专利名称：腺苷类似物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及根据通式(I)的腺苷及其类似物所衍生的化合物作为胰岛素抵抗药的应用。
腺苷具有多种生理学和药理学作用，包括显著地改变心血管和肾脏功能。在动物和人中，静脉内注射腺苷核苷酸导致低血压。
腺苷的生理学和药理学作用通过位于细胞表面的特定的受体调节。已鉴定四种腺苷受体亚型，称为A1、A2A、A2B和A3受体。A1受体通过抑制腺苷酸环化酶的活性而抑制cAMP的形成，而刺激A2受体则增加腺苷酸环化酶活性和细胞内cAMP。每一种受体似乎调节不同组织中的特定腺苷作用，例如腺苷的心血管作用似乎通过刺激A2受体来调节，支持这一事实的是cAMP产生和与腺苷相关的分离的血管平滑肌的血管舒张之间存在正相关；而刺激心脏A1受体减少心脏cAMP产生，从而导致负性变传导、负性变力和负性变时的心脏作用。因此，与大部分的血管舒张药不同，腺苷给药不产生反射性心动过速。
腺苷还对肾功能施加显著的影响。肾内灌输腺苷导致肾血流瞬间下降和肾血管阻力增大。随着腺苷灌输的增加，肾血流恢复到对照水平，而肾血管阻力减小。最初对腺苷的肾血管收缩反应不是核苷酸的直接的血管收缩作用导致的，但涉及腺苷和肾素-血管紧张素系统之间的相互作用。
普遍认为腺苷是冠状床对心肌局部缺血作出反应性充血和自动调节反应的基本生理调节剂。已报道冠脉内皮具有与腺苷酸环化酶结合的腺苷A2受体，并在冠脉流量的增加的同时被激活，而心肌细胞受体主要为腺苷A1亚型并与心搏徐缓有关。因此，腺苷提供一种独特的局部缺血治疗的机理。
由于内源性核苷的摄入和代谢，腺苷的心血管反应是短期存在的。相反，腺苷类似物对代谢降解更为耐受，并据报道引起持续地动脉压和心率改变。
由EPA0912520已知通式(I)腺苷化合物用作一种抗高血压药、心脏保护药、抗局部缺血药和抗脂解药。
已合成多种有效的代谢上稳定的腺苷类似物，它们表现出对两种受体亚型的不同的选择程度。对于A1受体腺苷激动剂量一般表现比对A2受体更大的选择性。环戊基腺苷(CPA)和R-苯基异丙基-腺苷(R-PIA)是标准的腺苷激动剂，它表现出对A1受体明显的选择性(A2/A1比率分别等于780和106)。相反，N-5’-乙基-甲酰氨基腺苷(NECA)是一种有效的A2受体激动剂(Ki-12nM)，但具有等于对A1受体的亲合力(Ki-6.3nM；A2/A1比率＝1.87)。直到最近，CV-1808是最具有选择性的可获得的A2激动剂(A2/A1＝0.19)，虽然该化合物在对A2受体的亲合力方面的效力比NECA小10倍。在最近的研发中，已公开了较新的化合物，它是一种非常有效和选择性的A2激动剂(对A1的Ki＝3-8nM；A2/A1比率＝0.027-0.042)(C.E.Müller和T.Scior，PharmaceuticaActa Hevetiae 68(1993)77-111)。
已在文献中报道多种N6-芳基和N6-杂芳基烷基取代的腺苷和取代的(2-氨基和2-羟基)腺苷具有多种药理学活性，包括心脏和循环活性。例如参见英国专利说明书1,123,245、德国公开2,136,624、德国公开2,059,922、美国专利4,501,735、EP公开0139358(公开N6-[偕二芳基取代的烷基]腺苷)、EP-A-0 305 643(公开N6-杂环-取代的腺苷衍生物表现出心血管舒张活性)、德国公开2,131,938(公开芳基和杂芳基烷基肼基腺苷衍生物)、德国公开2,151,013(公开N6-芳基和杂芳基取代的腺苷)和德国公开2,205,002(公开具有N6取代基的腺苷，所述取代基包含将N6-氮连接到包括噻吩基在内的取代基上的桥接环结构)。
美国专利4,954,504和EP公开0267878一般性地公开了腺苷的碳环核糖类似物及其药学上可接受的酯，它在2-和/或N6-位被芳基低级烷基取代，包括噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和二环苯并稠合的5-或6-元饱和杂环低级烷基衍生物，表现出腺苷受体激动剂性能。在以下文献中描述了具有噻吩基类型取代基的腺苷EP公开0277917(公开N6-取代的-2-杂芳基烷基氨基取代的腺苷，包括2-[(2-[噻吩-2-基]乙基)氨基]取代的腺苷)、德国公开2,139,107(公开N6-[苯并噻吩基甲基]-腺苷)、PCT WO 85/04882(公开N6-杂环烷基-取代的腺苷衍生物，包括N6-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基-9-(D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤表现心血管舒张活性，而N6-手性取代基表现增强的活性)、EP公开申请0232813(公开N6-(1-取代的噻吩基)环丙基甲基取代的腺苷表现出心血管活性)、美国专利4,683,223(公开N6-苯并硫代吡喃基取代的腺苷表现出抗高血压性能)、PCT WO 88/03147和WO 88/03148(公开N6-[2-芳基-2-(噻吩-2-基)]乙基取代的腺苷表现出抗高血压性能)、美国专利4,636,493和4,600,707(公开N6-苯并噻吩基乙基取代的腺苷表现出抗高血压性能)。
在美国专利3,914,415中公开腺苷-5’-羧酸酰胺用作抗高血压和抗心绞痛药，而美国专利4,738,954公开N6-取代的芳基和芳基烷基-腺苷5’-乙基甲酰胺表现出多种心脏和抗高血压性能。
在EP公开0,378,518和英国专利申请2,226,027中公开N6-烷基-2’-O-烷基腺苷具有抗高血压活性。美国专利4,843,066还报道N6-烷基-2’，3’-二-O-烷基腺苷用作抗高血压药。
Stein等人，J.Med.Chem.1980，23，313-319和J.Med.Chem.19(10)，1180(1976)报道腺苷-5’-(N-取代的)甲酰胺和羧酸酯及其N1-氧化物。在美国专利4,167,565中还报道腺苷-5’-甲酰胺及其N1-氧化物为小动物毒药。
已在EP公开申请0423776，和0423777中报道N6-取代的腺苷和类似物用于治疗胃肠动力障碍。
在EP-A 0 758 897中公开了由腺苷及其类似物衍生的N6-杂环基-烷基化合物，它们在治疗高血压和心肌局部缺血中的应用，它们作为改善局部缺血损害和由于心肌局部缺血导致的心肌梗塞大小的心脏保护药的应用，它们作为降低血浆脂质水平、血清甘油三酸酯水平和血浆胆固醇水平的抗脂解药的应用。1992年10月2日申请的美国专利5,364,862中还公开了由腺苷及其类似物衍生的N6-杂环基化合物和它们在治疗心肌局部缺血与高血压中的应用。
据信与腺苷类似物有关的毒性、CNS性能和心率提高导致阻止研制商购腺苷类似物抗高血压/抗局部缺血药的困难。本发明涉及一类代谢上稳定的腺苷类似及其衍生物，它们具有出乎意料的所需的药理学性能，即它们是具有独特治疗性能的抗脂解药。
令人惊奇的是，已发现腺苷化合物可以通过刺激甘油三酸酯上的腺苷受体A1而抑制储存的甘油三酸酯的外周脂解，从而可以导致直接降低血浆游离脂肪酸。这种抗脂解作用导致直接发生胰岛素抵抗动物、包括人的胰岛素敏感性的改善。因此，腺苷激动剂可用作治疗胰岛素抵抗综合征的治疗剂以及胰岛素抵抗糖尿病的抗糖尿病药。
本发明涉及式I所述的腺苷化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病的药物的用途， 式I其中
K为N、N→O或CH；Q为CH2或O；R6为氢、烷基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基或环烷基；X为 或 其中X的环上的氮被Y取代；E为O或S；Y为氢、烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基；n和p独立地为0、1、2或3，条件是n+p至少为1；T为氢、烷基、酰基、硫代酰基、卤素、羧基、 或R3O-CH2；R1，R2，和R3独立地为H、烷基或环烷基；A为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或OR’；B为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或OR”；R’和R”独立地为氢、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基，或者A和B独立地为OR’和OR”，R’和R”可以一起形成 其中Rc为氢或烷基， 其中Rd和Re独立地为氢、烷基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成1，1-环烷基。
除非另外指出，以上和本发明的说明书通篇中所用的以下术语应该理解为具有以下的含义
“酰基”意指直链或支链烷基-C＝O基团。“硫代酰基”意指直链或支链烷基-C＝S基团。优选的酰基和硫代酰基是在烷基上具有1个至大约6个碳原子的低级烷酰基和低级硫代烷酰基。
“烷基”意指饱和脂肪族烃基，它可以是直链或支链，并在链上具有大约1个至大约20个碳原子。优选的烷基可以是直链或支链并在链上具有大约1个至大约10个碳原子。支链意指低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烷基链连接。
“低级烷基”意指具有1个至大约6个碳的烷基。
“环烷基”意指在环上具有3个至大约10个碳原子的脂肪环。优选环烷基在环上具有4个至大约7个碳原子。
“氨基甲酰基”意指 基团。烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基意指氨基甲酰基的氮被分别被一个或两个烷基取代。
