苄脒衍生物的制作方法

专利名称：苄脒衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异的抑制活化凝血因子X作用的苄脒衍生物或其药理学上可接受的盐或其前药、含有这些化合物的用于预防或治疗凝血性疾病的组合物、这些化合物在制备用于预防或治疗凝血性疾病的药物中的应用、将药理上有效量的这些化合物给予温血动物的凝血性疾病的预防方法或治疗方法或者这些化合物的制备方法。
背景技术：
近年来，由于人口的高龄化，随着年龄增加而产生的循环器官疾病的增加引起了人们的注意。其中，脑血栓、心肌梗死、末梢循环障碍等血栓性疾病不仅直接引起死亡，而且患者愈后不良、生活受到限制等个人和社会的负担也将增加。可以预见作为这些血栓疾病的治疗方法，抗凝血疗法的重要性以后将逐渐增加。
经过由某些刺激导致活化的酶反应的多级扩增过程，最终被激活的凝血酶选择性分解可溶性血浆蛋白即血纤蛋白原，生成血纤蛋白，从而引起血液凝固。血纤蛋白是不溶性蛋白，将形成凝块。已知这个过程为凝血级联系统，有内源系统和外源系统两个途径，各途径在激活凝血因子X这一点上汇合。如上所述，所产生的活化凝血因子X是在凝血级联系统中占据重要位置的酶，它最终与2价钙离子、磷脂和活化凝血因子V等形成复合物，将凝血酶原有效地转换成凝血酶，促进血液凝固反应(例如E.L.Smith，A.White等，“Principles of BiochemistryMammalian Biochemistry第7版”，McGraw-Hill，Inc.(1983年)等)。
目前，已知的并且使用的抗凝血药有华法林和抗凝血酶剂。然而，虽然华法林作为口服抗血栓药被广泛使用，但因其是维生素K拮抗物质，经常可见与饮食、联合用药的药物等发生相互作用，很难控制其抗凝固作用(例如Clin.Pharmacokinet.，30，416(1996)等)。由于目前的抗凝血酶剂伴随药效具有出血倾向的副作用，因而希望开发新的抗凝血药物。已知活化凝血因子X直接参与凝血酶的形成，其抑制剂具有抗凝血作用，有可能开发成为新的抗凝血药(例如Drugs，第49卷，第856页(1995年)等)。
作为竞争拮抗型活化凝血因子X抑制剂，特开平5-208946号(EP540051)、WO 96/16940(EP 798295)和WO 00/47553中公开了芳族脒衍生物和脒基萘基衍生物。此外，WO 98/31661(EP 976722)中记载了例如N-[4-[1-亚氨乙基-4-哌啶氧基]苯基]-N-[2-(3-脒基苯氧基)乙基]氨磺酰乙酸二(三氟乙酸)盐等苄脒衍生物。

发明内容
本发明人致力于开发具有优异的抑制活化凝血因子X作用的化合物，对各种苄脒衍生物的药理活性进行了常年的深入研究，结果发现具备特殊结构的苄脒衍生物具有优异的抑制活化凝血因子X作用，并且由于无胰蛋白酶抑制作用，因而没有由其引起的副作用，可用作凝血性疾病的预防药或治疗药(特别是治疗药)，从而完成了本发明。
本发明提供具有优异的抑制活化凝血因子X作用的苄脒衍生物或其药理学上可接受的盐或其前药、这些化合物的制备方法、在其合成中有用的中间体、含有这些化合物的用于预防或治疗凝血性疾病的组合物、这些化合物在制备用于预防或治疗凝血性疾病的药物中的应用、将药理上有效量的这些化合物给予温血动物的凝血性疾病的预防方法或治疗方法。
本发明化合物为通式(1)
所示化合物、其药理学上可接受的盐及其前药。
上式中，R1表示氢原子、卤原子、碳原子数1-6的烷基或羟基，R2表示氢原子或卤原子，R3表示氢原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的羟基取代的烷基、碳原子数2-7的羧基烷基、碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子数1-6的烷基磺酰基、碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基、碳原子数2-7的羧基烷基磺酰基或碳原子数3-8的羧基烷基羰基，R4和R5相同或不同，表示氢原子，卤原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的卤代烷基、碳原子数1-6的烷氧基、羧基、碳原子数2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数2-7的一烷基氨基甲酰基或碳原子数3-13的二烷基氨基甲酰基，R6表示氢原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数3-8的环烷基、碳原子数7-16的芳烷基、杂环取代的碳原子数1-6的烷基、碳原子数2-7的羧基烷基、碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子数2-7的脂族酰基、碳原子数7-11的芳族酰基、氨基甲酰基、碳原子数1-6的烷基磺酰基、碳原子数6-10的芳基、杂环、亚胺甲基、碳原子数3-7的1-亚氨基烷基、碳原子数2-7的N-烷基亚胺甲基或碳原子数7-11的亚氨基芳基甲基，R7和R8表示氢原子或碳原子数1-6的烷基，或者R6和R7一起或R7和R8一起表示碳原子数2-5的亚烷基，n表示0、1或2。
R1、R2、R4和R5的“卤原子”为例如碘原子、溴原子、氯原子、氟原子，R1优选为溴原子、氯原子或氟原子，特别优选氟原子，R2优选为溴原子、氟原子或氯原子，特别优选氟原子，R4和R5优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选氟原子或氯原子，特别优选氯原子。
R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8的“碳原子数1-6的烷基”为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基等，R1优选为甲基，R3优选为甲基、乙基或异丙基，特别优选异丙基；R4和R5优选为甲基，R6优选为甲基、乙基、异丙基或丁基，特别优选甲基、乙基或异丙基；R7优选为甲基；R8优选为甲基。
R3的“碳原子数1-6的羟基取代的烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-3的基团，更优选乙基，优选的“碳原子数1-6的羟基取代的烷基”为2-羟基乙基。
R3的“碳原子数2-7的羧基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-3的基团，更优选甲基，优选的“碳原子数2-7的羧基烷基”为羧基甲基。
R3的“碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基”的烷基部分(包括烷氧基部分的烷基部分)的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-4的基团，优选的“碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基”为甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基，更优选甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基，特别优选乙氧基羰基甲基。
R3的“碳原子数2-7的羧基烷基磺酰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-4的基团，更优选甲基，优选的“碳原子数2-7的羧基烷基磺酰基”为羧基甲磺酰基。
R3的“碳原子数1-6的烷基磺酰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-4的基团，更优选乙基，优选的“碳原子数1-6的烷基磺酰基”为乙磺酰基。
R3的“碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基”的烷基部分(包括烷氧基部分的烷基部分)的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-4的基团，更优选碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基”为乙氧基羰基甲磺酰基。
R3的“碳原子数3-8的羧基烷基羰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-4的基团，更优选碳原子数为1的基团，优选的“碳原子数3-8的羧基烷基羰基”为羧基乙酰基。
R4和R5的“碳原子数1-6的卤代烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数1-6的卤代烷基”为三氟甲基。
R4和R5的“碳原子数1-6的烷氧基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-4的基团，更优选碳原子数为1的基团，优选的“碳原子数1-6的烷氧基”为甲氧基。
R4和R5的“碳原子数2-7的烷氧基羰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数2-7的烷氧基羰基”为乙氧基羰基。
R4和R5的“碳原子数2-7的一烷基氨基甲酰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数2-7的一烷基氨基甲酰基”为N-甲基氨基甲酰基。
R4和R5的“碳原子数3-13的二烷基氨基甲酰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数3-13的二烷基氨基甲酰基”为N，N-二甲基氨基甲酰基。
R6的“碳原子数3-8的环烷基”的例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等，优选环戊基。
R6的“碳原子数7-16的芳烷基”的例子有苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基等，优选苄基或苯乙基。
R6的“杂环取代的碳原子数1-6的烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，杂环部分为含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂_基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等芳族杂环基和吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基等与上述基团相对应的部分或完全还原的基团，优选为含有至少1个氮原子并可含有氧原子或硫原子的5-7元杂环基，例如吡咯基、氮杂_基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等芳族杂环基和吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基等与上述基团相对应的部分或完全还原的基团(例如4，5-二氢-3H-吡咯-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4，5-二氢噁唑-2-基、5，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基)，此外，上述“5至7元杂环基”可以与其它的环状基团稠合，例如异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、phenoxatiinyl、中氮茚基、异氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、quinolidinyl、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、异二氢氮茚基等，优选吡啶基，优选的“杂环取代的碳原子数1-6的烷基”为2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基或2-(4-吡啶基)乙基。
R6的“碳原子数2-7的羧基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数2-7的羧基烷基”为羧基甲基。
R6的“碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基”为甲氧基羰基甲基。
R6的“碳原子数2-7的脂族酰基”的例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等，优选乙酰基。
R6的“碳原子数7-11的芳族酰基”的例子有苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等，优选苯甲酰基。
R6的“碳原子数1-6的烷基磺酰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数1-6的烷基磺酰基”为甲磺酰基。
R6的“碳原子数6-10的芳基”的例子有苯基、1-萘基、2-萘基、菲基等，优选苯基。
R6的“杂环”的例子有上述“杂环取代的碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选下式的基团，即式(A)的4，5-二氢-3H-吡咯-2-基、式(B)的2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、式(C)的4，5-二氢噁唑-2-基、式(D)的5，6-二氢-2H-[1，4]-噻嗪3-基或4-吡啶基。
R6的“碳原子数3-7的1-亚氨基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数3的基团，优选的“碳原子数3-7的1-亚氨基烷基”为1-亚氨基丙基。
R6的“碳原子数2-7的N-烷基亚胺甲基”的烷基部分的例子有上述“碳原子数1-6的烷基”中所例举的基团，优选烷基部分为碳原子数1-2的基团，优选的“碳原子数2-7的N-烷基亚胺甲基”为N-乙基亚胺甲基。
R6的“碳原子数7-11的亚氨基芳基甲基”的例子有亚氨基苯基甲基、亚氨基萘基甲基等，优选亚氨基苯基甲基。
R6和R7一起或者R7和R8一起形成的“碳原子数2-7的亚烷基”的例子有亚乙基、三亚甲基、四亚甲基和五亚甲基等，优选亚乙基或三亚甲基。
n优选为1。
在本发明的化合物中，优选的化合物有下述各化合物。
(1)R1为氢原子或羟基的化合物；(2)R2为氢原子的化合物；(3)R3为碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基或碳原子数2-7的羧基烷基磺酰基的化合物；(4)R3为乙氧基羰基甲磺酰基或羧基甲磺酰基的化合物；(5)R4和R5相同或不同，为氢原子、卤原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的卤代烷基或氨基甲酰基的化合物；(6)R4和R5相同或不同，为氢原子、氯原子、甲基、三氟甲基或氨基甲酰基的化合物；(7)R6为碳原子数1-6的烷基、碳原子数3-8的环烷基、碳原子数7-16的芳烷基、杂环取代的碳原子数1-6的烷基、碳原子数6-10的芳基、杂环、亚胺甲基、碳原子数3-7的1-亚氨基烷基、碳原子数7-11的亚氨基芳基甲基或碳原子数2-7的N-烷基亚胺甲基的化合物；(8)R6为甲基、乙基或异丙基、环戊基、苄基或苯乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基或2-(4-吡啶基)乙基、苯基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4，5-二氢噁唑-2-基、5，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基或4-吡啶基、亚胺甲基、1-亚氨基丙基、亚氨基苯基甲基或N-乙基亚胺甲基的化合物；(9)R7和R8为氢原子或碳原子数1-6的烷基的化合物；(10)R6和R7一起或者R7和R8一起为碳原子数2-5的亚烷基的化合物；(11)R6和R7一起或者R7和R8一起为亚乙基或三亚甲基的化合物；(12)n为1的化合物；另外也优选它们的组合，例如(1)、(2)、(3)、(5)、(7)、(9)和(12)的组合，(1)、(2)、(4)、(6)、(8)、(9)和(12)的组合等。
因为本发明化合物(1)可以形成盐，“其药理学上可接受的盐”是指这些盐，所述盐优选钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机盐，叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯代普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机碱等的胺盐；氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级链烷磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳磺酸盐，乙酸、苹果酸、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。
当将本发明化合物(1)放置于大气中时，将吸收水分、附着吸附水，成为水合物，这样的盐也包括在本发明范围内。
此外，本发明化合物(1)有时会吸收其它某些种类的溶剂，成为溶剂合物，这样的盐也包括在本发明范围内。
“其前药”是指当本发明化合物(1)具有羟基、氨基、脒基或羧基时，这些基团被可在生物体内发生化学或生化断裂的基团保护起来的化合物，在羟基、氨基或脒基的情况下，形成前药的基团表示可经化学方法开裂的“反应中的保护基”和“可在生物体内通过水解等生物学方法开裂的保护基”。
所述“反应中的保护基”的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基等烷基羰基，琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基等羧基化烷基羰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基，甲氧基乙酰基等低级烷氧基低级烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基等“脂族酰基”；苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基等芳基羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基等低级烷基化芳基羰基，4-茴香酰基等低级烷氧基化芳基羰基，2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基等羧基化芳基羰基，4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化芳基羰基，2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等低级烷氧基羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等芳基化芳基羰基等“芳族酰基”；四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基等“四氢吡喃基或四氢噻喃基”；四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基等“四氢呋喃基或四氢噻吩基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等被1-2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等低级烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基化低级烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等卤代低级烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基等低级烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基等卤代乙基等“取代乙基”；苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、甲基或胡椒基等被1-3个芳基(该芳基为芳环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基所取代的芳基)取代的低级烷基等“芳烷基”；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等低级烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基等“烷氧基羰基”；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等“烯氧基羰基”；苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、3，4-二甲氧基苯氧基羰基、2-硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基等芳环可被1-2个低级烷氧基或硝基取代的“芳氧基羰基”；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等芳环可被1-2个低级烷氧基或硝基取代的“芳烷氧基羰基”。
另一方面，“可在生物体内通过水解等生物学方法开裂的保护基”的例子有乙基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基等酰氧基烷基；1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(环己氧基羰氧基)乙基等1-(烷氧基羰氧基)烷基；2-苯并[c]呋喃酮基；4-甲基-氧代二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl)甲基、4-苯基-氧代二氧杂环戊烯基甲基、氧代二氧杂环戊烯基甲基等氧代二氧杂环戊烯基等的“羰氧基烷基”；上述“脂族酰基”；上述“芳族酰基”；“琥珀酸的半酯盐残基”；“磷酸酯盐残基”；“氨基酸等的成酯残基”；氨基甲酰基；被1-2个低级烷基取代的氨基甲酰基；以及新戊酰氧基甲氧基羰基等“羰氧基烷氧基羰基”。通过对小鼠或大鼠等实验动物静脉注射给予上述衍生物，分析给药后动物的体液，看可否检测出受保护化合物或其药理学上可接受的盐，来确定这样的衍生物是否合适，优选乙酰基。
在氨基或脒基的情况下，没有特别限定，优选例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、辛酰基、月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基等烷基羰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基，甲氧基乙酰基等低级烷氧基低级烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基等脂族酰基；苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基等芳基羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基等低级烷基化芳基羰基，4-茴香酰基等低级烷氧基化芳基羰基，4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化芳基羰基，2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等低级烷氧基羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等芳基化芳基羰基等芳族酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等低级烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基等烷氧基羰基，乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等烯氧基羰基或苯氧基羰基，4-甲氧基苯氧基羰基、3，4-二甲氧基苯氧基羰基、2-硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基等芳环可被1-2个低级烷氧基或硝基取代的芳氧基羰基。优选乙氧基羰基、1-(丙酰氧基)乙氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基或4-氟代苯氧基羰基。
在羧基的情况下，表示“可在生物体内通过水解等生物学方法开裂的保护基”以及可通过氢解、水解、电解、光解等化学方法开裂的“反应中的保护基”。
所述“反应中的保护基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等“低级烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等“链烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等“炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基等“卤代低级烷基”；2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3，4-二羟基丁基、4-羟基丁基等羟基“低级烷基”；乙酰基甲基等“脂族酰基”-“低级烷基”；苄基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3个芳基取代的“低级烷基”；4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、二(2-硝基苯基)甲基、胡椒基、4-甲氧基羰基苄基等被1-3个芳基(该芳基为芳环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基、烷氧基羰基所取代的芳基)取代的低级烷基等“芳烷基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、异丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等“甲硅烷基”。
