作为组织蛋白酶s抑制剂的化合物和组合物的制作方法

专利名称：作为组织蛋白酶s抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
半胱氨酸蛋白酶代表一类肽酶，其特点是在酶的催化位点存在一个半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质正常的降解和加工过程有关。但是，半胱氨酸蛋白酶活性的异常(例如由表达的增加或活化的增强所引起的)可能会产生病理学后果。就此而言，某些半胱氨酸蛋白酶与一系列疾病状态有关，包括关节炎、肌营养不良、炎症、肿瘤侵入、肾小球肾炎、疟疾、牙周疾病、异染性脑白质营养不良等。组织蛋白酶S活性的增加与许多疾病的病理学和/或症状学有关。因此，可以抑制组织蛋白酶S活性的分子可用作治疗所述疾病的治疗剂。
发明概述本申请涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物
其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHX4；X2是氢、氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是氰基、-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则X2是氢、氟、-OH、-OR4或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，条件是当-X4不是含有5个环原子并且其中构成环的环原子中至多有两个是杂原子的单环杂环时，则X2是氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且-X7是氢或X2和X7均代表氟；其中，在R5、X3或X4中，任何脂肪族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5O(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或R1和R2与R1和R2同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中在所述R2中的任何的杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团取代，其中X5、R12和R13如上所定义；
R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4，其中R4如-R14所定义，则R14是(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R18是氢、(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；并且，其中在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团取代；并且，在R3和R4内，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团取代；其中X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)或-NHR18时，则R14或R18中存在的任何芳香族环系不再进一步被卤素、(C3-10)环烃基、杂(C3-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基所取代；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
本发明的第二方面是含有与一种或多种适宜的赋形剂相混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的第三方面是在动物中治疗抑制组织蛋白酶S可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括向所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐。
本发明的第四方面是制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐的方法。
发明详述定义除非另有说明，为了本发明的目的而将本说明书和权利要求中使用的如下术语进行定义并且这些术语具有如下含义。
“脂环族”是指特征在于碳原子排列成闭合的非芳香族环结构的部分，其具有与脂肪族类似的性质，并且可以是饱和的或是含有两个或多个双键或三键的部分不饱和的。
“脂肪族”是指特征在于组成碳原子的排列呈直链或支链排列的部分，并且可以是饱和的或是含有两个或多个双键或三键的部分不饱和的。
“烃基”本身是指含有所示碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族基团(例如(C1-6)烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与另一个基团在一起的烃基(例如在芳基烃基中)是指含有所示原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团，或当没有原子时指的是键(例如(C6-10)芳基(C0-3)烃基包括苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
除非另有说明，“亚烃基”是指含有所示碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如(C1-6)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
“1，1-亚烃基”是指含有所示碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如1，1-(C1-6)亚烃基包括亚甲基(＝CH2)、1，1-亚乙基(＝CHCH3)、1，1-亚异丙基(＝C(CH3)2)、1，1-亚丙基(＝CHCHX2CH3)、1，1-亚-2-丙烯基(＝CH-CH＝CH2)等)。
“氨基”是指基团-NH2。除非另有说明，含有氨基部分的本发明化合物包括其保护的衍生物。对于氨基部分，适宜的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
“动物”包括人类、非人类的哺乳动物(例如狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟类等)。
“芳香族”是指其中的组成原子构成不饱和环系、环系中的所有原子均是sp2杂化的并且π电子的总数等于4n+2的部分。
“芳基”是指含有指定的环碳原子总数的单环或稠合的二环单元，其中每个环均含有6个环碳原子并且是芳香性的，或者当与第二个环稠合时，形成芳环单元。例如，在本申请中使用的取代或未取代的(C6-10)芳基包括但不限于联苯-2-基、2-溴苯基、2-溴羰基苯基、2-溴-5-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-羧基-2-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯羰基苯基、4-氯羰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氯-2-硝基苯基、6-氯-2-硝基苯基、2，6-二溴苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-二氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙氧基羰基苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、4-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-甲基-2-硝基苯基、4-甲基磺酰基苯基、萘-2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基等。在本申请中所用的取代或未取代的(C6-10)芳基包括3-乙酰基苯基、3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基、联苯-4-基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基苯基、萘-2-基、3-苯氧基苯基、苯基等。
“二环芳基”是指含有所示的环碳原子数的二环单元及其任何的碳环的酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，其中所述的环通过单键连接或者是稠合的，并且构成所述单元的环中至少有一个是芳香性的(例如(C9-10)二环芳基包括环己基苯基、1，2-二氢萘基、2，4-氧代-1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基等)。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。除非另有说明，含有氨基甲酰基部分的本发明化合物包括其保护的衍生物。对于氨基甲酰基部分，适宜的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等，并且未保护的和保护的衍生物均在本发明的范围内。
“碳环的酮衍生物”是指含有-C(O)-部分的衍生物。
“羧基”是指基团-C(O)OH。除非另有说明，含有羧基部分的本发明的化合物包括其保护的衍生物。对于羧基部分，适宜的保护基包括苄基、叔丁基等。
“环烃基”是指含有所示碳原子数的饱和或部分不饱和的、单环、稠合的二环或桥接的多环单元及其任何的碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如，(C3-10)环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等)。
“亚环烃基”是指含有所示碳原子数的二价的饱和或部分不饱和的、单环或桥接的多环单元及其任何的碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物。例如，其中的“R1和R2与R1和R2同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基”的例子包括但不限于如下基团
“疾病”具体包括动物或其身体一部分的任何不健康的状况，包括可能由对动物所进行的医学或兽医治疗所引起的或偶然发生的不健康的状况，即，所述治疗的“副作用”。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤素取代的烃基”，作为独立的基团或大基团的一部分，是指被一个或多个“卤素”原子所取代的“烃基”，各术语如本申请中所定义。卤素取代的烃基包括卤代烃基、二卤代烃基、三卤代烃基、全卤代烃基等(例如卤素取代的(C1-3)烃基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“杂原子部分”包括-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基。
“亚杂环烃基”是指在本申请中所定义的亚环烃基，其条件是其中的一个或多个所示的环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子部分所取代，其中R是氢或(C1-6)烃基。例如，其中的“R1和R2与R1和R2同时连接的碳原子一起形成杂(C3-8)环烃基”的例子包括但不限于如下基团 其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基。
“杂芳基”是指在本申请中定义的芳基，其条件是所示的环碳原子中的一个或多个被选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分所取代，其中R是氢、(C1-6)烃基、保护基或是代表一个游离的价键，该价键可作为与环氮原子连接的位点，并且每个环均由5或6个环原子组成。例如，在本申请中使用的取代或未取代的杂(C5-10)芳基包括但不限于，4-氨基-2-羟基嘧啶-5-基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴吡啶-2-基、4-氨基甲酰基噻唑-2-基、3-羧基吡啶-4-基、5-羧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-乙氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、5-氟-6-羟基嘧啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羟基-4，6-二甲基吡啶-3-基、8-羟基-5，7-二甲基喹啉-2-基、5-羟基甲基异噁唑-3-基、3-羟基-6-甲基吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、异噻唑-4-基、异噁唑-4-基、2-甲基呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、5-甲基-2H-吡唑-3-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、5-硝基吡啶-2-基、2H-吡唑-3-基、3H-吡唑-4-基、哒嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-2-基、1H-四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基、3H-[1，2，3]三唑-4-基、5-三氟甲基吡啶-2-基等。适宜的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。在本申请中所用的用于定义R4的取代或未取代的杂(C5-10)芳基包括苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基等。
“二环杂芳基”是指本申请中所定义的二环芳基以及它的任何碳环的酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，其条件是其中的一个或多个所示的环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基、保护基或是代表一个游离的价键，该价键可作为与环氮原子连接的位点。例如，在本申请中所用的取代或未取代的杂(C8-10)二环芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基等。一般地，在本申请中所用的术语杂二环芳基包括例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3，4-二氢-2H-[1，8]萘啶基、3，4-二氢-2H-喹啉基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉基、1，2，3，4，5，6-六氢[2，2′]联吡啶基、3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢喹啉基等。
“杂环烃基”是指本申请中所定义的环烃基以及它的任何碳环的酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，其条件是其中的一个或多个所示的环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基、保护基或是代表一个游离的价键，该价键可作为与环氮原子连接的位点(例如，术语杂(C5-10)环烃基包括咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烃基、吡咯啉基、奎宁环基等)。适宜的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。未保护的和保护的衍生物均在本发明的范围内。
“单环杂环”是指本申请中所定义的含有所示碳原子数的饱和或部分不饱和的单环单元，其条件是其中的一个或多个所示的环碳原子被一个或多个选自-N＝、-NY3-、-O-或-S-的杂原子所取代，其中Y3是氢、烃基、芳基、芳基烃基、-C(＝O)-R14、-C(＝O)-OR14或-SO2R14。
“二环杂环”是指本申请中所定义的含有所示碳原子数的饱和或部分不饱和的稠合二环或桥接的多环单元，其条件是其中的一个或多个所示的环碳原子被一个或多个选自-N＝、-NY3-、-O-或-S-的杂原子所取代，其中Y3是氢、烃基、芳基、芳基烃基、-C(＝O)-R14、-C(＝O)-OR14或-SO2R14。
“羟基”是指基团-OH。除非另有说明，含有羟基的本发明的化合物包括其保护的衍生物。对于羟基部分，适宜的保护基包括苄基等。
“亚氨基酮衍生物”是指含有-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氢或(C1-6)烃基。
“异构体”是指具有相同的分子式、但其原子的成键性质或顺序不同或其原子在空间的排列不同的式I化合物。将其原子在空间的排列不同的异构体称作“立体异构体”。将彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映体”，并且将互为不可重叠的镜像的立体异构体称作“对映体”或有时称作“旋光异构体”。将与四个不同的取代基结合的碳原子称作“手性中心”。将一个手性中心具有两种相反手性的对映体形式的化合物称作“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以以单独的非对映体或以非对映体的混合物形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可用这个手性中心的绝对构型表征。绝对构型是指连接到手性中心上的取代基在空间的排列。旋光对映体用其手性中心的绝对构型表征并且通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则进行描述。立体化学命名法的惯例、立体化学的判定方法及立体异构体的分离方法在本领域是已知的(例如，参见″Advanced organic Chemistry″，第4版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。应当理解，在本申请中为描述式I化合物所用的名称和插图旨在包括所有可能的立体异构体。因此，例如名称N-[1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺意味着包括(S)-N-[1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺、(R)-N-[1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺、(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺、(S)-N-[(R)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺、(R)-N-[(R)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺、N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺、N-[(R)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺、(S)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺及其任何的混合物、外消旋体等。
“酮衍生物”是指含有-C(O)-部分的衍生物。例如，在本申请中，X3可以是2-乙酰氧基-氮杂环丁烷-3-基。X3的例子“碳环的酮衍生物”是指2-乙酰氧基-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基(参见表3，C32)。
“硝基”是指基团-NO2。
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况有可能发生也有可能不发生，所述的描述包括事件或情况发生的例子以及未发生的例子。例如，短语“其中在R3和R4内，任何脂环族或芳香族环系均可进一步被1-5个基团...取代”是指为了落在本发明的范围内，R3和R4可以被取代也可以不被取代。
“氧代烃基”是指以上所述的烃基，其中所示的碳原子数中的一个被氧基团(-O-)所代替，例如氧代(C2-6)烃基包括甲氧基甲基等。
“N-氧化物衍生物”是指其中的氮是氧化态(即O-N)并且具有所需的药理学活性的式I化合物。
疾病的“病理学”是指疾病的基本性质、病因和发展以及由于疾病的进展所引起的结构和功能的改变。
“可药用的”是指可用于制备通常是安全、无毒、在生物学和其它方面均没有不利影响的药物组合物，并且包括可兽药用的以及可人药用的。
“可药用盐”是指如上所定义的可药用的、并且具有所需的药理学活性的式I化合物的盐类。这样的盐类包括与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等所形成的酸加成盐。
可药用盐还包括当存在的酸性质子能够与无机或有机碱发生反应时所形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“前药”是指在体内通过新陈代谢的方式(例如通过水解)可转化成式I化合物的化合物。例如，含有羟基的式I化合物的酯可以通过在体内水解转化成母体分子。或者，含有羧基的式I化合物的酯也可以通过在体内水解转化成母体分子。含有羟基的式I化合物的适宜酯类是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。含有羧基的式I化合物的适宜酯类是例如记载于F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，第379页中的那些。含有羟基的式I化合物的酯类中的特别有用的一类可以由选自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507页所述的酸部分形成，并且包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如，二烃基氨基-甲基苯甲酸酯，其中的两个烃基可连接在一起和/或被氧原子或取代或未取代的氮原子例如烃基化的氮原子中断，更优选(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)-苯甲酸酯和(4-烃基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烃基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
“保护的衍生物”是指将其中的一个或多个反应性位点用保护基封闭的式I化合物的衍生物。式I化合物的保护的衍生物可用于式I化合物的制备，或者它们本身就是有效的组织蛋白酶S的抑制剂。适宜保护基的综合列表可参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，1nc.1999。
“治疗有效量”是指当施用给动物用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“硫酮衍生物”是指含有-C(S)-部分的衍生物。
“治疗”是指施用本发明的化合物进行的任何治疗，并且包括(1)在很可能会患病但尚未经历或显示出疾病的病理学或症状学的动物中预防疾病的发生，(2)在正在经历或显示出疾病的病理学或症状学的动物中抑制疾病(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或者(3)在正在经历或显示出疾病的病理学或症状学的动物中改善疾病(即，逆转病理学和/或症状学)。
命名法按照IUPAC的命名规则对式I化合物及其制备中所用的中间体和原料进行命名，其中的特征性基团具有如下递降的作为主要基团而引述的优先顺序酸类、酯类、酰胺类等。或者，通过AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)命名化合物。例如，将其中的X2是羟基、R3是苯基甲磺酰基甲基且X1是-NHC(R1)(R2)X3(其中R1是氢、R2是乙基且X3是1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)的式I化合物；也就是具有如下结构的化合物 命名为(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；目前优选的实施方案虽然在发明概述中列出了本发明的范围，但本发明的某些方面是优选的。例如，优选的是式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物 其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是氢、氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是氰基、-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或者其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则X2是氢、氟、-OH、-OR4或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，条件是当-X4不是含有5个环原子并且其中构成环的环原子中至多有两个是杂原子的单环杂环时，则X2是氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；其中在R5、X3或X4中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中，在所述R2中的任何杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)时，则R14是(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R18是氢、(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；并且R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R2取代，其中R2如上所定义，并且R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR2R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代；其中X5、R12、R13和R14如上所述，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)或-NHR18时，则R14或R18中存在的任何芳香族环系不再进一步被卤素、(C3-10)环烃基、杂(C3-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基所取代；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
优选的是如下式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物 其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是氢、氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，条件是当-X4不是含有5个环原子并且其中构成环的环原子中至多有两个是杂原子的单环杂环时，则X2是氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；
其中，在R5、X3或X4中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(Cx0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR12R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中在所述的R2中，任何杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；
R17是氢、(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；并且，R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R1取代，其中R1如上所定义，并且，R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代；其中X5、R12、R13和R14如上所述；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
优选如下式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物 其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是氢、氟、-OH、-OR4或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是氰基；其中，在X3中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或者R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中，在所述的R2中，任何杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)时，则R14是(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；并且，R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R1取代，其中R1如上所定义，并且，R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O2)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代，其中X5、R12、R13和R14如上所述，条件是当X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)或-NHR18时，则R14或R18中存在的任何芳香族环系不再进一步被卤素、(C3-10)环烃基、杂(C3-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基所取代；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
优选如下式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物
其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是-OH、-OC(O)NR12R12或-OC(O)R14，其中R12和R14如下所定义；X3是氰基、-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，其中，在R5、X3或X4中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或者R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中在所述的R2中，任何的杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；
R3是-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；并且R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R1取代，其中R1如上所定义，并且，R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R2、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代，其中X5、R12、R13和R14如上所述；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
优选如下式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物 其中X1是-NHC(R1)(R2)C(O)C(O)NR5R6，其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基且R6是氢、羟基或(C1-6)烃基或R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；X2是氢；其中，在X1中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢且R2是(C1-6)烃基；并且R3是-CH2X6，其中X6是-X5NR12S(O)2R12或-X5S(O)2R14，其中X5、R12和R14如上所定义；其中，在R3中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团所取代，并且，在R3中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2CR12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代；其中X5、R12、R13和R14如上所述；条件是只有一个二环结构存在于R3中。
优选的是本发明的以下化合物其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20，其中R1是氢或(C1-6)烃基且R2是氢、(C1-6)烃基、-X5OR12、-X5S(O)R13、-X5OR14、(C6-10)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基或(C3-6)亚杂环烃基，其中，在所述的R2中，任何的杂芳基、芳基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被(C1-6)烃基或羟基所取代，特别是其中X3是氰基、-C(O)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH＝CHS(O)2R5、-CH2C(O)R16、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5，其中R5、R6和R16如上所述，并且，R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，特别是，其中所述的环是未取代的或被(C1-6)烃基或-X5C(O)OR12所取代，并且R21是氢、(C1-6)烃基、-X5C(O)R12、-X5C(O)OR12、-R14、-X5C(O)R14或-C(O)OR14。
特别优选的是本发明的以下化合物其中X3是氰基、-C(O)X4、-C(O)H、-C(O)N(CH3)OCH3、-CH(OCH3)2、-C(O)CF3、-C(O)CF2CF3、-CH2C(O)R16、(E)-2-苯磺酰基-乙烯基、2-二甲基氨基甲酰基-2，2-二氟-乙酰基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酰基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酰基、2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰基、2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基、2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙酰基、二甲基氨基乙二酰基、四氢吡喃-4-基氨基乙二酰基、2-吗啉-4-基-乙基氨基乙二酰基、环戊基-乙基-氨基乙二酰基、吡啶-3-基氨基乙二酰基、苯基氨基乙二酰基、1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基乙二酰基、1-苄基氨基甲酰基-甲酰基、1-苄氧基(乙二酰基)、2-苄氧基-乙酰基、2-苯磺酰基氨基-乙酰基、2-氧代-2-苯基-乙酰基、3H-噁唑-2-羰基、5-三氟甲基-噁唑-2-羰基、3-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基、2，2，3，3，3-五氟-丙酰基、羟基氨基乙二酰基、乙二酰基、2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙酰基、苯并噻唑-2-基氨基乙二酰基、2-氧代-乙基、2-噁唑-2-基-2-氧代-乙基或2-苯并噁唑-2-基-2-氧代-乙基，特别是其中X4是1H-苯并咪唑-2-基、嘧啶-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、哒嗪-3-基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基、5-乙基-[1，3，4]-噁二唑-2-基、5-乙基-[1，2，4]-噁二唑-3-基或3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基；并且R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成1-苯甲酰基-3-氧代-哌啶-4-基、1-苯甲酰基-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基、2-甲基-4-氧代-四氢呋喃-3-基、2-乙基-4-氧代-四氢呋喃-3-基、4-氧代-1-(1-苯基-甲酰基)-吡咯烷-3-基或(S)-2-乙酰氧基-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基。
最优选的是本发明的以下化合物其中X3是-C(O)X4，尤其是1H-苯并咪唑-2-基羰基、嘧啶-2-基羰基、苯并噁唑-2-基羰基、苯并噻唑-2-基羰基、哒嗪-3-基羰基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基羰基、5-乙基-[1，2，4]-噁二唑-3-基羰基、5-乙基[1，3，4]-噁二唑-2-基羰基或3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基羰基，或者-C(O)C(O)NR5R6，尤其是2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酰基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酰基、2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰基、2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基、2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙酰基、二甲基氨基乙二酰基、四氢吡喃-4-基氨基乙二酰基、2-吗啉-4-基-乙基氨基乙二酰基、环戊基-乙基-氨基乙二酰基、吡啶-3-基氨基乙二酰基、苯基氨基乙二酰基或1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基乙二酰基。
优选的是本发明的以下化合物其中X2是-OH或-OC(O)NR12R12，特别是其中的每个R12彼此独立地代表氢或(C1-6)烃基，其中所述的烃基是未取代的或被羟基或甲氧基取代，或者X2是-OC(O)NHR14，其中R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基或杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基，或者X2是-OC(O)R14，其中R14是-NR22R23，并且R22和R23与R22和R23所同时连接的氮原子一起形成杂(C4-6)环烃基环，所述的环可以是未取代的或被羟基取代，特别是其中的X2选自-OH、二甲基氨基甲酰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、吡咯烷-1-基-羰基氧基、嘧啶-2-基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基、异丙基氨基和环己基氨基、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基羰基氧基、N-苄基-氨基甲酰基氧基、吡咯烷-1-基-羰基氧基、N，N-二甲基-氨基甲酰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-羰基氧基、4-乙氧基羰基哌嗪-1-基羰基氧基、N-环己基-氨基甲酰基氧基、N-苯基-氨基甲酰基氧基、N-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酰基氧基、N-丁基-N-甲基-氨基甲酰基氧基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基氧基、N-异丙基-氨基甲酰基氧基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基氧基、N-氰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基氧基、N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基氧基、N-苯乙基-氨基甲酰基氧基、哌嗪-羰基氧基、N-萘-2-基-氨基甲酰基氧基、4-苄基-哌嗪-1-氨基甲酰基氧基、4-(1-呋喃-2-基-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酰基氧基、硫代吗啉-4-基-羰基氧基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-羰基氧基、二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、2-甲氧基乙基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、吡咯烷-1-基羰基氧基、2-羟基乙基氨基甲酰基氧基、四氢呋喃-2-基甲基氨基甲酰基氧基、环丙基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基、3-羟基-吡咯烷-1-基-羰基氧基和氨基甲酰基氧基，更优选吗啉-4-基羰基氧基、2-甲氧基乙基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、吡咯烷-1-基羰基氧基、2-羟基乙基氨基甲酰基氧基、四氢呋喃-2-基甲基氨基甲酰基氧基、环丙基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基、3-羟基-吡咯烷-1-基-羰基氧基和氨基甲酰基氧基。