“羧基”意指COOH基团。
“烷氧基”意指烷基-O基团，其中“烷基”如前述。优选低级烷氧基。例举性的基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
“烷氧基烷基”意指前述的烷基被前述的烷氧基取代。
“烷氧基羰基”意指烷氧基-C＝O基团。
“芳烷基”意指被芳基取代的烷基，其中“芳基”意指苯基或萘基。“取代的芳烷基”和“取代的芳基”意指芳基或芳烷基的芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、烷酯基(carboalkoxy)、氰基、烷基氨基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、烷基巯基、三卤代烷基、羧基烷基或氨基甲酰基。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C＝O基团。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C＝O基团。
“烷酯基”意指用其中的n为1至大约6的式CnH2n+1OH的醇酯化的羧基取代基。
“卤素”(或″halo″)意指氯(chloro)、氟(fluoro)、溴(bromo)或碘(iodo)。
“杂环基”意指4至大约10元环结构，其中环上的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如N、O或S。杂环基可以是芳香或非芳香的，即可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。
优选的杂环基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。
“取代的杂环基”意指杂环基被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基包括烷氧基、烷基氨基、芳基、烷酯基、氨基甲酰基、氰基、卤素、杂环基、三卤甲基、羟基、巯基、烷基巯基或硝基。
“羟基烷基”意指被羟基取代的烷基。优选羟基低级烷基。例举性的优选的基团包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基.
“前药”意指例如通过血液的水解而在体内快速转化产生母体肽化合物的化合物。“药学上可接受的前药”意指这样的化合物它在在合理的医学判断范围内适于患者药用并不具有过度毒性、刺激性和过敏反应等，并有效地用于目标应用，包括药学上可接受的酯，如果可能的话包括两性离子类型的本发明的肽化合物。在以下文献中描述了根据本发明的药学上可接受的前药T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和in Edward B.Roche，ed.，BioreVersibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，这里引用这两篇文献作为参考。
“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格上时所述溶剂化物能够分离。“溶剂化物“包括溶液-相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是一种溶剂化物，其中的溶剂分子为H2O。
式I的化合物包含手性(不对称)中心。本发明包括它的单独的立体异构体和混合物。单独的异构体由本技术中已知的方法和这里所述的方法制备或分离。
这里所述的化合物可以游离碱的形式、酸加成盐的形式或作为水合物使用。所有这些形式在本发明的范围之内。酸加成盐仅是一种更为方便使用的形式。在实践中，在形态上盐形式的使用本质上等于碱形式的使用。可以用于制备酸加成盐的酸优选包括这样的酸它在与游离碱结合时产生药学上可接受的盐，即它的阴离子对药学剂量的盐的接受者无毒，因而使游离碱产生的有益的抗高血压、心脏保护、抗局部缺血和抗脂解作用不因这些阴离子的副作用而受到损害。虽然本发明的化合物的药学上可接受的盐是优选的，所有的酸加成盐可用作游离碱形式的来源，即使所述的特定的盐本身仅适于作为一种中间产物，例如当所形成的盐仅用于纯化和鉴定的目的，或者当它用作一种通过离子交换法制备药学上可接受的盐的中间产物的时候。本发明范围内的药学上可接受的盐是由以下酸衍生的药学上可接受的盐无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨磺酸；以及有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。对应的酸加成盐包括以下分别为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基磺酸盐和奎尼酸盐。
本发明化合物的酸加成盐方便地通过以下方法制备将游离碱溶于水溶液或水-醇溶液或其它含有适宜酸的合适的溶剂，并通过蒸发溶液而分离盐；或者使游离碱和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下直接分离盐或可以通过浓缩溶液而得到盐。
式I的范围内所包括的化合物的种类一般可以表征为N6-取代的腺苷、N6-取代的碳环腺苷(或者可选择地，二羟基[N6-取代的-9-腺嘌呤基]环戊烷)及其N-氧化物和N6-取代的-N’-1-去氮杂隐陡头霉素(或者可选择地，二羟基[N7-取代的[4，5-b]咪唑并吡啶基]-环戊烷)。腺苷的5’-烷基甲酰胺衍生物、碳环腺苷和1-去氮杂隐陡头霉素、上述种类的化合物的衍生物其中环戊烷环的2-或3-羟基中的一个或两个被取代，或者在含有核糖基团的化合物种类的情况下核糖环的2’-或3’-羟基被取代也在式I的范围之内。这种衍生物本身可能包含用于治疗高血压和心肌局部缺血或作为心脏保护和抗脂解药的生物活性化学实体，或者可以用作在生理条件下形成这种生物活性化合物的前药。
所用的代表性化合物包括(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]-联吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，
(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇二盐酸盐，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，4(R)-1-苄基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，(1R，2S，3R，5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，4(S)-1-苄基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-双三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，
(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-异丙氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-异丙氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-(-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基1-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基1-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基1-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，和(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺。
一类优选使用的化合物如式I所述，其中K为N，T为羟基甲基或甲氧基甲基，A和B为羟基，X为 而n+p为3或4，或者它们的药学上可接受的盐。这类优选的化合物中的代表性化合物包括(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，
(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]-联吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇二盐酸盐，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-双三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，
(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-(-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇。
另-类优选使用的化合物如式I所述，其中Q为CH2，K为N，T为 其中R1为H和R2为低级烷基，A和B为羟基，X为 而n+p为3或4，或者它们的药学上可接受的盐。
该其它种类的优选的化合物中的代表性化合物包括(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，和(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺。