“可在生物体内通过水解等生物学方法开裂的保护基”是指在人体内被水解等生成游离酸或其盐的酯。
所述“可在生物体内通过水解等生物学方法开裂的保护基”的具体例子有甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等低级烷氧基低级烷基，2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基化低级烷氧基低级烷基，苯氧基甲基等“芳基”氧基“低级烷基”，2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等卤代低级烷氧基低级烷基等“烷氧基低级烷基”；甲氧基羰基甲基等“低级烷氧基”羰基“低级烷基”；氰基甲基、2-氰基乙基等氰基“低级烷基”；甲基硫代甲基、乙基硫代甲基等“低级烷基”硫代甲基；苯基硫代甲基、萘基硫代甲基等“芳基”硫代甲基；2-甲磺酰基乙基、2-三氟甲磺酰基乙基等可被卤素取代的“低级烷基”磺酰基“低级烷基”；2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基等“芳基”磺酰基“低级烷基”；甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-异戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基等“脂族酰基”氧基“低级烷基”，环戊酰氧基甲基、环己酰氧基甲基、1-环戊酰氧基乙基、1-环己酰氧基乙基、1-环戊酰氧基丙基、1-环己酰氧基丙基、1-环戊酰氧基丁基、1-环己酰氧基丁基等“环烷基”羰氧基“低级烷基”，苯甲酰氧基甲基等“芳族酰基”氧基“低级烷基”等酰氧基“低级烷基”；甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、异丙氧基羰氧基甲基、丁氧基羰氧基甲基、异丁氧基羰氧基甲基、戊氧基羰氧基甲基、己氧基羰氧基甲基、环己氧基羰氧基甲基、环己氧基羰氧基(环己基)甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-丁氧基羰氧基乙基、1-异丁氧基羰氧基乙基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、1-戊氧基羰氧基乙基、1-己氧基羰氧基乙基、1-环戊氧基羰氧基乙基、1-环戊氧基羰氧基丙基、1-环己氧基羰氧基丙基、1-环戊氧基羰氧基丁基、1-环己氧基羰氧基丁基、1-(环己氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、2-甲氧基羰氧基乙基、2-乙氧基羰氧基乙基、2-丙氧基羰氧基乙基、2-异丙氧基羰氧基乙基、2-丁氧基羰氧基乙基、2-异丁氧基羰氧基乙基、2-戊氧基羰氧基乙基、2-己氧基羰氧基乙基、1-甲氧基羰氧基丙基、1-乙氧基羰氧基丙基、1-丙氧基羰氧基丙基、1-异丙氧基羰氧基丙基、1-丁氧基羰氧基丙基、1-异丁氧基羰氧基丙基、1-戊氧基羰氧基丙基、1-己氧基羰氧基丙基、1-甲氧基羰氧基丁基、1-乙氧基羰氧基丁基、1-丙氧基羰氧基丁基、1-异丙氧基羰氧基丁基、1-丁氧基羰氧基丁基、1-异丁氧基羰氧基丁基、1-甲氧基羰氧基戊基、1-乙氧基羰氧基戊基、1-甲氧基羰氧基己基、1-乙氧基羰氧基己基等(烷氧基羰氧基)烷基；(5-苯基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、(2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等氧代二氧杂环戊烯基甲基等“羰氧基烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基-2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基等“2-苯并[c]呋喃酮基”；苯基、2，3-二氢化茚基等“芳基”；上述“烷基”；羧甲基等“羧烷基”；以及苯基丙氨酸等“氨基酸的成酰胺残基”。通过对小鼠或大鼠等实验动物静脉注射给予上述衍生物，分析给药后动物的体液，看可否检测出受保护的化合物或其药理学上可接受的盐，来确定这样的衍生物是否合适，优选乙基。
表1中给出了本发明化合物的具体例子。在表1所用省略符号中，Et表示乙基，-MS表示-CH2SO2基，Ph表示苯基，Pyr表示吡啶基，Pyrm表示嘧啶基，cPn表示环戊基，-(CH2)3-(5)表示其中R6和R7一起形成三亚甲基且含有该基团的环为5元环，C3H4NO表示4，5-二氢噁唑-2-基，C4H6N表示4，5-二氢-3H-吡咯-2-基，C3H4NS表示4，5-二氢噻唑-2-基，C5H8N表示2，3，4，5-四氢吡啶-6-基，C6H10N表示3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基，C4H6NS表示5，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基，C5F4N表示2，3，5，6-四氟吡啶-4-基，H(CH3CH2N)C表示N-乙基亚胺甲基，-(CH2)2-表示2位R7和6位R8一起形成亚乙基，C8H14N表示3，4，5，6，7，8-六氢-2H-偶氮宁-9-基。
No. R1R2R3R4R5R6R7R8n1 H H EtOOC-MS3-ClH CH3HH 12 H H EtOOC-MS3-ClH CH3CH2HH 13 H H EtOOC-MS3-ClH CH3(CH3)CH HH 14 H H EtOOC-MS3-ClH CH3(CH2)2CH2HH 15 H H EtOOC-MS3-ClH PhCH2HH 16 H H EtOOC-MS3-ClH Ph(CH2)2HH 17 H H EtOOC-MS3-ClH Ph HH 18 H H EtOOC-MS3-ClH CH3OCOCH2HH 19 H H EtOOC-MS3-ClH CH3COHH 110H H EtOOC-MS3-ClH H2NCOHH 111H H EtOOC-MS3-ClH CH3SO2HH 112H H EtOOC-MS3-ClH 2-Pyr HH 113H H EtOOC-MS3-ClH 3-Pyr HH 114H H EtOOC-MS3-ClH 4-Pyr HH 115H H EtOOC-MS3-ClH 2-Pyrm HH 116H H EtOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2HH 117H H EtOOC-MS3-ClH Pyr-4-CH2HH 118H H EtOOC-MS3-ClH Pyr-2-(CH2)2H H 119H H EtOOC-MS3-ClH cPnHH 120H H EtOOC-MS3-ClH CH32-CH3H 121H H EtOOC-MS3-ClH -(CH2)3-(5) - H 122H H EtOOC-MS3-ClH H(NH)C HH 123H H EtOOC-MS3-ClH CH3CH2(NH)C HH 124H H EtOOC-MS3-ClH Ph(NH)CHH 125H H EtOOC-MS3-ClH C4H6N HH 126H H EtOOC-MS3-ClH C5H8N HH 127H H EtOOC-MS3-ClH C6H10N HH 128H H EtOOC-MS3-ClH C4H6NS HH 1
29HHEtOOC-MS3-CH3HCH3HH130HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH131HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CH HH132HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH133HHEtOOC-MS3-CH3HPhCH2HH134HHEtOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH135HHEtOOC-MS3-CH3HPh HH136HHEtOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH137HHEtOOC-MS3-CH3HCH3COHH138HHEtOOC-MS3-CH3HH2NCOHH139HHEtOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH140HHEtOOC-MS3-CH3H2-Pyr HH141HHEtOOC-MS3-CH3H3-Pyr HH142HHEtOOC-MS3-CH3H4-Pyr HH143HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH144HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH145HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH146HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH147HHEtOOC-MS3-CH3HcPn HH148HHEtOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H149HHEtOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5) -H150HHEtOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH151HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH152HHEtOOC-MS3-CH3HPh(NH)C HH153HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6N HH154HHEtOOC-MS3-CH3HC5H8N HH155HHEtOOC-MS3-CH3HC6H10N HH156HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NS HH157HHEtOOC-MSH HCH3HH1
58HHEtOOC-MSHHCH3CH2HH159HHEtOOC-MSHHCH3(CH3)CH HH160HHEtOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH161HHEtOOC-MSHHPhCH2HH162HHEtOOC-MSHHPh(CH2)2HH163HHEtOOC-MSHHPh HH164HHEtOOC-MSHHCH3OCOCH2HH165HHEtOOC-MSHHCH3COHH166HHEtOOC-MSHHH2NCOHH167HHEtOOC-MSHHCH3SO2HH168HHEtOOC-MSHH2-Pyr HH169HHEtOOC-MSHH3-Pyr HH170HHEtOOC-MSHH4-Pyr HH171HHEtOOC-MSHH2-PyrmHH172HHEtOOC-MSHHPyr-3-CH2HH173HHEtOOC-MSHHPyr-4-CH2HH174HHEtOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH175HHEtOOC-MSHHcPn HH176HHEtOOC-MSHHCH32-CH3H177HHEtOOC-MSHH-(CH2)3-(5) - H178HHEtOOC-MSHHH(NH)CHH179HHEtOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH180HHEtOOC-MSHHPh(NH)C HH181HHEtOOC-MSHHC4H6N HH182HHEtOOC-MSHHC5H8N HH183HHEtOOC-MSHHC6H10N HH184HHEtOOC-MSHHC4H6NS HH185HHEtOOC-MS3-CF3HCH3HH186HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH1
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1392HHEtSO23-Cl HC4H6NHH01393HHEtSO23-CH3HC4H6NHH01394HHEtSO23-CF3HC4H6NHH01395HHEtSO23-H2NCO HC4H6NHH01396HHEtSO2H HC4H6NHH11397HHEtSO22-FHC4H6NHH11398HHEtSO22-Cl HC4H6NHH11399HHEtSO22-CH3HC4H6NHH11400HHEtSO22-CF3HC4H6NHH11401HHEtSO22-H2NCO HC4H6NHH11402HHEtSO23-FHC4H6NHH11403HHEtSO23-Cl HC4H6NHH11404HHEtSO23-CH3HC4H6NHH11405HHEtSO23-CF3HC4H6NHH11406HHEtSO23-H2NCO HC4H6NHH11407HFH3CSO2H HC4H6NHH01408HFH3CSO22-FHC4H6NHH01409HFH3CSO22-Cl HC4H6NHH01410HFH3CSO22-CH3HC4H6NHH01411HFH3CSO22-CF3HC4H6NHH01412HFH3CSO22-H2NCO HC4H6NHH01413HFH3CSO23-FHC4H6NHH01414HFH3CSO23-Cl HC4H6NHH01415HFH3CSO23-CH3HC4H6NHH01416HFH3CSO23-CF3HC4H6NHH01417HFH3CSO23-H2NCO HC4H6NHH01418HFH3CSO2H HC4H6NHH11419HFH3CSO22-FHC4H6NHH11420HFH3CSO22-Cl HC4H6NHH1
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1450HFEtSO23-H2NCO HC4H6NHH11451HFEtOOC-MSH HC4H6NHH01452HFEtOOC-MS2-FHC4H6NHH01453HFEtOOC-MS2-Cl HC4H6NHH01454HFEtOOC-MS2-CH3HC4H6NHH01455HFEtOOC-MS2-CF3HC4H6NHH01456HFEtOOC-MS2-H2NCO HC4H6NHH01457HFEtOOC-MS3-FHC4H6NHH01458HFEtOOC-MS3-Cl HC4H6NHH01459HFEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH01460HFEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH01461HFEtOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH01462HFEtOOC-MSH HC4H6NHH11463HFEtOOC-MS2-FHC4H6NHH11464HFEtOOC-MS2-Cl HC4H6NHH11465HFEtOOC-MS2-CH3HC4H6NHH11466HFEtOOC-MS2-CF3HC4H6NHH11467HFEtOOC-MS2-H2NCO HC4H6NHH11468HFEtOOC-MS3-FHC4H6NHH11469HFEtOOC-MS3-Cl HC4H6NHH11470HFEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH11471HFEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH11472HFEtOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH11473HFHOOC-MS H HC4H6NHH01474HFHOOC-MS 2-FHC4H6NHH01475HFHOOC-MS 2-Cl HC4H6NHH01476HFHOOC-MS 2-CH3HC4H6NHH01477HFHOOC-MS 2-CF3HC4H6NHH01478HFHOOC-MS 2-H2NCO HC4H6NHH0
1479HFHOOC-MS3-FHC4H6NHH01480HFHOOC-MS3-Cl HC4H6NHH01481HFHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH01482HFHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH01483HFHOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH01484HFHOOC-MSH HC4H6NHH11485HFHOOC-MS2-FHC4H6NHH11486HFHOOC-MS2-Cl HC4H6NHH11487HFHOOC-MS2-CH3HC4H6NHH11488HFHOOC-MS2-CF3HC4H6NHH11489HFHOOC-MS2-H2NCO HC4H6NHH11490HFHOOC-MS3-FHC4H6NHH11491HFHOOC-MS3-Cl HC4H6NHH11492HFHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH11493HFHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH11494HFHOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH1在上述例举的化合物中，优选的化合物有14(实施例27)、21(实施例41)、22(实施例47)、23(实施例49)、25(实施例53)、26(实施例55)、53(实施例65)、54(实施例67)、81(实施例59)、82(实施例61)、85(实施例45)、109(实施例77)、110(实施例79)、137(实施例71)、138(实施例73)、507(实施例6)、518(实施例28)、523(实施例38)、525(实施例42)、526(实施例48)、527(实施例50)、529(实施例54)、530(实施例56)、557(实施例66)、558(实施例68)、585(实施例60)、586(实施例62)、589(实施例46)、613(实施例78)、614(实施例80)、641(实施例72)、642(实施例74)、1027(实施例89)、1029(实施例94)、1081(实施例86)和1099(实施例87)，特别优选的化合物有N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号14，实施例27)、
N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号22，实施例47)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亚氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号23，实施例49)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号25，实施例53)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号53，实施例65)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号109，实施例77)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号507，实施例6)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号518，实施例28)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号523，实施例38)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号525，实施例42)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号526，实施例48)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亚氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号527，实施例50)、
N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号529，实施例54)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号557，实施例66)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号585，实施例60)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号589，实施例46)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号613，实施例78)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号641，实施例72)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1027，实施例89)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1029，实施例94)和N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亚胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1099，实施例87)。
本发明的化合物(1)可以通过例如下述方法制备。
方法A
方法B
方法C
方法D 上述步骤图中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n表示与上述相同的含意，R1a、R3a、R4a、R5a和R6a分别表示R1或R1上的取代基被保护的R1、R3或R3上的取代基被保护的R3、R4或R4上的取代基被保护的R4、R5或R5上的取代基被保护的R5以及R6或R6上的取代基被保护的R6，R6b表示R6a或氨基的保护基，Pro表示羟基的保护基，X表示卤原子或羟基。
方法A是本发明化合物(1)的制备方法。
(步骤1)本步骤是具有通式(4)的化合物的制备步骤，可通过在惰性溶剂中，在膦类和偶氮化合物存在下，使具有通式(2)的化合物与具有通式(3)的化合物缩合而实现。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，例如己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；或者二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类，优选卤代烃类(二氯甲烷)或者醚类(特别是二乙醚或四氢呋喃)。
所用膦类为例如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三戊基膦或三己基膦等三C1-C6烷基膦；三苯膦、三茚基膦或三萘基膦等三C6-C10芳基膦；或者甲苯基二苯基膦、三甲苯基膦、三_基膦、三丁基苯基膦或三-6-乙基-2-萘基膦等可以具有C1-C4烷基作为取代基的三C6-C10芳基膦，优选三C1-C6烷基膦类(特别是三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦或三丁基膦)或者三C6-C10芳基膦(特别是三苯膦、三茚基膦或三萘基膦)，更优选三丁基膦或三苯膦。
所用偶氮化合物可以是例如偶氮二羰基二哌啶或者偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二丙酯或偶氮二羧酸二丁酯等偶氮二羧酸二-C1-C4烷基酯；优选偶氮二羰基二哌啶、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二乙酯。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-50℃至100℃，优选0℃至60℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为5分钟至24小时，优选10分钟至6小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，在存在不溶物的情况下，将不溶物滤去，蒸馏溶剂，或者反应结束后馏去溶剂，将所得残余物倒入水中，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，然后水洗萃取液，将有机层用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
(步骤2)本步骤是具有通式(1)的化合物的制备步骤，可通过(a)将氰基转换成脒基的反应，并根据需要，将(b)被保护的氨基的脱保护反应、(c)向氨基上引入所需取代基的反应、(d)酯的水解反应、(e)被保护的羟基的脱保护反应适当变换顺序进行组合而实现。