优选的是本发明的以下化合物其中X2是-NHR15，其中R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基，或者是-NR17R18，其中R17是杂(C3-10)环烃基且R18是氢或R17和R18彼此独立地是(C6-10)芳基(C1-6)烃基或杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基，其中在R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、氰基、卤素、硝基、卤素取代的(C1-4)烃基、-X5OR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R13、-X5C(O)NR12R12、-X5NR12S(O)2R12的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14和-X5C(O)NR14R12的基团所取代，特别是其中的X2选自5-硝基噻唑-2-基氨基、2-硝基苯基氨基、嘧啶-2-基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、异丙基氨基、二(噻吩-2-基甲基)氨基或二(苄基)氨基。
优选的是本发明的以下化合物其中X2是-OR4，其中R4是4-甲氧基-苯基、4′-羟基甲基-苯基、甲氧基甲基、苯基-甲酰基、1-(4-苯氧基-苯基)-甲酰基、3-联苯、4-联苯、1-联苯-4-基-甲酰基、萘-2-基-甲酰基、苯并[1，3]二氧代-5-基-甲酰基、(4-甲磺酰基氨基-苯基)-甲酰基、苯并[b]噻吩-2-基-甲酰基、4′-氯-4-联苯、4-羟基-苯基-甲酰基、3-氯-苯并[b]噻吩-2-基-甲酰基、噻吩-2-基-甲酰基、噻吩-3-基-甲酰基、3-氯-噻吩-2-基-甲酰基、5-甲基-噻吩-2-基-甲酰基、4-甲氧基-苯基-甲酰基、4-三氟甲氧基-苯基-甲酰基、4-氯-苯基-甲酰基、3-溴苯基、环己基甲基、3，4-二甲氧基-苯基-甲酰基、3，4-二氟苯基-甲酰基、3-氟-4-甲氧基-苯基-甲酰基、4-氟苯基-甲酰基、4-三氟甲基-苯基-甲酰基、4-甲酰基-苯基-甲酰基、3-甲酰基-苯基-甲酰基、4-甲基-戊酰基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基。
最优选的是本发明的以下化合物其中X2选自-OH、二甲基氨基甲酰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、吡咯烷-1-基-羰基氧基、嘧啶-2-基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基、异丙基氨基和环己基氨基。
优选的是本发明的以下化合物其中R1是氢或(C1-6)烃基且R2是氢、-X5OR12、-X5R12、(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C5-10)环烃基(C0-6)烃基、(C5-10)杂环烃基(C0-6)烃基或(C1-6)烃基；或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中，在所述的R2中，任何的杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基和羟基的基团所取代，尤其是其中的R1是氢或甲基且R2是氢、甲氧基甲基、(C1-6)烃基、苯乙基、噻吩-2-基或5-甲基-呋喃-2-基或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成亚环丙基、四氢吡喃-4-亚基或甲基-哌啶-4-亚基。
优选的是本发明的以下化合物其中R3是-CH2X6；其中X6选自-X5SR12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2R13、-X5C(O)R13、-X5OR12、-X5SR14、-X5R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；尤其是其中的R3是噻吩-2-磺酰基-甲基、3-氯-2-氟-苯基-甲磺酰基-甲基、苯-磺酰基-甲基、苯基-甲磺酰基-甲基、2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基-甲磺酰基-甲基、2-苯磺酰基-乙基、2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基、2-(吡啶-4-磺酰基)-乙基、2-苯基-甲磺酰基-乙基、氧基-吡啶-2-基-甲磺酰基-甲基、丙-2-烯-1-磺酰基-甲基、4-甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、对甲苯基-甲磺酰基-甲基、4-氯-苯基-甲磺酰基-甲基、邻甲苯基-甲磺酰基-甲基、3，5-二甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、2-溴-苯基-甲磺酰基-甲基、吡啶-2-基-甲磺酰基-甲基、吡啶-3-基-甲磺酰基-甲基、吡啶-4-基-甲磺酰基-甲基、萘-2-基-甲磺酰基-甲基、3-甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-氟-2-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基-苯基甲磺酰基甲基、3-氯-苯基甲磺酰基甲基、2-氟-苯基甲磺酰基甲基、2-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氰基-苯基甲磺酰基甲基、4-叔丁基-苯基甲磺酰基甲基、2-氟-3-甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-氟-苯基甲磺酰基甲基、4-氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氯-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氯-苯基-甲磺酰基甲基、3，4-二氯-苯基甲磺酰基甲基、2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基-甲磺酰基甲基、2-氰基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-氰基-苯基甲磺酰基甲基、2-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、2，3-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氟-苯基-甲磺酰基甲基、联苯-2-基甲磺酰基甲基、环己基甲基、3-氟-苯基-甲磺酰基甲基、3，4-二氟-苯基-甲磺酰基甲基、2，4-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，4，6-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，4，5-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，3，4-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，3，5-三氟-苯基-甲磺酰基甲基、2，5，6-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-甲基-丙烷-1-磺酰基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲磺酰基甲基、4-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2-二氟-甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、3-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氯-苯基甲磺酰基甲基、联苯-4-基甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲磺酰基甲基、5-氯-噻吩-2-基-甲磺酰基甲基、2-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-(2-三氟甲氧基-苯-磺酰基)-乙基、(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-甲基、联苯-3-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、2-苯磺酰基-乙基、异丁硫基甲基、2-苯硫基-乙基、环己基甲磺酰基甲基、2-环己基-乙磺酰基、苄基、萘-2-基、苄硫基甲基、2-三氟甲基-苄硫基甲基、苯硫基-乙基、环丙基-甲磺酰基甲基、5-溴-噻吩-2-基甲基、3-苯基-丙基、2，2-二氟-3-苯基-丙基、3，4，5-三甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2，2-二氟-3-噻吩-2-基-丙基、环己基乙基、环己基甲基、叔丁基甲基、1-甲基环己基甲基、1-甲基环戊基甲基、2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二甲基-3-苯基丙基、1-苄基环丙基甲基、-X5S(O)2R13和-X5S(O)2R14，其中R13是烃基且R14是苯基，所述的苯基是未取代的或取代的。
优选的是本发明的以下化合物其中R3是环己基乙基、环己基甲基、叔丁基甲基、1-甲基环己基甲基、1-甲基环戊基甲基、2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二甲基-3-苯基丙基、1-苄基环丙基甲基、-X5S(O)2R13或-X5S(O)2R14，其中R13是烃基且R14是苯基，所述的苯基是未取代的或取代的。
以下列表的目的在于为更好地实施本发明而提供指导。然而，它们并不限定本发明的范围。普通技术人员可通过将表1所示的片段(A1至A62)之一中的O*、HN*或H*连接到表2所示的片段(B1至B93)之一中的次甲基碳原子(*CH*)上、并且将表2所示的片段(B1至B93)之一中的次甲基碳原子(*CH*或*CF*)连接到表3所述的片段(C1至C91)之一中的酰基碳原子(C*)上来选择性地制备特定化合物。
表1

表2




表3


为了方便，可以将本发明的化合物用它们的″A″、″B″和″C″片段组合来表示。因此，例如，称为A7-B4-C13的化合物是表1中的A7、表2中的B4以及表3中的C13基团的组合产物，即，吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯
进一步优选的式I化合物如下(R)-N-氰基甲基-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-氰基甲基-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；(R)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(S)-二乙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吡咯烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-4-乙基-哌嗪-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-氮杂环丁烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；
(S)-环丙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-哌啶-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-环己基-丙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；二甲基-氨基甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(S)-2-{(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺；(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-N-((S)-1-甲酰基-丙基)-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基-甲磺酰基-丙酰胺；
(S)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-氧代-戊酸苄基酰胺；N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰胺；N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-3-苯基-丙基]-3-对甲苯基甲磺酰基-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-3-吗啉-4-基-2，3-二氧代-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-哌嗪-1-基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-乙基-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[1-乙基-3-(4-甲基-磺酰基-哌嗪-1-基)-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸二甲基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸环戊基乙基-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸苯基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸吡啶-3-基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(嘧啶-2-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(2S)(4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺；N-(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2，2-二氟-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-羟基-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-羟基-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-甲氧基-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸((S)-1-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺；N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺；N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺；(S)-叔丁基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-乙酯；(S)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-吗啉-4-甲酸1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(R)-吗啉-4-甲酸1-(4-氰基-四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；3-环己基-2-羟基-N-[1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基]-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；
(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(1S)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-酰胺；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环己基-乙酯；
吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3-环己基-丙酯；4-[4，4-二甲基-2-(吗啉-4-羰基氧基)-戊酰基氨基]-3-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环庚基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-3-苯基-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-3-苯基-丙基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-3-环丙基甲磺酰基-N-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-2-苯基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[环丙基甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺；3-(3-环己基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-苯基-戊酸噻唑-2-基酰胺；3-环己基-N-(1-甲酰基-3-苯基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基]-丙酰胺；N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-2-(2-氰基-苯基氨基)-3-环己基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-环己基-2-(4-甲氧基-苯氧基)-丙酰胺；2-苄氧基-N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-苄氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-甲氧基甲氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-羟基-3-苯基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-1-(1-哒嗪-3-基-甲酰基)-丁基]-丙酰胺；(S)-3-((R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-氧代-戊酸苄基酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(2R，5S)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基甲基]-6-乙氧基-5-乙基-吗啉-3-酮；及其相应的N-氧化物、前药、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物、前药、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
药理学和用途本发明的化合物是组织蛋白酶S的选择性抑制剂，因此，可用于治疗组织蛋白酶S的活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗自身免疫疾病，包括但不限于，幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本甲状腺炎；过敏性疾病，包括但不限于，哮喘；和同种异基因的免疫应答，包括但不限于器官移植和组织移植。
组织蛋白酶S还与涉及过度弹性组织解离的疾病例如慢性阻塞性肺疾病(例如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的过度呼吸道弹性组织解离、肺炎和心血管疾病如斑块破裂和动脉粥样化有关。组织蛋白酶S与原纤维的形成有关，因此，组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗系统性淀粉样变性。
本发明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可以通过本领域普通技术人员已知的方法证实。用于测定蛋白酶活性以及待测化合物对其抑制作用的适宜的体外试验是已知的。通常，该试验测定由蛋白酶诱导的肽底物的水解。用于测定蛋白酶抑制活性的试验的详细描述参见下文的“酶试验实施例”。
给药和药物组合物通常，可将式I化合物通过本领域已知的任何常规的和可接受的方式以治疗有效量给药，可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。治疗有效量可以在宽范围内变化，这取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的效能以及其它因素。例如，式I化合物的治疗有效量可以是约1微克/千克体重(μg/kg)/天至约60毫克/千克体重(mg/kg)/天，通常是约1μg/kg/天至约20mg/kg/天。因此，对于80kg的人类患者，治疗有效量可以是约80μg/天至约4.8g/天，通常是约80μg/天至约1.6g/天。一般地，本领域的普通技术人员根据自己的知识以及本申请公开的内容能够确定用于治疗特定疾病的式I化合物的治疗有效量。
可将式I化合物以药物组合物的形式通过如下途径之一进行给药口服给药、全身性给药(例如经皮、鼻内或通过栓剂给药)或胃肠外给药(例如肌肉内、静脉内或皮下给药)。组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气溶胶或任何其它适当的组合物的形式，并且通常包含与至少一种可药用赋形剂相混合的式I化合物。可接受的赋形剂是无毒、有助于给药的，并且不会不利地影响活性成分的治疗效果。这样的赋形剂可以是本领域技术人员常用的任何固体、液体、半固体或，在气溶胶组合物的情况下，气态的赋形剂。
固体的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体的赋形剂可选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种油类，包括来自石油、动物、植物或合成的油类(例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体、特别是用于可注射溶液的载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
组合物中式I化合物的量可以在宽范围内变化，这取决于制剂的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类以及药学领域的技术人员已知的其它因素。通常，用于治疗特定疾病的式I化合物的组合物含有0.01％wt至10％wt、优选0.3％wt至1％wt的活性成分，其余的物质是赋形剂。优选将药物组合物以单个的单位剂量形式给药以进行连续治疗，或者，当特别需要缓解症状时，以单个的单位剂量形式随意给药。含有式I化合物的代表性的药物制剂记载于以下实施例15中。
化学过程制备式I化合物的方法本发明的化合物可通过采用或改进已知的方法，即以前用过的方法或文献中所描述的方法、例如R.C.Larock在Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版商，1989中所述的方法来制备。
在下文所述的反应中，可能有必要保护终产物中所需的反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免其参与不希望的反应。可以根据标准实践使用常规保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons，1991。
其中X1是-HC(R1)(R2)X3的式I化合物可按照如下反应方案1所述的方式进行制备
反应方案1 其中各X2、X3、X7、R1、R2和R3如本发明概述中的式I所定义。
式I化合物可通过将式II的酸与式NH2CR1R2X3的氨基化合物缩合来制备。缩合反应可用适当的偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP_)、四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-环己基碳二亚胺、N′-甲基聚苯乙烯等)以及任选的适宜催化剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，等)以及非亲核性的碱(例如三乙基胺、N-甲基吗啉等或其任何的适宜组合)在室温下进行，并且需要5至10小时来完成。
氧化步骤，如果需要的话，可以用氧化剂(例如OXone_、间氯过苯甲酸等)在适当的溶剂(例如甲醇、水等或其任何的适宜组合)中在室温下进行，并且需要16至24小时来完成。关于通过反应方案1的方法合成式I化合物的详细描述列于以下实施例1至10中。
其中的X1是-NHX4的式I化合物可按照如下反应方案2所述的方式进行制备
反应方案2 其中的各X2、X4、X7和R3如本发明概述中的式I所定义。
式I化合物可通过将式II的酸与式NH2X4的氨基化合物缩合来制备。缩合反应可用适当的偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP_)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-环己基碳二亚胺、N′-甲基聚苯乙烯等)以及任选的适宜催化剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)等)以及非亲核性的碱(例如三乙基胺、N-甲基吗啉等或其任何的适宜组合)在室温下进行，并且需要5至10小时来完成。
氧化步骤，如果需要的话，可以用氧化剂(例如OXone_、间氯过苯甲酸等)在适当的溶剂(例如甲醇、水等或其任何的适宜组合)中在室温下进行，并且需要16至24小时来完成。
其中的X2是-OR4的式I化合物可通过将式3化合物与式R4L的化合物按照以下反应方案反应来制备
反应方案3 其中L是离去基团且X1、R3和R4如本发明概述中所定义。关于通过上述方法合成式I化合物的详细描述列于以下实施例4中。
其中的X2是-NHR15的式I化合物可通过将式4化合物与式R15L的化合物按照以下反应方案反应来制备反应方案4 其中L是离去基团且X1、R3和R15如本发明概述中所定义。关于通过以上所述的方法合成式I化合物的详细描述在下文中给出。
制备式I化合物的其它方法式I化合物的可药用酸加成盐可通过将化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应来制备。另外，式I化合物的可药用碱加成盐可通过将化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应来制备。适于制备式I化合物的可药用盐的无机和有机酸和碱如本申请的定义部分所述。或者，式I化合物的盐形式可以用原料或中间体的盐来制备。
式I化合物的游离酸或游离碱形式可以用相应的碱加成盐或酸加成盐形式来制备。例如，通过用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理可以将酸加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离碱。通过用适宜的酸(例如盐酸等)处理可以将碱加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离酸。
式I化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，N-氧化物可通过用氧化剂(例如过三氟乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸等)在适宜的惰性有机溶剂(例如卤代烃诸如二氯甲烷)中大约在0℃下处理式I化合物的非氧化形式来制备。或者，式I化合物的N-氧化物可以用适当原料的N-氧化物制备。
非氧化形式的式I化合物可以从式I化合物的N-氧化物通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中在0至80℃下进行处理来制备。
式I化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，更详细的描述可以参见Saulnier等(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，适当的前药可通过将未衍生化的式I化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烃基氯甲酸酯、对-硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
式I化合物的保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。对可用于产生保护基及其除去的技术的详细描述可参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
本发明的化合物可以以溶剂化物(例如水合物)的形式在本发明的方法中适宜地制备或形成。本发明化合物的水合物可使用有机溶剂诸如二氧芑、四氢呋喃或甲醇通过用水/有机溶剂混合物进行重结晶方便地制得。
式I化合物可以通过如下描述以其单独的立体异构体的形式制得将化合物的外消旋混合物与旋光性拆分试剂反应以形成一对非对映体化合物，然后分离非对映体并回收光学纯的异构体。虽然对映体的拆分可用式I化合物的共价非对映体衍生物进行，但是优选可解离的配合物(例如结晶状的非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应率等)，并且可利用这些不同点方便地进行分离。非对映体可通过色谱或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过不会导致外消旋的任何实用方法回收光学纯的对映体以及拆分试剂。关于适于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可参见Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racematesand Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
总之，式I化合物可通过包括如下步骤的方法制备(A)将式II化合物 与式NH2CR1R2X3的化合物反应，其中X3、R1、R2、R3和R4如本发明概述中关于式I的定义；或者(B)将式II化合物与式NH2X4的化合物反应，其中X4、R3和R4如本发明概述中关于式I的定义；或者(C)将式3化合物
与式R4L的化合物反应，其中X1、R3和R4如本发明概述中的定义并且L是离去基团；或者(D)将式4化合物 与式R15L的化合物反应，其中X1、R3和R4如本发明概述中所定义并且L是离去基团；然后(E)任选地将式I化合物转化成可药用盐；(F)任选地将式I化合物的盐形式转化成非盐形式；(G)任选地将式I化合物的非氧化形式转化成可药用的N-氧化物；(H)任选地将式I化合物的N-氧化物形式转化成其非氧化形式；(I)任选地从异构体的混合物中拆分式I化合物的单独的异构体；(J)任选地将非衍生化的式I化合物转化成可药用的前药衍生物；并且(K)任选地将式I化合物的前药衍生物转化成其非衍生化的形式。
实施例通过以下实施例进一步举例说明本发明，这些实施例描述了本发明的式I和式II化合物(实施例)和中间体(参考实施例)的制备，但本发明不限于此。
LC/MS-方法LC/MS(方法A)质谱(MS)-LCT飞行时间(Micromass UK Ltd)系列号KA014离子化方式电雾化(正离子)扫描Tof MS(全扫描m/z 100-1200，共0.4s@50us/扫描)中心模式液相色谱(LC)惠普HP1100系列高压梯度泵(序列号US80301343)和脱气装置(序列号JP73008973)流动相A＝水+0.05％TFA(三氟乙酸)缓冲液B＝乙腈+0.05％TFA缓冲液梯度在5分钟内5％B至100％B柱Hypersil BDS C-18，3μ，4.6mm×50mm反相注射体积5μL流速以1ml/分钟的流速流过柱子和UV监测器，在经过UV检测器之后分流，使得流向ELS检测器的流速为0.75ml/分钟而流向质谱的流速为0.25ml/分钟。
辅助检测器(i)惠普HP1100型系列UV检测器(序列号JP73704703)波长＝220nm(ii)Sedere(法国)SEDEX 75型蒸发光散射(ELS)检测器(序列号9970002A)温度＝46℃，氮气压力＝4巴自动进样器/注射器Gilson 215型Liquid Handler+819型注射阀(序列号259E8280)LC/MS(方法B)与方法A相同，但梯度不同在3分钟内从5％B至90％B，在2分钟内从90％B至100％BLC/MS(方法C)质谱(MS)-LCT飞行时间(Micromass UK Ltd)序列号KA014离子化方式电雾化(正离子)扫描Tof MS(全扫描m/z 100-1200，共0.4s@50us/扫描)中心模式液相色谱(LC)惠普HP1100系列高压梯度泵(序列号US80301343)和脱气装置(序列号JP73008973)
流动相A＝水+0.1％甲酸缓冲液B＝乙腈+0.1％甲酸缓冲液梯度在3分钟内从5％B至90％B，在2分钟内从90％B至100％B柱Phenomenex Synergi C-18，2μ，4.mm×20mm反相注射体积5μL流速以1ml/分钟的流速流过柱子和UV监测器，在经过UV检测器之后分流，使得流向ELS检测器的流速为0.75ml/分钟而流向质谱的流速为0.25ml/分钟。
辅助检测器(i)惠普HP1100型系列UV检测器(序列号JP73704703)波长＝220nm(ii)Sedere(法国)SEDEX 75型蒸发光散射(ELS)检测器(序列号9970002A)温度＝46℃，氮气压力＝4巴自动进样器/注射器Gilson 215型Liquid Handler+819型注射阀(序列号259E8280)参考实施例1(a)(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸 将(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]丙酸(5.19g)的CH2Cl2(20mL)溶液用三氟乙酸(20mL)在室温下处理。2小时后，将反应混合物减压浓缩。将得到的白色固体溶于1M H2SO4(100mL)和二噁烷(30mL)。将溶液冷却至0℃，加入NaNO2(1.95g在50mL水中的溶液)并搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将产物浓缩并用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩然后用乙酸乙酯重结晶得到(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸(2.36g)。(b)(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酸 按照与以上参考实施例1(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[苯基甲磺酰基]-丙酸制得(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酸。
参考实施例2(R)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺向[(R)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.92g，20mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中在室温下加入TFA(10mL)。搅拌2小时后，将反应混合物在减压下浓缩至干得到(R)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺TFA盐(5.4g)。
参考实施例3(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酸将(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸(7.0g，22.58mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液与2，6-二甲基吡啶(12.09g，112.9mmol)和三异丙基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯(20.75g，67.74mmol)在-78℃下反应1小时。将反应混合物升温至室温，然后通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。将产物用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂，然后将油状残余物溶于EtOH∶THF∶H2O(3∶1∶1，60mL)。在室温下加入固体K2CO3(24g)并将混合物搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥，过滤然后浓缩得到(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酸(8.58g)。
按照参考实施例3的方法制得如下中间体(R)-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酸参考实施例43-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酸将[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基]-甲硫醇(190mg，1.0mmol)、丙烯酸(69μL，1.0mmol)、二异丙基乙基胺(440μL，1.1mmol)和0.5mL二甲基甲酰胺的混合物在45℃下搅拌4小时。加入乙醚(5mL)和1N HCl(2mL)。分层，将有机层用1N HCl(2mL)洗涤，用MgSO4干燥然后浓缩。将形成的油状物溶于甲醇(5mL)，用Oxone_(921mg，1.5mmol)的水溶液(5mL)处理，然后搅拌1小时。减压除去甲醇并加入20mL水。将混合物用两份60mL的乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，然后浓缩得到3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酸(160mg；0.54mmol，收率54％)。
参考实施例53-苄硫基-2-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸将S-苄基半胱氨酸(1.06g，5.0mmol)、2-氟硝基苯(1.05mL，10.0mmol)、碳酸钾(1.38g，10.0mmol)和二甲基甲酰胺(3mL)混合并在100℃下搅拌4小时。将混合物用40mL水稀释并用两份15mL的乙醚洗涤。将水层用6N HCl酸化至pH4并用两份30mL的乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用MgSO4干燥然后浓缩。加入乙醚然后倾析得到3-苄硫基-2-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸(541mg，1.63mmol，收率33％)。
参考实施例6(R)-3-苄硫基-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-丙酸将S-苄基半胱氨酸(0.845g，4mmol)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3mL，16mmol)在75℃下搅拌1小时。加入2-溴-5-硝基噻唑(837mg，4mmol)和甲苯(8mL)并将混合物在100℃下搅拌1天。减压除去甲苯。将残余物在5mL二噁烷和5mL 1N HCl中搅拌30分钟。减压除去二噁烷，然后将混合物用饱和NaHCO3碱化并用50mL乙酸乙酯洗涤。将水层用6N HCl酸化并用两份25mL的乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，浓缩并用5-10％甲醇/二氯甲烷的梯度进行色谱分离得到(R)-3-苄硫基-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-丙酸(42.7mg，0.123mmol，收率3％)。
参考实施例7(2S)-4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸 向(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-苯基-戊酸(1.0mmol，230mg)在水(3mL)中的悬浮液中滴加2M硫酸直至固体溶解(约3mL)。然后滴加亚硝酸钠(1.5当量，1.5mmol，104mg)的1ml水溶液。将混合物在室温下搅拌21小时，然后用乙醚(30ml)萃取两次。将有机层用MgSO4干燥。然后真空浓缩得到白色固体状的(2S)-4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸(90mg，39％)。1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，5.6(b，1H)，4.61(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，3.3(t，J＝16.8Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.2(m，2H)。
参考实施例82-(S)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酸