更优选使用的-类化合物如式I所述，其中Q为CH2，K为N，T为羟基甲基或甲氧基甲基，A和B为羟基，X为 而n+p为3或4，或者它们的药学上可接受的盐。
这类更优选的化合物中的代表性化合物包括(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇二盐酸盐，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，
(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-双三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基-氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇。
最优选在本发明中使用的化合物包括(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇。
实现目标生物学作用所需的式(I)的化合物的数量取决于多种因素，例如所选择的特定化合物、目标应用、给药方式和患者的临床症状。-般来说，日剂量的范围为0.3mg-100mg(通常为3mg-50mg)每天和每千克体重，例如3-10mg/kg/天。例如静脉内剂量范围为0.3mg-1.0mg/kg，它可能最适于以10ng-100ng每千克和每分钟进行灌输给药。例如，用于这些目的的适宜的灌输溶液可以包含0.1ng-10mg，一般1ng-10mg/毫升。例如单一剂量可以包含1mg-10g活性成分。因此例如可以使注射用安瓿含有1mg-100mg，而可以口服的单一剂量制剂如片剂或胶囊可以包含1.0-1000mg，通常10-600mg。在药学上可接受的盐的情况下，上述的重量数据基于式(I)的化合物的盐的重量。对于预防或治疗上述的症状，式(I)的化合物可以作为化合物本身使用，但它们优选为含有可接受的载体的药物组合物的形式。当然载体必须是可接受的，其含义是它可与其它组合物的成分相容，并对患者的健康没有危险。载体可以是固体或液体或者都是，并优选与化合物制成单一剂量，例如作为可以包含0.05wt％-95wt％的活性成分的片剂。其它药学活性物质同样可以存在，包括其它式(I)的化合物。本发明的药物组合物可以由一种已知的制药方法制备，所述方法基本上为将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的药物组合物，虽然在每种情况下的最适宜的给药方式取决于欲治疗的症状的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式(I)的化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围之内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适宜的用于口服的药用化合物可以是单独的单位的形式，例如胶囊、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂，其中的每一种包含确定量的式(I)的化合物，作为粉末或颗粒，作为在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油型或油包水型乳液。已提到的这些组合物可以由任何适宜的制药方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(可以由一种或多种附加成分组成)发生接触的步骤。一般地，通过以下方法制备组合物统一和均匀地将活性成分与液体和/或细分的固体载体混合，然后如果需要的话将产物成形。因此，例如可以通过压缩或模压化合物的粉末或颗粒而制备片剂，如果合适的话与一种或多种附加成分一起处理。压缩的片剂可以通过对自由流动形式的化合物如粉末或颗粒进行制片而制备，如果合适的话在适宜的机器中与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性/分散剂混合。模压的片剂。模压的片剂可以通过模压在适宜的机器中用惰性液体稀释剂弄湿的粉末形式的化合物而制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括可吮吸片剂和锭剂，所述可吮吸片剂包含式(I)的化合物和调味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，所述锭剂包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。
适宜的用于肠胃外给药的药物组合物优选包含式(I)的化合物的无菌含水制剂，它优选与目标接受者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，虽然还可以通过皮下、肌内或真皮下注射进行给药。这些制剂优选通过以下方法制备将化合物与水混合，并使所得的溶液无菌和与血液等渗。根据本发明的可注射的组合物一般包含0.1-5wt％的活性化合物。
适宜的用于直肠给药的药物组合物优选为单一剂量的栓剂的形式。这些组合物可以通过以下方法制备将式(I)的化合物与一种或多种常规固体载体如可可脂混合，并将所得的混合物成形。
适宜的用于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏、乳膏、洗液、糊剂、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体为矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或更多种这些物质的组合。通常活性成分存在的浓度为组合物的0.1-15wt％，例如0.5-2％。
透皮给药也是可能的。适宜的用于透皮应用的药物组合物可以是单一的硬膏剂的形式，它适于与患者的表皮长期紧密接触。这些硬膏剂适于包含在任选的缓冲水溶液中的活性成分，这些成分溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适宜的活性成分浓度为大约1％-35％，优选大约3％-15％。作为一种具体的可能，活性成分可以如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)所述通过电转运法或离子电渗疗法释放。
以下的制备用于例示本发明，但不是对其进行限定。
实施例A每个胶囊含100mg活性成分的软明胶胶囊每个胶囊活性成分 100mg从椰子油(coconut fat)中分馏的甘油三酸酯 400mg混合物胶囊内容物 500mg实施例B每5ml含有60mg活性成分的乳液每100ml乳液活性成分 1.2g中性油 适量羧甲基纤维素钠 0.6g聚氧乙烯硬脂酸酯 适量甘油，纯品 0.2-2.0g调味剂 适量水(去离子或蒸馏) 加到100ml实施例C每个栓剂含有40mg活性成分的直肠药剂
每个栓剂活性成分40mg栓剂基质加到2g实施例D每个片剂含有40mg活性成分的片剂每个片剂活性成分40mg乳糖600mg玉米淀粉300mg可溶淀粉20mg硬脂酸镁40mg1000mg实施例E每个包衣片含有50mg活性成分的包衣片每个包衣片活性成分50mg玉米淀粉100mg乳糖60mg磷酸氢钙(sec.calcium phosphate) 30mg可溶淀粉5mg硬脂酸镁10mg胶体二氧化硅5mg260mg实施例F以下配方适于制备硬明胶胶囊的内容物a)活性成分 100mg
玉米淀粉300mg400mgb)活性成分 140mg乳糖180mg玉米淀粉180mg500mg实施例G可以根据以下配方制备滴剂(1ml＝20滴中含100mg活性成分)活性成分10g苯甲酸甲酯 0.07g苯甲酸乙酯 0.03g乙醇 纯度96％ 5ml软化水 加到100ml可以通过已知的方法或根据EP-A 0 912 520所述的反应顺序制备本发明的化合物。
在合成之后，一般通过以下方法纯化本发明的化合物使用硅胶或Florisil基质，在色谱柱(chromatotron)上进行中等压力液相色谱处理(MPLC)、进行放射状加速薄层色谱处理、进行闪式色谱处理或柱色谱处理，然后结晶。对于式I的化合物(其中的K为N，Q为O，而T为R3O-CH2)，典型的溶剂系统包括氯仿∶甲醇、乙酸乙酯∶己烷和二氯甲烷∶甲醇。洗脱物可以用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷或氯仿等结晶。
对于式I的化合物(其中K为N，Q为O，和T为R1R2N-C＝O)，典型的溶剂系统包括氯仿∶甲醇。例如洗脱物可以用50-100％乙醇(含水)结晶。
对于式I的化合物(其中Q为CH2，K为N或CH，而T为R1R2N-C＝O)，典型的溶剂系统包括二氯甲烷∶甲醇。例如，洗脱物可以用含或不含甲醇、乙醇或己烷的乙酸乙酯结晶。
需要中和的化合物可以用弱碱如碳酸氢钠中和，然后用二氯甲烷和盐水洗涤。在最终结晶之前，有时将纯化为油的产物与己烷/乙醇一起研制。
本发明方法还通过以下的实施例进一步例示和解释。
实施例1制备5’-N-乙基-2’，3’-异亚丙基-N6-氯代腺苷-5’-尿酰胺(uronamide)步骤1N6-氯-2’，3’-异亚丙基腺苷RT下在600ml丙酮中将6-氯代嘌呤核苷(31.5g)、三乙基原甲酸酯(73mL)和TsOH(19.8g)搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，与乙酸乙酯合并，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到N6-氯-2’，3’-异亚丙基腺苷，为一种白色固体。