作为必需反应的(a)“将氰基转换成脒基的反应”通常按照本技术领域周知的方法来进行，通过(1)在惰性溶剂中或者在不存在溶剂的条件下(优选在惰性溶剂中)，在酸存在下，使原料化合物与醇类反应，将生成的中间体亚氨酸酯化合物氨解，或者(2)在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下，使原料化合物与羟胺反应，将生成的中间体偕胺肟化合物氢解而实现。
反应(a)(1)是两步反应。首先，第一步是在酸存在下，使腈基与醇反应，得到亚氨酸酯的反应。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮或丁酮等酮类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；硝基甲烷等硝基化合物类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；或者上述有机溶剂的混合溶剂，优选芳烃类(特别是苯)或卤代烃类(特别是二氯甲烷)，特别优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)。
本反应可以在作为溶剂的过量醇类(例如可以是甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等，优选甲醇或乙醇)中进行，通常在没有妨碍的醇中进行反应。
所用酸可以是例如氯化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等无机酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等磺酸；或者三氟化硼、氯化铝、氯化铁(III)、氯化锌、氯化汞(II)等路易斯酸，优选无机酸或路易斯酸，特别优选氯化氢。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至48小时，优选1-15小时。
反应结束后，可通过常规方法(例如蒸馏除去溶剂的方法)从反应混合物中收集本反应的目标化合物，但也可以不进行特别的分离、提纯而直接用于随后的反应。
反应(a)(1)的第二步是将第一步生成的亚氨酸酯化合物进行氨解的反应。该反应通常在惰性溶剂中，在铵离子存在下进行。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；水；或者醇类与水的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、水、含水甲醇或含水乙醇，特别优选含水甲醇或含水乙醇。
所用铵离子的铵源可以是例如氨水、氯化铵、碳酸铵或它们的混合物，优选氯化铵。
反应中的pH为中性至弱碱性，优选用氨水和盐酸将其调节至pH7-9。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至48小时，优选1-15小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后，蒸馏除去溶剂，或者反应结束后向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)，萃取目标化合物，然后水洗萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
反应(a)(2)是两步反应。首先，第一步是在惰性溶剂中，根据需要在碱存在下，使腈基与羟胺反应，得到偕胺肟的反应。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮或丁酮等酮类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；或者水，优选醇类(特别是甲醇或乙醇)。
所用羟胺的供给源可以是羟胺的水溶液、有机溶剂的溶液或与酸形成的盐。
所用碱只要是当使用羟胺与酸形成的盐时，能够对其起到中和作用的碱即可，对其没有特别限定(当直接使用羟胺的溶液时，并非一定要使用)，可以是例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；乙酸钠等碱金属乙酸盐类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；或者三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠)或碱金属醇盐类(特别是叔丁醇钾)。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为0℃至150℃，优选50℃至100℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为1-24小时，优选5-12小时。
反应结束后，可通过常规方法(例如蒸馏除去溶剂的方法)从反应混合物中收集本反应的目标化合物，也可以不进行特别的分离、提纯而直接用于随后的反应。
反应(a)(2)的第二步是将第一步生成的偕胺肟化合物进行氢解的反应。
通常在水解之前用可移去的基团将羟基改性，常常简便地使用乙酰基。乙酰基化通常在乙酸中用乙酸酐进行，也可以根据需要在溶剂中进行。
乙酰基化所使用的溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮或丁酮等酮类；硝基甲烷等硝基化合物类；或者乙腈或异丁腈等腈类，优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)或醚类(特别是四氢呋喃)。
乙酰基化的反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为0℃至150℃，优选10℃至50℃。
乙酰基化的反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为1-24小时，优选5-12小时。
反应结束后，可通过常规方法(例如反应结束后蒸馏除去溶剂的方法)从反应混合物中收集本反应的目标化合物，也可以不进行特别的分离、提纯而直接用于随后的反应。
偕胺肟化合物的氢解(当羟基被乙酰基化时，为脱乙酰氧基化)通常不改变反应溶剂接着进行。根据需要，也可以蒸馏除去溶剂，将所得残余物重新溶解于惰性溶剂中后进行。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮或丁酮等酮类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；甲酸或乙酸等羧酸类；水；或上述溶剂的混合溶剂，优选醇类(特别是甲醇或乙醇)、乙酸或它们的混合溶剂。
氢解中所使用的催化剂只要是通常用于催化还原反应的催化剂即可，对其没有特别限定，可以是例如钯黑、披钯碳、氢氧化钯、氢氧化钯-碳、阮内镍、铑-氧化铝、钯-硫酸钡、氧化铂或铂黑，优选披钯碳。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选0℃至80℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为1-24小时，优选5-12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后，滤出催化剂，之后蒸馏除去溶剂，或者反应结束后滤出催化剂，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)，萃取出目标化合物，然后水洗萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
所需反应(b)“被保护的氨基的脱保护反应”通常通过有机合成化学技术领域内周知的方法如下实施。
当氨基的保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-溴-叔丁氧基羰基、2，2-二溴叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、苄氧基羰基、(1-苯基)苄氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基时，可以通过在惰性溶剂或水性溶剂中进行酸处理来脱保护。这种情况下，可以获得盐形式的目标化合物。
所用酸的例子有盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或三氟乙酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸或三氟乙酸。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；甲酸或乙酸等脂肪酸类；水；或水与上述溶剂的混合溶剂，优选卤代烃类、醚类、醇类、脂肪酸类或水与上述溶剂的混合溶剂，更优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)、醚类(特别是四氢呋喃或二噁烷)、脂肪酸类(特别是乙酸)、醇类(特别是甲醇或乙醇)、水、或水与上述溶剂的混合溶剂。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用酸变化而变化，通常为-10℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间随原料化合物、溶剂或所用酸变化而变化，通常为5分钟至48小时，优选10分钟至15小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，过滤得到反应溶液中析出的目标化合物，或根据需要适当进行中和，蒸馏除去溶剂并干燥，或者向反应溶液中加入水，根据需要适当进行中和，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，然后用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
当氨基的保护基为烷酰基类、芳基羰基类、烷氧基羰基类、链烯氧基羰基类、芳基二羰基类、芳烷基类或芳烷氧基羰基类时，可以通过在惰性溶剂中或水性溶剂中进行碱处理来脱保护。
所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；甲硫醇钠或乙硫醇钠等硫醇碱金属类；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[54.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠或碳酸钾)、碱金属氢氧化物类(特别是氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属醇盐类(特别是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)或有机碱类(特别是肼或甲胺)。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；或者水与上述溶剂的混合溶剂，优选卤代烃类、醚类、醇类、或者水与上述溶剂的混合溶剂，更优选醚类(特别是四氢呋喃或二噁烷)、醇类(特别是甲醇、乙醇)、或者水与上述溶剂的混合溶剂。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用碱变化而变化，通常为-10℃至50℃，优选-5℃至10℃。
反应时间随原料化合物、溶剂或所用碱变化而变化，通常为5分钟至20小时，优选10分钟至3小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，过滤得到反应溶液中析出的目标化合物，或根据需要用酸中和，然后蒸馏除去溶剂，或者向反应溶液中加入水，调节水层的pH，过滤得到生成的析出物质，或加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，然后用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
当氨基的保护基为叔丁氧基羰基时，由其可在惰性溶剂中，用甲硅烷基化合物或路易斯酸进行处理而脱保护。
所用甲硅烷基化合物的例子有氯化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷或三甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯。所用路易斯酸的例子有氯化铝等。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类；或者乙腈等腈类，优选卤代烃类(特别是二氯甲烷或氯仿)或者腈类(特别是乙腈)。
反应温度随原料化合物、试剂或溶剂等变化而变化，通常为-20℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、溶剂或反应温度等变化而变化，通常为10分钟至10小时，优选30分钟至3小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，蒸馏除去溶剂，向反应溶液中加入水，将水层调节成碱性，过滤得到析出物质，或者加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，然后用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
此外，当氨基的保护基为烯丙氧基羰基时，特别可以通过与芳烷基等情况下经催化还原反应而脱保护的方法一样的方法来脱保护。即，用钯和三苯膦或四羰基镍来除去。
当氨基的保护基为芳烷基或C7-C11芳烷氧基羰基时，通常可在惰性溶剂中，通过使其与还原剂接触(优选催化剂存在下的催化还原)而脱保护的方法或者用氧化剂脱保护的方法来进行。
在通过催化还原除去保护基的情况下，所用溶剂只要不参与本反应即可，可以是例如己烷或环己烷等脂族烃类；甲苯、苯或二甲苯等芳烃类；二乙醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类；乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯类；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类；甲酸或乙酸等脂肪酸类；或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，优选脂肪烃类、芳烃类、醚类、酯类、醇类、脂肪酸类或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，更优选醇类(特别是甲醇或乙醇)、脂肪酸类(特别是甲酸或乙酸)或者这些有机溶剂与水的混合溶剂。
所用催化剂只要是通常的催化还原反应所用的催化剂即可，对其没有特别限定，可以是例如披钯碳、阮内镍、铑-氧化铝或钯-硫酸钡，优选披钯碳或阮内镍。
对压力没有特别限定，通常为1-10大气压，优选1大气压。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用还原剂等变化而变化，通常为0℃至100℃，优选10℃至50℃。
反应时间随原料化合物、溶剂、所用还原剂或反应温度等变化而变化，通常为15分钟至24小时，优选30分钟至12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，过滤催化剂后蒸馏除去溶剂，向反应溶液中加入水，将水层调节成碱性，过滤得到析出物质，或者加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，然后用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
在氧化除去保护基情况下所用的溶剂只要是不参与本反应的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如丙酮等酮类；二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等卤代烃类；乙腈等腈类；二乙醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，优选酮类、卤代烃类、腈类、醚类、酰胺类、亚砜类或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，更优选酮类(特别是丙酮)、卤代烃类(特别是二氯甲烷)、腈类(特别是乙腈)、酰胺类(特别是六甲替磷酰三胺)、亚砜类(特别是二甲基亚砜)或者这些有机溶剂与水的混合溶剂。
所用氧化剂的例子有过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸高铈铵(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)，优选CAN或DDQ。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用氧化剂等变化而变化，通常为0℃至150℃，优选10℃至50℃。
反应时间随化合物、溶剂或所用氧化剂等变化而变化，通常为15分钟至24小时，优选30分钟至12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，过滤催化剂后蒸馏除去溶剂，向反应溶液中加入水，将水层调节成碱性，过滤得到析出物质，或者加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，然后用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
所需反应(c)“向氨基上引入所需取代基的反应”可通过在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下(优选在碱存在下)，使原料化合物与试剂R6-Xa(Xa为卤原子(特别是氟原子或氯原子)、烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基))反应而实现。
反应(c)中所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮或丁酮等酮类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丙腈等腈类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类，优选醇类(特别是乙醇)。
反应(c)中所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；或者三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠或碳酸钾)或有机碱类(特别是三乙胺)。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度等变化而变化，通常为1-48小时，优选5-15小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后蒸馏除去溶剂，或者反应结束后向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
所需反应(d)“酯的水解反应”通常按照有机合成化学技术中周知的方法进行，在惰性溶剂中或不存在溶剂的情况下，在酸或碱存在下，使原料化合物水解而实现，优选用酸进行的水解。
所用溶剂只要不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料即可，对其没有特别限定，可以是例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类以及与水的混合溶剂，优选含水甲醇或含水乙醇。
所用酸的例子有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等无机酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等磺酸；或者富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸或马来酸等羧酸，优选无机酸(特别是盐酸)。
所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；或者氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类，优选氢氧化钠。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，用酸进行的反应通常为0℃至150℃(优选50℃至100℃)，用碱进行的反应通常为-10℃至50℃(优选-5℃至10℃)。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度等变化而变化，用酸进行的反应通常为30分钟至48小时(优选3小时至10小时)，用碱进行的反应通常为5分钟至10小时(优选10分钟至3小时)。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后蒸馏除去溶剂，或者反应结束后用酸(例如盐酸)将反应溶液调节至酸性，过滤得到析出的目标化合物，或者加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。另外，反应结束后，通过在水性溶剂中通二氧化碳气或者加入碳酸钠或碳酸钾，可以得到碳酸盐形式的目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
所需反应(e)“被保护的羟基的脱保护反应”可以按照例如“Protective Groups in Organic Synthesis、第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts；John Wiley & Sons，Inc.”中记载的方法进行。
当羟基的保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基、甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-溴代叔丁氧基羰基、2，2-二溴叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、苄氧基羰基、(1-苯基)苄氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基时，可在惰性溶剂或水性溶剂中通过酸处理而脱保护。
所用酸的例子有盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或三氟乙酸等酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸或三氟乙酸。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；甲酸或乙酸等脂肪酸类；水；或水与上述溶剂的混合溶剂，优选卤代烃类、醚类、酯类、醇类、脂肪酸类或者水与上述溶剂的混合溶剂，更优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)、醚类(特别是四氢呋喃或二噁烷)、酯类(特别是乙酸乙酯)、脂肪酸类(特别是乙酸)、水或水与上述溶剂的混合溶剂。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用酸变化而变化，通常为-10℃至150℃，优选0℃至60℃。
反应时间随原料化合物、溶剂或所用酸等变化而变化，通常为5分钟至20小时，优选10分钟至12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后适当中和反应溶液，蒸馏除去溶剂，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
当羟基的保护基为烷酰基类、羧基化烷酰基类、卤代烷酰基类、烷氧基烷酰基类、不饱和烷酰基类、芳基羰基类、卤代芳基羰基类、烷基化芳基羰基类、羧基化芳基羰基类、硝基化芳基羰基类、烷氧基羰基化芳基羰基类或芳基化芳基羰基类时，可在惰性溶剂中或水性溶剂中通过碱处理而脱保护。
所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；甲硫醇钠或乙硫醇钠等硫醇碱金属类；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠或碳酸钾)、碱金属氢氧化物类(特别是氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属醇盐类(特别是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)或有机碱类(特别是肼或甲胺)。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；水；水与上述溶剂的混合溶剂，优选卤代烃类、醚类、醇类、或者水与上述溶剂的混合溶剂，更优选醚类(特别是四氢呋喃或二噁烷)、醇类(特别是甲醇、乙醇)或者水与上述溶剂的混合溶剂。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用碱变化而变化，通常为-10℃至150℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、溶剂或所用碱变化而变化，通常为50分钟至20小时，优选10分钟至5小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后蒸馏除去溶剂，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
当羟基的保护基为芳烷基或芳烷氧基羰基时，通常可在惰性溶剂中，通过使其与还原剂接触(优选催化剂存在下的催化还原)而脱保护的方法或者用氧化剂脱保护的方法来进行。