步骤(i)向冷却(0℃)的(2R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(1.81g，8.71mmol)、4-硝基-苯甲酸(1.1当量，9.56mmol，1.598g)和三苯基膦(1.1当量，9.5mmol，2.50g)的干燥THF(80mL)溶液中在氮气氛下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(1.1当量，9.56mmol，1.67g)。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶3，150mL)研制，然后滤出形成的固体。将滤液真空浓缩并用110g硅胶纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶4，v/v)洗脱得到4-硝基-苯甲酸(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基-丙酯(3.4g，98％)。
步骤(ii)向冷却(0℃)的4-硝基-苯甲酸(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基-丙酯(2.04g，5.83mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入碳酸钾(1.5当量，8.75mmol，1.21g)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1.5小时并真空浓缩。将残余物在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥然后真空浓缩。将残余物用35g硅胶纯化，用二氯甲烷洗脱得到无色油状的(2S)-2-羟基-4-苯基-丁酸甲酯(933mg，82％)。
步骤(iii)向(2S)-2-羟基-4-苯基-丁酸甲酯(300mg，1.54mmol)的干燥DMF(3mL)溶液中于氮气氛下加入氢化钠(60％，1.5当量，2.32mmol，92.7mg)。5分钟后，加入4-(2-氯乙酰基)吗啉(1.1当量，1.69mmol，277mg)并将混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(60mL)稀释并用1N HCl中和。将水溶液用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将有机层用水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥然后真空浓缩。将残余物用35g硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用5％MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱得到(S)-2-(2吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酸甲酯(117mg，24％)。
步骤(iv)向(S)-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酸甲酯(117mg，0.36mmol)的MeOH∶H2O(2∶1 v/v，3mL)溶液中加入水合氢氧化锂(2.0当量，0.73mmol，30.5mg)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用水(30mL)稀释并用乙醚(30mL)萃取。将水层用1N HCl酸化并用乙醚(30mL)萃取两次。将酸性萃取液用MgSO4干燥然后真空浓缩得到无色油状的(S)-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酸(85.5mg，77％)。1H NMR(CDCl3)10.5(b，1H)，7.2(m，5H)，4.55(d，J＝15.2Hz，1H)，4.14(d，J＝15.2Hz，1H)，3.9(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，4.6(m，6H)，3.4(m，2H)，2.8(m，2H)，2.3(m，1H)，2.15(m，1H)。LC/MS 96％(M+1)308。
参考实施例9(2S)-2-氟-4-苯基-丁酸 步骤(i)向冷却(0℃)的(2R)-2-羟基-4-苯基-丁酸甲酯(1.00g，4.80mmol)的干燥二氯甲烷(3mL)溶液中加入DAST(3.0当量，14.4mmol，2.32g)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(150mL)小心地终止反应。将水层用二氯甲烷(30mL)萃取，将有机层用MgSO4干燥然后真空浓缩。将残余物用90g硅胶纯化，用二氯甲烷和庚烷的混合物(1∶2然后是1∶1，v/v)洗脱得到浅黄色油状的2S-氟-4-苯基-丁酸甲酯(578mg，57％)。
步骤(ii)向2S-氟-4-苯基-丁酸酯(577mg，2.74mmol)在MeOH∶H2O的混合物(2∶1 v/v，6mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(1.5当量，4.11mmol，173mg)。将混合物在室温下搅拌5小时然后真空浓缩。将残余物用水(30mL)稀释然后用乙醚(20mL)萃取。将水层用HCl酸化并用乙醚(30mL)萃取。将酸性萃取液用MgSO4干燥然后真空浓缩得到黄色油状的2(S)-氟-4-苯基-丁酸(486mg，97％)。1H NMR(CDCl3)7.5(b，1H)，7.3(m，5H)，4.95(ddd，J＝48.9，6.9，5.4Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.25(m，2H)。MS(CI)M+1 183。
参考实施例102(R)-甲氧基-4-苯基-丁酸 步骤1向(2R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯(500mg，2.40mmol)的干燥DMF(4mL)溶液中于氮气氛下加入氢化钠(60％，2.0当量，4.80mmol，192mg)，然后加入碘甲烷(3.0当量，7.20mmol，1.02g)。将混合物在室温下搅拌22小时，然后用NH4Cl(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥然后真空浓缩。将残余物用35g硅胶纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3，v/v)洗脱得到(R)-2-甲氧基-4-苯基-丁酸乙酯(480mg，90％)。
步骤2向(R)-2-甲氧基-4-苯基-丁酸乙酯(480mg，2.8mmol)的MeOH∶H2O(2∶1 v/v，9mL)溶液中加入水合氢氧化锂(2.0当量，4.32mmol，181mg)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用水(20mL)稀释并用乙醚(20mL)萃取。将水层用1N HCl酸化然后用乙醚(30mL)萃取两次。将合并的萃取液用MgSO4干燥然后真空浓缩得到无色固体状的2(R)-甲氧基-4-苯基-丁酸(426mg，定量)。1H NMR(CDCl3)7.25(m，5H)，3.8(dd，J＝6.8，5.2Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，2.1(m，2H)。MS(CI)M 194。
按照参考实施例10的方式进行反应，但在步骤2中使用苄基溴制得如下中间体2(R)-苄氧基-4-苯基-丁酸。
参考实施例11(a)(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 将{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{888mg，1.58mmol，实施例27(a)}的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(5mL)处理。将混合物在室温下搅拌1小时然后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，然后将该溶液用Silicycle Triamine(4.3g，16mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2小时然后过滤。将滤液蒸发得到标题化合物(692mg，94％)。LC/MS m/z＝562(M+H)。
(b)(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-噻吩-2-基-丙酰胺 按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{790mg，1.67mmol，实施例27(c)}并将反应产物进行快速硅胶色谱，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1，v/v)洗脱制得(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-噻吩-2-基-丙酰胺(415mg，66％)。LC/MS m/z＝374(M+H)。
(c)(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{908mg，1.66mmol，实施例27(b)}制得(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(726mg，98％)。LC/MS m/z＝446(M+H)。
(d)(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基丙酰胺 按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{0.63mmol，实施例27(d)}制得(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(212mg，73％)。LC/MSm/z＝462(M+H)。
(e)(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基丙酰胺
按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{1.7mmol，实施例27(e)}制得(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(726mg，98％)。LC/MS m/z＝446(M+H)。
(f)(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{450mg，0.88mmol，实施例27(f)}制得(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺(360mg，0.879mmol，100％)。LC/MS m/z＝410(M+H)。
(g)(R)-2-氨基-N-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯{实施例27(g)}制得(R)-2-氨基-N-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺。LC/MS m/z＝481(M+Na)，459(M+H)。
(h)(R)-2-氨基-3-环丙基甲磺酰基-N-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-丙酰胺 按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯{实施例27(i)}制得(R)-2-氨基-3-环丙基甲磺酰基-N-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-丙酰胺。LC/MSm/z＝375(M+H)。
(i)(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{实施例27(j)}制得(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺。LC/MS m/z＝446(M+H)。
(j)(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基]-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}氨基甲酸叔丁酯{实施例27(k)}制得(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基]-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺。LC/MSm/z＝472(M+H)。
(k)(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯{实施例27(l)}制得(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺。
(l)(R)-2-氨基-3-苯基甲磺酰基-N-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基}-丙酰胺 按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用((R)-2-苯基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯{实施例27(s)}制得(R)-2-氨基-3-苯基甲磺酰基-N-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基}-丙酰胺。
(m)2-氨基-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁-1-醇
按照与以上参考实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用{1-[(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(参考实施例16)制得2-氨基-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基]-丁-1-醇。
参考实施例12[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 将正丁基锂(4.2ml，10.5mmol，2.5M的己烷溶液)与16ml乙醚混合，然后将形成的溶液冷却至-78℃。将2-溴噻唑(1.64g，10mmol)溶于2ml乙醚和1ml THF的混合物。将该溶液滴加到正丁基锂溶液中。将形成的混合物搅拌15分钟。将[(S)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.3mmol)的20ml THF溶液滴加到反应混合物中。继续搅拌1小时，然后通过加入50ml水终止反应。升温至室温后，分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂得到1.4g棕色固体状的[(S)-3-苯基-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将[(S)-3-苯基-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.41g，4.1mmol)溶于50ml乙醇并将溶液冷却至0℃。加入硼氢化钠(155mg，4.1mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。加入水，然后通过加入1M盐酸将水相酸化。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。(1.32，3.8mmol，88％)。LC/MS m/z＝271(M+H-异丁烯)，249(M+H-boc)。
参考实施例13(S)-2-氨基-4-苯基-1-噻唑-2-基-丁-1-醇
将[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.32g，3.8mmol，参考实施例12)溶于10ml二氯甲烷。加入三氟乙酸并将形成的反应混合物搅拌2小时。减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。将溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱，然后用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)得到(S)-2-氨基-4-苯基-1-噻唑-2-基-丁-1-醇(466mg，1.87mmol，49％)。LC/MS m/z＝249(M+H)。
参考实施例14(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇 将boc-3S-氨基-2-羟基戊酸(2.00g，8.57mmol)和1.20当量环丙烷甲胺肟(1.03g，10.29mmol)的20mL二氯甲烷溶液在0℃下搅拌，分批加入1.25当量N-环己基碳二亚胺-N′-甲基聚苯乙烯(1.70mmol/g，6.30g，10.72mmol)并将反应混合物在氮气氛下搅拌3小时并升温至15℃。将反应混合物过滤，将树脂用二氯甲烷洗涤。真空蒸发至干。[LC/MS m/z＝338(M+H+Na)]。将残余物溶于20mL四氢呋喃并在微波反应器中在160℃下加热3分钟。真空蒸发至干。[LC/MS m/z＝320(M+H+Na)]。将残余物溶于50mL二氯甲烷并在室温下搅拌，同时滴加50mL 50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。3小时后，将反应液真空蒸发至干并再次溶于50mL二氯甲烷。加入3当量Silicycle Triamine-3并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。真空蒸发得到(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇1.04g(61％的总收率)。[LC/MS m/z＝198(M+H)]。
参考实施例15乙基-1，3，4-噁二唑将甲酰肼(60g，1摩尔)、原丙酸三乙酯(176.26g，1摩尔)和对甲苯磺酸(250mg)的混合物在120℃下加热12小时。真空除去乙醇，将残余物真空蒸馏得到24g乙基-1，3，4-噁二唑。1H NMR(DMSO-δ)9.34(1H，s)，2.86(2H，q)，1.25(3H，t)。
参考实施例16{1-[(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 向搅拌中的乙基-1，3，4-噁二唑(4.66g，48mmol，参考实施例15)的THF(50ml)溶液中在N2及-78℃下加入n-BuLi(在30ml己烷中的1.6M溶液)。1小时后，加入MgBr·Et2O(12.38g，48mmol)并将反应混合物在-45℃下加热1小时，然后用2-Boc-Nlu-醛(3.2g，24mmol)的THF(20ml)溶液处理。将反应混合物搅拌1小时，用饱和NH4Cl终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到{1-[(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.13g)。1NMR(DMSO-δ)6.65，6.52(1H，d，d，J＝9.2Hz，J＝9.2Hz，NH，非对映体)，6.14，5.95(1H，d，d，J＝5.6Hz，J＝5.6Hz，OH，非对映体)，4.758，4.467(1H，m，非对映体)，3.7-3.55(1H，m)，2.8(2H，q)，1.33(12H，t)，1.25-1.21(2H，m)，0.82(3H，m)。MS284.1(M-1)，286(M+1)，308(M+Na)。
参考实施例17(a)(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丁-1-醇 步骤1将苯并噁唑(600mg，5mmol)的20ml THF溶液冷却至-5℃并加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，2.5ml，5mmol)。在-5℃下搅拌1小时后，加入(S)-(1-甲酰基丙基)-氨基甲酸叔丁酯{561mg，3mmol，参考实施例18(a)}(按照参考实施例15制备)的10ml THF溶液。将反应液升温至室温并搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液终止反应并除去过量的THF溶剂。将残余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过色谱纯化得到688mg产物(75％)；LC-MS305.2(M-1)，307.0(M+1)。
步骤2将(S)-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.89mmol)和MeCl2(5ml)混合并在室温下加入TFA(1ml)。搅拌1小时后，真空蒸除溶剂和过量的TFA得到260mg(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丁-1-醇TFA盐。
(b)(S)-2-氨基-1-苯并噻唑-2-基-丁-1-醇 按照与实施例17(a)类似的方式进行反应，但在步骤1至使用苯并噻唑制得(S)-2-氨基-1-苯并噻唑-2-基-丁-1-醇TFA盐。
(c)(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇
按照与实施例17(a)类似的方式进行反应，但在步骤1中使用(S)-(1-甲酰基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯{561mg，3mmol，参考实施例18(b)}制得(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇。
(d)2-氨基-1-苯并噻唑-2-基-戊-1-醇 按照与实施例17(a)类似的方式进行反应，但在步骤1中使用苯并噻唑和(S)-(1-甲酰基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯{561mg，3mmol，参考实施例18(b)}制得2-氨基-1-苯并噻唑-2-基-戊-1-醇。
参考实施例18(a)(S)-(1-甲酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯将(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(50g，561mmol)在200ml水和200ml二噁烷中的溶液冷却至0℃并与NaOH(26.9g，673mmol)和二碳酸二叔丁酯(146.96g，673mmol)混合。加入后，将反应液升温至室温。将反应混合物搅拌2小时。除去二噁烷后，将残余物用EtOAc萃取，然后用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物(120g)不经进一步的纯化直接用于下一步反应。
将草酰氯(40.39g，265mmol)的700ml MeCl2溶液搅拌并冷却至-60℃。滴加二甲基亚砜(51.7g，663mmol)的100ml MeCl2溶液。10分钟后，在-70℃下滴加(S)-2-boc-氨基-1-丁醇(50g，265mmol)的100ml MeCl2溶液。将反应混合物在-40℃下加热10分钟，然后再次冷却至-70℃。加入三乙基胺(74.9g，742mmol)的100ml MeCl2溶液。在2小时内将反应混合物升温至室温。加入100ml饱和磷酸二氢钠溶液，然后将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂得到45g(S)-(1-甲酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯1H NMR(DMSO-δ)9.4(1H，s)，7.29(1H，br.)，3.72(1H，m)，1.69(2H，m)，1.4-1.2(9H，s)，0.86(3H，t)。
(b)按照与参考实施例18(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-(+)-2-氨基-1-戊醇制得(S)-(1-甲酰基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。
参考实施例19(S)-3-氨基-2-羟基-戊酸苄基酰胺 步骤1将(1S)-(2-氰基-1-乙基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(10g，46.7mmol)溶于1，4-二噁烷(100mL)。加入苯甲醚(5mL)，然后加入浓HCl(100mL)。将混合物加热回流24小时。将混合物真空蒸发至干然后重新溶于100mL水中。将溶液用乙醚洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。加入二碳酸二叔丁酯(10g，46mmol)和1，4-二噁烷(200mL)，然后将混合物在室温下搅拌24小时。真空除去二噁烷，将剩余的水溶液用乙醚洗涤。将溶液用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发得到浅黄色油状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(4.5g)。
步骤2将3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(300mg，1.29mmol)与EDC(400mg，2.1mmol)和HOBt(400mg，2.6mmol)混合。一次性加入苄基胺(0.22mL)和4-甲基吗啉(0.5mL)的二氯甲烷(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释后，将溶液用1N HCl溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将形成的混合物用硫酸镁干燥并真空蒸发得到白色固体状(S)-3-氨基-2羟基-戊酸苄基酰胺(380mg)。
步骤3将(S)-3-氨基-2-羟基-戊酸苄基酰胺溶于TFA/二氯甲烷的混合物(1∶1；6mL)，搅拌1小时然后蒸发至干。得到TFA盐形式的(3S)-3-氨基-2-羟基-戊酸苄基酰胺，不经进一步的纯化即可直接使用。
参考实施例20(S)-2-氨基-1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-丁-1-醇 步骤1将2-氨基-3-羟基吡啶(25g，227mmol)、原甲酸三乙酯(75ml)和对甲苯磺酸(61mg)的混合物在140℃下加热8小时。真空除去过量的原甲酸三乙酯。将产物用乙酸乙酯结晶得到22.5g吡啶基噁唑；1H NMR(DMSO-8)9.26(1H，s)，8.78(1H，d)，8.45(1H，d)，7.7(1H，dd)；MS120.8(M+1)。
步骤2将吡啶基噁唑(600mg，5mmol)的30ml THF溶液冷却至0℃，然后加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，2.5ml，5mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入(S)-(1-甲酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(573mg，3mmol，参考实施例18)的20ml THF溶液。除去冰浴，将反应液升温至室温。将反应混合物搅拌2小时并用饱和氯化铵溶液终止反应。除去过量的THF，然后将残余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过色谱纯化得到[1-(羟基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(383mg)。1H NMR(DMSO-δ)8.42(1H，m)，8.18(1H，m)，7.3(1H，m)，6.8，6.6(1H，dd，d，OH，非对映体的)，6.3，6.02(1H，d，d，NH，非对映体的)，4.82，4.5(1H，m，m，非对映体的)，1.8-1.3(2H，m)，1.2，1.05(9H，s，s，非对映体的)，0.89(3H，m)；MS306.2(M-1)，308.6(M+1)。
步骤3向搅拌中的[1-(羟基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(12g，100mmol)的THF(300ml)溶液中在N2及-78℃下滴加n-BuLi(1.6M的62.5ml己烷的溶液)。1小时后，加入MgBr·Et2O(25.8g，100mmol)并将反应混合物在-45℃下加热1小时，然后用2-boc-氨基丁基-醛(11.46g，60mmol)的THF(50ml)溶液处理。将反应混合物搅拌1小时，用饱和NH4Cl终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到2-boc-氨基-1-(5-吡啶基噁唑-2-基)-1-丁醇(14.1g)。
步骤4将2-Boc-氨基-1-(5-吡啶基噁唑-2-基)-1-丁醇(311mg，1mmol)和MeCl2(5ml)混合并在室温下加入TFA(1ml)。搅拌1小时后，真空除去溶剂和过量的TFA得到355mg 2-氨基-1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-丁-1-醇TFA盐。
参考实施例21(S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇 将3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(500mg，2.14mmol)与EDC(600mg，3.14mmol)、HOBt(600mg，3.92mmol)和N-羟基-苄脒(292mg，2.14mmol)混合。加入二氯甲烷(10mL)，然后加入4-甲基吗啉(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释后，将溶液用水(30mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将粗产物溶于吡啶(10mL)并在80℃加热15小时。真空蒸除吡啶，将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)得到290mg(0.83mmol)。将噁二唑(145mg，0.41mmol)溶于CH2Cl2(4mL)并加入TFA(4mL)。搅拌1小时后，将混合物蒸发至干得到(S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇。
参考实施例22(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酸 步骤1将氢氧化钠(2.16g，54mmol)溶于27ml水并将该溶液加入到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-巯基-丙酸(8.2g，37mmol)的54ml甲醇悬浮液中。形成澄清溶液后加入溴甲基-环丙烷(5g，37mmol)，然后将形成的反应混合物搅拌3天。减压除去甲醇。将残余物用200ml 1M盐酸处理，然后用200ml二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基甲硫基-丙酸(7.94g)。
步骤2将氢氧化钠(2.32g，58mmol)溶于75ml水。加入2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基甲硫基-丙酸(7.94g，29mmol)。缓慢加入OxoneTM的100ml水溶液。通过加入碳酸氢钠将pH调节至3，然后将反应混合物搅拌30分钟。将其用200ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用100ml盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酸(4.64g，15mmol，31％)。
参考实施例23(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇三氟乙酸盐
步骤1将(2-氰基-1-乙基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1，9.53g，44mmol)的甲醇(80ml)溶液冷却至0℃，随后用羟基胺盐酸盐(3.05，44mmol)的甲醇(80ml)溶液和25％甲醇钠的甲醇溶液(10.2ml)处理。在0℃下搅拌5分钟，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸除甲醇，将粗品在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离出有机层，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到黄色油状物，通过mplc纯化，用乙酸乙酯-庚烷的混合物洗脱得到白色固体状{(S)-1-[羟基-(N！-羟基亚氨基氨基甲酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.5g)。MSM(H+)248。
步骤2将{(S)-1-[羟基-(N！-羟基亚氨基氨基甲酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(525mg，2.16mmol)、丙酸酐(0.3ml，2.37mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在150℃下在微波(Smith Creator，S00219)中加热35分钟。减压蒸发粗品并通过快速柱色谱纯化得到黄色固体状{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，67％)。1H NMR(CDCl3)4.88-4.80(2H，m)，4.01-3.84(1H，2个宽的m)，3.64-3.45(1H，2bs)，2.95-2.86(2H，dq，J＝4.2Hz，7.6Hz)，1.73-1.62(1H，m)，1.6-1.32(13H，m)，1.02-0.94(3H，q，J＝7.5Hz)。MS304(M+1)。
步骤3将{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(214mg，0.75mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用三氟乙酸在室温下处理3小时。减压蒸除溶剂得到棕色油状的(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇三氟乙酸盐(0.3g)。1H NMR(CDCl3)7.9-7.4(3H，2bs)，5.07 &5.24(1H，2xd，J＝3.5Hz & 5.5Hz)，3.8-3.6(1H，2bs)，2.96-2.87(2H，dq，J＝2.4Hz，7.5Hz)，1.8-1.4(2H，m)，1.40-1.34(3H，dt，J＝1.4Hz，7.5Hz)，1.06-0.98(3H，dt，J＝7.5Hz，10.5Hz)。MS186(M+1)。
实施例1(a)(R)-N-氰基甲基-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，(化合物4)
将DMF(5mL)加入到2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酸[200mg，0.82mmol，参考实施例1(b)]、EDC(300mg，1.57mmol)、HOBt(300mg，1.96mmol)和氨基乙腈盐酸盐(200mg，2.lmmol)的混合物中。加入4-甲基吗啉(0.5mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1NHCl、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。用乙酸乙酯/己烷结晶得到154mg(0.55mmol)(R)-N-氰基甲基-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；1H NMR(DMSO)8.89-8.77(m，1H)，7.46-7.37(m，5H)，6.71-6.62(m，1H)，4.60-4.45(m，3H)，4.17-4.08(m，2H)，3.39-3.28(m，2H)。MS(M++1)283。
(b)(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，(化合物7)； 按照与以上实施例1(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酸[参考实施例1(b)]和DL-α-氨基-2-噻吩乙酸制得(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺。1H NMR(DMSO)9.55(d，J＝6.5Hz，1H)，7.58(d，J＝5.21Hz，1H)，7.42-7.39(m，5H)，7.23(m，1H)，7.05(dd，J＝3.51Hz，J＝5.21Hz，1H)，6.58(dd，J＝3.45Hz，J＝6.66Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.59-4.50(m，3H)，3.29(s，2H)；MS362.6(M-1)，365(M+1)。
(c)(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺，(化合物8) 按照与以上实施例1(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-3-[2-(1，1-二氟甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸[参考实施例1(a)]和DL-α-氨基-2-噻吩乙酸制得(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-3-[2-(1，1-二氟甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺。1H NMR(CD3Cl)δ7.6-7.2(m，7H)，7.01(t，J＝73.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.21(d，J＝8.15，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.46(s，2H)，3.68(s，2H)，3.22-3.18(m，1H)；MS428.6(M-1)，453(M+23)。
(d)(R)-N-氰基甲基-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺，(化合物17) 按照与以上实施例1(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸[参考实施例1(a)]制得(R)-N-氰基甲基-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺。1H NMR(DMSO)8.81(t，J＝5.67Hz，1H)，7.55-7.4(m，2H)，7.35-7.2(m，2H)，7.13(t，J＝73.68Hz，1H)，6.62(d，J＝6.67Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.52-4.45(m，1H)，4.12(d，J＝5.94Hz，2H)，3.45-3.4(m，2H)。MS347.4(M-1)，371(M+23)。
实施例2吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物6)； 将光气溶液(0.77mL，1.93M的甲苯溶液)加入到CH2Cl2(5mL)中并在氮气氛下冷却至0℃。加入喹啉(0.12mL，1.0mmol)，然后加入(R)-N-氰基甲基-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺[100mg，0.354mmol，实施例1(a)]。将混合物在室温下搅拌3小时。加入吗啉(1mmol)并继续搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用1N HCl、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将产物用MgSO4干燥并真空蒸发，然后用乙酸乙酯/己烷溶液结晶得到吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯(85mg；0.215mmol)；1H NMR(DMSO)8.99-8.88(m，1H)，7.46-7.37(m，5H)，5.42-5.32(m，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.20-4.13(m，2H)，3.70-3.28(m，10H)。MS(M++1)396。
实施例3(a)吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物31)
将(R)-N-氰基甲基-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基丙酰胺[100mg，0.287mmol，实施例1(d)]溶于CH2Cl2(2mL)。加入吡啶(32.4μL，0.4mmol)，然后加入氯甲酸三氯甲酯(36.2μL，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入吗啉(0.5mL)并继续搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1N HCl、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将产物用MgSO4干燥并真空蒸发，然后用乙酸乙酯/己烷溶液结晶得到吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯(60mg；0.130mmol)；1H NMR(DMSO)δ8.95(t，J＝5.2Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.3 2-7.22(m，2H)，7.14(t，JH，F＝73Hz，1H)，5.39-5.35(m，1H)，4.67-4.53(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.83-3.28(m，10H)；MS(M++1)462。