步骤2N6-氯-2’，3’-异亚丙基腺苷-5’-羧酸在乙腈中合并N6-氯-2’，3’-异亚丙基腺苷(4.5g，13.8mmol)和4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶基氧苯甲酸酯(4-羟基-TEMPO苯甲酸酯)(0.0381g，0.14mmol)，向反应混合物中加入5％NaHCO3(87％)，并在0-5℃下分部分加入亚溴酸钠水合物(10.41g，55.1mmol)。然后将反应混合物加热至室温，将溶液剧烈搅拌3小时。加入10％酒石酸溶液，并分离水层和用乙酸乙酯(3x)萃取。用5％碳酸氢钠溶液(3x)洗涤合并的有机层。合并碱性层，并用浓盐酸再次酸化至pH3。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。然后用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥。将滤液浓缩成为一种无定形白色固体，与3份的甲苯共蒸发，并真空干燥得到N6-氯-2’，3’-异亚丙基腺苷-5’-羧酸。
步骤35’-N-乙基-2’，3’-异亚丙基-N6-氯代腺苷-5’-尿酰胺在氩气氛和-10℃下合并N6-氯-2’，3’-异亚丙基腺苷-5’-羧酸(4.4g，12.9mmol)、三乙基胺(1.64mL，11.7mmol)异丙烯基氯甲酸酯(1.28mL，11.7mmol)和二氯甲烷(50mL)，并搅拌大约2分钟。将乙基胺(0.77mL，11.7mmol)加到反应混合物，并继续搅拌另外1分钟。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠分配反应混合物。用二氯甲烷(3X)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，并用硅胶进行闪式色谱法纯化，用3％MeOH/CHCl3洗脱，得到5’-N-乙基-2’，3’-异亚丙基-N6-氯代腺苷-5’-尿酰胺，1H NMR(300MHz，(CDCl3)d 8.75(s，1H)，8.23(s，1H)，6.20(d，1H)，5.50(dd，2H)，4.73(d，1H)，3.01(m，2H)，1.63(s，1H)，1.41(s，3H)，0.77(t，3H)。
实施例2制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷羧酸异丙酰胺步骤(1) 将15.5g(54.6mmol)N-BOC-5，6-二亚甲基二氧基(oxy)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(i)(如以下实施例3的步骤(6)制备)溶于16mL异丙基胺，并在室温下将混合物搅拌大约2小时。将混合物真空蒸发，并将残余物与氯仿共沸得到一种白色固体。将此固体溶于250mL乙酸乙酯，将溶液冷却至0℃，并使氯化氢气体冒泡进入溶液，同时冷却大约15分钟。然后在室温下将溶液搅拌大约4小时。真空蒸发溶液，并与甲醇共沸，然后与氯仿共沸，得到胺产物，为盐酸盐。用氯仿和碳酸氢钠溶液分配盐酸盐，用盐水洗涤有机层，干燥，过滤，并加入一当量的苯甲酸。真空下除去溶剂，并在醚中研制残余物以得到上述的目标胺(ii)，为苯甲酸盐，m.p.183-184℃。
步骤(2)制备 将54mmol来自以上实施例2步骤(1)的产物(ii)溶于110mL正丁醇和9.7g 5-氨基-4，6-二氯代嘧啶，然后加入23mL三乙基胺，并将混合物加热回流大约18小时。将混合物冷却，用氯仿和饱和氯化铵溶液稀释。用氯仿萃取水层三次，然后用10％异丙醇/氯仿萃取二次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩成一种油(iii)，其不经进一步处理而用于下一步骤。
步骤(3)制备
将来自以上实施例2步骤(2)的产物(iii)回收于150mL乙酸正丁酯，并加入11.2g甲脒乙酸酯。将混合物于氩气氛下加热回流大约9小时，在2、4和6小时三次加入5.56g份的甲脒乙酸酯。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过闪式色谱法纯化残余物，用在己烷中的40-80％乙酸乙酯洗脱得到上述的目标氯代嘌呤产物(iv)。
步骤(4)制备 将400mg(1.05mmol)来自以上实施例2步骤(3)的产的(iv)、0.22mL(1.57mmol)三乙基胺和270mg(1.16mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-三氟甲基吡啶(如以下实施例3步骤1-5所述制备)一起溶于3mL乙醇，并将溶液于氩气氛下加热回流大约20小时。将混合物真空蒸发，并用氯仿和饱和碳酸氢钠溶液分配残余物。用4份氯仿萃取水层，并用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空蒸发。通过闪式色谱法纯化残余物，将样品应用于二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)，并用在乙酸乙酯中的0-3％甲醇洗脱得到上述的产物(v)。
步骤(5)将来自以上实施例2步骤(4)的产物溶于2mL甲醇/四氢呋喃(1∶1)，加入3.3mL 1.5N盐酸水溶液，并在室温下将溶液搅拌大约20小时。将混合物真空蒸发。将此所得的残余物回收于10mL 15％异丙醇/氯仿、1mL 1N氢氧化钠溶液和9mL饱和碳酸氢钠溶液。进行分层，并用4×5mL份的15％异丙醇/氯仿萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空蒸发得到(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷羧酸异丙酰胺，m.p.227-228℃。
实施例3制备(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇步骤(1)在250mL甲苯中合并20g(232mmol)(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷和26mL(255mmol，1.1eq)苯甲醛，并回流，在4.5小时内用Dean-Stark捕集器除去水。将混合物冷却至0℃，并加入55.7g(255.2mmol，1.1eq)二叔丁基二碳酸酯，然后于室温下干燥。将混合物真空浓缩，与KHSO4溶液一起搅拌，用醚萃取3次。使水层变成碱性，并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷。
步骤(2)将34.25g(183.9mmol)来自以上实施例3步骤(1)的产物溶于200mL CH2Cl2，并加入25mL(183.9mmol，1eq)三乙基胺。在氮气氛下滴加34.7mL(367.8mmol，2eq)乙酐，在室温下搅拌混合物，用NaHCO3溶液/CH2Cl2进行分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并用闪式色谱法纯化产物，用在二氯甲烷中的2-8％甲醇洗脱得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-乙酰基氨基吡咯烷。
步骤(3)将39.2g(171.7mmol)来自以上实施例3步骤(2)的产物溶于400mLCH2Cl2，并在0℃和氮气氛下滴加26.46mL(343.4mmol 2eq)三氟乙酸(下文″TFA″)。将混合物加热至回流，加入另外26mL TFA，然后加入另外10mL TFA，再回流大约3小时，然后在高度真空下蒸发除去TFA。将残余物与Amberlite IRA-400碱性树脂(下文“碱性树脂”)一起搅拌，过滤，将滤液溶于甲醇，通过碱性树脂缓慢过滤，并将滤液蒸发得到(3S)-(-)-3-乙酰基氨基吡咯烷。
步骤(4)在50mL乙醇中合并4g(31.2mmol)来自以上实施例3步骤(3)的产物和5.19(40.6mmol)2-氯-5-三氟甲基吡啶，并加入13mL(93.6mmol，3eq)三乙基胺。将混合物回流18小时，真空浓缩，并用二氯甲烷和碳酸氢钠溶液分配残余物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，并用闪式色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的2-5％甲醇洗脱得到2-[(3S)-3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶，为一种固体。
步骤(5)合并7.52g(27.5mmol)来自以上实施例3步骤(4)的产物和75mL 6N盐酸水溶液，并将混合物回流大约18小时。将混合物冷却至室温，用固体碳酸氢钠中和，用稀氢氧化钠溶液和二氯甲烷分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶。
步骤(6) 在二氯甲烷中合并22.5g(0.123mol)(-)-5，6-二亚甲基二氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(vi)、1.5g 4-二甲基氨基吡啶(下文″DMAP″)、12.4g三乙基胺和37.5g二-叔丁基二碳酸酯，并在室温下搅拌大约18小时。用1N盐酸、5％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤混合物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并用异丙醇将残余物重结晶得到N-BOC-5，6-二亚甲基二氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(i)。