在通过催化还原除去保护基的情况下，所用溶剂只要不参与本反应即可，可以是例如己烷或环己烷等脂族烃类；甲苯、苯或二甲苯等芳烃类；二乙醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类；乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯类；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类；甲酸或乙酸等脂肪酸类；或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，优选脂肪烃类、芳烃类、醚类、酯类、醇类、脂肪酸类或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，更优选醇类(特别是甲醇或乙醇)、脂肪酸类(特别是甲酸或乙酸)或者这些有机溶剂与水的混合溶剂。
所用催化剂只要是通常的催化还原反应所用的催化剂即可，对其没有特别限定，可以是例如披钯碳、阮内镍、铑-氧化铝或钯-硫酸钡，优选披钯碳或阮内镍。
对压力没有特别限定，通常为1-10大气压，优选1大气压。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用还原剂等变化而变化，通常为0℃至100℃，优选10℃至50℃。
反应时间随原料化合物、溶剂、所用还原剂或反应温度等变化而变化，通常为15分钟至10小时，优选30分钟至3小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，过滤催化剂后蒸馏除去溶剂，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，然后用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
在氧化除去保护基情况下所用的溶剂只要是不参与本反应的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如丙酮等酮类；二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等卤代烃类；乙腈等腈类；二乙醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，优选酮类、卤代烃类、腈类、醚类、酰胺类、亚砜类或者这些有机溶剂与水的混合溶剂，更优选酮类(特别是丙酮)、卤代烃类(特别是二氯甲烷)、腈类(特别是乙腈)、酰胺类(特别是六甲替磷酰三胺)、亚砜类(特别是二甲基亚砜)或者这些有机溶剂与水的混合溶剂。
所用氧化剂的例子有过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸高铈铵(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)，优选CAN或DDQ。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用氧化剂等变化而变化，通常为0℃至150℃，优选10℃至50℃。
反应时间随化合物、溶剂或所用氧化剂等变化而变化，通常为15分钟至24小时，优选30分钟至5小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，过滤催化剂后蒸馏除去溶剂，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)进行萃取，用水洗涤含有目标化合物的有机层，然后用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
当羟基的保护基为甲硅烷基类时，通常优选在惰性溶剂中，通过使其与产生氟阴离子的化合物反应而除去保护基的方法。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；或者二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类，优选醚类(特别是四氢呋喃)。
所用产生氟阴离子的化合物有例如氟化四丁基铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶或氟化钾，优选氟化四丁基铵。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-50℃至100℃，优选-10℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为5分钟至12小时，优选10分钟至1小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
方法B为具有通式(4)的化合物的制备方法。
(步骤3)本步骤为具有通式(6)的化合物的制备步骤，可通过在惰性溶剂中，在膦和偶氮化合物存在下，使具有通式(2)的化合物与具有通式(5)的化合物缩合而实现。
本步骤可以与步骤1一样进行。
(步骤4)本步骤是制备具有通式(4)的化合物的方法，该方法包括(a)脱去化合物(6)的羟基的保护基的步骤；和(b)使(a)步骤所得化合物与通式(7) [式中R6a、R7、R8和n表示与前述相同的含意]所示化合物缩合的步骤。
前者(a)可以与步骤2(e)一样进行，后者(b)可以与步骤1一样进行。
方法C为具有通式(2)的化合物的制备方法。
(步骤5)本步骤为制备通式(9)所示化合物的步骤，可通过在惰性溶剂中，使具有式(Ph)3PCR2CHO[式中，Ph表示苯基，R2表示与前述相同的含意]的化合物与具有通式(8)的化合物反应而实现。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；或者乙腈、丙腈或丁腈等腈类，优选芳烃类(特别是苯或甲苯)。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为0℃至150℃，优选30℃至100℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至10小时，优选30分钟至5小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
(步骤6)本步骤为制备化合物(2)的步骤，可通过在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物(9)还原而实现。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；或者上述溶剂的混合溶剂。当还原剂为氢化铝类或乙硼烷时，所用溶剂为脂族烃类(特别是己烷或环己烷)、芳烃类(特别是苯、甲苯或二甲苯)或者醚类(特别是二乙醚、四氢呋喃或二噁烷)；当还原剂为硼氢化钠时，所用溶剂为醇类(特别是甲醇或乙醇)或者卤代烃类和醇类的混合溶剂(特别是二氯甲烷和乙醇的混合溶剂)。
所用还原剂可以是例如氢化铝锂或氢化二异丁基铝等氢化铝化合物、硼氢化钠或乙硼烷等，优选硼氢化钠。另外，当用硼氢化钠作用还原剂时，可以用氯化铈作催化剂。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-78℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至12小时，优选30分钟至5小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，馏去溶剂，向所得残余物中加入水，之后加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
(步骤7和8)本步骤为制备具有通式(11)的化合物的步骤，可通过使具有式HCCCH2O-Pro(式中，Pro表示与前述相同的含意)的化合物(步骤7)在惰性溶剂中或不存在溶剂的条件下(优选在溶剂存在下)，与儿茶酚硼烷反应之后，(步骤8)在惰性溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，使所得中间体化合物与具有通式(10)的化合物反应而实现。
步骤7中所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；或者二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；优选脂族烃类(特别是己烷或石油醚)或芳烃类(特别是甲苯)。
步骤7的反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选30℃至80℃。
步骤7的反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至10小时，优选30分钟至5小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，馏去溶剂而得到目标化合物。此外无需特别提纯即可用于步骤8。
步骤8中所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；或者上述有机溶剂的混合溶剂，优选芳烃类(特别是甲苯)。
步骤8中所用钯催化剂可以是例如四(三苯膦)合钯、氯化钯二(三苯膦)络合物、氯化钯二(二苯膦二茂铁)络合物、乙酸钯二(三苯膦)等钯膦络合物；或者三(二亚苄基丙酮)合二钯氯仿络合物、二(二亚苄基丙酮)合钯、乙酸钯或π-烯丙基氯化钯二聚物，优选四(三苯膦)合钯、氯化钯二(三苯膦)络合物或氯化钯二(二苯膦二茂铁)络合物，更优选四(三苯膦)合钯。
步骤8中所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；或者三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机胺类，优选碱金属醇盐类(特别是乙醇钠)。
步骤8的反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为0℃至150℃，优选50℃至120℃。
本步骤的反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至10小时，优选30分钟至5小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集步骤8的目标化合物。例如，反应结束后，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
(步骤9)步骤9为制备化合物(2)的步骤，通过脱去化合物(11)的羟基的保护基而实现，可在与步骤2的反应(e)相同的条件下进行。
(步骤10)步骤10为制备具有通式(14)的化合物的步骤，当具有通式(12)的化合物中X表示离去基团时，(a)可通过在惰性溶剂中，在碱存在下，使通式(13) [式中，R6b、R7、R8和n表示与前述相同的含意]所示化合物与化合物(12)反应，或者当化合物(12)中X表示羟基时，(b)可通过在惰性溶剂中，在膦类和偶氮化合物存在下，使前述通式(13)所示化合物与化合物(12)脱水缩合而实现。
本步骤可与步骤1一样进行。
(a)法本步骤所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；优选酰胺类(特别是N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)。
本步骤所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；乙酸钠等碱金属乙酸盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类；甲基锂、乙基锂或丁基锂等烷基锂类；或者二异丙基氨基化锂或二环己基氨基化锂等烷基氨基化锂，优选碱金属氢化物类(特别是氢化锂或氢化钠)、碱金属醇盐类(特别是甲醇钠)或烷基锂类(特别是丁基锂)。
本步骤的反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选-5℃至50℃。
本步骤的反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为5分钟至24小时，优选10分钟至12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
(步骤11)本步骤为制备具有通式(15)的化合物的方法，是R6b为与通式(17)中的R6a不同的取代基时进行的步骤。
对氨基的保护基进行脱保护可按照前述步骤2的(b)进行。
本步骤在R6b为与通式(17)中的R6a相同的取代基时可以省略。
(步骤12)本步骤为制备具有通式(16)的化合物的方法，可以通过下述任何一种方法进行(1)在惰性溶剂中，碱存在下，使具有通式(15)的化合物与试剂R6-Xa(Xa表示卤原子(特别是氯或溴原子)、烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基))反应；或者(2)在惰性溶剂中，在钯催化剂、膦类和碱存在下，使具有通式(15)的化合物与试剂R6-Xa(Xa表示卤原子(特别是氯或溴原子)、三氟甲磺酰氧基)反应；或者(3)在惰性溶剂中，在乙酸和氰基3硼氢钠或三乙酰氧基硼氢钠存在下，使具有通式(15)的化合物与碳原子数1-6的链状酮或碳原子数3-8的环状酮反应。
在省略步骤11的情况下可以省略本步骤。
反应(1)可以按照前述步骤2(c)进行。
反应(2)中所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；或者上述有机溶剂的混合溶剂，优选芳烃类(特别是甲苯)。
所用钯催化剂可以是例如四(三苯膦)合钯、氯化钯二(三苯膦)络合物、氯化钯二(二苯膦二茂铁)络合物或乙酸钯二(三苯膦)等钯膦络合物；或者三(二亚苄基丙酮)合二钯、二(二亚苄基丙酮)合钯、乙酸钯或π-烯丙基氯化钯二聚物，优选乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)合二钯。
所用膦类的例子有三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三戊基膦或三己基膦等三C1-C6烷基膦；三苯膦、三茚基膦或三萘基膦等三C6-C10芳基膦；甲苯基二苯基膦、三甲苯基膦、三_基膦、三丁基苯基膦或三-6-乙基-2-萘基膦等可具有作为取代基的C1-C4烷基的三C6-C10芳基膦；或者2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯等，优选三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯或2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯。
所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；或者三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机胺类，优选碱金属醇盐类(特别是叔丁醇钠)。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为0℃至150℃，优选50℃至100℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为30分钟至24小时，优选1-5小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后，馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
反应(3)中所用碳原子数1-6的链状酮的例子有甲醛、乙醛、丙-1-酮、丙-2-酮(丙酮)、丁-2-酮、戊-2-酮、己-2-酮等，优选丙酮；碳原子数3-8的环状酮的例子有环丙酮、环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮和环辛酮，优选环戊酮。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；或者上述有机溶剂的混合溶剂，优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)、醇类(特别是甲醇或乙醇)或它们的混合溶剂(特别是二氯甲烷和甲醇的混合溶剂)。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至24小时，优选1-12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
当步骤11省略时，可省略本步骤。
(步骤13)本步骤为制备化合物(17)的步骤，可通过将化合物(14)或化合物(16)(1)在惰性溶剂中，1大气压至5大气压的氢气气氛下(优选1大气压)，用催化还原剂还原，或者(2)在金属粉末存在下，在乙酸中搅拌等，用通常有机化学领域已知的将硝基还原成氨基的还原方法而实现。
催化还原中所用的溶剂只要是不阻碍反应，能在一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或异丁醇等醇类；或者它们的混合溶剂，优选醇类(特别是甲醇)或醚类和醇类的混合溶剂(特别是四氢呋喃与甲醇或乙醇的混合溶剂)。
所用催化还原剂只要是通常用于催化还原反应的催化剂即可，对其没有特别限定，可以是例如钯黑、披钯碳、氢氧化钯、氢氧化钯-碳、阮内镍、铑-氧化铝、钯-硫酸钡、氧化铂或铂黑，优选披钯碳。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至10小时，优选30分钟至6小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，滤去催化剂，馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
在用金属粉进行的还原中使用的溶剂可以是乙酸、含水盐酸、水、醇或与溶解于水的有机溶剂的混合物，优选乙酸。
所用金属粉有例如锌粉、锡粉或铁粉，优选锌粉或锡粉。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至10小时，优选30分钟至3小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本步骤的目标化合物。例如，反应结束后，滤去催化剂，蒸馏滤液而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
(步骤14)本步骤为制备具有通式(3)的化合物的步骤，可通过在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下(优选在碱存在下)，使化合物(17)与具有通式R3a-Xa(水中，R3a表示与前述相同的含意，Xa表示离去基团)的化合物反应而实现。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度上溶解起始原料的溶剂即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、环己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮或丁酮等酮类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类，优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)、醚类(特别是二乙醚或四氢呋喃)或酰胺类(特别是N，N-二甲基甲酰胺)。
所用碱的例子有碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠或碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐类(特别是碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属氢化物类(特别是氢化锂或氢化钠)。
反应温度随原料化合物、试剂等变化而变化，通常为-10℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、试剂、反应温度变化而变化，通常为10分钟至24小时，优选1-12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物。例如，反应结束后，向反应溶液中加入水，加入不与水混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目标化合物，然后用水洗涤萃取出的有机层，用无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂而得到目标化合物。如果需要，还可将所得目标化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或者层析等进一步提纯。
本发明的原料化合物(5)、(7)、(8)和(12)等是已知的或者可通过已知的方法制备。[例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，277(1998)、Tetrahedron letters，37，6439(1996)等]。
下面给出实施例和制剂例，对本发明作更详细的说明，但本发明并不限于此。
用四甲基硅烷作内标测NMR波谱，δ值用ppm表示，偶合常数用J值(Hz)表示(大致为0.5Hz单位)。偶合图形简写如下d双峰dd双双峰ddd双双双峰dt双三重峰t三重峰q四重峰m多重峰
s单峰bs宽的或塌陷的单峰样可观测信号实施例1N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1)将参考例7中所得N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(938mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下，通入氯化氢，然后密封，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将189mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.35ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂22％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到841mg(收率77％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.08(2H，m)，2.14-2.26(2H，m)，2.74 (3H，m)，3.00-3.10 (2H，m)，3.32(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.62和4.87(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，t，J＝9.0)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1675，1352，1156.
实施例2N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号505)将实施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(435mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂13％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.00ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到243mg(收率59％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.94和2.03(计2H，各m)，2.19(2H，m)，2.74(3H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47 (2H，d，J＝6.0)，4.61和4.87(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；1R(KBr，cm-1)1732，1676，1348，1155.
实施例3N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号2)将参考例13所得N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1240mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌7小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将243mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.41ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂22％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到807mg(收率56％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.26(3H，t，J＝7.0)，1.92-2.08(2H，m)，2.21(2H，m)，2.99(2H，m)，3.09(2H，m)，3.36和3.50(计2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.64和4.90(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1155.