(b)(R)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺[实施例1(a)]和2-甲氧基乙基胺制得(R)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.91(t，J＝5.6Hz，1H)，7.64(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.30-5.25(m，1H)，4.59-4.50(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，3.58(dd，J＝9.2Hz，J＝14.8Hz，1H)，3.43(d，14.8Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.38-3.12(m，4H)。MS(M+H)+384。
(c)(S)-二乙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯
按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和二乙基胺制得(S)-二乙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.12(d，J＝5.6，2H)，3.42-3.10(m，4H)，1.72-0.82(m，19H)。MS(M+H)+310。
(d)(S)-吡咯烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和吡咯烷制得(S)-吡咯烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.59(t，J＝4.8Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.11(d，J＝4.8，2H)，3.48-3.19(m，4H)，1.87-0.82(m，17H)。MS(M+H)+308。
(e)(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和吗啉制得(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.66(t，J＝5.2Hz，1H)，4.88-4.83(m，1H)，4.13(d，J＝4.8，2H)，3.60-3.26(m，8H)，1.71-0.82(m，13H)。MS(M+H)+324。
(f)(S)-4-乙基-哌嗪-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和4-乙基哌嗪制得(S)-4-乙基-哌嗪-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。LC-MS洗脱时间＝2.08分钟。349.2(M-1)，351.3(M+1)。(MSAPI 150EX。LCHP Agilent 1100系列。柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm.；流速2ml/分钟。两种溶剂的梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B。)。
(g)(S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和(S)-2-羟基甲基-吡咯烷制得(S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯LC-MS洗脱时间＝3.73分钟。336.5(M-1)，338.2(M+1)。(MSAPI 150EX。LCHP Agilent1100系列。柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm.；流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B。)(h)(S)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和2，2，2-三氟乙基胺制得(S)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。LC-MS洗脱时间＝4.07分钟。334.1(M-1)，336.2(M+1)。(MSAPI 150EX。LCHP Agilent 1100系列。柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm.；流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B。)(i)(S)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和2-羟基乙基胺制得(S)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.65(t，J＝5.2Hz，1H)，7.16(t，J＝5.2Hz，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.62(t，J＝5.6Hz，1H)，4.12(d，J＝5.6Hz，2H)，3.45-3.33(m，2H)，3.12-2.96(m，2H)，1.74-0.80(m，13H)。MS(M+H)+298。
(j)(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和四氢呋喃甲基胺制得(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯，为非对映体的1∶1混合物。1H NMR(DMSO)8.66(t，J＝5.2Hz，1H)，7.28(t，J＝5.2Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.12(d，J＝5.2Hz，2H)，3.83-3.54(m，3H)，3.09-2.92(m，2H)，1.89-0.80(m，17H)。MS(M+H)+338。
(k)(S)-氮杂环丁烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和氮杂环丁烷制得(S)-氮杂环丁烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.59(t，J＝5.2Hz，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.11(d，J＝5.2Hz，2H)，4.13-3.81(m，4H)，2.18(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.71-0.80(m，13H)。MS(M+H)+294。
(l)(S)-环丙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和环丙基胺制得(S)-环丙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.64(t，J＝5.2Hz，1H)，7.44(br，1H)，4.83-4.78(m，1H)，4.11(d，J＝5.2Hz，2H)，2.50-2.40(m，1H)，1.72-0.78(m，13H)，0.58-0.30(m，4H)。MS(M+H)+294。
(m)(S)-哌啶-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和哌啶制得(S)-哌啶-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.63(t，J＝5.2Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.11(d，J＝5.6Hz，2H)，3.48-3.20(m，4H)，1.70-0.82(m，19H)。MS(M+H)+322。
(n)(S)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯
按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和2-甲氧基乙基胺制得(S)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.66(t，J＝5.6Hz，1H)，7.27(t，J＝5.6Hz，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.12(d，J＝5.6Hz，2H)，3.40-3.03(m，4H)，3.32(s，3H)，1.74-0.80(m，13H)。MS(M+H)+312。
(o)(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和(R)-3-羟基-吡咯烷制得(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.64-8.56(m，1H)，4.98-4.80(m，2H)，4.29-4.20(m，1H)，4.11(d，J＝5.2Hz，2H)，3.57-3.12(m，4H)，1.91-0.82(m，15H)。MS(M+H)+324。
(p)(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和(S)-3-羟基-吡咯烷制得(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.63-8.55(m，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.13-4.09(m，2H)，3.54-3.09(m，4H)，1.93-0.81(m，15H)。MS(M+H)+324。
(q)(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-环己基-丙酯 按照与以上实施例3(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺和吗啉制得(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-环己基-丙酯。1H NMR(DMSO)8.61(t，J＝5.6Hz，1H)，4.79(t，J＝5.6Hz，1H)，4.13(d，J＝5.2Hz，2H)，3.59-3.26(m，8H)，1.73-1.55(m，7H)，1.23-1.06(m，6H)，0.88-0.76(m，2H)。MS(M+H)+338。
实施例4(a)吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物11) 步骤1将(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酸{2g，8.19mmol，参考实施例1(b)}溶于CH2Cl2(20mL)。加入4-甲基吗啉(3.8mL)，然后加入氯甲基甲基醚(1.52mL，20mmol)。在室温下搅拌30分钟后，用水(50mL)终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将产物用MgSO4干燥，真空蒸发然后用乙酸乙酯/己烷结晶得到2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酸甲氧基甲酯(1.2g；4.16mmol)。
步骤2将光气溶液(2.07mL，1.93M的甲苯溶液)加入到CH2Cl2(10mL)中并在氮气氛下冷却至0℃。加入喹啉(0.95mL)，然后加入2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酸甲氧基甲酯(250mg，0.87mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入吗啉(0.35mL，4mmol)并继续搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用1N HCl、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将粗产物用MgSO4干燥，真空蒸发然后溶于1，4-二噁烷(20mL)。加入1NHCl(10mL)并将混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发二噁烷并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(3×20mL)洗涤。将NaHCO3溶液用6N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发得到(R)-吗啉-4-甲酸1-羧基-2-苯基甲磺酰基-乙酯。
步骤3将(R)-吗啉-4-甲酸1-羧基-2-苯基甲磺酰基-乙酯与EDC(250mg，1.3mmol)、HOBt(250mg，1.6mmol)和(2S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丁-1-醇{250mg，1.2mmol，参考实施例17(a)}混合。加入二氯甲烷(4mL)，然后加入4-甲基吗啉(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释后，将溶液用1N HCl溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。将粗产物溶于干燥二氯甲烷(10mL)并加入Dess Martin Periodinane (500mg，1.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用0.26M Na2S2O3在饱和NaHCO3水溶液中的溶液处理。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后蒸发。将产物用乙酸乙酯/己烷结晶得到吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯(190mg；0.35mmol)；1H NMR(DMSO)8.95(d，J＝6.6Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.34(m，5H)，5.44-5.35(m 1H)，5.26-5.16(m，1H)，4.60(d，J＝13.6Hz，1H)，4.47(d，J＝13.6Hz，1H)，3.71-3.28(m，10H)，2.10-1.94(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(M++1)544。
(b)吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物14) 按照与以上实施例4(a)类似的方式进行反应，但在步骤1中使用(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸{参考实施例1(a)}制得吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯。1H NMR(DMSO)8.95(d，J＝6.4Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.31-7.21(m，2H)，7.11(t，JH，F＝73Hz，1H)，5.43-5.37(m 1H)，5.27-5.17(m，1H)，4.63(d，J＝13.5Hz，1H)，4.54(d，J＝13.5Hz，1H)，3.88-3.28(m，10H)，2.10-1.94(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(M++1)610。
(c)吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物15) 按照与以上实施例4(a)类似的方式进行反应，但在步骤1中使用(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸{参考实施例1(a)}并且在步骤3中使用(2S)-2氨基-1-苯并噻唑-2-基-丁-1-醇{参考实施例17(b)}制得吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯。1H NMR(DMSO)8.93(d，J＝6.4Hz，1H)，8.30-8.24(m，2H)，7.72-7.62(m，2H)，7.51-7.44(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.12(t，JH，F＝73Hz，1H)，5.49-5.35(m，2H)，4.64(d，J＝13.5Hz，1H)，4.55(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91-3.28(m，10H)，2.08-1.94(m，1H)，1.84-1.68(m，1H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M++1)626。
(d)吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物19) 按照与以上实施例4(a)类似的方式进行反应，但在步骤2中使用吡咯烷制得吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.90(d，J＝6.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.33(m，5H)，5.41-5.33(m，1H)，5.26-5.15(m，1H)，4.59(d，J＝13.5Hz，1H)，4.47(d，J＝13.5Hz，1H)，3.66-3.17(m，6H)，2.10-1.64(m，6H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(M++1)528。
(e)二甲基-氨基甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物20)
按照与以上实施例4(a)类似的方式进行反应，但在步骤2中使用二甲基胺制得二甲基-氨基甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.91(d，J＝6.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.33(m，5H)，5.39-5.33(m，1H)，5.26-5.15(m，1H)，4.59(d，J＝13.5Hz，1H)，4.47(d，J＝13.5Hz，1H)，3.63(dd，J＝14.8Hz，J＝10.6Hz，1H)，3.42(dd，J＝14.8Hz，J＝2.5Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.79(s，3H)，2.10-1.94(m，1H)，1.81-1.64(m，1H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(M++1)502。
(f)吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物25) 按照与以上实施例4(a)类似的方式进行反应，但在步骤3中使用(R)-3-氨基-2-羟基-戊酸苄基酰胺TFA盐(参考实施例19)制得吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯。1H NMR(DMSO)9.27(t，J＝5.5Hz，1H)，8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.20(m，10H)，5.42-5.34(m，1H)，4.96-4.85(m，1H)，4.64-4.24(m，4H)，3.66-3.28(m，10H)，1.90-1.72(m，1H)，1.63-1.46(m，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(M++1)560。
(g)吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯
按照与以上实施例4(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-丁-1-醇TFA盐(参考实施例20)制得吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯。1H NMR(DMSO)9.00(d，J＝6.4Hz，1H)，8.73(m，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.45-7.30(m，5H)，5.37(d，J＝10.4Hz，1H)，5.19-5.13(m，1H)，4.57(d，J＝13.6Hz，1H)，4.46(d，J＝13.6Hz，1H)，3.67-3.23(m，10H)，2.10-1.98(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)，0.99(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(M+H)+545。
(h)吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯 按照与以上实施例4(a)类似的方式进行反应，但使用2-氨基-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基-丁-1-醇{参考实施例11(m)}制得吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41-7.33(m，5H)，5.35(d，J＝10.0Hz，1H)，4.97-4.91(m，1H)，4.63-4.45(m，2H)，3.64-3.23(m，10H)，2.96(q，J＝7.2Hz，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+H)+523。
实施例5(S)-2-{(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺，(化合物32) 向(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酸{1.24g，4mmol，参考实施例1(a)}的CH2Cl2(20ml)溶液中加入HOBt(0.74g，4.8mmol)、EDC(1.15g，6mmol)、(R)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺TFA盐(1.04g，4mmol)(按照参考实施例2制得)和NMM(1.6g，16mmol)。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物用150ml乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。然后将该粗产物过滤，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到(S)-2-{(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(1.45g)；1H NMR(CD3Cl)7.6-7.5(d，J＝7.67Hz，1H)，7.5-7.35(m，2H)，7.31-7.15(m，2H)，6.63(t，J＝73.4Hz，1H)，5.0-4.85(br.，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.55-4.48(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.80(s，3H)，3.6-3.8(m，1H)，3.35-3.2(m，1H)，1.78(s，3H)，2.0-1.5(m，2H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；MS437.4(M-1)，439.4(M+1)。
实施例6(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-N-((S)-1-甲酰基-丙基)-2-羟基-丙酰胺，(化合物23)
向(S)-2-{(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(1.3g，3mmol，实施例5)的乙醚(50mL)溶液中于0℃及N2下加入1N LAH的乙醚溶液(3ml)。在0℃下搅拌3小时后，加入1ml乙酸乙酯和饱和NH4Cl溶液。然后将粗产物用乙醚萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶通过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-N-((S)-1-甲酰基-丙基)-2-羟基-丙酰胺(0.66g)；1H NMR(DMSO)9.43(s，1H)，8.42(d，J＝7.45Hz，1H)，7.6-7.0(m，4H)，7.12(t，J＝73.93Hz，1H)，6.52(d，J＝6.45Hz，1H)，5.2-5.17(m，1H)，4.65-4.53(m，2H)，4.12-4.0(m，1H)，3.63-3.55(m，2H)，1.7-1.4(m，2H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；MS378.2(M-1)，380.4(M+1)。
实施例7(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基-甲磺酰基-丙酰胺，(化合物5) 步骤1向(R)-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酸{556mg，1mmol，参考实施例3}的CH2Cl2(10mL)溶液中在室温下加入HOBt(183mg，1.2mmol)、EDC(288mg，15mmol)、(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丁醇(206mg，1mml)和NMM(202mg，2mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶通过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸酯洗脱(得到180mg产物)。将该化合物溶于CH2Cl2并在室温下加入Dess-Martin Periodinane(196mg，0.46mmol)，然后将混合物搅拌2小时。加入饱和Na2S2O3-NaHCO3溶液(5mL)并继续搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。然后将粗产物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩并用硅胶通过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酰胺。
步骤2将(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酰胺(120mg，0.2mmol)、CH3CN(10mL)、48％HF/水溶液(1mL)混合并在室温下搅拌16小时。小心地加入饱和NaHCO3溶液以调节pH为8至9。将产物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂并将产物用乙酸乙酯和己烷结晶得到白色固体状的(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基-甲磺酰基-丙酰胺(收率85％)；1H NMR(DMSO)8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.35(m，7H)，6.52(d，J＝6.6Hz，1H)，5.08-4.99(m，1H)，4.58-4.47(m，3H)，3.35-3.28(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(M++1)431。
实施例8(a)(S)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-氧代-戊酸苄基酰胺，(化合物27) 步骤1将(R)-3-氨基-2-羟基-戊酸苄基酰胺TFA盐(70mg，0.22mmol)、3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酸(64mg，0.22mmol，参考实施例19)、HOBT(33mg，0.22mmol)、EDC(63mg，0.325mmol)、1mL二氯甲烷和N-甲基吗啉(48μL，0.434mmol)的混合物搅拌16小时。将产物用60mL乙酸乙酯萃取，用两份10mL的1N HCl、10mL水和两份10mL的饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到105mg粗品(R)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-羟基-戊酸苄基酰胺(0.21mmol，100％收率)。
步骤2向105mg(R)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-羟基-戊酸苄基酰胺(0.21mmol)的1mL二氯甲烷溶液中加入DessMartin periodinane(179mg，0.42mmol)。将混合物搅拌16小时，然后加入10mL 0.26M Na2S2O3在饱和NaHCO3溶液中的溶液并将混合物用两份30mL的乙酸乙酯萃取，用三份15mL的饱和NaHCO3洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，用乙醚和己烷结晶得到(S)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-氧代-戊酸苄基酰胺(28mg，0.054mmol，26％收率)；1H NMR(CDCl3)7.0-7.47(m，9H)，6.49(m，1H)，6.24(m，1H)，5.22(m，1H)，4.40(m，2H)，4.30(m，3H)，3.23(m，2H)，2.70(m，2H)，2.01(m，1H)，1.68(m，1H)，0.85(m，3H)；MS(M++1)499.4，496.53。
如下化合物通过实施例8的方法制备N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰胺(化合物26)；1H NMR(CDCl3)7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7-7.0(m，7H)，6.51(m，2H)，5.60(m，1H)，4.34(m，3H)，3.29(m，2H)，2.80(m，2H)，2.13(m，1H)，1.87(m，1H)，0.96(m，3H)；MS(M++1)481，480.48；N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-3-苯基-丙基]-3-对甲苯基甲磺酰基-丙酰胺(化合物30)；1H NMR(CDCl3)7.9(m，1H)，7.62(m，1H)，7.56(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.47(td，J＝7.1，1.2Hz，1H)，7.3-7.1(m，9H)，6.47(d，J＝7.7Hz，1H)，5.71(m，1H)，4.22(s，2H)，3.20(m，2H)，2.71(m，4H)，2.47(m，1H)，2.33(s，3H)，2.21(m，1H)；MS(M++1)505.2，504.60。
3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-3-吗啉-4-基-2，3-二氧代-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-哌嗪-1-基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-乙基-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[1-乙基-3-(4-甲基-磺酰基-哌嗪-1-基)-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸二甲基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸环戊基-乙基-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸苯基酰胺3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸吡啶-3-基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺；和3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺。
实施例9(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，(化合物28)
步骤1将3-苄硫基-2-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸(350mg，1.05mmol，参考实施例5)溶于20mL甲醇，用20mL Oxone_(970mg，0.12mmol)的水溶液处理并搅拌72小时。加入水(300mL)，将沉淀过滤并干燥得到2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酸(215mg，0.59mmol，56％的收率)。
步骤2将2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酸(215mg，0.59mmol)、HOBT(136mg，0.148mmol)、EDC(408mg，2.13mmol)、(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丁-1-醇{122mg，0.59mmol，参考实施例17(a)}、2.4mL二氯甲烷和N-甲基吗啉(97μL，0.89mmol)的混合物搅拌16小时。将产物用20mL乙酸乙酯萃取，用三份5mL的1N HCl和一份30mL的饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥然后浓缩得到(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-1-羟基-甲基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(223mg，0.40mmol，45％的收率)。
步骤3将(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-1-羟基-甲基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(223mg，0.4mmol)溶于1.6mL二氯甲烷并用Dess Martin periodinane(342mg，0.80mmol)处理。将混合物搅拌16小时，然后加入20mL 0.26M Na2S2O3在饱和NaHCO3溶液中的溶液并将混合物用两份30mL的乙酸乙酯萃取，然后用三份5mL的饱和NaHCO3洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物溶于最少量的热乙酸乙酯中并通过加入干燥的乙醚使其结晶。重复该结晶过程得到纯净的(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰氧基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(97mg，0.176mmol，44％的收率)；1H NMR(DMSO)8.67(m，1H)，8.12(m，1H)，7.81(m，1H)，7.65-7.35(m，10H)，6.78(m，2H)，5.51(m，1H)，4.68(m，1H)，4.37(s，2H)，3.62(m，1H)，3.38(m，1H)，2.15(m，1H)，1.91(m，1H)，0.98(m，3H)；MS(M++1)551.0，550.58。
通过实施例9的方法制得如下化合物N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(嘧啶-2-基氨基)-丙酰胺。
实施例10(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，(化合物29) 步骤1将(R)-3-苄硫基-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-丙酸(42mg，0.123mmol，参考实施例6)、HOBT(28mg，0.148mmol)、EDC(29mg，0.148mmol)、(S)-2氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{27mg，0.123mmol，参考实施例17(c)}、1mL二氯甲烷和N-甲基吗啉(14μL，0.123mmol)的混合物搅拌16小时。将产物用60mL乙酸乙酯萃取，用一份30mL的1N HCl和一份30mL的饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-1-羟基-甲基)-丁基]-3-苄硫基-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)丙酰胺(41.8mg，0.077mmol，63％的收率)。
步骤2将(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-1-羟基-甲基)-丁基]-3-苄硫基-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-丙酰胺(41.8mg，0.077mmol)溶于0.5mL甲醇，用0.5mL Oxone_(43mg，0.069mmol)的水溶液处理并搅拌1小时。减压蒸除甲醇并加入2mL水。将混合物用两份10mL的乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并浓缩。然后将其溶于0.5mL二氯甲烷并用Dess Martin periodinane(65mg，0.154mmol)处理。将混合物搅拌16小时，然后加入5mL 0.26MNa2S2O3在饱和NaHCO3溶液中的溶液，将混合物用两份10mL的乙酸乙酯萃取并用三份5mL的饱和NaHCO3洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将产物通过用乙醚研制来纯化得到(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(28mg，054mmol，26％的收率)；1H NMR(CDCl3)7.96(s，1H)，7.87(m，1H)，7.7-7.3(m，9H)，5.57(m，1H)，5.06(m，1H)，4.47(m，2H)，3.75(m，1H)，3.48(m，1H)，2.09(m，1H)，1.85(m，1H)，1.43(m，1H)，1.24(m，1H)，0.94(m，3H)；MS(M++1)572.2，571.63。
实施例11(a)(2S)-(4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺，(化合物33) 向氨基-乙腈盐酸盐(0.37mmol，72.6mg)、(2S)-4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸(1.0当量，0.37mmol，85.0mg，参考实施例7)和N，N-二异丙基乙基胺(2.2当量，0.81mmol，105.2mg)在干燥二氯甲烷(4mL)中的混合物中于氮气氛下加入PyBOP_(1.1当量，0.41mmol，212mg)。将混合物在室温下搅拌15.5小时然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30ml)稀释，将混合物依次用水(30mL)、碳酸氢钠(30mL)和水(30mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥然后真空浓缩。将残余物用10g硅胶纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶2，v/v)洗脱得到浅黄褐色固体状的(2S)-(4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺(67.4mg，48.9％)。1H NMR(CDCl3)7.3(m，10H)，7.1(d，J＝7Hz，1H)，4.8(q，J＝7.4Hz，1H)，4.53(bd，J＝9.5Hz，1H)，3.2(dt，J＝16.2，4.2Hz，2H)，2.96(s，1H)，2.85(m，2H)，2.5(m，1H)，2.3-0.9(m，3H)。LC/MS 89％母体化合物(M+1)。
(b)N-(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酰胺，(化合物34) 按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐和2-(S)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酸[参考实施例8]制得油状的N-(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酰胺。1H NMR(CDCl3)9.4(d，J＝8.2Hz，1H)，7.3(m，10H)，4.75(q，J＝7.5Hz，1H)，4.63(d，J＝15.1Hz，1H)，3.95(d，J＝15.3Hz，1H)，3.87(dd，J＝8.2，3.9Hz，1H)，3.7(m，6H)，3.32(m，2H)，2.85(m，4H)，2.1(m，3H)，2.05(m，1H)。LC/MS 100％(M+1)450。
(c)N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺，(化合物35)
按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐和(2S)-2-氟4-苯基-丁酸(参考实施例9)制得浅黄褐色固体状的N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺。1H NMR(CDCl3)7.3(m，10H)，6.6(bs，1H)，4.95(ddd，J＝49.2，8.2，3.5Hz，1H)，4.8(m，1H)，3.8(m，4H)，2.3(m，1H)，2.2(m，3H)。MS(CI，M+1)325。