步骤(7) 将35.6g(0.125mol)来自以上实施例3步骤(6)的产物(i)与400mL甲醇合并。在氩气净化下快速搅拌，在大约2小时的时间内分三个相等的份数加入总共23.8g(0.63mol)硼氢化钠。真空浓缩混合物，并用200mL水和300mL乙酸乙酯分配。用乙酸乙酯将水层再萃以二次，并用水、盐水洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到N-BOC-1-氨基-2，3-二亚甲基二氧基-4-羟基甲基环戊烷(vii)。
步骤(8) 将50g来自以上实施例3步骤(7)的产物(vii)置于150mL苯。加入8.8ml碘甲烷和33g氧化银，并将混合物回流大约18小时。在大约6小时内分部分加入另外25g氧化银和另外50m碘甲烷，并将混合物回流大约18小时。用C盐过滤混合物，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液，并用己烷结晶残余物得到上述的目标甲氧基甲基化合物(viii)。
步骤(9) 在氩气氛下，将31.6g来自以上实施例3步骤(8)的产物(viii)溶于250mL温的无水乙酸乙酯。在冰浴中冷却溶液，并在大约6分钟内使氯化氢气体冒泡通过溶液。将混合物加热至室温，并搅拌大约3小时，然后真空浓缩得到上述的目标胺盐酸盐(ix)。
步骤(10) 在氩气氛下，在100mL正丁醇中合并24.2g来自以上实施例3步骤(9)的产物(ix)和42.8g碳酸氢钠，并加入20.1g 5-氨基-4，6-二氯化嘧啶。将混合物加热回流大约20小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯和水分配残余物，并用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。使在30％乙酸乙酯的己烷溶液中的残余物通过大的快速硅胶洗涤柱，用50％乙酸乙酯／己烷洗涤柱，并真空浓缩合并的滤液得到上述的目标嘧啶基氨基环戊烷产物(xi)。
步骤(11) 在氩气氛下合并26.7g来自以上实施例3步骤(1O)的产物(xi)和125mL乙酸正丁酯。加入33.5g甲脒乙酸酯，并将混合物加热回流大约3小时，直至薄层色谱法显示反应完全。将混合物冷却，用乙酸乙酯和盐水分配，并用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，真空浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用在己烷中的30—50％乙酸乙酯洗脱，得到上述的氯代嘌呤产物(xii)。
步骤(12)制备
在20mL乙醇中合并7.75g(22.9mmol)来自以上实施例3步骤(11)的产物(xii)和6.35g(27.4mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶，并加入6.33mL三乙基胺。在密封容器中，在105℃下将混合物加热4小时。将混合物冷却，真空蒸发，用二氯甲烷和碳酸氢钠溶液分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩，并用闪式色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的4％甲醇洗脱得到所示的产物(xiii)。
步骤(13)将10.81g(20.3mmol)来自以上实施例3步骤(12)的产物(xiii)与90mL三氟乙酸酯和10mL水合并，并在室温下将混合物搅拌大约30分钟。在高度真空下蒸发掉TFA，并用二氯甲烷和碳酸氢钠溶液分配残余物。用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤二氯甲烷溶液，加入异丙醇，并用硫酸镁干燥溶液，过滤，真空浓缩，并用闪式色谱法处理残余物，用在二氯甲烷中的5-10％甲醇洗脱。收集适宜的馏分，浓缩并用乙腈将残余物结晶得到(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.166-168℃。
实施例4制备(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇将267mg 2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶、331mg6-氯代嘌呤核苷、233mg三乙基胺和0.5mL乙醇合并，并在密封容器中于100℃下加热大约5小时。将混合物冷却，用二氯甲烷(加入一些异丙醇)和碳酸氢钠分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，蒸发并用闪式色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗涤，得到(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，为半水合物，m.p.166-170℃。
实施例5制备(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇步骤(1)在30mL甲苯中合并1.00g(11.6mmol)3(S)-(-)-3-氨基吡咯烷、1.35mL(9.66mmol)4-溴苯并三氟化物、2.69g(29mmol)叔丁醇钠和1.01g(1.16mmol)PdCl2(P[o-甲苯基]3)2(如美国专利4,196,135制备)，并在密封容器中于100℃下将混合物加热大约40小时。将混合物冷却，过滤，真空蒸发，并用闪式色谱法纯化残余物，用10∶1-7∶1二氯甲烷/乙醇洗脱得到1-(4-三氟甲基)苯基-(3S)-吡咯烷-3-基胺。
步骤(2)
在氩气氛下将24.7mL(0.61mol)甲醇和50mL乙酸乙酯的溶液冷却至0℃。分部分加入43.3mL(0.61mol)乙酰氯，并使溶液在大约45分钟内达到室温。再次用冰冷却此溶液，并在大约45分钟的时间内加入在100mL乙酸乙酯中的50.0g N-BOC-1-氨基-2，3-二亚甲基二氧基-4-羟基甲基环戊烷(vii)的溶液。使此溶液达到室温，然后真空蒸发得到上述的目标胺盐酸盐(xiv)。
步骤(3)制备 在氩气氛下在150mL正丁醇中合并38.9g来自以上实施例5步骤(2)的产物(xiv)和73g碳酸氢钠，并在室温下将混合物搅拌大约30分钟。加入34.2g 5-氨基-4，6-二氯代嘧啶，将混合物回流大约19小时。真空浓缩混合物，并将残余物回收于乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用在己烷中的30％-100％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到上述的目标取代的氯代嘧啶(xv)。
步骤(4)制备
在250mL乙酸正丁酯中合并37.9g来自以上的实施例5步骤(3)的产物(xv)和25.1g甲脒乙酸酯，并将混合物于氩气氛下加热回流大约2小时，在大约1小时后加入另外12.5g甲脒乙酸酯，并在大约1.5小时后加入另外10g。将混合物冷却，用乙酸乙酯和盐水分配，用3份乙酸乙酯萃取盐水，并用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空蒸发。用乙酸乙酯/己烷进行结晶纯化得到上述的氯代嘌呤(xvi)。可以通过闪式色谱法纯化浓缩母液的残余物，用在己烷中的80-100％乙酸乙酯洗脱以改善回收率。
步骤(5)制备 在20ml乙醇中合并0.225g(0.693mmol)来自以上实施例5步骤(4)的产物(xvi)、0.239g(1.04mmol)来自以上步骤(1)的1-(4-三氟甲基)苯基-(3S)-吡咯烷-3-基胺和0.582g(6.93mmol)碳酸氢钠，并加热回流大约60小时。将混合物过滤，真空浓缩，并用闪式色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/乙醇，30∶1-10∶1进行梯度洗脱得到上述的吡咯烷基胺(xvii)。
步骤(6)将0.234g来自以上实施例5步骤(5)的产物溶于10mL三氟乙酸，并将溶液于室温下搅拌过夜。真空蒸发溶液，并通过闪式色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱得到(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.111-114℃。
实施例6制备4(S)-1-苄基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮 步骤(1)制备
将7.1g(24.5mmol)N-t-BOC-L-天门冬氨酸β-叔丁酯溶于120mL四氢呋喃。将溶液冷却至0℃，并加入2.73g(27mmol)三乙基胺，然后加入2.66g(24.5mmol)乙基氯甲酸酯。将溶液搅拌大约30分钟，并加入在水中的3.71g(98.2mmol)硼氢化钠的溶液。将混合物于室温下搅拌大约17小时，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释残余物，并用1N盐酸、10％碳酸钠、盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并通过闪式色谱法纯化，用在己烷中的30％-50％的乙酸乙酯洗脱，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羟基-正丁酸酯(xix)。