实施例4N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号506)将实施例3所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(400mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.00ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到324mg(收率85％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.5)，1.98(2H，m)，2.18(2H，m)，3.05(2H，m)，3.00-3.50(4H，m)，4.15(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.75(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.29(1H，d，J＝9.0)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.62(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1731，1676，1348，1154.
实施例5N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号3)将实施例17所得N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1171mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌7小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将224mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.42ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到904mg(收率67％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.28(6H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.18-2.36 (2H，m)，3.07(2H，m)，3.22-3.52 (3H，m)；4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，m)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.66和4.95(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
实施例6N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号507)将实施例5所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(615mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂17％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.00ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到433mg(收率74％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(6H，d，J＝6.5)，1.97(2H，m)，2.18(2H，m)，2.90-3.40(5H，m)，3.99(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.75(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.46(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.65(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1677，1344，1151.
实施例7N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号4)将参考例21所得N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1177mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将219mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.41ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂27％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到742mg(收率55％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.23(3H，t，J＝7.0)，1.32(2H，m)，1.67(2H，m)，1.90-2.08(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.35-3.58(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.63和4.88(计1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
实施例8N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号508)将实施例7所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(600mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌4.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.00ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到450mg(收率78％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.90(3H，t，J＝7.5)，1.31(2H，m)，1.61(2H，m)，1.92(2H，m)，2.13(2H，m)，2.87(2H，m)，2.90-3.20(4H，m)，4.03(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.70(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.64 (1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1676，1347，1153.
实施例9N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号5)将实施例25所得N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1531mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将233mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.40ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂30％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到931mg(收率53％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.94-2.05(2H，m)，2.16-2.28(2H，m)，3.01(2H，m)，3.24-3.44(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.31(2H，m)，4.40(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.59和4.88(计1H，各m)，6.42(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，m)，7.43-7.51(3H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.60-7.66 (2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1155.
实施例10N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号509)将实施例9所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(731mg)溶解于3N盐酸(30ml)中，在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.00ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到547mg(收率87％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.90-2.08(2H，m)，2.12-2.26(2H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.20-3.50(2H，m)，4.20-4.38(2H，m)，4.25(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.61和4.83(计1H，各m)，6.42(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40-7.50(3H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.55-7.65(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.85(1H，s)IR(KBr，cm-1)1732，1675，1349，1154.
实施例11N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号6)将实施例29所得N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1013mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将174mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.33ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂30％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到788mg(收率68％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.12(2H，m)，2.19-2.32(2H，m)，3.02-3.18(4H，m)，3.24-3.40(2H，m)，3.49和3.62(计2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65和4.91(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.22-7.38(6H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
实施例12N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号510)将实施例11所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(588mg)溶解于3N盐酸(30ml)中，在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.00ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到405mg(收率72％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.02(2H，m)，2.18-2.28(2H，m)，3.07(4H，m)，3.20-3.50(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.84(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.22-7.39(6H，m)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73 (1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1675，1349，1154.
实施例13N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号7)将实施例33所得N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1440mg)溶解于二氯甲烷(18ml)和乙醇(18ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(30ml)中，加入氯化铵水溶液(将233mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.49ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂60％乙腈/水)提纯，得到924mg无定形固体。将254mg该固体溶解于乙醇(6ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.31ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到278mg(收率61％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.93-2.14(2H，m)，2.16-2.37(2H，m)，3.17-3.94(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.21(1H，m)，7.28-7.64(4H，m)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.61(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.74 (1H，d，J＝8.0)，7.89 (1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
实施例14N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号511)将实施例13所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(676mg)溶解于3N盐酸(9ml)和二噁烷(3ml)的混合溶剂中，在80℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂40％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(10ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到385mg(收率53％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.88-2.08(2H，m)，2.10-2.32(2H，m)，3.04-3.91(4H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.82(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.11(1H，m)，7.26-7.49(4H，m)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1349，1155.
实施例15N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号8)将实施例37所得N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1700mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌7小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将227mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.42ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂35％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到950mg(收率48％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.84-2.32(4H，m)，2.90-3.68(4H，m)，3.76(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.30(2H，m)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.63和4.84(计1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.40(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1742，1675，1353，1156.
实施例16N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-羧基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号512)将实施例15所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(810mg)溶解于3N盐酸(30ml)中，在60℃搅拌15小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到581mg(收率76％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.91-2.07(2H，m)，2.14-2.28 (2H，m)，3.00-3.90(4H，m)，4.16(2H，s)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65和4.84(计1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.72(2H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1676，1348，1155.
实施例17N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯 盐酸盐(例示化合物编号9)将参考例39所得N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(733mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将175mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.22ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂35％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到488mg(收率64％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.55(1H，m)，1.65(1H，m)，1.84(1H，m)，1.93(1H，m)，2.01(3H，s)，3.28-3.44(2H，m)，3.56-3.72(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.75(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.29(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1677，1354，1157.
实施例18N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸盐酸盐(例示化合物编号513)将实施例17所得N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯盐酸盐(352mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(0.50ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到109mg(收率32％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.54(1H，m)，1.65(1H，m)，1.83(1H，m)，1.92(1H，m)，2.00(3H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.83(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.71(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.53(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.48(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52(1H，t，J＝8.0)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝2.5)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.85(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1682，1345，1152.
实施例19N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯盐酸盐(例示化合物编号10)将参考例43所得N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1015mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将194mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.36ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂30％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到737mg(收率66％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.46-1.58(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.49-3.60(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1352，1156.
实施例20N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸盐酸盐(例示化合物编号514)将实施例19所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯盐酸盐(600mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其悬浮于水和二噁烷(1滴)中，冷冻干燥得到466mg(收率81％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.48-1.58(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.27(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.67(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1676，1348，1155.