(d)N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2，2-二氟-4-苯基-丁酰胺，(化合物36) 按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐和2，2-二氟-4-苯基-丁酸制得白色固体状的N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2，2-二氟-4-苯基-丁酰胺。1H NMR(CDCl3)7.3(m，10H)，6.6(d，J＝8.1Hz，1H)，4.83(q，J＝7.4Hz，1H)，2.88(dt，J＝7.5，2.5Hz，2H)，2.79(t，J＝8Hz，2H)，2.4(m，2H)，2.2(q，J＝7.5Hz，2H)。LC/MS 50％(M+1)343。
(e)N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-羟基-4-苯基-丁酰胺，(化合物37)
按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐和(2S)-2-羟基-4-苯基-丁酸制得白色固体状的N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-羟基-4-苯基-丁酰胺。1H NMR(CDCl3)7.3(m，10H)，6.9(d，J＝8.4Hz，1H)，4.86(q，J＝7.4Hz，1H)，4.2(m，1H)，2.84(t，J＝7.1Hz，2H)，2.77(t，J＝7.8Hz，2H)，2.5(d，J＝4.7Hz，H)，2.2(m，3H)，1.95(m，1H)。LC/MS 49％(M+1)323。
(f)N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-羟基-4-苯基-丁酰胺，(化合物38) 按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐和(2R)-2-羟基-4-苯基-丁酸制得白色固体状的N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-羟基-4-苯基-丁酰胺。1H NMR(CDCl3)7.4-7.1(m，10H)，6.9(d，J＝8.7Hz，1H)，4.87(q，J＝7.3Hz，1H)，4.1(m，1H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝8.4Hz，2H)，2.3(d，J＝5.1Hz，1H)，2.2(m，3H)，2.0(m，1H)。LC/MS 94％(M+1)323。
(g)N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-甲氧基-4-苯基-丁酰胺，(化合物39) 按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐(0.407mmol，80mg)和2(R)-甲氧基-4-苯基-丁酸(参考实施例10)制得白色固体状的N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-甲氧基-4-苯基-丁酰胺(91.8mg，67％)。1H NMR(CDCl3)7.2(m，10H)，6.8(d，J＝8.5Hz，1H)，4.86(q，J＝7.5Hz，1H)，3.67(dd，J＝6.5，4.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.85(m，2H)，2.68(t，J＝8.0Hz，2H)，2.2-2.0(m，4H)。LC/MS 84％(M+1)337。
(h)2，2-二氟-5-苯基-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，(化合物40) 按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用2，2-二氟-5-苯基-戊酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐制得2，2-二氟-5-苯基-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。1H NMR(CDCl3)δ1.32(m，2H)，1.64(m，2H)，1.82(m，2H)，2.12(m，2H)，2.8-2.56(m，2H)，6.82(m，1H)，7.36-7.15(m，5H)。MS(ES-)277。
(i)N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-4-苯基-丁酰胺，(化合物41)
按照与以上实施例11(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐和4-苯基丁酸制得无色油状的N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-4-苯基-丁酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，10H)，6.0(d，J＝8.3Hz，1H)，4.9(q，J＝7.4Hz，1H)，2.8(m，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，2.15(m，4H)，1.95(m，2H)。LC/MS 100％(M+1)307。
实施例122，2-二氟-5-苯基-戊酸((S)-1-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺，(化合物42) 将2，2-二氟-5-苯基-戊酸(109mg，0.509mmol)、(S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐(103mg，0.523mmol)和HATU(206mg，0.542mmol)的混合物在DMF(4mL)中室温搅拌5小时，然后减压蒸发。将残余物加入到乙酸乙酯中，依次用1N HCl、碳酸氢钠和水洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥，然后真空蒸发得到橙色油。将残余物进行mplc，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶9，v/v)洗脱得到无色油状的2，2-二氟-5-苯基-戊酸((S)-1-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺(82mg)。1H NMR(CDCl3)7.3-7.1(m，10H)，6.9(bs，1H)，4.80(q，J＝7.5Hz，1H)，2.80(dt，J＝7.3，2.7Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.2-2.0(m，4H)，1.8(m，2H)。MS 357(MH+)，379(M+Na)。
实施例13(a)N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺 步骤1室温下，向搅拌中的1-乙基-4-哌啶酮(25g，0.197mol)和NH4Cl(22.3g，0.41mol)的300ml乙醚溶液中滴加NaCN(14.5g，0.295mol，在70ml水中的溶液)。搅拌24小时后分离出乙醚，将水相用n-BuOH萃取，然后用盐水洗涤并干燥。减压蒸除大部分的n-BuOH，将残余物用50ml乙醚稀释，然后用2N HCl的乙醚溶液在0℃下酸化。将固体真空干燥得到45g 4-氨基-1-乙基-哌啶-4-甲腈HCl盐。
步骤2室温下，向搅拌中的3-环己基-丙酸(156mg，1mmol)、4-氨基-1-乙基-哌啶-4-甲腈HCl盐(227，1mmol，按照以上的步骤1制得)和HATU(570mg，1.5mmol)在MeCl2(5ml)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(516mg，4mmol)。搅拌14小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥然后浓缩得到N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺(170mg)。LC-MS洗脱时间＝2.25分钟，290.2(M-1)，292.2(M+1)。(MSAPI 150EX。LCHP Agilent 1100系列。柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm.；流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B)。
(b)N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺 按照与实施例13(a)类似的方式进行反应，但使用3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酸(294mg，1mmol)和4-氨基-1-乙基-哌啶-4-甲腈HCl盐(227，1mmol)制得N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺(260mg)。LC-MSRT＝1.96分钟，428.2(M-1)，430.3(M+1)。MSAPI150EX。(LCAgilent 1100系列，柱Phenomenex，5u ODS3 100A100×3mm。流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B)。
实施例14(S)-叔丁基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯 将(S)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺(53mg，0.252mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。加入三乙基胺(0.1mL)，然后加入异氰酸叔丁酯(0.034mL，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用1N HCl溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。快速硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯1∶1)得到白色固体状的(S)-叔丁基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯(63mg，0.204mmol)。
实施例15(a)(R)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-乙酯 将(R)-N-氰基甲基-3-(2-(1，1-二氟甲氧基)-苯基甲磺酰基)-2-羟基-丙酰胺{100mg，0.287mmol，实施例1(a)}溶于二氯甲烷(2mL)和THF(1mL)。加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.051mL，0.43mmol)并将混合物搅拌1小时。真空蒸除溶剂，将残余物溶于1，4-二噁烷(10mL)。加入1N HCl水溶液(5mL)并将混合物在70℃下加热4小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。进行快速硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯1∶3)得到白色固体状的(R)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-乙酯(35mg，0.089mmol)。1HNMR(DMSO)8.90(t，J＝4.8Hz，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.11(t，JH，F＝73.6Hz，1H)，6.98-6.76(br，2H)，5.28-5.23(m，1H)，4.60(s，2H)，4.15(d，J＝4.8Hz，2H)，3.70(dd，J＝10.0Hz，J＝14.8Hz，1H)，3.54(d，J＝14.4Hz，1H)。MS(M+H)+392。
(b)(S)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯
按照与以上实施例8(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-氰基甲基-3-环己基-2-羟基-丙酰胺制得(S)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(br，2H)，4.81-4.77(m，1H)，4.11(d，J＝5.2Hz，2H)，1.74-0.81(m，13H)。MS(M+H)+254。
实施例16(a)(R)-吗啉-4-甲酸1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯 将DMF加入到(R)-吗啉-4-甲酸1-羧基-2-苯基甲磺酰基-乙酯{从实施例4(a)的步骤2制得}(60mg，0.168mmol)、HATU(200mg，0.52mmol)和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(100mg，0.84mmol)的混合物中。加入4-甲基吗啉(0.5mL)并将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1NHCl溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。进行快速硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯1∶2)得到(R)-吗啉-4-甲酸1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯(7mg，0.017mmol)。1HNMR(DMSO)9.16(s，1H)，7.40-7.32(m，SH)，5.24-5.19(m，1H)，4.55(d，J＝13.2Hz，1H)，4.48(d，J＝13.2Hz，1H)，3.63-3.25(m，10H)，1.51-1.39(m，2H)，1.20-1.07(m，2H)。MS(M+H)+422。
(b)(R)-吗啉-4-甲酸1-(4-氰基-四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯
按照与以上实施例16(a)类似的方式进行反应，但使用4-氨基-四氢吡喃-4-甲腈盐酸盐{按照实施例13(a)的步骤1制备，但使用四氢吡喃-4-酮}制得(R)-吗啉-4-甲酸1-(4-氰基-四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基]-乙酯。LC-MS洗脱时间＝3.20分钟。464.4(M-1)，466.2(M+1)。(MSAPI 150EX。LCHP Agilent 1100系列。柱Phenomenex，5u ODS3 100A100×3mm；流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B)。
实施例173-环己基-2-羟基-N-[1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基]-丙酰胺 步骤1向搅拌中的[1-(羟基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.1g，10mmol，按照参考实施例20的步骤2所述的方法制得)的二噁烷(4ml)溶液中在室温下加入HCl(在5ml二噁烷中的4N溶液)。2小时后，加入乙醚(50ml)并将反应混合物过滤。将形成的固体另外用20ml乙醚洗涤，然后真空干燥得到3g 2-氨基-1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-丁-1-醇HCl盐。
步骤2向搅拌中的3-环己基-2-羟基-丙酸(155mg，0.9mmol)、2-氨基-1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-丁-1-醇HCl盐和HOBt(168mg，1.1mmol)在MeCN(5ml)中的混合物中在23℃下加入EDC(270mg，1.4mmol)和N-甲基吗啉(0.45ml)。搅拌14小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥然后浓缩得到293mg 3-环己基-2-羟基-N-[1-(羟基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-丙基]-丙酰胺，不经进一步的纯化直接将其用于随后的步骤3。MS360.3(M-1)，362.3(M+1)，384.2(M+Na)。
步骤3向搅拌中的3-环己基-2-羟基-N-[1-(羟基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-丙基]-丙酰胺(300mg，0.83mmol)的MeCl2(20ml)溶液中在室温下加入MnO2(1.44g，16.6mmol)。搅拌30分钟后，将混合物过滤以除去MnO2，然后用20ml MeCl2洗涤。真空蒸除溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到3-环己基-2-羟基-N-[1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基]-丙酰胺(40mg)。1H NMR(DMSO-δ)8.71(1H，dd，NH，非对映体)，8.38(1H，dd，)，8.28(1H，m)，7.7-7.6(1H，m)，5.5-5.4(1H，m)，5.2-5.1(1H，m)，3.95-3.99(1H，br.，OH)，2.1-1.95(1H，m)，1.85-1.75(1，m)，1.7-0.8(16H，m)。MS358.1(M-1)，360.1(M+1)，382(M+Na)。
实施例18(a)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
将(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{30mg，0.06mmol，实施例30(a)}的二氯甲烷(10mL)溶液用Dess-Martin-periodinane(51mg，0.12mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌45分钟，然后用与树脂结合的硫代硫酸盐(400mg，0.6mmol)处理并继续搅拌24小时，然后将混合物用AP-Trisamine(270mg，0.6mmol)处理。继续搅拌24小时后，将反应混合物过滤，将滤液蒸发得到(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(23mg，75％)，为非对映体的混合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.29-8.27(m，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.63-7.36(m，7H)，5.80-5.74(m，1H)，4.36-4.31(m，2H)，[3.79(dd，J＝9.5Hz，3Hz)，3.73(dd，J＝9Hz，2.5Hz)1H]，3.41-3.34(m，1H)，3.20-3.01(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.52-1.25(m，3H)，1.12-1.06(m，6H)，
。LC/MS m/z＝502(M+H)。
(b)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与实施例18(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺{0.11mmol，实施例29(b)}并将粗产物进行HPLC制得(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(10mg，16％)。LC/MS保留时间2.92分钟(TIC)，m/z＝544(M+H)(用方法A确定)。
(c)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与实施例18(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{0.11mmol，实施例29(a)}并将粗产物进行HPLC制得(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(4mg)，为非对映体的混合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)8.33-7.89(m，3H)，7.61-7.55(m，2H)，7.47-7.29(m，15H)，5.75(m，1H)，[4.54(d，J＝14Hz)，4.51(d，J＝13.5Hz)，1H]，[4.27(d，J＝14Hz)，4.25(d，J＝13.5Hz)，1H]，4.11-3.95(m，2H)，[3.78(d，J＝13Hz)，3.76(d，J＝13Hz)，2H]，[3.51(d，J＝13Hz)，3.50(d，J＝13Hz)，2H]，3.19-3.13(m，1H)，2.10-1.77(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)，0.91-084(m，3H)。LC/MSm/z＝640(M+H)。
(d)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与实施例18(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{30mg，0.06mmol，实施例30(b)}并将粗产物进行HPLC制得(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(11mg，38％)。LC/MS保留时间2.98分钟(TIC)，m/z＝488(M+H)(用方法A确定)。
实施例19(a)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 将(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺{0.22mmol，实施例31(a)}的二氯甲烷(10mL)溶液用Dess-Martin-periodinane(187mg，0.44mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用与树脂结合的硫代硫酸盐(1.47g，2.2mmol)处理并继续搅拌24小时，然后将混合物用Silicycle Triamine(611mg，2.2mmol)处理。继续搅拌24小时后，将反应混合物过滤。蒸发滤液，将残余物进行HPLC得到(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(9mg，8％)。LC/MS保留时间3.0分钟(TIC)，m/z＝528(M+H)(用方法B确定)。
(b)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与实施例19(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{0.22mmol，实施例31(b)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(7mg，6％)。LC/MS保留时间2.7分钟(TIC)，m/z＝541(M+H)(用方法A确定)。
(c)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与实施例19(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{0.22mmol，实施例31(c)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(5.3mg，4％)。LC/MS保留时间3.7分钟(TIC)，m/z＝636(M+H)(用方法A确定)。
(d)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与实施例19(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{0.22mmol，实施例31(d)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(3.8mg，3％)。LC/MS保留时间4.14分钟(TIC)，m/z＝624(M+H)(用方法B确定)。
(e)(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺 按照与实施例19(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺{0.22mmol，实施例31(e)}制得(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺(6.5mg，6％)。LC/MS保留时间2.92分钟(TIC)，m/z＝456(M+H)(用方法B确定)。
(f)(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺
按照与实施例19(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺{0.22mmol，实施例31(f)}制得(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺(10.6mg，12％)。LC/MS保留时间2.99分钟(TIC)，m/z＝414(M+H)(用方法B确定)。
实施例20(a)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 将(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺{0.22mmol，实施例32(a)}的二氯甲烷(10mL)溶液用Dess-Martin-periodinane(187mg(0.44mmol)处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)处理。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用短的硅胶柱进行快速色谱得到(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(46mg，38％)，为非对映体的混合物。将这两种非对映体通过硅胶柱色谱分离，用1∶1 v/v庚烷-乙酸乙酯的混合物洗脱。
非对映体A1H NMR(CDCl3，300MHz)8.23-8.20(m，2H)，8.00(dd，J＝7Hz，2Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.48-7.40(m，5H)，5.80(m，1H)，4.38(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝14Hz，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.80(dd，J＝9.5Hz，3Hz，1H)，3.43-3.30(m，3H)，3.13(dd，J＝14.5Hz，9.5Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.27(m，1H)，2.09(m，1H)，1.91-1.76(m，3H)，1.52-1.37(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS m/z＝544(M+H)。
非对映体B1H NMR(CDCl3，300MHz)8.22-8.19(m，2H)，8.01-7.98(m，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.44-7.37(m，5H)，5.74(m，1H)，4.35-4.31(m，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.86(dd J＝9.5Hz，3Hz，1H)，3.49-3.33(m，3H)，3.08(dd，J＝14.5Hz，9.5Hz)，2.75-2.70(m，1H)，2.22(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.91-1.75(m，3H)，1.53-1.37(m，4H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS m/z＝544(M+H)。
(b)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与实施例20(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺{0.22mmol，实施例32(b)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(48mg，41％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.40(m，7H)，5.68-5.61(m，1H)，4.37(d，J＝14Hz，1H)，4.31(d，J＝14Hz，1H)，3.97-3.91(m，2H)，3.80(dd，J＝9.5Hz，3Hz，1H)，3.43-3.32(m，3H)，3.12(dd，J＝14.5Hz，9.5Hz，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.26(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.89-1.77(m，3H)，1.52-1.39(m，4H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MSm/z＝528(M+H)。
实施例21(a)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 将(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{30mg，0.063mmol，实施例31(g)}的二氯甲烷(10mL)溶液用Dess-Martin-periodinane(53mg，0.126mmo1)处理并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后按照以下描述进行The Mettler-Toledo AllexTM液体后处理将二氯甲烷(15ml)加入到反应混合物中，然后加入1∶1的饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液的混合物(8ml)。分离各相，将有机相另外用5ml硫代硫酸盐/碳酸氢盐溶液洗涤。然后将有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将粗产物用短的硅胶柱进行快速色谱得到(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基丙酰胺(6.2mg，20％)。LC/MS保留时间2.7分钟(TIC)，m/z＝486(M+H)(用方法C确定)。
(b)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与实施例21(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{80mg，0.136mmol，实施例32(d)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(7mg，9％)。LC/MS保留时间3.5分钟(TIC)，m/z＝586(M+H)(用方法C确定)。
(c)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与实施例21(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{48mg，0.091mmol，实施例32(e)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(7.9mg，16％)。LC/MS保留时间2.99-3.02分钟(TIC)，m/z＝526(M+H)(用方法C确定)。
(d)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与实施例21(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{10mg，0.021mmol，实施例32(f)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(2.5mg，24％)。LC/MS保留时间2.82分钟(TIC)，m/z＝472(M+H)(用方法C确定)。
实施例22(1S)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺 步骤1向(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{0.549mmol，121mg，参考实施例17(c)}、(S)-2-氟-4-苯基-丁酸(1.0当量，0.549mmol，100mg，参考实施例9)和N，N-二异丙基乙基胺(1.1当量，0.604mmol，78mg)在干燥二氯甲烷(5mL)中的混合物中于氮气氛下加入PyBOP_(1.1当量，0.603mmol，285mg)。将混合物在室温下搅拌23.5小时，然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用碳酸氢钠(30mL)洗涤，然后用水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)洗脱得到(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-氟-4-苯基-丁酰胺，为非对映体的混合物(167.8mg，79.5％)。
步骤2向(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-氟-4-苯基-丁酰胺的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中于氮气氛下加入15％(wt％，在二氯甲烷中，2.0当量，0.863mmol，2.44g)1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入Na2S2O3(4.0当量，1.73mmol，273mg)在饱和碳酸氢钠溶液(30ml)中的溶液终止反应。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用10g硅胶纯化，用乙酸乙酯和庚烷(1∶3)洗脱得到浅黄色固体状的(1S)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺(156mg，94％)。1H NMR(CDCl3)7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.7(d，J＝8.2Hz，1H)，7.6(t，J＝7.3Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.2(m，6H)，5.8(m，1H)，4.95(ddd，J＝49.4，8，3.5Hz，1H)，2.8(m，2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，2H)，1.85(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS 86％(M+1)383。
实施例232，2-二氟-5-苯基-戊酸[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-酰胺 步骤1将2，2-二氟-5-苯基-戊酸(182mg，0.85mmol)的DMF(10mL)溶液用(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇(187mg，0.85mmol)、HATU(323mg，0.85mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.162mL)处理并在室温下搅拌5.5小时。蒸除DMF，将粗品加入到乙酸乙酯中并用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，然后减压蒸发得到油状物。用柱色谱纯化，用1∶1的乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱得到橙色油状的2，2-二氟-5-苯基-戊酸[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-酰胺(216mg)。MS 417(MH+)。
步骤2将2，2-二氟-5-苯基-戊酸[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-酰胺(216mg，0.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)(220mg，0.52mmol)在室温下处理1小时。将反应混合物用0.5M Na2S2O3、饱和NaHCO3和水洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，将粗品通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱得到米白色固体状的2，2-二氟-5-苯基-戊酸[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-酰胺(90mg)。1H NMR(CDCl3)7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.3-7.11(m，5H)，5.72(m，1H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.07(m，3H)，1.92-1.77(m，3H)，1.55-1.26(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS 415(M+1)。
实施例24(a)吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环己基-乙酯 步骤1将(S)-3-环己基-2-羟基-丙酸(3g，17.4mmol)溶于甲醇(30mL)。加入原甲酸三甲酯(5mL)和一水合对甲苯磺酸(100mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)并继续搅拌2小时。真空除去甲醇，将含水残余物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后蒸发。得到无色液体状的(S)-3-环己基-2-羟基-丙酸甲酯(3.1g，16.7mmol)。
步骤2将(S)-3-环己基-2-羟基-丙酸甲酯(1g，5.37mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。加入吡啶(0.57mL，7mmol)并将溶液在氮气氛下冷却至0℃。加入氯甲酸三氯甲酯(0.66mL，5.5mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入吗啉(0.5mL)并继续搅拌2小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释后，将溶液用1N HCl溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。将残余物溶于甲醇(50mL)并加入1N NaOH水溶液(20mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。真空除去甲醇，将含水残余物用乙醚洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。粗品(S)-吗啉-4-甲酸1-羧基-2-环己基-乙酯不经进一步纯化即可使用。
步骤3按照与实施例4(a)的步骤3所述相似的方式进行反应，但使用(S)-吗啉-4-甲酸1-羧基-2-环己基-乙酯制得吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环己基-乙酯。1H NMR(DMSO)8.61(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，5.15-5.09(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，3.56-3.20(m，8H)，2.05-1.93(m，1H)，1.79-0.78(m，14H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+H)+472。
按照与实施例24(a)类似的方式制得(b)吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯 1H NMR(DMSO)8.73-8.69(m，2H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，5.08-5.02(m，1H)，4.88-4.83(m，1H)，3.57-3.20(m，8H)，2.07-1.95(m，1H)，1.79-0.75(m，14H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+H)+473；
(c)吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯 1H NMR(DMSO)8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，4.94-4.84(m，2H)，3.57-3.20(m，8H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.74-0.82(m，14H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+H)+451；(d)吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯 1H NMR(DMSO)8.69(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.70-7.59(m，3H)，4.99-4.92(m，1H)，4.88-4.83(m，1H)，3.57-3.20(m，8H)，2.03-1.92(m，1H)，1.77-0.77(m，14H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+H)+499；(e)吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3-环己基-丙酯