步骤(2)制备 将在9mL二氯甲烷中的0.73g二甲亚砜的溶液冷却至-70℃，并滴加31mL在二氯甲烷中的2M草酰氯溶液。将溶液搅拌大约15分钟，并加入在5mL二氯甲烷中的0.85g 3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羟基-正丁酸酯(xix)。搅拌大约45分钟后，加入1.88g三乙基胺。将溶液加热至室温，搅拌大约30分钟，然后用乙酸乙酯稀释。用1N盐酸、10％碳酸钠、盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-氧代-正丁酸酯(xx)。
步骤(3) 将来自以上实施例6步骤(2)的产物(xx)溶于9mL甲醇，并加入1.34g苄基胺盐酸盐，然后加入0.94g三乙基胺，然后加入200mg 3分子筛。将溶液搅拌大约45分钟，并加入在5mL甲醇中的0.23g氯化锌和0.22g氰基氢硼化物的溶液。将溶液搅拌大约4小时，加入2mL 1N氢氧化钠，然后加入10mL水。将混合物浓缩至大约一半的体积，并用乙酸乙酯萃取。用10％碳酸钠溶液、盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并通过闪式色谱法纯化残余物，用在己烷中的30％-40％乙酸乙酯洗脱，得到上述的苄基胺(xxi)。
步骤(4)将0.90g来自以上实施例6步骤(3)的产物溶于12mL甲苯/乙酸(10∶1)，并将溶液回流大约1.5小时。将混合物真空浓缩，并通过闪式色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的25％-35％乙酸乙酯洗脱，得到1-苄基-4(S)-BOC-氨基-2-吡咯烷酮。
步骤(5)将0.64g来自以上实施例6步骤(4)的产物溶于20mL乙酸乙酯，并将溶液冷却至0℃。使氯化氢气体冒泡进入溶液，持续大约5分钟，并将混合物于室温下搅拌大约18小时。将醚加到混合物，并通过过滤收集固体，得到1-苄基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮盐酸盐。
步骤(6)在10mL乙醇中合并0.33g来自以上实施例5步骤(4)的受保护的氯代嘌呤、0.26g 1-苄基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮盐酸盐和0.29g三乙基胺，并将混合物加热回流大约5小时。将混合物真空浓缩，并将残余物溶于20mL 1N盐酸，并在室温下搅拌大约1小时。将混合物真空浓缩，并通过制备HPLC纯化残余物，用在水中并含有0.1％三氟乙酸的10％乙腈-60％乙腈进行梯度洗脱。合并适宜的馏分，浓缩，并将残余物溶于20mL 1N盐酸，真空蒸发溶剂，再重复此两次。将此残余物溶于甲醇，真空蒸发溶剂，在醚中将残余物研制得到4(S)-1-苄基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮，为盐酸盐三水合物，m.p.100℃(分解)实施例7制备(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇步骤(1)将4-硝基酚(1.0g，7.19mmol)和三乙基胺(3mL，21.6mmol)一起溶于无水二氯甲烷(10mL)，并将溶液冷却至-15℃。加入三氟甲磺酸酐(1.81mL，10.8mmol)，并将混合物于-15℃下搅拌大约30分钟。用二氯甲烷稀释混合物，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，得到4-硝基苯基三氟甲磺酸酯，为一种浅黄色固体。
步骤(2)在氮气氛下将3(S)-氨基-1-苄基吡咯烷(3.0g，17.0mmol)和三乙基胺(2.50mL，17.9mmol)一起溶于无水甲醇(17mL)，并滴加三氟乙酸乙酯(2.53mL，21.3mmol)。将溶液搅拌大约18小时，真空蒸发，并将残余物回收于二氯甲烷。用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到1-苄基-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷。
步骤(3)在氮气氛下，将1-苄基-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷(4.59g，16.7mmol)溶于无水甲醇(50mL)，并加入二叔丁基二碳酸酯(3.68g，16.7mmol)和担载在碳(0.90g)上的10％钯。然后在氢气氛下，在大气压下将混合物搅拌大约5小时。使混合物过滤通过Celite，用甲醇清洗，并真空蒸发滤液，通过闪式色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱得到1-BOC-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷。
步骤(4)将1-BOC-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷(4g)溶于二氯甲烷(130mL)，并加入三氟乙酸(19mL)。将溶液于室温下搅拌大约1小时，然后真空浓缩。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液分配残余物。进行分层，并用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并真空蒸发得到3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷。
步骤(5)将4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(0.423g，1.56mmol)和三乙基胺(0.217mL，1.56mmol)一起溶于无水乙腈(15mL)，加入3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷(0.852g，4.68mmol)，并将混合物加热回流大约18小时。将混合物冷却，真空浓缩，并通过闪式色谱法纯化残余物，用在己烷中的25％-50％乙酸乙酯进行梯度洗脱得到1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷。
步骤(6)将1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷(0.334g，1.10mmol)与在甲醇/水(2∶3)(20mL)中的碳酸钾饱和溶液合并，并将混合物于55℃下加热大约2小时，然后于室温下加热大约18小时。将混合物真空浓缩，并将残余物回收于水(10mL)。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空蒸发得到3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷。
步骤(7)基本上采用实施例3步骤12和13与实施例5步骤5和6的方法，由3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷制备(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.119-120℃。
基本上采用上述的反应路线和实施例的方法，从适宜的原料制备以下用于本发明的化合物实施例8(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.154-156℃；实施例9(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.153-156℃；实施例10(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.187-190℃；实施例11(2R，3R，4S，5R)5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，153-154℃；
实施例12(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.230-232℃；实施例13(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]-联吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.113-116℃；实施例14(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；实施例15(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.193-195℃；实施例16(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.121-124℃；实施例17(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.164-166℃；实施例18(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，190-192℃；实施例19(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.231-233℃；实施例20(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.251-253℃；实施例21(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，154-156℃；实施例22(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.130℃(分解)；实施例23(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，m.p.198-200℃；实施例24(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，m.p.135-138℃；