实施例21N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯盐酸盐(例示化合物编号11)将参考例47所得N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(835mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将150mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.19ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂40％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到685mg(收率75％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.82(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.89(3H，s)，3.12-3.22(2H，m)，3.24-3.40(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.70(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.85(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1677，1346，1156.
实施例22N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸盐酸盐(例示化合物编号515)将实施例21所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯盐酸盐(502mg)溶解于3N盐酸(20ml)和二噁烷(5ml)的混合溶剂中，在60℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25-50％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥，得到346mg(收率72％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.82(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.89(3H，s)，3.12-3.20(2H，m)，3.23-3.40(2H，m)，4.04(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.44(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.63(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1679，1344，1155.
实施例23N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号12)将参考例51所得N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1095mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将197mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.37ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂50％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到533mg(收率42％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.84(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，3.88-3.99(2H，m)，4.20 (2H，q，J＝7.0)，4.43(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，m)，7.35(1H，d，J＝9.0)，7.32-7.44(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)，7.96 (1H，m)，8.02(1H，d，J＝4.5)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1353，1155.
实施例24N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号516)将实施例23所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(533mg)溶解于3N盐酸(30ml)中，在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂30-50％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到427mg(收率84％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.71-1.82(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，3.63-3.75(2H，m)，3.85-3.97(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.84(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，6.89(1H，m)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.30-7.40(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68 (1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)，7.93(1H，m)，8.02(1H，J＝6.0)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1349，1155.
实施例25N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号13)将参考例55所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(490mg)溶解于二氯甲烷(15ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(9ml)中，加入氯化铵水溶液(将79mg溶解于3ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.17ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂40％乙腈/水)提纯，得到306mg无定形固体。将44mg该固体溶解于乙醇(4ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.05ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到47mg(收率58％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.69-1.82(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，3.42(2H，m)，3.66(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.43(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，dd，J＝9.0，5.0)，7.89(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.15(1H，d，J＝5.0)，8.48(1H，d，J＝2.5)；IR(KBr，cm-1)1737，1675，1352，1155.
实施例26N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号517)将实施例25所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(247mg)溶解于3N盐酸(12ml)中，在60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂27％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(10ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到427mg(收率84％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.69-1.81(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，3.42(2H，m)，3.67(2H，m)，4.29(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，dd，J＝9.0，5.5)，7.89(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝9.0，2.0)，8.15(1H，d，J＝5.5)，8.48(1H，d，J＝2.0)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1348，1154.
实施例27N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号14) 将参考例59所得N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(637mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌5.5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将115mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.21ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂27％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到456mg(收率62％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.82(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.71(2H，m)，3.86(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.23(2H，J＝7.5)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)，8.24(2H，d，J＝7.5)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1352，1155.
实施例28N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号518) 将实施例27所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(315mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(0.50ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到286mg(收率95％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.70-1.80(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，3.69(2H，m)，3.85(2H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.22(2H，d，J＝7.5)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，8.24(2H，d，J＝7.5)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1347，1154.
实施例29N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号15)将参考例63所得N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1590mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌7小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将285mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.53ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂27％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到1280mg(收率70％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.58-1.68(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，3.68(2H，m)，4.04(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，6.63(1H，t，J＝4.5)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)，8.36(2H，d，J＝4.5)；IR(KBr，cm-1)1740，1676，1348，1151.
实施例30N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号519)将实施例29所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(800mg)溶解于3N盐酸(40ml)中，在60℃搅拌9小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂35-50％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到673mg(收率88％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.60-1.70(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，3.60-3.80(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，6.68(1H，t，J＝5.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，8.40(2H，J＝5.0)；IR(KBr，cm-1)1732，1675，1345，1154.
实施例31N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3盐酸盐(例示化合物编号16)将参考例67所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(945mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6.5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将166mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.31ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到328mg(收率29％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.09(2H，m)，2.18-2.31(2H，m)，3.07(2H，m)，3.33和3.46(计2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.42-4.52(2H，m)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.62和4.89(计1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.40(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，m)，7.87(1H，s)，8.36-8.48(1H，m)，8.79(1H，d，J＝4.5)，8.96(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1736，1674，1350，1154.
实施例32N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸3盐酸盐(例示化合物编号520)将实施例31所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3盐酸盐(175mg)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15-20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到74mg(收率44％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.97-2.12(2H，m)，2.17-2.34(2H， m)，3.00-3.17(2H，m)，3.33和3.46(计2H，各m)，4.27(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.48-4.56(2H，m)，4.62和4.90(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.36-7.45(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.83-7.93(2H，m)，8.60(1H，m)，8.86(1H，d，J＝5.0)，9.06(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1347，1155.
实施例33N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3盐酸盐(例示化合物编号17)将参考例72所得N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(971mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌7小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将171mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.32ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂10-35％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸水溶液中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到580mg(收率49％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.98-2.16(2H，m)，2.16-2.40(2H，m)，3.07(2H，m)，3.32和3.44(计2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.44-4.56(2H，m)，4.62和4.90(计1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.40(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)，8.00 (2H，m)，8.82(2H，m)；IR(KBr，cm-1)1737，1675，1351，1155.
实施例34N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸3盐酸盐(例示化合物编号521)将实施例33所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3盐酸盐(440mg)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂10-20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸水溶液中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到155mg(收率37％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.97-2.16(2H，m)，2.16-2.40(2H，m)，3.10(2H，m)，3.32和3.44(计2H，各m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.56(2H，m)，4.61和4.90(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，s)，7.71(2H，m)，7.90(1H，s)，8.18(2H，m)，8.91(2H，m)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1347，1154.
实施例35N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3盐酸盐(例示化合物编号18)将参考例77所得N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1727mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6.5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将296mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.72ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25-30％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到944mg(收率45％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，2.00-2.12(2H，m)，2.21-2.33(2H，m)，3.10-3.70(4H，m)，3.48-3.60(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.82(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.67-7.75(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.80(1H，m)，7.90(1H，s)，8.26(1H，m)，8.73(1H，d，J＝5.0)；IR(KBr，cm-1)1736，1674，1350，1154.
实施例36N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸3盐酸盐(例示化合物编号522)将实施例35所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3盐酸盐(400mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌4.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂17％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到201mg(收率52％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DM80-d6)δppm2.00-2.12(2H，m)，2.20-2.32(2H，m)，3.20-3.60(4H，m)，3.39-3.48 (2H，m)，3.50-3.59(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.50-7.58(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58-7.66(1H，m)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，8.07(1H，m)，8.65(1H，d，J＝4.5)；IR(KBr，cm-1)1730，1675，1347，1154.
实施例37N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号19)将参考例81所得N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.30g)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.24g溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.45ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到1.20g(收率80％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.47-1.60(2H，m)，1.64-1.76(2H，m)，1.76-1.90(2H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.16-2.36(2H，m)，3.02(2H，m)，3.32-3.55(3H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.68和4.92(计1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，m)，7.42(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68-7.76(2H，m)，7.92(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1674，1354，1156.
实施例38N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号523)将实施例37所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(790mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌4.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到522mg(收率69％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.48-1.63(2H，m)，1.63-1.76(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.93-2.10(4H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.91-3.13(2H，m)，3.20-3.59(3H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.66和4.91(计1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.61(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1676，1348，1155.
实施例39N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号20)将参考例89所得N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1100mg)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(25ml)中，加入氯化铵水溶液(将240mg溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.54ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.40ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到420mg(收率33％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.33(3H，d，J＝6.5)，1.70-1.85(1H，m)，1.85-2.00(1H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.75(3H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675.
实施例40N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号524)将参考例39所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(260mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥，得到220mg(收率89％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.33(3H，d，J＝6.5)，1.70-1.80(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.76(3H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.64(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676.
实施例41N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号21)将参考例95所得N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(600mg)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(25ml)中，加入氯化铵水溶液(将130mg溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.29ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.20ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到140mg(收率20％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.60-2.35(8H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.98(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.30-7.35(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.55-7.65(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675.
实施例42N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号525) 将实施例41所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(130mg)溶解于3N盐酸(15ml)中，在60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥，得到110mg(收率88％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.60-2.35(8H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.15-3.50(3H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.99(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.30-7.35(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.55-7.65(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1675.
实施例43N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号57)将参考例99所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(570mg)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将140mg溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.31ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂17.5％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.22ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到150mg(收率22％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.85-2.05(2H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.73(3H，s)，3.00-3.15(2H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.50-4.60和4.70-4.80(计1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.00-7.10(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674.
实施例44N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号561)将实施例43所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(250mg)溶解于3N盐酸(30ml)中，在60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂10％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥，得到160mg(收率58％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.70-2.80(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.20(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.53和4.74(计1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.02(1H，d，J＝9.0)，7.05(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676.
实施例45N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号85)将参考例104所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1298mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌65小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将246mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.32ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥，得到1115mg(收率74％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.91和2.06(计2H，各m)，2.17-2.27(2H，m)，2.73(3H，m)，2.87和3.50(计2H，各m)，3.37和3.44(计2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.45(2H，m)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.74和5.00(计1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.39和7.45(计1H，各d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.65-7.74(4H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1676，1353，1155.
实施例46N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号589)将实施例45所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(803mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂17％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到607mg(收率79％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.93和2.17(计2H，各m)，2.28和2.39(计2H，各m)，2.90(3H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.47和3.60(计2H，各m)，4.12(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.5)，5.00(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30和7.36(计1H，各m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.65(1H，d，J＝8.0)7.71(1H，d，J＝8.0)7.72-7.80(2H，m)，7.80(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1350，1154.
实施例47N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号22) (a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将参考例70所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1200mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(20ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将208mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.40ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入4 N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于甲醇(20ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.50ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到662mg(收率56％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.88(2H，m)，2.10(2H，m)，3.08(2H，m)，3.17(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.78(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，d，J＝9.5)，7.41(1H，dd，J＝9.5，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1675.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.79g)溶解于乙醇(25ml)中，在室温下加入甲亚胺酸乙酯盐酸盐(0.29g)和三乙胺(0.72ml)，之后在相同温度下放置16小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(10ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.50g(收率61％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.87(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，3.71-3.78(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.86(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.69-7.75(2H，m)，7.90(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝15.0，7.0)；IR(KBr，cm-1)1737，1702，1675，1351，1155.
实施例48N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号526) 将实施例47(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.35g)溶解于3N盐酸(15ml)中，在60℃搅拌4.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.17g(收率52％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73-1.87(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)，3.57-3.79(4H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.79-4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝15.0，7.0)；IR(KBr，cm-1)1731，1703，1675，1347，1154.
实施例49N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亚氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号23)
将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.77g)溶解于乙醇(25ml)中，在室温下，加入按照J.Amer.Chem.Soc.，98，567(1976)中所述方法由丙腈合成的丙亚胺酸乙酯盐酸盐(0.54g)和三乙胺(0.88ml)，之后在相同温度下放置22小时。由于反应进行缓慢，加入丙亚胺酸乙酯盐酸盐(0.18g)和三乙胺(0.35ml)，在室温下再搅拌4.5小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(10ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.57g(收率67％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(3H，t，J＝7.5)，1.23(3H，t，J＝7.0)，1.74-1.83(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.61(2H，q，J＝7.5)，3.58-3.77(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.80-4.89(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝15.5，5.5)，6.58(1H，d，J＝15.5)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69-7.74(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1619，1352，1157.
实施例50N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亚氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号527) 将实施例49所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亚氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.42g)溶解于3N盐酸(15ml)中，在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂18％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.37g(收率93％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(3H，t，J＝7.5)，1.71-1.87(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.63(2H，q，J＝7.5)，3.59-3.81(4H，m)，4.30(2H，s)，4.48(2H，d，J＝5.5)，4.81-4.88(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.70-7.76(2H，m)，7.94(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1671，1620，1349，1156.
实施例51N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-亚氨基苯基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号24)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.69g)溶解于乙醇(20ml)中，在室温下加入苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(0.63g)和三乙胺(0.94ml)，在60℃搅拌2.5小时，在室温下放置16.5小时。再在60℃搅拌11.5小时，之后在室温下放置60.5小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(5ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到0.36g(收率45％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.81(1H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.17-2.24(1H，m)，3.30-3.51(2H，m)，3.78-3.86(1H，m)，3.89-3.95(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(1H，d，J＝6.0)，4.83-4.88(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.53-7.73(9H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1605，1353，1156.
实施例52N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-亚氨基苯基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号528)将实施例51所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-亚氨基苯基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.25g)溶解于3N盐酸(12ml)中，在60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.21g(收率89％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.70-1.78(1H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.14-2.22(1H，m)，3.28-3.50(2H，m)，3.83-3.90(1H，m)，3.91-4.01(1H，m)，4.27(2H，s)，4.45(2H，d，J＝5.0)，4.82-4.89(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.71(9H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1673，1605，1349，1155.
实施例53N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号25) 将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.75g)溶解于乙醇(25ml)中。在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.25g)和三乙胺(0.69ml)，在相同温度下搅拌10小时后，放置84小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(10ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.52g(收率62％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.75-1.86(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.50-3.91(6H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.87(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.70-7.74(2H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1672，1352，1156.
实施例54N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号529) 将实施例53所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.36g)溶解于3N盐酸(15ml)中，在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂15-18％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.32g(收率90％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73-1.88(2H，m)，2.00-2.14(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.50-3.88(6H，m)，4.30(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.81-4.88(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.71-7.76(2H，m)，7.93(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1672，1350，1155.