1H NMR(DMSO)8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，5.13-5.06(m，1H)，4.81-4.76(m，1H)，3.56-3.21(m，8H)，2.05-1.93(m，1H)，1.79-1.46(m，8H)，1.19-0.90(m，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.77-0.62(m，2H)。MS(M+H)+486；实施例254-[4，4-二甲基-2-(吗啉-4-羰基氧基)-戊酰基氨基]-3-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯 将氢化钠(60％的矿物油分散液，10g，250mmol)在干燥DMF中形成悬浮液。在室温下滴加烯丙基-氨基甲酸苄酯(19.1g，100mmol)。搅拌5分钟后，滴加5-溴-1-戊烯(25g，168mmol)。在50℃下继续搅拌1小时。用水终止反应，然后将其在乙醚和水之间进行分配。将乙醚层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。进行快速色谱(乙酸乙酯/己烷1∶9)得到15.5g烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄酯。将烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄酯(15.5g，59.8mmol)溶于二氯甲烷并加入二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(IV)(1g)。将混合物在氮气氛下回流，直至TLC分析表明完全反应。真空蒸除溶剂，将残余物通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶9)。收率7.8g 2，3，4，7-四氢-氮杂环庚三烯-1-甲酸苄酯。
向2，3，4，7-四氢-氮杂环庚三烯-1-甲酸苄酯(4.5g，19.45mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(60mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和K2CO3水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。将粗品环氧化物溶于8∶1甲醇/水的混合物(100mL)。加入氯化铵(3.2g，60mmol)和叠氮化钠(3.9g，60mmol)并将混合物在60℃下加热48小时。真空蒸除大部分溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。将残余物进行快速色谱(己烷/乙酸乙酯3∶1)得到3.3g 4-叠氮基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯。
向4-叠氮基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(3.3g，11.37mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入三乙基胺(5mL)和1，3-丙二硫醇(3.42mL，35mmol)。将混合物在室温下搅拌，直至TLC分析表明原料的完全消耗。通过过滤除去白色沉淀，将滤液蒸发至干。将残余物用1∶1己烷/乙醚的混合物研制以除去过量的二硫醇，然后真空干燥。
将粗品4-氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(150mg，0.57mmol)、吗啉-4-甲酸1-羧基-3，3-二甲基-丁酯(120mg，0.46mmol)、EDC(400mg，2.1mmol)和HOBt(400mg，2.5mmol)混合。加入二氯甲烷(5mL)，然后加入4-甲基吗啉(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。将残余物溶于DMSO(5mL)。加入三乙基胺(0.3mL)，然后加入SO3吡啶络合物(150mg)并将混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用水(50mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱纯化得到白色固体状的4-[4，4-二甲基-2-(吗啉-4-羰基氧基)-戊酰基氨基]-3-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(95mg，0.189mmol)。为2∶1非对映体的混合物。1H NMR(DMSO)8.14-8.08(m，1H)，7.40-7.25(m，5H)，5.18-4.89(m，3H)，4.51-4.33(m，2H)，4.01-3.76(m，2H)，3.60-3.25(m，8H)，2.95-2.79(m，1H)，1.84-1.54(m，6H)，0.92/0.91(s，9H)。MS(M+H)+504。LC/MS m/z＝474(M+H)。
实施例26(a)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺
步骤1将(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺{90mg，0.22mmol，参考实施例11(f)}溶于5％乙酸的乙腈(10ml)溶液。加入四氢-4H-吡喃-4-酮(110mg，1.1mmol)，然后加入氰基硼氢化(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵(107mg，1.1mmol)。将形成的反应混合物搅拌4小时，然后抽吸过滤。在高真空下蒸除溶剂。将残余物溶于5ml二氯甲烷，加入Silicycle Triamine(940mg，2.2mmol)并将反应混合物搅拌4小时。将其抽吸过滤，将滤液减压浓缩得到(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基l-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(89mg，0.18mmol，82％)。
步骤2将(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(89mg，0.18mmol)溶于10ml二氯甲烷。加入Dess-Martin-periodinane(153mg，0.36mmol)并将形成的反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液的1/1混合物中。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸除二氯甲烷。将粗产物通过快速色谱纯化(用庚烷/乙酸乙酯1/1洗脱)得到(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(24mg，0.049mmol，27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.59-7.46(m，2H)，5.67(m，1H)，3.99-3.93(m，2H)，3.84(dd，J＝9.5Hz，2.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝14.5Hz，2.5Hz，1H)，3.42-3.33(m，2H)，3.24(dd，J＝14.5Hz，9.5Hz，1H)，3.02-2.99(m，2H)，2.78-2.71(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.95-1.78(m，3H)，1.55-1.41(m，5H)，1.23-1.16(m，1H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81-0.74(m，2H)，0.48-0.43(m，2H)。LC/MS m/z＝492(M+H)。
(b)(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺 按照与实施例26(a)类似的方式进行反应，但使用环己酮制得(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺(主要得到一种非对映体)。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.59-7.36(m，2H)，5.65(m，1H)，3.79(dd，J＝9.5Hz，2.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.25Hz，2.5Hz，1H)，3.24(dd，J＝14.25Hz，9.5Hz，1H)，3.02-2.95(m，2H)，2.49(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.96-1.17(m，15H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)，0.80-0.72(m，2H)，0.48-0.43(m，2H)。LC/MS m/z＝490(M+H)。
(c)(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环庚基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺 按照与实施例26(a)类似的方式进行反应，但使用环庚酮制得(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环庚基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)[8.36(d，J＝8.5Hz)，8.28(d，J＝8.5Hz)，1H]，[8.05(dd，J＝8Hz，1Hz)，7.97(dd，J＝8.5Hz，1.5Hz)，1H]，[7.92(d，J＝8.5Hz)，7.67(d，J＝8Hz)，1H]，7.59-7.48(m，1H)，[7.44(ddd，J＝8Hz，7.5Hz，1Hz)，7.19(ddd，J＝8Hz，7.5Hz，1Hz)，1H]，[5.65(m)，5.62(m)，1H]，[3.82(dd，J＝10Hz，3Hz)，3.75(dd，J＝9Hz，3Hz)，1H]，[3.55(dd，J＝14.5Hz，3Hz)，3.49(dd，J＝14.5Hz，3Hz)，1H]，3.27(dd，J＝14.5Hz，9Hz，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.72(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.91-1.39(m，16H)，1.23-1.17(m，1H)，
，0.79-0.7(m，2H)，0.48-0.44(m，2H)。LC/MS m/z＝504(M+H)。
(d)(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-3-苯基-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与实施例26(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{参考实施例11(k)}制得(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-3-苯基-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.27(d，J＝9Hz，1H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)，7.73(d，J＝3Hz，1H)，7.47-7.39(m，5H)，7.25-7.11(m，5H)，5.72(m，1H)，4.36(d，J＝14Hz，1H)，4.31(d，J＝14Hz，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.76(dd，J＝9.5Hz，3Hz，1H)，3.40-3.31(m，3H)，3.01(dd，J＝14.5Hz，9.5Hz，1H)，2.76-2.62(m，3H)，2.51-2.40(m，1H)，2.22-2.09(m，1H)，1.87-1.75(m，2H)，1.53-1.38(m，3H)。LC/MS m/z＝556(M+H)；
(e)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-3-苯基-丙基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与实施例26(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{参考实施例11(j)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-3-苯基-丙基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.46(m，2H)，7.25-7.16(m，5H)，5.72(m，1H)，3.99-3.93(m，2H)，3.81(dd，J＝9.5Hz，3Hz，1H)，3.52(dd，J＝14Hz，3Hz，1H)，3.41-3.33(m，2H)，3.15(dd，J＝14Hz，9.5Hz，1H)，3.01-2.70(m，2H)，2.81-2.70(m，3H)，2.53(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)，1.94-1.44(m，5H)，1.22-1.17(m，1H)，0.80-0.74(m，2H)，0.47-0.42(m，2H)。LC/MS m/z＝554(M+H)；(f)(R)-3-环丙基甲磺酰基-N-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与实施例26(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-3-环丙基甲磺酰基-N-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-丙酰胺{参考实施例11(h)}制得(R)-3-环丙基甲磺酰基-N-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)[8.28(d，J＝8.5Hz)，8.15(d，J＝8Hz)，1H]，[5.40(m)，5.33(m)，1H]，3.99-3.95(m，2H)，[3.90(dd，J＝10Hz，3Hz)，3.84(dd，J＝9.5Hz，3Hz)，1H]，[3.55(dd，J＝14Hz，3Hz)，3.47(dd，J＝14Hz，11Hz)，1H]，3.45-3.33(m，2H)，3.23(dd，14Hz，10Hz，1H)，3.07-2.94(m，4H)，2.82-2.71(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.95-1.77(m，5H)，1.58-1.43(m，1H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.23-1.14(m，1H)，[1.00(t，J＝7.5Hz)，0.97(t，J＝7.5Hz)，3H]，0.81-0.73(m，2H)，0.48-0.41(m，2H)。LC/MS m/z＝457(M+H)；(g)(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与实施例26(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-N-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{参考实施例11(g)}制得(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)[8.15(d，J＝8Hz)，8.14(d，J＝8Hz)，1H]，7.61-7.39(m，10H)，[5.46(m)，5.40(m)，1H]，4.34-4.28(m，2H)，4.09-3.93(m，2H)，[3.87(dd，J＝9.5Hz，3Hz)，3.81(dd，J＝9.5Hz，3Hz)，1H]，3.41-3.32(m，3H)，[3.16(dd，J＝13.5Hz，10Hz)，3.11(dd，J＝14Hz，9.5Hz)，1H]，2.75-2.68(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.96-1.43(m，6H)，1.06-0.99(m，3H)，LC/MS m/z＝541(M+H)。
(h)(R)-N-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺
按照与实施例26(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-3-苯基甲磺酰基-N-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基}-丙酰胺{参考实施例11(1)}制得(R)-N-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)[8.19(d，J＝8.5Hz)，8.11(d，J＝7.5Hz)，1H]，7.46-7.40(m，5H)，[5.33(m)，5.27(m)，1H]，4.55-4.35(m，2H)，3.99-3.95(m，2H)，[3.88(dd，J＝10Hz，3Hz)，3.83(dd，J＝9.5Hz，3Hz)，1H]，3.44-3.34(m，3H)，3.18-3.07(m，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.89-1.72(m，3H)，1.55-1.43(m，2H)，1.20-1.11(m，4H)，
。LC/MS m/z＝505(M+H)。
实施例27(a){(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 将N-环己基碳二亚胺、N′-甲基聚苯乙烯(1.74g，3.4mmol)在二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中形成的悬浮液用羟基苯并三唑(391mg，2.89mmol)和L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸(876mg，2.55mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用2-氨基-1-苯并噻唑-2-基-戊-1-醇{400mg，1.7mmol，参考实施例17(d)})处理，继续搅拌2小时后，将混合物用Silicycle-Triamine(2.36g，8.5mmol)处理。将反应混合物搅拌2小时然后过滤。将滤液蒸发得到标题化合物(888mg，93％)。LC/MS m/z＝562。
(b){(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(a)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸(876mg，2.55mmol)和(2S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{374mg，1.7mmol，参考实施例17(c)}制得{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(908mg，98％)。
(c){(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(a)类似的方式进行反应，但使用与树脂结合的二酰亚胺(1.76g，3.4mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液、羟基苯并三唑(391mg，2.89mmol)、(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(692mg，2.55mmol)、(2S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{374mg，1.7mmol，参考实施例17(c)}和Silicycle-Triamine(2.36g，8.5mmol)制得{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(790mg，1.67mmol，98％)。LC/MSm/z＝562(M+H)。
(d){(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(a)类似的方式进行反应，但使用与树脂结合的二酰亚胺(741mg，1.26mmol)、羟基苯并三唑(144mg，1.07mmol)、L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸(326mg，0.95mmol)、2-氨基-1-苯并噻唑-2-基-戊-1-醇{150mg，0.63mmol，参考实施例17(d)}和Silicycle-Triamine(2.36g，8.5mmol)制得{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，LC/MS m/z＝562(M+H)，其不经进一步纯化即可使用。
(e){(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照与以上实施例27(a)类似的方式进行反应，但使用与树脂结合的二酰亚胺(1.76g，3.4mmol)、羟基苯并三唑(391mg，2.89mmol)、L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸(876mg，2.55mmol)、(2S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{374mg，1.7mmol，参考实施例17(c)}和Silicycle-Triamine(2.36g，8.5mmol)制得{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，LC/MS m/z＝546(M+H)，490(M＝H-丁烯)，将其直接用于下一步反应。
(f){(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(a)类似的方式进行反应，但使用与树脂结合的二酰亚胺(1.07g，1.82mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液、羟基苯并三唑(209mg，1.55mmol)和(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酸(420mg，1.365mmol，参考实施例22)、(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{200mg，0.91mmol，参考实施例17(c)}和Silicycle-Triamine(2.8g，9.1mmol)制得{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(450mg，97％)。LC/MS m/z＝532(M+Na)，510(M+H)，454(M+H-异丁烯)。
(g)(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照与以上实施例27(f)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸和(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酸和(S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇(参考实施例21)制得(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝545(M+Na)，467(M+H-异丁烯)，423(M+H-Boc)。
(i)((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(f)类似的方式进行反应，但使用2-氨基-1-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基-丁-1-醇(参考实施例23)制得((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝497(M+Na)，419(M+H-异丁烯)，375(M+H-Boc)。
(j){(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照与以上实施例27(f)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸和(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{参考实施例17(c)}制得{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝546(M+H)，490(M+H-异丁烯)。
(k){(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(f)类似的方式进行反应，但使用(2S)-2-氨基-4-苯基-1-苯并噁唑-2-基-丁-1-醇制得{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝572(M+H)，516(M+H-异丁烯)。
(l){(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照与以上实施例27(f)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸和(2S)-2-氨基-4-苯基-1-噻唑-2-基-丁-1-醇(参考实施例13)制得{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝574(M+H)。
(m){(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(f)类似的方式进行反应，但使用N-环己基碳二亚胺、N′-甲基聚苯乙烯(1.07g，1.82mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液、羟基苯并三唑(209mg，1.55mmol)、(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酸(420mg，1.365mmol，参考实施例22)、(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{200mg 0.91mmol，参考实施例17(c)}和Silicycle-Triamine(2.8g，9.1mmol)制得{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.88mmol，97％)。LC/MSm/z＝532(M+Na)，510(M+H)，454(M+H-异丁烯)。
(n)(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照与以上实施例27(m)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸和(S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇(参考实施例21)制得(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝545(M+Na)，467(M+H-异丁烯)，423(M+H-Boc)。
(o)((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(m)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-1-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁-1-醇制得((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝497(M+Na)，419(M+H-异丁烯)，375(M+H-Boc)。
(p){(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照与以上实施例27(m)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸和(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇{200mg 0.91mmol，参考实施例17(c)}制得{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝546(M+H)，490(M+H-异丁烯)。
(q){(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(m)类似的方式进行反应，但使用(2S)-2-氨基-4-苯基-1-苯并噁唑-2-基-丁-1-醇制得{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝572(M+H)，516(M+H-异丁烯)。
(r){(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照与以上实施例27(m)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸和(2S)-2-氨基-4-苯基-1-噻唑-2-基-丁-1-醇(参考实施例13)制得{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z＝574(M+H)。
(s)((R)-2-苯基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 按照与以上实施例27(m)类似的方式进行反应，但使用L-N-boc-苄基磺酰基丙氨酸和(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇(参考实施例14)制得((R)-2-苯基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
实施例28(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[环丙基甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
步骤1将(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{200mg，0.448mmol，参考实施例11(i)}溶于5％乙酸的乙腈溶液(10ml)。加入四氢吡喃-4-甲醛(51mg，0.448mmol)并将反应混合物搅拌16小时。加入氰基硼氢化(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵(218mg，0.896mmol)并将反应混合物搅拌3小时。加入环丙烷甲醛(157mg，2.24mmol)并继续搅拌3小时。将混合物抽吸过滤，将滤液在高真空下浓缩。
步骤2将残余物溶于10ml二氯甲烷。加入Dess-Martin-periodinane(380mg，0.896mmol)并将形成的反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠的1/1混合物中。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥然后减压蒸除二氯甲烷。将粗产物通过快速色谱纯化(用庚烷/乙酸乙酯2/1，然后用庚烷/乙酸乙酯1/1洗脱)得到(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[环丙基甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，为非对映体的混合物(83mg，0.139mmol，31％)。LC/MS m/z＝596(M+H)保留时间3.84(方法C)。
实施例29(a)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
将(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{50mg，0.11mmol，参考实施例11(a)}溶于乙腈(5ml)和乙酸(1ml)的混合物。加入苯甲醛(56μl，0.55mmol，5当量)和与树脂结合的氰基硼氢化物(54mg，0.22mmol，2当量)。将反应混合物搅拌过夜，抽吸过滤，然后将滤液蒸发得到(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，其不经进一步纯化直接用于实施例18(c)的制备。
(b)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与以上实施例29(a)类似的方式进行反应，但使用四氢-4H-吡喃-4-酮(51μl，0.55mmol，5当量)制得(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺。LC/MS m/z＝546(M+H)。
实施例30(a)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 将(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{50mg，0.11mmol，参考实施例11(a)}溶于乙腈(5ml)和乙酸(1ml)的混合物。加入丙酮(500μl)和与树脂结合的氰基硼氢化物(54mg，0.22mmol，2当量)。将反应混合物搅拌过夜，抽吸过滤然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并加入AP Trisamine(Argonaut Technology)(550mg，1.2mmol)。将混合物搅拌2小时，抽吸过滤，将滤液真空浓缩得到(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(30mg，0.06mmol，54％)。LC/MS m/z＝504(M+H)。
(b)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上实施例30(a)类似的方式进行反应，但使用甲醛溶液(75μl，1mmol，37w-％水溶液)制得(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(30mg，54％)。LC/MS m/z＝490(M+H)。
实施例31(a)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 将(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{100mg，0.22mmol，参考实施例11(c)}在乙腈(5mL)和乙酸(1mL)混合物中的溶液用四氢-4H-吡喃-4-酮(101μl，1.1mmol)处理。在室温下搅拌3小时，然后将混合物用与树脂结合的氰基硼氢化物(108mg，0.44mmol)处理并继续搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)并将溶液用Silicycle Triamine(611mg，2.2mmol)处理，搅拌2小时然后过滤。将(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺的溶液直接用于实施例20(b)的制备。
(b)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上实施例31(a)类似的方式进行反应，但使用1-甲基-4-哌啶酮(136μl，1.1mmol)制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，将其直接用于实施例19(b)的制备。
(c)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上实施例31(a)类似的方式进行反应，但使用2-噻吩甲醛(20μl，0.22mmol)制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，将其直接用于实施例19(c)的制备。
(d)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上实施例31(a)类似的方式进行反应，但使用苯甲醛(22μl，0.22mmol)制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，将其直接用于实施例19(d)的制备。
(e)(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺 按照与以上实施例31(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-噻吩-2-基-丙酰胺{82mg，0.22mmol，参考实施例11(b)}和四氢-4H-吡喃-4-酮(101μl，1.1mmol)制得(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺，将其直接用于实施例19(e)的制备。
(f)(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺
按照与以上实施例31(a)类似的方式进行反应，但使用(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-噻吩-2-基-丙酰胺{82mg，0.22mmol，参考实施例11(b)}和丙酮(100μl)制得(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺，将其直接用于实施例19(f)的制备。
(g)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上实施例31(a)类似的方式进行反应，但使用丙酮(500μl)制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(30.5mg，29％)。LC/MS m/z＝488(M+H)。
实施例32(a)(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺
将(R)-2-氨基-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{100mg，0.22mmol，参考实施例11(a)}在乙腈和乙酸的混合物(10mL，95∶5，v/v)中的溶液用四氢-4H-吡喃-4-酮(101μl，1.1mmol)和与树脂结合的氰基硼氢化物(108mg，0.44mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷并将溶液用Silicycle Triamine(611mg，2.2mmol)处理，在室温下搅拌2小时然后过滤。将滤液蒸发得到(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺，LC/MS m/z＝546(M+H)，将其直接用于实施例18(b)的制备。
(b)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺 按照与以上实施例32(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{98mg，0.22mmol，参考实施例11(c)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺，LC/MS m/z＝530(M+H)，将其直接用于实施例19(a)的制备。
(c)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺
按照与以上实施例32(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{参考实施例11(c)}制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺(106mg，91％)。LC/MS m/z＝530(M+H)。
(d)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上实施例32(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺{53mg，0.1mmol，参考实施例32(c)}和2-甲氧基乙醛(53mg，0.55mmol)制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(56mg，95％)。LC/MS m/z＝588(M+H)。
(e)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺
按照与以上实施例32(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{49mg，0.1mmol，参考实施例11(c)}和环己酮(52μl，0.5mmol)制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(48mg，83％)。
(f)(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺 按照与以上实施例32(a)类似的方式进行反应，但使用(R)-2-氨基-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺{49mg，0.11mmol，参考实施例11(c)}和甲醛(75μl，1mmol，37w-％的水溶液)制得(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(10mg，19％)。LC/MS m/z＝474(M+H)。