实施例25(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.126-128℃；实施例26(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇二盐酸盐，m.p.160℃(分解)；实施例27(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，175-177℃；实施例28(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.166℃(分解)；实施例29(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.110-111℃；实施例304(R)-1-苄基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，m.p.110℃(分解)；实施例31(1R，2S，3R，5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.114-116℃；
实施例32(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.169-171℃；实施例33(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.118-121℃；实施例34(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.135-137℃；实施例35(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.110-112℃；实施例36(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.135-138℃；实施例37(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇；实施例38(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-双三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.123-126℃；实施例39(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.97-99℃；实施例404-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，m.p.140℃；实施例41(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.119-122℃；实施例42(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇；实施例43(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇；实施例44(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.140-143℃；实施例45(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.180-182℃；实施例46(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇；实施例47(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇；实施例48(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.118-120℃；实施例49(1R，2S，3R，5R)-5-异丙氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.157-158℃；实施例50(1R，2S，3R，5R)-5-异丙氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，160-161℃；实施例51(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.122-124℃；实施例52
(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.110-111℃；实施例53(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.110-112℃；实施例54(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.128℃；实施例55(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.122-125℃；实施例56(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.127-130℃；实施例57(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.131-133℃；和实施例58(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，m.p.106℃。
实施例59(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.100-102℃；实施例60(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，m.p.95-96℃。
实施例61(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，m.p.215℃(分解)；以及实施例62(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺，m.p.206-212℃(分解)。
胰岛素抵抗和II型糖尿病的病理生理学方面胰岛素抵抗，定义为一种对正常循环浓度的胰岛素的反应下降的症状，是II型糖尿病的一个特征，并导致肌肉、脂肪组织和肝异常。胰岛素抵抗发生在II型糖尿病之前，而II型糖尿病是在胰腺β细胞水平上存在其它不足时产生。只要通过增加胰岛素产生来补偿外周胰岛素抵抗，则导致葡萄糖内环境稳定达到平衡。即使在不存在II型糖尿病的情况下，胰岛素抵抗是其它人类病症的一个重要特征。胰岛素作用受损与高胰岛素血相结合导致多种异常，包括甘油三酸酯升高，HDL水平低下，VLDL分泌增加，凝血疾病，血管阻力增大，甾类激素水平改变，外周血流稀释和体重增加。因此，胰岛素抵抗经常与中枢性肥胖、高血压、多囊性卵巢综合征、异常脂血和动脉粥样硬化(JCI 106，163-164，2000)有关。
胰岛素抵抗的特征是在脂肪组织中，脂解增加，导致游离脂肪酸水平增加，其本身导致减少肌肉中葡萄糖的利用，增加流入肝的脂肪酸，随后增加VLDL制备，和损害β细胞的胰岛素分泌在肝中，增加肝葡萄糖制备和VLDL分泌，从而分别导致高血糖和高甘油三酸酯血症，在肌肉中，减少葡萄糖利用率，导致高血糖，TGL 749(腺苷A1受体激动剂)的外周脂解抑制作用导致血浆游离脂肪酸减少(主要药理学作用)。降低的肌肉对游离脂肪酸的可获得性增加葡萄糖利用并降低肝中VLDL制备，同时血浆甘油三酸酯减少(第二药理学作用)。
抗脂解作用的测定根据通式(I)的化合物的抗脂解作用如表1所示。
麻醉大鼠的血浆脂质(游离脂肪酸、甘油三酸酯、胆固醇)的测定用麻醉的大鼠分析血浆脂质水平。简言之，用腹膜内注射戊巴比妥钠(60mg/kg)将大鼠麻醉，切开气管并在每只大鼠的颈静脉中插套管以进行静脉内给药(快速推注或灌输)。通过皮下灌输戊巴比妥钠(调节至各动物的麻醉深度；大约24mg/kg/h)使麻醉保持至多7小时。用直肠探针温度计监测体温，并通过加热的外科平板保持温度在37℃。使大鼠在外科手术后稳定血液水平至多2小时，然后腹膜内注射试验化合物。每15分钟从尾端获得用于葡萄糖分析的血样(10μl)。对于血浆脂质的分析，在化合物给药之后，在至多2小时内每10-15分钟，或者在至多5小时内每小时从颈静脉中获得血样(0.3ml)。采用标准酶法测定血液葡萄糖(Bergmeyer，1974).