实施例55N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号26)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.81g)溶解于乙醇(20ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(0.33g)和三乙胺(0.74ml)，在35℃搅拌3.5小时后，在室温下放置11小时，再在45℃下搅拌24小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(5ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂23％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(1ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.21g(收率23％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.65-1.80(6H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.66-2.72(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.49-3.75(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.81-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.53-7.59(2H，m)，7.69-7.74(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1637，1354，1155.
实施例56N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号530)将实施例55所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.28g)溶解于3N盐酸(12ml)中，在60℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂18％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.19g(收率71％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.64-1.81(6H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.67-2.72(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.55-3.78(4H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.53-7.59(2H，m)，7.67-7.74(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1675，1637，1352，1156.
实施例57N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号27)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.75g)溶解于乙醇(25ml)中，在室温下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(0.39g)和三乙胺(0.85ml)，在相同温度下搅拌7小时后，放置15小时。由于反应进行缓慢，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(0.22g)和三乙胺(0.51ml)，在45℃搅拌12小时后，在室温下放置11小时，再在45℃搅拌10小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(5ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.30g(收率35％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(3H，t，J＝7.0)，1.52-1.63(4H，m)，1.68-1.81(4H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.62-3.91(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.59(2H，m)，7.66-7.74(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1628，1353，1156.
实施例58N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号531)将实施例57所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.24g)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂18％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.18g(收率76％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.52-1.62(4H，m)，1.67-1.82(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.63-3.91(4H，m)，4.27(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5)，4.80-4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.61(2H，m)，7.68-7.75(2H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1675，1628，1351，1156.
实施例59N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号81)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将参考例108所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.46g)溶解于二氯甲烷(50ml)和乙醇(25ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢1小时，之后密封，在室温下搅拌8小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(40ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.30g溶解于15ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.58ml)，然后在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯，得到0.98g(收率68％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.83(2H，m)，2.10(2H，m)，3.05(2H，m)，3.19(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.66(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.04 (2H，d，J＝8.5)，7.39(2H，d，J＝8.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1675.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将实施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.52g)溶解于乙醇(5ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.26g)和三乙胺(0.60ml)，在相同温度下搅拌29小时。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(40ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.75ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.43g(收率77％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.68-1.80(2H，m)，2.00-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.46-3.87(6H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.67-4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J-16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.68-7.73(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1349，1157.
实施例60N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号585) 将实施例59(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.38g)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥得到0.21g(收率59％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.68-1.80(2H，m)，2.00-2.13(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.46-3.72(5H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.20(2H，s)，4.45(2H，d，J＝5.5)，4.67-4.73(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.54(1H，d，J＝16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.71(2H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1672，1347，1155.
实施例61N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号82)将实施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.50g)溶解于乙醇(5ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(0.31g)和三乙胺(0.60ml)，在相同温度下搅拌4天。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(25ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.27g(收率47％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.65-1.78(6H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.44(2H，d，J＝5.5)，4.68-4.74(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.55(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68-7.73(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1637，1351，1157.
实施例62N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号586)将实施例61所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.76g)溶解于3N盐酸(15ml)中，在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(5ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥得到0.60g(收率83％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.78(6H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.68-2.71(2H，m)，3.30-3.55(4H，m)，3.70-3.87(2H，m)，4.21(2H，s)，4.45(2H，d，J＝5.5)，4.67-4.73(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.00，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.67-7.73(2H，m)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1674，1637，1348，1156.
实施例63N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号83)将实施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.51g)溶解于乙醇(5ml)中，在室温下，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(0.34g)和三乙胺(0.60ml)，在相同温度下搅拌18小时。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(1ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.14g(收率24％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.46-1.76(8H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.57-3.70(2H，m)，3.85-3.97(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.70-4.76(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54 (2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1674，1629，1351，1158.
实施例64N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号587)将实施例63所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.96g)溶解于3N盐酸(25ml)中，在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(5ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥得到0.54g(收率59％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.53-1.64(4H，m)，1.68-1.77(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.86-2.88(2H，m)，3.45.-3.50(2H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.78-3.97(2H，m)，4.21(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.69-4.75(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.40(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝7.5)，7.69-7.72(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1677，1629，1344，1154.
实施例65N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号53) (a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将参考例112所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.90g)溶解于二氯甲烷(40ml)和乙醇(40ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(45ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.34g溶解于15ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.64ml)，然后在室温下放置13小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于甲醇(20ml)中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(1ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到1.36g(收率73％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.87(2H，m)，2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，3.07(2H，m)，3.17(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.65(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.05(1H，d，J＝9.0)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.71(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将实施例65(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(700mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(405mg)和三乙胺(0.57ml)，在相同温度下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂22％乙腈/水)提纯，得到565mg无定形固体。将151mg该固体溶解于乙醇(4ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥，得到157mg(收率66％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.85(2H，m)，1.98-2.14(4H，m)，2.16(3H，s)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.46-3.81(6H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.07(1H，d，J＝9.0)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1350，1157.
实施例66N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号557) 将实施例65(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(409mg)溶解于4N盐酸(12ml)中，在70℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂17％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(10ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥得到266mg(收率60％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.86(2H，m)，1.97-2.14(4H，m)，2.16(3H，s)，2.96(2H，m)，3.47-3.80(5H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.19(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.72(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.06(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1672，1347，1155.
实施例67N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号54)将实施例65(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(730mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(482mg)和三乙胺(0.59ml)，在相同温度下搅拌2天。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂28％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(6ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.39ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥，得到331mg(收率36％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.64-1.70(6H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.16(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6.0)，3.25-3.37(2H，m)，3.46-3.83(4H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.06(1H，d，J＝9.0)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1637，1351，1157.
实施例68N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号558)将实施例67所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(265mg)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(8ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥得到236g(收率93％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.64-1.82(6H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.16(3H，s)，2.70(2H，m)，3.33(2H，m)，3.46-3.83(4H，m)，4.21(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.05(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1637，1347，1156.
实施例69N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号55)将实施例65(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(640mg)溶解于乙醇(12ml)中，在室温下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(348mg)和三乙胺(0.26ml)，在相同温度下搅拌2.5天。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.42ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥，得到336mg(收率40％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.52-1.64(4H，m)，1.68-1.82(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.17(3H，s)，2.87(2H，m)，3.48(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.77-3.88(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.74(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.06(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.28(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1628，1351，1157.
实施例70N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号559)将实施例69所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(335mg)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(10ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥得到258mg(收率80％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.53-1.65(4H，m)，1.68-1.84(4H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.16(3H，s)，2.88(2H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.62-3.93(4H，m)，4.19(2H，s)，4.40(2H，d，J＝6.0)，4.74(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.05(1H，d，J＝9.0)，7.26(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1676，1628，1348，1156.
实施例71N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号137)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将参考例119所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.40g)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢2.5小时，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.50g溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(1.10ml)，然后在室温下放置13小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(20ml)中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.90ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到0.60g(收率25％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.85-2.00(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.38(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.24(1H，m)，7.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.65-7.75(3H，m)，7.90(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1736，1671，1658.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将实施例71(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(500mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(340mg)和三乙胺(0.77ml)，在相同温度下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，然后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.50ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到420mg(收率67％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.96(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.61(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J-2.5)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1670.
实施例72N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号641) 将实施例71(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(380mg)溶解于3N盐酸(12ml)中，在60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂13％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.2ml)和水(5ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到240mg(收率65％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.96(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.61(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.24(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J＝2.5)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1731，1670.
实施例73N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号138)将实施例71(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(500mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(360mg)和三乙胺(0.77ml)，在相同温度下搅拌过夜。由于反应进行缓慢，加入6-乙氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(630mg)和三乙胺(0.77ml)，在相同温度下搅拌1天。加入6-乙氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(320mg)和三乙胺(0.35ml)，再在相同温度下搅拌1天。减压浓缩反应溶液，然后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(6ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.25ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到200mg(收率31％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24 (3H，t，J＝7.0)，1.65-1.90(6H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.70(2H，m)，3.34(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.70-3.85(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.56(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.78(1H，d，J＝3.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1673.
实施例74N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号642)将实施例73所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(200mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂13％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(0.9ml))中，之后减压浓缩使其干燥，得到137g(收率71％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.90(6H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.69(2H，m)，3.34(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.70-3.85(2H，m)，4.24(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J＝3.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1731，1674.
实施例75N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号139)将实施例71(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(400mg)溶解于乙醇(10ml)中，在室温下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(280mg)和三乙胺(0.31ml)，在相同温度下搅拌过夜。由于反应进行缓慢，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(280mg)和三乙胺(0.31ml)，再在40℃搅拌12小时，之后在室温下放置过夜。减压浓缩反应溶液，然后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.20ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到140mg(收率26％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.50-1.65(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.78(1H，d，J＝2.5)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1672.
实施例76N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号643)将实施例75所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(130mg)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂12％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(0.25ml)和水(5ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到50mg(收率40％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.24(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J＝2.5)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1674.
实施例77N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号109) (a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将参考例122所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.06g)溶解于二氯甲烷(50ml)和乙醇(25ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(45ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.34g溶解于15ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.63ml)，然后在室温下放置12小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(2.5ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于甲醇(20ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.5ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到1.21g(收率60％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.87(2H，m)，2.08(2H，m)，3.11(2H，m)，3.33(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.44(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.5)，4.89(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.39(1H，d，J＝9.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.66-7.73(4H，m)，7.85(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1676.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将实施例77(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(800mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(370mg)和三乙胺(0.87ml)，在相同温度下搅拌过夜。由于反应进行缓慢，加入5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(120mg)和三乙胺(0.26ml)，再在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂26％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，减压浓缩使其干燥。将其溶于水中，冷冻干燥，得到622mg(收率70％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.82(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.53-3.64(4H，m)，3.72(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.45(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.96(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.44(1H，d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67-7.75(4H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1672，1353，1144.
实施例78N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号613) 将实施例77(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(471mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌5.5小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到404mg(收率89％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.82(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.49-3.64(4H，m)，3.70(2H，m)，4.19(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.95(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，d，J＝9.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.66-7.77(4H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1672，1353，1144.
实施例79N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号110)将实施例77(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(900mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(480mg)和三乙胺(0.98ml)，在相同温度下搅拌过夜。由于反应进行缓慢，加入6-乙氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(480mg)和三乙胺(0.98ml)，在室温下搅拌1天，之后再在40℃搅拌1天。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(2.5ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂25％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1 N盐酸中，减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到429mg(收率42％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.64-1.85(6H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.70(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)，3.53-3.73(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.45(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.95(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.65-7.75(4H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1675，1355，1141.
实施例80N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号614)将实施例79所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(291mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌5.5小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂22％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到240mg(收率86％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.63-1.85(6H，m)，2.03(2H，m)，2.70(2H，m)，3.20-3.48(2H，m)，3.52-3.76(4H，m)，4.12(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.94(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.42(1H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.73-7.78(2H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1675，1352，1143.
实施例81N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号111)将实施例77(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(900mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室温下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(540mg)和三乙胺(0.98ml)，在相同温度下搅拌过夜。由于反应进行缓慢，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_(540mg)和三乙胺(0.98ml)，再在室温下搅拌5小时，之后在40℃搅拌1天。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂30％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到340mg(收率33％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.52-1.67(4H，m)，1.67-1.85(4H，m)，2.06(2H，m)，2.87(2H，m)，3.48(2H，m)，3.67-3.83(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.97(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.44(1H，d，J＝9.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67-7.75(4H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1675，1354，1142.
实施例82N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号615)将实施例81所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(307mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂23％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到218mg(收率74％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.46-1.67(4H，m)，1.67-1.87(4H，m)，2.07(2H，m)，2.87(2H，m)，3.42-3.52(2H，m)，3.64-3.85(4H，m)，4.27(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.96(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.66-7.76(4H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1351，1144.
实施例83N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(5，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号28)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.25g)溶解于乙醇(10ml)中，在室温下，加入按照Indian.J.Chem.，10，323(1972)中所述方法由3-硫代吗啉合成的5-乙氧基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪(0.24g)和三乙胺(0.23ml)，在相同温度下搅拌4小时，然后在45℃搅拌3小时，在室温下放置11小时。再在45℃搅拌12小时，之后在室温下放置11小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(4ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(1ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到0.07g(收率24％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.82(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.91-2.96(2H，m)，3.59-3.91(8H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.88(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝15.5，6.0)，6.58(1H，d，J＝15.5)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.60(2H，m)，7.64.-7.75(2H，m)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1674，1633，1350，1155.
实施例84N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1045)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(930mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室温下加入2，3，5，6-四氟吡啶(0.16ml)和三乙胺(0.64ml)，在相同温度下搅拌5小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂55％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到893mg(收率81％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.84(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.59-3.69(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)；1739，1677，1351，1147.
实施例85N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1063)将实施例84所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(356mg)溶解于3N盐酸(20ml)和4N氯化氢二噁烷溶液(20ml)的混合溶剂中，在60℃搅拌8.5小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂40％乙腈/水到只用乙腈)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到322mg(收率94％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.84(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.59-3.69(2H，m)，4.21(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.79(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1678，1346，1147.
实施例86N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亚胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1081)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.38g)溶解于乙醇(20ml)，在室温下，加入按照Angew.Chem.，75，790(1963)中所述方法由N-乙基甲酰胺合成的N-乙基甲亚胺酸甲酯(0.09g)和三乙胺(0.30ml)，在相同温度下搅拌46小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(1ml)之后，减压浓缩使其干燥，得到0.14g(收率35％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.27(6H，m)，1.72-1.88(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.51-3.73(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.5)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.79-4.85(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.59(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.87(1H，s)，8.11(1H，d，J＝13.5)；IR(KBr，cm-1)1738，1697，1675，1350，1156.