实施例33以下式I化合物通过本申请所述的方法制得(a)N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺 1H NMR(CDCl3)6.22(br s，1H)，4.20(s，2H)，2.23(m，2H)，1.65(m，5H)，1.50(m，2H)，1.10-1.30(m，4H)，0.90(m，2H)；LC-MSt＝3.67分钟，193.0(M-1)，195.1(M+1)。MSAPI 150EX。(LCAgilent 1100系列，柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm。流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B)；(b)N-氰基甲基-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺 1H NMR(CDCl3)7.52(d，1H，J＝8Hz)，7.43(t，1H，J＝8Hz)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，6.40(m，1H)，4.41(s，2H)，4.16(d，2H，J＝6Hz)，3.72(s，1H)，3.34(t，2H，J＝8Hz)，2.77(t，2H，J＝8Hz)；LC-MSt＝3.02分钟，331.1(M-1)，333.1(M+1)。MSAPI 150EX。(LCAgilent 1100系列，柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm。流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B)。
(c)3-(3-环己基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-苯基-戊酸噻唑-2-基酰胺 上式所示化合物及其烯醇和水合物形式的数据LC-MSt＝4.74分钟。426.4(M-1)，428.2(M+1)；4.97分钟，426.2(M-1)，428.2(M+1)；5.57分钟，426.3(M-1)，427.9(M+1)。MSAPI 150EX。(LCAgilent 1100系列，柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm。流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B)。
(d)3-环己基-N-(1-甲酰基-3-苯基-丙基)-丙酰胺 LC-MSt＝4.57分钟，300.4(M-1)，302.3(M+1)。MSAPI 150EX。(LCAgilent 1100系列，柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm。流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0到t＝6分钟，梯度从100％A，0％B到0％A，100％B。然后从t＝7到t＝15分钟，梯度返回到100％A，0％B)(f)3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基]-丙酰胺 LC-MSRT＝2.32分钟，460.3(M+1)482.2(M+23)MSAPI 150EX。(LCAgilent 1100系列，柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm。流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％ AcOH。从t＝0至t＝2.5分钟，梯度从100％A，0％B至0％A，100％B。然后从t＝3.0至t＝3.5分钟，梯度返回到100％A，0％B。然后从t＝3.5至5分钟，梯度维持在100％A，0％B)。
(g)N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-2-(2-氰基-苯基氨基)-3-环己基-丙酰胺 1H NMR(CDCl3)7.83(d，1H，J＝8Hz)，7.59(d，1H，J＝8Hz)，7.43-7.58(m，2H)，7.02-7.25(m，4H)，6.59(t，1H，J＝8Hz)，6.49(d，1H，J＝8Hz)，5.40-5.47(m，1H)，4.77(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.85-2.00(m，2H)，1.55-1.83(m，8H)，1.12-1.35(m，4H)，0.95-1.10(m，3H)；LC-MSt＝2.97分钟，457.5(M-1)，459.3(M+1)，481.4(M+23)MSAPI 150EX。(LCAgilent 1100系列，柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm。流速2ml/分钟。两种溶剂梯度溶剂A，99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B，99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0至t＝2.5分钟，梯度从100％A，0％B至0％A，100％B。然后从t＝3.0至t＝3.5分钟，梯度返回到100％A，0％B。然后从t＝3.5至5分钟，梯度维持在100％A，0％B)。
(h)N-氰基甲基-3-环己基-2-(4-甲氧基-苯氧基)-丙酰胺(化合物1)；1H NMR(CDCl3)7.42-7.36(m，5H)，6.90(t，1H)，4.55(d，1H)，4.51(d，1H)，4.22(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.00(t，1H)，1.70-0.80(m，13H)；MS(M++1)301；(i)2-苄氧基-N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺(化合物2)
用2(R)-苄氧基-4-苯基-丁酸作为原料。1H NMR(CDCl3)δ6.84-6.80(m，4H)，6.75(t，1H)，4.55(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.12(dd，1H)，3.78(s，3H)，1.80-0.85(m，13H)；MS(M-1)315。
(j)(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-苄氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(化合物3)；1H NMR(CDCl3)7.89(d，1H)，7.68(d，1H)，7.60-7.32(m，13H)，5.70(m，1H)，4.79(d，1H)，4.77(d，1H)，4.53(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.30(d，1H)，3.38(dd，1H)，3.25(dd，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.84-75(m，1H)，1.45-1.30(m，2H)，0.93(t，3H)；MS(M++1)535，(M-1)533；(k)(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-甲氧基甲氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(化合物9)；1H NMR(DMSO)8.87(d，J＝6.91Hz，1H)，7.99(d，J＝7.91Hz，1H)，7.89(d，J＝8.15Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.3-5.2(m，1H)，4.7-4.65(m，1H)，4.65-4.63(m，2H)，4.55-4.50(m，2H)，3.53-3.26(m，2H)，3.34(s，3H)，2.11-1.98(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，0.97(t，J＝7.15Hz，3H)；MS473(M-1)，497(M+23)；(l)(S)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-羟基-3-苯基-丙酰胺(化合物10)；(m)(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酰胺(化合物12)；1H NMR(CD3Cl)7.93(d，J＝8.15Hz，1H)，7.6(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6-7.4(m，3H).7.4-7.3(m，5H)，5.85-5.73(m，1H)，4.85-4.74(m，1H)，4.5-4.3(m，2H)，3.47-3.35(m，2H)，2.35-2.15(m，1H)，2.15-1.95(m，1H)，1.3-0.8(m，24H)；MS609.4(M+23)；(n)(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺(化合物13)；1H NMR(CD3Cl)8.21(d，J＝8.67Hz，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.7-7.55(m，3H)，7.45-7.3(m，5H)，5.8-5.7(m，1H)，4.75-4.6(m，1H)，4.4-4.3(m，2H)，4.08(br，1H)，3.62-3.5(m，1H)，3.3-3.1(m，1H)，2.3-2.15(m，1H)，2.05-1.9(m，1H)，0.997(t，J＝7.4Hz，3H)；MS469.2(M+23)；(o)(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-1-(1-哒嗪-3-基-甲酰基)-丁基]-丙酰胺(化合物16)；1H NMR(CD3Cl)9.35(dd，J＝4.93Hz，J＝1.72Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.72Hz，J＝8.39Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.93Hz，J＝8.39Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.5-7.36(m，5H)，6.04-5.96(m，1H)，4.75-4.63(m，1H)，4.45-4.3(m，3H)，3.53(dd，J＝2.48Hz，J＝14.85Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.82Hz，J＝2.48Hz，1H)，2.2-2.07(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，1.6-1.2(m，2H)，0.93(t，J＝7.18Hz，3H)；MS403.6(M-1)，428(M+23)；(p)(S)-3-((R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-氧代-戊酸苄基酰胺(化合物18)；1H NMR(CD3Cl)7.45-7.25(m，10H)，5.34-5.26(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.47(d，J＝6.18Hz，2H)，4.4-4.3(m，2H)，4.15-4.05(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.25-3.13(m，1H)，2.22-2.0(m，1H)，1.8-1.6(m，1H)，1.61(s，2H)，0.95(t，J＝6.91Hz，3H)；MS469.2(M+23)；(q)(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺(化合物21)；1H NMR(CD3Cl)7.91(d，J＝7.91Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.7-7.2(m，6H)，6.63(t，J＝73.41Hz，1H)，5.7-5.58(m，1H)，5.4-5.29(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.51(s，2H)，4.19(br，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.35-3.2(m，1H)，2.3-2.0(m，1H)，2.0-1.7(m，1H)，0.99(t，J＝6.9Hz，3H)；MS495.5(M-1)，497.2(M+1)；(r)(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺(化合物22)；1H NMR(CD3Cl)8.21(d，J＝8.15Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73-7.2(m，6H)，6.63(t，J＝73.4Hz，1H)，5.85-5.75(m，1H)，5.3(s，1H)，4.78-4.7(m，1H)，4.56-4.4(m，2H)，4.19-4.09(m，1H)，3.7-3.6(m，1H)，3.35-3.2(m，1H)，2.28(s，2H)，1.27(t，J＝6.9Hz，3H)；MS；511.4(M-1)，513.6(M+1)；和(s)(2R，5S)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基甲基]-6-乙氧基-5-乙基-吗啉-3-酮(化合物24)。
酶试验实施例组织蛋白酶S的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)中稀释。将人组织蛋白酶S(0.158pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将Z-Val-Val-Arg-AMC(9nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
酶试验实施例组织蛋白酶B的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有N，N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH6)；聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶B(0.025pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将ZFR-AMC(20nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
酶试验实施例组织蛋白酶K的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶K(0.0906pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(4nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
酶试验实施例组织蛋白酶L的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶L(0.05pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合物5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(1nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
根据申请人以上所述的试验，下面列出的本发明化合物对组织蛋白酶S的表观抑制常数(Ki)约为或者低于0.01μM吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物31)，实施例3(a)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物11)，实施例4(a)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物14)，实施例4(b)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物15)，实施例4(c)；吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物19)，实施例4(d)；二甲基-氨基甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物20)，实施例4(e)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物25)，实施例4(f)；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，实施例4(g)；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，实施例4(h)；(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-N-((S)-1-甲酰基-丙基)-2-羟基-丙酰胺，(化合物23)，实施例6；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基-甲磺酰基-丙酰胺，(化合物5)，实施例7；(S)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-氧代-戊酸苄基酰胺，(化合物27)，实施例8(a)；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，(化合物28)，实施例9；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，(化合物29)，实施例10；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；实施例19(a)；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，实施例21(a)；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，实施例21(b)；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺，实施例21(c)；
吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯，实施例24(b)；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基]-丙酰胺，实施例33(e)；(S)-3-((R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-氧代-戊酸苄基酰胺(化合物18)，实施例33(p)；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺(化合物21)，实施例33(q)；此外，还发现本发明的化合物对组织蛋白酶S具有不同程度的选择性抑制作用。例如，发现以上列出的22种化合物能够在比对组织蛋白酶K蛋白酶产生等效抑制作用所需的浓度低75倍以上的浓度下抑制组织蛋白酶S的活性。
实施例含有式I化合物的代表性药物制剂口服制剂式I化合物 10-100mg一水合柠檬酸 105mg氢氧化钠 18mg矫味剂水适量至100mL静脉制剂式I化合物 0.1-10mg右旋糖一水合物适量至等渗一水合柠檬酸 1.05mg氢氧化钠 0.18mg注射用水 适量至1.0mL
片剂制剂式I化合物1％微晶纤维素 73％硬脂酸 25％胶态二氧化硅 1％
权利要求
1.式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物 其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHX4；X2是氢、氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是氰基、-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则X2是氢、氟、-OH、-OR4或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，条件是当-X4不是含有5个环原子并且其中构成环的环原子中至多有两个是杂原子的单环杂环时，则X2是氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢或X2和X7均代表氟；其中，在R5、X3或X4中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5O(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或R1和R2与R1和R2同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中在所述R2中的任何的杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)时，则R14是(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R18是氢、(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；并且，其中在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团取代；并且，在R3和R4内，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团取代；其中X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)或-NHR18时，则R14或R18中存在的任何芳香族环系不再进一步被卤素、(C3-10)环烃基、杂(C3-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基所取代；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
2.权利要求1所述的化合物，其具有如下结构式 其中X2是氢、氟、-OH、-OR4、-NHR15；R3、R4、R15和X1与权利要求1中的定义相同。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是氢、氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是氰基、-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或者其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则X2是氢、氟、-OH、-OR4或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，条件是当-X4不是含有5个环原子并且其中构成环的环原子中至多有两个是杂原子的单环杂环时，则X2是氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；其中在R5、X3或X4中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中，在所述R2中的任何杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)时，则R14是(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R18是氢、(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基，条件是当X3是氰基时，则R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；并且R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R2取代，其中R2如上所定义，并且R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR2R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代；其中X5、R12、R13和R14如上所述，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)或-NHR18时，则R14或R18中存在的任何芳香族环系不再进一步被卤素、(C3-10)环烃基、杂(C3-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基所取代；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
4.权利要求1或权利要求2所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是氢、氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，条件是当-X4不是含有5个环原子并且其中构成环的环原子中至多有两个是杂原子的单环杂环时，则X2是氟、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；其中，在R5、X3或X4中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12(SO)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR12R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中在所述的R2中，任何杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；R17是氢、(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；并且，R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R2取代，其中R2如上所定义，并且，R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代；其中X5、R12、R13和R14如上所述；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
5.权利要求1或权利要求2所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是氢、氟、-OH、-OR4或-NR17R18且X7是氢，或者X2和X7均代表氟；X3是氰基；其中，在X3中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或者R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中，在所述的R2中，任何杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12，其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义，条件是当X3是氰基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)时，则R14是(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基；R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基；并且，R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R2取代，其中R2如上所定义，并且，R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O2)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代，其中X5、R12、R13和R14如上所述，条件是当X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)或-NHR18时，则R14或R18中存在的任何芳香族环系不再进一步被卤素、(C3-10)环烃基、杂(C3-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基所取代；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
6.权利要求1或2所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20；X2是-OH、-OC(O)NR12R12或-OC(O)R14，其中R12和R14如下所定义；X3是氰基、-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH＝CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R6是氢、羟基或(C1-6)烃基；或其中X3含有-NR5R6基团，R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基，或者R7和R8一起形成氧代基团；R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6；R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基；X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的酮、亚氨基酮或硫酮衍生物，其中，在R5、X3或X4中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、氰基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；或者R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；其中在所述的R2中，任何的杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团所取代，其中X5、R12和R13如上所定义；R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6，其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12，其中X5、R12、R13和R14如上所定义；并且R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被R2取代，其中R2如上所定义，并且，R21是氢、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-S(O)R13和-S(O)2R13、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR12R12和-S(O)2NR14R12，其中R12、R13和R14如上所定义；其中，在R3、R4、R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R2、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，并且，在R3和R4中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代，其中X5、R12、R13和R14如上所述；条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
7.权利要求1或2所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X1是-NHC(R1)(R2)C(O)C(O)NR5R6，其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基且R6是氢、羟基或(C1-6)烃基，或者R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基；X2是氢；其中，在X1中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团所取代，其中X5是键或(C1-6)亚烃基；R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基；并且，R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基；R1是氢且R2是(C1-6)烃基；并且R3是-CH2X6，其中X6是-X5NR12S(O)2R12或-X5S(O)2R14，其中X5、R12和R14如上所定义；其中，在R3中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团所取代，并且，在R3中，任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团所取代；其中X5、R12、R13和R14如上所述；条件是只有一个二环结构存在于R3中。
8.权利要求3所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20，其中R1是氢或(C1-6)烃基且R2是氢、(C1-6)烃基、-X5OR12、-X5S(O)R13、-X5OR14、(C6-10)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基或R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基或(C3-6)亚杂环烃基，其中，在所述的R2中，任何的杂芳基、芳基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被(C1-6)烃基或羟基所取代，其中X3是氰基、-C(O)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH＝CHS(O)2R5、-CH2C(O)R16、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5，并且，R19和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被(C1-6)烃基或-X5C(O)OR12所取代，并且R21是氢、(C1-6)烃基、-X5C(O)R12、-X5C(O)OR12、-R14、-X5C(O)R14或-C(O)OR14；X2是-OH或-OC(O)NR12R12，其中各R12彼此独立地代表氢或(C1-6)烃基，其中所述的烃基是未取代的或被羟基或甲氧基所取代，或者X2是-OC(O)NHR14，其中R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基或杂(C3-10)环烃基(C1-3)烃基，或者X2是-OC(O)R14，其中R14是-NR22R23，并且，R22和R23与R22和R23所同时连接的氮原子一起形成杂(C4-6)环烃基环，所述的环可以是未取代的或被羟基所取代；并且R3是-CH2X6；其中X6选自-X5SR12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2R13、-X5C(O)R13、-X5OR12、-X5SR14、-X5R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)NR14R12。
9.权利要求8所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X3是氰基、-C(O)X4、-C(O)H、-C(O)N(CH3)OCH3、-CH(OCH3)2、-C(O)CF3、-C(O)CF2CF3、-CH2C(O)R16、(E)-2-苯磺酰基-乙烯基、2-二甲基氨基甲酰基-2，2-二氟-乙酰基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酰基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酰基、2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰基、2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基、2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙酰基、二甲基氨基乙二酰基、四氢吡喃-4-基氨基乙二酰基、2-吗啉-4-基-乙基氨基乙二酰基、环戊基-乙基-氨基乙二酰基、吡啶-3-基氨基乙二酰基、苯基氨基乙二酰基、1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基乙二酰基、1-苄基氨基甲酰基-甲酰基、1-苄氧基(乙二酰基)、2-苄氧基-乙酰基、2-苯磺酰基氨基-乙酰基、2-氧代-2-苯基-乙酰基、3H-噁唑-2-羰基、5-三氟甲基-噁唑-2-羰基、3-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基、2，2，3，3，3-五氟-丙酰基、羟基氨基乙二酰基、乙二酰基、2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙酰基、苯并噻唑-2-基氨基乙二酰基、2-氧代-乙基、2-噁唑-2-基-2-氧代-乙基或2-苯并噁唑-2-基-2-氧代-乙基，X2选自-OH、二甲基氨基甲酰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、吡咯烷-1-基-羰基氧基、嘧啶-2-基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基、异丙基氨基和环己基氨基；4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基羰基氧基、N-苄基-氨基甲酰基氧基、吡咯烷-1-基-羰基氧基、N，N-二甲基-氨基甲酰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-羰基氧基、4-乙氧基羰基哌嗪-1-基羰基氧基、N-环己基-氨基甲酰基氧基、N-苯基-氨基甲酰基氧基、N-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酰基氧基、N-丁基-N-甲基-氨基甲酰基氧基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基氧基、N-异丙基-氨基甲酰基氧基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基氧基、N-氰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基氧基、N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基氧基、N-苯乙基-氨基甲酰基氧基、哌嗪-羰基氧基、N-萘-2-基-氨基甲酰基氧基、4-苄基-哌嗪-1-氨基甲酰基氧基、4-(1-呋喃-2-基-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酰基氧基、硫代吗啉-4-基-羰基氧基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-羰基氧基、二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、2-甲氧基乙基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、吡咯烷-1-基羰基氧基、2-羟基乙基氨基甲酰基氧基、四氢呋喃-2-基甲基氨基甲酰基氧基、环丙基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基、3-羟基-吡咯烷-1-基-羰基氧基和氨基甲酰基氧基；并且R3是噻吩-2-磺酰基-甲基、3-氯-2-氟-苯基-甲磺酰基-甲基、苯磺酰基-甲基、苯基-甲磺酰基-甲基、2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基-甲磺酰基-甲基、2-苯磺酰基-乙基、2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基、2-(吡啶-4-磺酰基)-乙基、2-苯基-甲磺酰基-乙基、氧基-吡啶-2-基-甲磺酰基-甲基、丙-2-烯-1-磺酰基-甲基、4-甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、对甲苯基-甲磺酰基-甲基、4-氯-苯基-甲磺酰基-甲基、邻甲苯基-甲磺酰基-甲基、3，5-二甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、2-溴-苯基-甲磺酰基-甲基、吡啶-2-基-甲磺酰基-甲基、吡啶-3-基-甲磺酰基-甲基、吡啶-4-基-甲磺酰基-甲基、萘-2-基-甲磺酰基-甲基、3-甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-氟-2-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基-苯基甲磺酰基甲基、3-氯-苯基甲磺酰基甲基、2-氟-苯基甲磺酰基甲基、2-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氰基-苯基甲磺酰基甲基、4-叔丁基-苯基甲磺酰基甲基、2-氟-3-甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-氟-苯基甲磺酰基甲基、4-氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氯-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氯-苯基甲磺酰基甲基、3，4-二氯-苯基甲磺酰基甲基、2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基-甲磺酰基甲基、2-氰基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-氰基-苯基甲磺酰基甲基、2-三氟甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2，3-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氟-苯基-甲磺酰基甲基、联苯-2-基甲磺酰基甲基、环己基甲基、3-氟-苯基-甲磺酰基甲基、3，4-二氟-苯基-甲磺酰基甲基、2，4-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，4，6-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，4，5-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，3，4-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，3，5-三氟-苯基-甲磺酰基甲基、2，5，6-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-甲基-丙烷-1-磺酰基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲磺酰基甲基、4-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2-二氟-甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、3-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氯-苯基甲磺酰基甲基、联苯-4-基甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲磺酰基甲基、5-氯-噻吩-2-基-甲磺酰基甲基、2-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-甲基、联苯-3-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、2-苯磺酰基-乙基、异丁硫基甲基、2-苯硫基-乙基、环己基甲磺酰基甲基、2-环己基-乙磺酰基、苄基、萘-2-基、苄硫基甲基、2-三氟甲基-苄硫基甲基、苯硫基-乙基、环丙基-甲磺酰基甲基、5-溴-噻吩-2-基甲基、3-苯基-丙基、2，2-二氟-3-苯基-丙基、3，4，5-三甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2，2-二氟-3-噻吩-2-基-丙基、环己基乙基、环己基甲基、叔丁基甲基、1-甲基环己基甲基、1-甲基环戊基甲基、2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二甲基-3-苯基丙基、1-苄基环丙基甲基、-X5S(O)2R13和-X5S(O)2R14，其中R13是烃基且R14是苯基，所述的苯基是未取代的或取代的。