表2实施例3的化合物对麻醉的饥饿的雄性Wistar大鼠的血浆游离脂肪酸的作用(动物研究00-009
清醒大鼠的胰岛素敏感性测定用试验化合物每天口服一次对胰岛素抵抗Zucker Fatty大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠进行至多3周的治疗。在吸入麻醉期间在各研究日通过眼眶后出血来获得血浆参数。在研究结束时，使大鼠挨饿过夜，让它们接受胰岛素快速推注(3U/kgs.c.)，并监测血液葡萄糖降低至多6小时。在通过试验化合物改善胰岛素敏感性时，与对照组相比血液葡萄糖减少更为明显并持久。
表3在用1和10mg/kg po的实施例3的化合物进行3周的预治疗之后进行的胰岛素抵抗Zucker Fatty大鼠的胰岛素耐受试验(3U/kg s.c.)(动物研究00-027)
本发明的范围内的化合物在用于测定对动物的腺苷受体激动剂活性的标准A1/A2受体结合试验中表现出活性。用于测定本发明的化合物的受体结合亲合力的例举性试验方法如下述。
A.体外腺苷受体结合亲合力测定根据R.F.Bruns等人，Mol.Pharmacol.，29331(1986)的方法，使用大鼠全脑膜制备物，通过基于3H-CHA(环己基腺苷)的配体置换的竞争试验[Research Biochemicals Inc.，Natick，Mass.]，由受体测定A1受体结合亲合力。在1mM茶碱存在下评价非特异性结合。
通过类似的试验技术，基于3H-CGS 21680，一种已知的A2受体特异性腺苷激动剂的配体置换，使用来自大鼠脑纹状体的膜，由受体测定A2受体的结合亲合力。在20μM2-氯代腺苷存在下评价非特异性结合。
试验在玻璃试管中一式两份地在25℃下进行。一旦加入膜，在旋转摇动器中搅拌试管并在25℃下培养60分钟(A1试验)或90分钟(A2试验)。试管在培养中途搅拌，并在接近结束再次搅拌。使用BrandelCell收集器进行快速过滤通过2.4cm GF/B而终止试验。用冷50mMtris-HCl(pH 7.7或7.4)将试管洗涤三次，并在15秒内完成过滤。将潮湿的滤圈放置在充满10mL Aquasol II(New England Nuclear)的玻璃闪烁小瓶中。用旋转振动器将小瓶振动过夜，并将其放置在液体闪烁分析器进行2分钟计数。利用曲线拟合计算机程序，获得关于受体结合的IC50值，即本发明的化合物取代放射标记的标准品的浓度(RS/1，Bolt，Beranek和Newman，Boston，MA)。
还利用大鼠附睾脂垫膜制剂测定A1受体结合亲合力。
膜制备将大鼠附睾脂垫在含0.25M蔗糖、10mM Tris、2mM EDTA，0.1M苯基甲基磺酰基氟化物和1μl/mL亮抑蛋白酶肽(200mg湿组织重量/ml缓冲剂)的缓冲液中均化。将匀浆置于50mL离心管，并在1000g(3000RPM)下离心1分钟，移出中间产物上清液，并在38,000g下离心15分钟。此小丸为在分析缓冲液(50mM Tris和1mM EDTA)(300mg原始组织重量/mL试验缓冲液)再悬浮的小丸，将2μl/ml的腺苷脱氨基酶的溶液(10mg/ml)加到悬浮液，并将此悬浮液于37℃下培养30分钟。在38,000g下将悬浮液离心10分钟，用20ml试验缓冲液小丸洗涤一次，然后再悬浮于试验缓冲液(1.2g原始湿组织重量/mL缓冲液)。
试验和计数如下制备管总(结合的总数)管，100μl膜悬浮液(如上述制备)，50μl3H-环己基腺苷溶液(通过用试验缓冲液将特定活性为大约29.9Ci/mmol的大约1mCi/mL的溶液稀释至100nM而制备，下文称“CHA溶液”)，350μl试验缓冲液；非特异性结合管，100μl膜悬浮液，50μl CHA溶液，50μl在试验缓冲液中的100μl 2-氯代腺苷，300μl试验缓冲液；样品管，100μl膜悬浮液，50μl CHA溶液，50μl待试验的化合物(它可以由DMSO试验缓冲液进行一系列稀释而制备)，300μl试验缓冲液；空白管；50μl CHA溶液，450μl试验缓冲液。各管搅拌10秒，在23℃下培养2小时，用Brandel过滤单元过滤，使用Whatman GF/B滤纸，用5mL 50mM Tris洗涤两次。将填充盘放置在7mL闪烁小瓶，然后填充大约5mL就绪安全闪烁鸡尾酒(Ready Safe Scintillation Cocktail)，并进行计数。
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病的用途， 其中K为N、N→O或CH；Q为CH2或O；R6为氢，烷基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基或环烷基；X为 或 其中X的环上的氮被Y取代；E为O或S；Y为氢、烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基；n和p独立地为0、1、2或3，条件是n+p至少为1；T为氢、烷基、酰基、硫代酰基、卤素、羧基、 或R3O-CH2；R1、R2和R3独立地为H、烷基或环烷基；A为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或OR’；B为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或OR”；R’和R”独立地为氢、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基，或者A和B独立地为OR’和OR”，R’和R”可以一起形成 其中Rc为氢或烷基， 其中Rd和Re独立地为氢，烷基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成1，1-环烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，其中K为N；T为羟基甲基或甲氧基甲基；A和B为羟基；X为 而n+p为3或4。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，所述化合物为(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]-联吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羟基甲基-2-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇二盐酸盐，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-双三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇。
4.根据权利要求1-3的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，其中Q为CH2；K为N；T为 其中R1为H和R2为低级烷基；A和B为羟基；X为 而n+p为3或4。
5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，所述化合物为(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，和(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺。
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，其中Q为CH2；K为N；T为羟基甲基或甲氧基甲基；A和B为羟基；X为 而n+p为3或4。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，所述化合物为(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇二盐酸盐，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-双三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基-氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羟基-5-羟基甲基环戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1，2-二醇。
8.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，所述化合物为(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇或(1R，2S，3R，5R)-5-羟基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇。
9.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物的用途，所述化合物为(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇或(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2-二醇。
全文摘要
本发明涉及式(I)所述的腺苷化合物和它的某些衍生物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病的药物的用途，在式I中，K为N、N0或CH；Q为CH
文档编号A61K31/7076GK1518450SQ02811239
公开日2004年8月4日 申请日期2002年5月14日 优先权日2001年5月14日
发明者A·赫林, G·耶内, M·R·梅尔斯, M·P·玛格瑞, A·P·施贝德, W·R·尤因, H·W·保尔斯, Y－M·霍伊－斯勒迪斯基, A 赫林, 保尔斯, 尤因, 施贝德, 梅尔斯, 玛格瑞, 粢 斯勒迪斯基 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司