg，1.81mmol)的DMF(50ml)的溶液中加入碳酸钾(275mg，1.99mmol)，然后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(280μl，1.91mmol；Aldrich)，并将反应物加热到80℃。18小时后，使反应物冷却到室温并真空除去溶剂。残余物用水(200ml)处理，用3×50ml二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。残余物进行色谱(CH2Cl2/MeOH99/1)，得到680mg(77％)透明油状的实施例1化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(t，1H)，4.45(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).
2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[(4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸往中间体(e)(680mg，1.39mmol)的甲醇溶液中加入1NNaOH(1.6ml，1.6mmol)并将反应物在60℃搅拌。18小时后，将反应物冷却到室温并蒸发溶剂。残余物用1N HCl处理，用3×20ml THF萃取并真空除去溶剂。使500mg(75％)标题化合物在最少量的二氯甲烷和戊烷中沉淀出白色固体。mp在60-70℃之间变化；LC/MS(m/z)477.22(100％，AP-)，479.12(100％，AP+)；C23H21F3N2O4S的元素分析C 5.71(57.73)，H 4.56(4.42)，N 5.77(5.85)，S 6.15(6.70)。
(iii)5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮在下述转染测定中，该化合物被用作PPARγ的对照品，该化合物按照J.Med.Chem.1994，37(23)，3977中报道的方法制备。
在CV-1细胞中对它们激活PPAR亚型的能力进行的临时转染测定中筛选化合物的潜在功能。利用先前建立的嵌合受体体系以比较针对相同靶基因的受体亚型的相关转录活性并避免内源性受体活化而导致结果的翻译复杂化。参见，例如，Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，抗糖尿病药噻唑烷二酮是过氧化氢酶体增殖剂活化受体γ(PPARγ)的高度亲和性配体[An antidiabetic thiazolidinedione is a highaffinity ligand for peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma(PPARγ)]，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-6。将鼠和人PPARα、PPARγ和PPARδ的配体结合域各自与酵母转录因子GAL4 DNA结合域融合。将CV-1细胞临时用各自的PPAR嵌合体与报告结构的表达载体转染，该报告结构包含五个拷贝的驱动分泌的胎盘碱性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶表达的GAL4 DNA结合位点。16小时后，培养基更换为补充有10％脱脂(delipidated)胎牛血清与适当浓度的试验化合物的DME培养基。再过24小时后，制备细胞提取物并分析碱性磷酸酶和β-半乳糖苷酶活性。使用β-半乳糖苷酶活性作为内标校准碱性磷酸酶活性的转染效率(参见，例如Kliewer，S.A.等，Cell 83，813-819(1995))。在hPPARγ测定中，用吡格列酮(BRL 49653)作为阳性对照。在hPPARα测定中，用2-(2-甲基-3-[3-{3-(4-环己基氨基)-[6-(4-氟苯基哌嗪-1-基)][1，3，5]三嗪-2-基氨基}丙基]苯硫基)-2-甲基丙酸作为阳性对照。在PPARδ测定中，用2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-{三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基}苯氧基}乙酸作为阳性对照。
相对于阳性对照，10-7或更低浓度的上面所有实施例的酸均显示出活化至少50％的hPPARα。
下表中报告了实施例的酸对三种hPPAR亚型的活性，以毫微摩尔表示。
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和可水解的酯 其中R1和R2独立地是H或C1-3烷基，或者与同一个碳原子相连的R1和R2可以与它们连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；X1表示O或S；R3、R4、R8和R9各自独立地表示H、卤素、-CH3或-OCH3；R5表示H或C1-6烷基或者R4和R5一起形成3-6元环烷基环；X2表示NH、NCH3或O；Y和Z之一是N，另一个是O或S；R6表示苯基或吡啶基(其中N位于2或3位)并且可任选地被一个或多个卤素、CF3、C1-6直链或支链烷基(可任选被卤素取代)取代，条件是当R6是吡啶基时，N是未取代的；R7表示C1-6烷基(可任选被一个或多个卤素取代)、-C0-6烷基-5元杂芳基、C0-6烷基-(O)n-苯基，其中n是0或1，条件是当R1和R2是甲基，R8和R9是H，R5是H时，则R7不能是CH3或CF3。
2.权利要求1的化合物，是选择性hPPARα激动剂。
3.权利要求1-2的化合物，其中X1表示O。
4.权利要求1-3的化合物，其中R1和R2是甲基。
5.权利要求1-4的化合物，其中R3是甲基或H。
6.权利要求1-5的化合物，其中R4是H或与R5一起形成6元环烷基环。
7.权利要求6的化合物，其中R8和R9表示H。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5表示CH3或者与R4一起形成6元环烷基环。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中X2表示NH。
10.权利要求1-9的化合物，其中Z表示N。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中Y表示S。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R6是单取代的。
13.权利要求12的化合物，其中R6是对位单取代的。
14.前述任一项权利要求的化合物，其中R6是苯基。
15.权利要求1的化合物，选自下列2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧]丙酸2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸
16.2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸。
17.权利要求1-16任一项的化合物，用于治疗。
18.一种药物组合物，包含权利要求1-16任一项的化合物。
19.权利要求18的药物组合物，还包含可药用稀释剂或载体。
20.权利要求1-16任一项的化合物用于制备治疗hPPARα疾病或病症的药物的用途。
21.权利要求20的用途，其中hPPARα介导的疾病或病症包括异常脂血症、X综合症、心衰、高胆固醇血症、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素耐药、高脂血症、肥胖、贪食症和神经性厌食症。
22.一种治疗患者的hPPARα介导的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物。
23.权利要求22的方法，其中hPPARα介导的疾病或病症包括异常脂血症、X综合症、心衰、高胆固醇血症、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素耐药、高脂血症、肥胖、贪食症和神经性厌食症。
全文摘要
式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和可水解的酯其中，R
文档编号A61P3/04GK1529698SQ02811080
公开日2004年9月15日 申请日期2002年5月29日 优先权日2001年5月31日
发明者B·A·杜迈特雷, R·L·M·戈斯米尼, B A 杜迈特雷, M 戈斯米尼 申请人:葛兰素集团有限公司