10.权利要求9所述的化合物以及所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X3是1H-苯并咪唑-2-基羰基、嘧啶-2-基羰基、苯并噁唑-2-基羰基、苯并噻唑-2-基羰基、哒嗪-3-基羰基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基羰基或3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基羰基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酰基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酰基、2-氧代-2-哌嗪-1-基乙酰基、2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基、2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙酰基、二甲基氨基乙二酰基、四氢吡喃-4-基氨基乙二酰基、2-吗啉-4-基-乙基氨基乙二酰基、环戊基-乙基氨基乙二酰基、吡啶-3-基氨基乙二酰基、苯基氨基乙二酰基或1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基乙二酰基；X2选自-OH、二甲基氨基甲酰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、吡咯烷-1-基-羰基氧基、嘧啶-2-基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基、异丙基氨基和环己基氨基；R3是环己基乙基、环己基甲基、叔丁基甲基、1-甲基环己基甲基、1-甲基环戊基甲基、2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二甲基-3-苯基丙基、1-苄基环丙基甲基、-X5S(O)2R13或-X5S(O)2R14，其中R13是烃基且R14是苯基，所述的苯基是未取代的或取代的。
11.权利要求3所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHCH(R19)C(O)R20，其中R1是氢或(C1-6)烃基且R2是氢、(C1-6)烃基、-X5OR12、-X5S(O)R13、-X5OR14、(C6-10)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基，或者R1和R2与R1和R2所同时连接的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基或(C3-6)亚杂环烃基，其中，在所述的R2中，任何杂芳基、芳基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被(C1-6)烃基或羟基取代，其中X3是氰基、-C(O)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH＝CHS(O)2R5、-CH2C(O)R16、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5，并且R9和R20与R19和R20所连接的原子一起形成(C4-8)亚杂环烃基，其中构成环的环原子中至多有一个是选自-NR21-或-O-的杂原子，其中所述的环是未取代的或被(C1-6)烃基或-X5C(O)OR12取代，并且R21是氢、(C1-6)烃基、-X5C(O)R12、-X5C(O)OR12、-R14、-X5C(O)R14或-C(O)OR14；X2是-NHR15，其中R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基或-NR17R18，其中R17是杂(C3-10)环烃基且R18是氢或R17和R18彼此独立地是(C6-10)芳基(C1-6)烃基或杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基，其中，在R15、R17和R18中，任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、氰基、卤素、硝基、卤素取代的(C1-4)烃基、-X5OR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R13、-X5C(O)NR12R12、-X5NR12S(O)2R12的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14和-X5C(O)NR14R12的基团所取代；并且，R3是-CH2X6；其中X6选自-X5SR12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2R13、-X5C(O)R13、-X5OR12、-X5SR14、-X5R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)NR14R12。
12.权利要求11所述的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X3是氰基、-C(O)X4、-C(O)H、-C(O)N(CH3)OCH3、-CH(OCH3)2、-C(O)CF3、-C(O)CF2CF3、-CH2C(O)R16、(E)-2-苯磺酰基-乙烯基、2-二甲基氨基甲酰基-2，2-二氟-乙酰基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酰基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酰基、2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰基、2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基、2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙酰基、二甲基氨基乙二酰基、四氢吡喃-4-基氨基乙二酰基、2-吗啉-4-基-乙基氨基乙二酰基、环戊基-乙基-氨基乙二酰基、吡啶-3-基氨基乙二酰基、苯基氨基乙二酰基、1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基乙二酰基、1-苄基氨基甲酰基-甲酰基、1-苄氧基(乙二酰基)、2-苄氧基-乙酰基、2-苯磺酰基氨基-乙酰基、2-氧代-2-苯基-乙酰基、3H-噁唑-2-羰基、5-三氟甲基-噁唑-2-羰基、3-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基、2，2，3，3，3-五氟-丙酰基、羟基氨基乙二酰基、乙二酰基、2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙酰基、苯并噻唑-2-基氨基乙二酰基、2-氧代-乙基、2-噁唑-2-基-2-氧代-乙基或2-苯并噁唑-2-基-2-氧代-乙基；X2选自5-硝基噻唑-2-基氨基、2-硝基苯基氨基、嘧啶-2-基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、异丙基氨基、二(噻吩-2-基甲基)氨基或二(苄基)氨基；并且R3是噻吩-2-磺酰基-甲基、3-氯-2-氟-苯基-甲磺酰基甲基、苯-磺酰基-甲基、苯基-甲磺酰基-甲基、2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基-甲磺酰基-甲基、2-苯-磺酰基-乙基、2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基、2-(吡啶-4-磺酰基)-乙基、2-苯基-甲磺酰基-乙基、氧基-吡啶-2-基-甲磺酰基-甲基、丙-2-烯-1-磺酰基-甲基、4-甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、对甲苯基-甲磺酰基-甲基、4-氯-苯基-甲磺酰基-甲基、邻甲苯基-甲磺酰基-甲基、3，5-二甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、2-溴-苯基-甲磺酰基-甲基、吡啶-2-基-甲磺酰基-甲基、吡啶-3-基-甲磺酰基-甲基、吡啶-4-基-甲磺酰基-甲基、萘-2-基-甲磺酰基-甲基、3-甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-氟-2-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基-苯基甲磺酰基甲基、3-氯-苯基甲磺酰基甲基、2-氟-苯基甲磺酰基甲基、2-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氰基-苯基甲磺酰基甲基、4-叔丁基-苯基甲磺酰基甲基、2-氟-3-甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-氟-苯基甲磺酰基甲基、4-氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氯-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氯-苯基甲磺酰基甲基、3，4-二氯-苯基甲磺酰基甲基、2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基-甲磺酰基甲基、2-氰基-苯基-甲磺酰基-甲基、3-氰基-苯基甲磺酰基甲基、2-三氟甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、2，3-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氟-苯基-甲磺酰基甲基、联苯-2-基甲磺酰基甲基、环己基甲基、3-氟-苯基-甲磺酰基甲基、3，4-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，4-二氟-苯基甲磺酰基甲基、2，4，6-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，4，5-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，3，4-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2，3，5-三氟-苯基-甲磺酰基甲基、2，5，6-三氟-苯基甲磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-甲基-丙烷-1-磺酰基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基-苯基-甲磺酰基-甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲磺酰基甲基、4-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2-二氟-甲氧基-苯基-甲磺酰基甲基、3-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氯-苯基甲磺酰基甲基、联苯-4-基甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲磺酰基甲基、5-氯-噻吩-2-基-甲磺酰基甲基、2-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-甲基、联苯-3-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、2-苯磺酰基-乙基、异丁硫基甲基、2-苯硫基-乙基、环己基甲磺酰基甲基、2-环己基-乙磺酰基、苄基、萘-2-基、苄硫基甲基、2-三氟甲基-苄硫基甲基、苯硫基-乙基、环丙基-甲磺酰基甲基、5-溴-噻吩-2-基甲基、3-苯基-丙基、2，2-二氟-3-苯基-丙基、3，4，5-三甲氧基-苯基甲磺酰基甲基、2，2-二氟-3-噻吩-2-基-丙基、环己基乙基、环己基甲基、叔丁基甲基、1-甲基环己基甲基、1-甲基环戊基甲基、2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二甲基-3-苯基丙基、1-苄基环丙基甲基、-X5S(O)2R13和-X5S(O)2R14，其中R13是烃基且R14是苯基，所述的苯基是未取代的或取代的。
13.权利要求12所述的化合物以及所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物，其中X3是1H-苯并咪唑-2-基羰基、嘧啶-2-基羰基、苯并噁唑-2-基羰基、苯并噻唑-2-基羰基、哒嗪-3-基羰基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基羰基或3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基羰基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酰基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酰基、2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰基、2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基、2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙酰基、二甲基氨基乙二酰基、四氢吡喃-4-基氨基乙二酰基、2-吗啉-4-基-乙基氨基乙二酰基、环戊基-乙基-氨基乙二酰基、吡啶-3-基氨基乙二酰基、苯基氨基乙二酰基或1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基乙二酰基；X2选自-OH、二甲基氨基甲酰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、吡咯烷-1-基-羰基氧基、嘧啶-2-基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基、异丙基氨基和环己基氨基；R3是环己基乙基、环己基甲基、叔丁基甲基、1-甲基环己基甲基、1-甲基环戊基甲基、2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二甲基-3-苯基丙基、1-苄基环丙基甲基、-X5S(O)2R13或-X5S(O)2R14，其中R13是烃基且R14是苯基，所述的苯基是未取代的或取代的。
14.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自(R)-N-氰基甲基-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-氰基甲基-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；(R)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(S)-二乙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吡咯烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-4-乙基-哌嗪-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-氮杂环丁烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-环丙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-哌啶-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-环己基-丙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；二甲基-氨基甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(S)-2-{(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺；(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-N-((S)-1-甲酰基-丙基)-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基-甲磺酰基-丙酰胺；(S)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-氧代-戊酸苄基酰胺；N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰胺；N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-3-苯基-丙基]-3-对甲苯基甲磺酰基-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-3-吗啉-4-基-2，3-二氧代-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-哌嗪-1-基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-乙基-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[1-乙基-3-(4-甲基-磺酰基-哌嗪-1-基)-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸二甲基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸环戊基乙基-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸苯基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸吡啶-3-基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(嘧啶-2-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(2S)(4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺；N-(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2，2-二氟-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-羟基-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-羟基-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-甲氧基-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸((S)-1-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺；N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺；N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺；(S)-叔丁基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-乙酯；(S)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-吗啉-4-甲酸1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(R)-吗啉-4-甲酸1-(4-氰基-四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；3-环己基-2-羟基-N-[1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基]-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(1S)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-酰胺；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环己基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3-环己基-丙酯；4-[4，4-二甲基-2-(吗啉-4-羰基氧基)-戊酰基氨基]-3-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环庚基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-3-苯基-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-3-苯基-丙基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-3-环丙基甲磺酰基-N-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-2-苯基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[环丙基甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺；3-(3-环己基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-苯基-戊酸噻唑-2-基酰胺；3-环己基-N-(1-甲酰基-3-苯基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基]-丙酰胺；N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-2-(2-氰基-苯基氨基)-3-环己基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-环己基-2-(4-甲氧基-苯氧基)-丙酰胺；2-苄氧基-N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-苄氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-甲氧基甲氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-羟基-3-苯基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-1-(1-哒嗪-3-基-甲酰基)-丁基]-丙酰胺；(S)-3-((R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-氧代-戊酸苄基酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(2R，5S)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基甲基]-6-乙氧基-5-乙基-吗啉-3-酮；及其相应的N-氧化物、前药、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；所述化合物及其N-氧化物、前药、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物。
15.权利要求14所述的化合物，该化合物选自；(R)-N-氰基甲基-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-(1-氰基-1-噻吩-2-基-甲基)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-氰基甲基-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；(R)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(S)-二乙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吡咯烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-4-乙基-哌嗪-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-氮杂环丁烷-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-环丙基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-哌啶-1-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(S)-吗啉-4-甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-环己基-丙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯；吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；二甲基-氨基甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(S)-2-{(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺；(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-N-((S)-1-甲酰基-丙基)-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基-甲磺酰基-丙酰胺；(S)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-氧代-戊酸苄基酰胺；N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)苯基甲磺酰基]-丙酰胺；N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-3-苯基-丙基]-3-对甲苯基甲磺酰基-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-3-吗啉-4-基-2，3-二氧代-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-(1-乙基-2，3-二氧代-3-哌嗪-1-基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-乙基-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[1-乙基-3-(4-甲基-磺酰基-哌嗪-1-基)-2，3-二氧代-丙基]-丙酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸二甲基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸环戊基-乙基-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸苯基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸吡啶-3-基酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺；3-[3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰基氨基]-2-氧代-戊酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(嘧啶-2-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(2S)(4，4-二氟-2-羟基-5-苯基-戊酸(1(S)-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2，2-二氟-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(S)-羟基-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-羟基-4-苯基-丁酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-2-(R)-甲氧基-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；N-(1-(S)-氰基-3-苯基-丙基)-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸((S)-1-氰基-3-苯基-丙基)-酰胺；N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺；N-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺；(S)-叔丁基-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-乙酯；(S)-氨基甲酸1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-环己基-乙酯；(R)-吗啉-4-甲酸1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(R)-吗啉-4-甲酸1-(4-氰基-四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙酯；3-环己基-2-羟基-N-[1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基]-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基丙酰胺；(1S)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-(S)-氟-4-苯基-丁酰胺；2，2-二氟-5-苯基-戊酸[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-酰胺；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环己基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙酯，吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3-环己基-丙酯；4-[4，4-二甲基-2-(吗啉-4-羰基氧基)-戊酰基氨基]-3-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环庚基氨基-3-环丙基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-3-苯基-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-3-苯基-丙基]-3-环丙基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-3-环丙基甲磺酰基-N-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-3-苯基甲磺酰基-N-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-1-{1-[羟基-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；{(R)-1-[(S)-1-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；(R)-2-苯基甲磺酰基-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；(R)-N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[环丙基甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(二-噻吩-2-基甲基-氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二苄基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[1-(苯并噻唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-丁基]-2-二甲基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺；3-(3-环己基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-苯基-戊酸噻唑-2-基酰胺；3-环己基-N-(1-甲酰基-3-苯基-丙基)-丙酰胺；3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-N-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基]-丙酰胺；N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基]-2-(2-氰基-苯基氨基)-3-环己基-丙酰胺；N-氰基甲基-3-环己基-2-(4-甲氧基-苯氧基)-丙酰胺；2-苄氧基-N-氰基甲基-3-环己基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-苄氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-甲氧基甲氧基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-羟基-3-苯基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-苯基甲磺酰基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-N-[(S)-1-(1-哒嗪-3-基-甲酰基)-丁基]-丙酰胺；(S)-3-((R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-氧代-戊酸苄基酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺；(2R，5S)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基甲基]-6-乙氧基-5-乙基-吗啉-3-酮。
16.权利要求15所述的化合物，所述化合物选自吗啉-4-甲酸(R)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物31)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物11)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物14)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噻唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酯，(化合物15)；吡咯烷-1-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物19)；二甲基-氨基甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物20)；吗啉-4-甲酸(R)-1-[(S)-1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯，(化合物25)；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；吗啉-4-甲酸(S)-1-[(S)-1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙酯；(R)-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-N-((S)-1-甲酰基-丙基)-2-羟基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-羟基-3-苯基-甲磺酰基-丙酰胺；(S)-3-{3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-丙酰基氨基}-2-氧代-戊酸苄基酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-(2-硝基-苯基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丁基]-2-(5-硝基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-3-苯基甲磺酰基-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-异丙基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；(R)-N-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基]-2-环己基氨基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺；吗啉-4-甲酸(S)-2-环己基-1-[(S)-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)丙基氨基甲酰基]-乙酯；(S)-3-((R)-2-羟基-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-氧代-戊酸苄基酰胺；(R)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-3-[2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲磺酰基]-2-羟基-丙酰胺。
17.一种药物组合物，其含有与可药用赋形剂相混合的治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
18.一种药物组合物，其含有与可药用赋形剂相混合的治疗有效量的权利要求2所述的化合物。
19.在动物中治疗抑制组织蛋白酶S可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求1或权利要求2所述的化合物。
20.权利要求1或2所述的化合物在生产用于在动物中治疗组织蛋白酶S的活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的选择性的组织蛋白酶S抑制剂，其可药用盐和N－氧化物，它们作为治疗剂的用途及其制备方法。
文档编号A61K31/454GK1512983SQ02811152
公开日2004年7月14日 申请日期2002年6月3日 优先权日2001年6月1日
发明者M·格劳佩, J·李, J·O·林克, S·齐普费尔, A·P·蒂姆, D·J·奥尔德斯, S·图赖拉特南, M 格劳佩, 奥尔德斯, 林克, 蒂姆, 辗讯, 道 啬 申请人:Axys药物公司, 安万特药物公司