实施例87N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亚胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1099) 将实施例86所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亚胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.38g)溶解于3N盐酸(14ml)中，在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂18％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(2ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥得到0.25g(收率67％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.88(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，3.51-3.79(6H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.0)，7.52-7.60(2H，m)，7.68-7.75(2H，m)，7.89(1H，s)，8.13(1H，d，J＝13.5)；IR(KBr，cm-1)1731，1698，1677，1347，1155.
实施例88N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1009)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.75g)溶解于乙醇(25ml)，在室温下，加入按照Eur.J.Org.Chem.，10，2645(1999)中所述方法由2-噁唑烷酮合成的2-乙氧基-4，5-二氢噁唑(0.28g)和三乙胺(0.68ml)，在相同温度下搅拌22小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(5ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂23％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)之后，减压浓缩使其干燥，得到0.56g(收率67％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.75-1.86(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.51-3.78(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.76-4.85 (3H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.60(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.5)，7.73(1H，d，J＝7.5)，7.87(1H，s)；MS(FAB，M+-2HCl)604.
实施例89N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1027) 将实施例88所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.29g)溶解于3N盐酸(12ml)中，在60℃搅拌10小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂17％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(2ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到0.23g(收率82％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.76-1.87(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.51-3.78(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.77-4.84(3H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.61(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.5)，7.73(1H，d，J＝7.5)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1685，1349，1155.
实施例90N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1117)将参考例126所得N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.30g)溶解于二氯甲烷(25ml)和乙醇(35ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(25ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.40g溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.90ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂22％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(15ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(1.40ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到1.07g(收率70％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，2.05-2.30(8H，m)，2.66(3H，s)，3.94(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.40(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.84(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝6.0，16.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.35-7.45(2H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.69(1H，m)，7.73(1H，m)，7.88(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1737，1675.
实施例91N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1135)将实施例90所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(700mg)溶解于3N盐酸(20ml)中，在60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(3.3ml)和水(10ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到580mg(收率86％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.05-2.30(8H，m)，2.66(3H，s)，3.93(2H，m)，4.27(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.83(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝6.0，16.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.35-7.45(2H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.68(1H，m)，7.73(1H，m)，7.87(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1732，1675.
实施例92N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-偶氮宁-9-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1171)将实施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.78g)溶解于乙醇(20ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由azonan-2-酮合成的9-甲氧基-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-偶氮宁(0.80g)和三乙胺(0.71ml)，之后在相同温度下搅拌18小时。由于反应进行缓慢，加入9-甲氧基-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-偶氮宁(0.29g)和三乙胺(0.53ml)，再搅拌72小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(5ml)，之后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂30％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)之后，减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.28g为无色无定形固体的N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-偶氮宁-9-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐和杂质的混合物。
随后将该混合物溶解于3N盐酸(10ml)中，在50℃搅拌6小时，之后在室温下放置61小时，再在50℃搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂23％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(2ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到0.09g(收率58％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.38-1.81(12H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.59-3.72(2H，m)，3.73-3.86(2H，m)，4.27(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5)，4.80-4.88(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.60(2H，m)，7.64-7.75(2H，m)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1675，1627，1352，1156.
实施例93N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1011)将实施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(533mg)溶解于乙醇(10ml)中，在室温下，加入按照Eur.J.Org.Chem.，10，2645(1999)中所述方法由2-噁唑烷酮合成的2-乙氧基-4，5-二氢噁唑(235mg)和三乙胺(0.43ml)，在相同温度下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂22％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.36ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到278mg(收率47％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.66-1.80(2H，m)，1.94-2.10(2H，m)，3.62-3.82(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，4.79(2H，t，J＝8.5)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.70(2H，m)，7.88(1H，s)；MS(FAB，M+-2HCl)570.
实施例94N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1029)将实施例93所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(272mg)溶解于3N盐酸(10ml)中，在60℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(4ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到209mg(收率80％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.81(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，3.43-3.62(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.21(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，4.79(2H，t，J＝8.5)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.70(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1687，1346，1156.
实施例97N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1462)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例131所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.41g)溶解于二氯甲烷(25ml)和乙醇(25ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌10小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(30ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.25g溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.47ml)，然后在室温下放置8小时。向反应溶液中加入4N氯化氢二噁烷溶液(1ml)，然后减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯，得到1.00g(收率75％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.81(2H，m)，2.08(2H，m)，3.06(2H，m)，3.22(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.36(2H，s)，4.56(2H，d，J＝16.5)，4.65(1H，m)，5.94(1H，d，J＝39.0)，7.05(2H，d，J＝9.5)，7.40(2H，d，J＝9.5)，7.56(1H，d，J＝8.0)，7.74(2H，m)，7.81(1H，s).
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将实施例97(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.27g)溶解于乙醇(50ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.73g)和三乙胺(2.10ml)，在相同温度下搅拌4小时，然后加入5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.73g)和三乙胺(2.10ml)，再放置过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂20％乙腈/水)提纯，将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.80ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到0.60g(收率37％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.68-1.82(2H，m)，2.02-2.13(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.47-3.53(1H，m)，3.58-3.73(4H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.60(2H，d，J＝16.0)，4.71(1H，m)，5.95(1H，d，J＝39.0)，7.07(2H，d，J＝9.0)，7.41(2H，d，J＝9.0)，7.59(1H，t，J＝8.0)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.76(1H，d，J＝8.0)，7.82(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1672，1354，1161.
实施例98N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1484)将实施例97(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.47g)溶解于3N盐酸(20ml)中，在70℃搅拌2.5小时。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(2.5ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到0.39g(收率86％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.68-1.81(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.44-3.74(6H，m)，4.23(2H，s)，4.59(2H，d，J＝16.0)，4.71(1H，m)，5.95(1H，d，J＝39.0)，7.06(2H，d，J＝9.0)，7.42(2H，d，J＝9.0)，7.59(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.76(1H，d，J＝8.0)，7.81(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1672，1352，1158.
实施例99N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4.5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(例示化合物编号1472)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例132所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(4.30g)溶解于二氯甲烷(35ml)和乙醇(35ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(30ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.80g溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(1.80ml)，然后在室温下放置过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯，得到2.20g(收率58％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.96(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.17-3.24(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.40(2H，s)，4.62(2H，d，J＝16.0)，4.81(1H，m)，5.98(1H，d，J＝38.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.57-7.71(2H，m)，7.73-7.78(2H，m)，7.81(1H，s).
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将实施例99(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.20g)溶解于乙醇(40ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.64g)和三乙胺(1.80ml)，在相同温度下搅拌1小时，放置过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂15％乙腈/水)提纯，将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(1.60ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到0.40g(收率26％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.81-1.92(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.48-3.88(6H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.40(2H，s)，4.62(2H，d，J＝16.0)，4.87(1H，m)，5.98(1H，d，J＝39.0)，7.30(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.63(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.74-7.82(3H，m)；IR(KBr，cm-1)1669，1354，1156.
实施例100N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐(例示化合物编号1494)将实施例99(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(0.27g)溶解于3N盐酸(20ml)中，在70℃搅拌2.5小时。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂10％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.2ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到0.20g(收率77％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.82-1.93(2H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.48-3.73(5H，m)，3.78-3.88(1H，m)，4.27(2H，s)，4.62(2H，d，J＝16.0)，4.87(1H，m)，5.98(1H，d，J＝39.0)，7.30(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.71(3H，m)，7.73-7.83(3H，m)；IR(KBr，cm-1)1670，1352，1156.
实施例101N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(例示化合物编号1384)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺2盐酸盐将参考例134所得N-[4-(1叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺(1.01g)溶解于二氯甲烷(7.5ml)和乙醇(7.5ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(15ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.24g溶解于3ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.43ml)，然后在室温下放置过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物溶解于乙醇(10ml)和4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)中，再次减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂10％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.95g(收率98％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.87-1.97(2H，m)，2.08-2.18(2H，m)，3.06(3H，s)，3.14-3.25(2H，m)，3.65-3.74(2H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.23(1H，d，J＝9.0)，7.48-7.59(2H，m)，7.68-7.75(3H，m)，7.90(1H，s)；(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐将实施例101(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(0.95g)溶解于乙醇(15ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.52g)和三乙胺(1.20ml)，在相同温度下放置过夜后，加入5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.17g)和三乙胺(0.24ml)，再搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入乙醇(10ml)和4N氯化氢二噁烷溶液(4ml)，之后再次减压浓缩。将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂10％乙腈/水)提纯，将所得无定形固体溶解于1N盐酸(5ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.67g(收率63％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79-1.92(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.99(2H，t，J＝8.0)，3.37(3H，s)，3.41-3.58(4H，m)，3.82-3.90(2H，m)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.47(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.67-7.77(3H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1669，1334，1151.
实施例102N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙磺酰胺2盐酸盐(例示化合物编号1406)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺2盐酸盐将参考例135所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]乙磺酰胺(1.08g)溶解于二氯甲烷(8ml)和乙醇(8ml)的混合溶剂中，在冰冷却下通入氯化氢，之后密封，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后将残余物溶解于乙醇(16ml)中，加入氯化铵水溶液(将0.26g溶解于3ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.46ml)，然后在室温下放置过夜。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入乙醇(10ml)和4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，再次减压浓缩，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂10％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2ml)，之后减压浓缩使其干燥，得到0.68g(收率64％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26(3H，t，J＝7.5)，1.86-1.94(2H，m)，2.07-2.14(2H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.13-3.23(4H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.77(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.20(1H，d，J＝9.0)，7.46-7.75(5H，m)，7.87(1H，s).
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙磺酰胺2盐酸盐将实施例102(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺2盐酸盐(0.68g)溶解于乙醇(15ml)中，在室温下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.36g)和三乙胺(0.85ml)，在相同温度下放置过夜后，加入5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.19g)和三乙胺(0.34ml)，再搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入乙醇(10ml)和4N氯化氢二噁烷溶液(4ml)，之后再次减压浓缩。将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂10％乙腈/水)提纯，将所得无定形固体加入1N盐酸(8ml)中，之后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.56g(收率73％)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.27(3H，t，J＝7.5)，1.79-1.91(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.97(2H，t，J＝7.0)，3.21(2H，q，J＝7.5)，3.47-3.73(5H，m)，3.90(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.69-7.76(3H，m)，7.92(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1671，1331，1146.
实施例103N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(例示化合物编号1211)将实施例101(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺(0.32g)溶解于甲醇(15ml)中，在室温下，加入按照Eur.J.Org.Chem.，10，2645(1999)中所述方法由2-噁唑烷酮合成的2-乙氧基-4，5-二氢噁唑(0.21g)和三乙胺(0.56ml)，在相同温度下搅拌2小时后放置过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱剂12％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(2.0ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到0.11g(收率26％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.78-1.92(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)，3.06(3H，s)，3.47-3.88(6H，m)，4.45(2H，d，J＝5.5)，4.76-4.85(3H，m)，6.47(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.25(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.67-7.76(3H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1686，1334，1151.
实施例104N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(例示化合物编号1269)将实施例101(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺(0.32g)溶解于四氢呋喃(3ml)、1，4-二噁烷(3ml)和水(3ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入2-氯异硫氰酸酯(0.05ml)和三乙胺(0.07ml)，在室温下搅拌1.5小时后放置过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物通过制备HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脱剂12％乙腈/水)提纯。将所得无定形固体溶解于1N盐酸(1.2ml)中，之后减压浓缩使其干燥，得到0.15g(收率59％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.82-1.93(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，3.06(3H，s)，3.52-3.63(3H，m)，3.68-3.82(2H，m)，3.91-4.02(3H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.47(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.25(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.68-7.76(3H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1673，1632，1333，1151.
实施例105N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-[3-(乙氧基羰基氨基)(亚氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将4-硝基苯酚(1.00g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯甲酸乙酯(0.70ml)和吡啶(0.70ml)，之后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，然后向残余物中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，之后减压馏去溶剂，将得到的白色固体用己烷过滤，得到1.44g(收率95％)为白色固体的4-硝基苯基碳酸乙酯。
将实施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.42g)溶解于水(5ml)中，加入4-硝基苯基碳酸乙酯的二氯甲烷溶液(将0.14g溶解于5ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氢钠(0.11g)，之后在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，之后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝1/1)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入1N盐酸(1.4ml)，然后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥，得到0.36g(收率78％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.33(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.07(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.74(3H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.33(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.35(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.62和4.87(计1H，各m)，6.42(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1742，1674，1354，1157.
实施例106N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-[3-(亚氨基)(4-甲氧基苯氧基羰基氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐将4-甲氧基苯酚(1.00g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯甲酸4-甲氧基苯酯(1.25ml)和吡啶(0.72ml)，之后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，之后减压浓缩使其干燥，得到2.37g(定量收率)为白色固体的二碳酸二(4-甲氧基苯基)酯。
将实施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.50g)溶解于水(10ml)中，加入二碳酸二(4-甲氧基苯基)酯的二氯甲烷溶液(将0.22g溶解于10ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氢钠(0.14g)，之后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水和饱和碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，之后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝5/2)提纯。将所得无定形固体溶解于乙醇(5ml)中，加入1N盐酸(1.6ml)，然后减压浓缩使其干燥。将其溶解于水中，之后冷冻干燥，得到0.42g(收率67％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.83-1.93(1H，m)，2.00-2.18(2H，m)，2.20-2.27(1H，m)，2.76(3H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.77(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.60和4.85(计1H，各m)，6.39(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，6.99(2H，d，J＝9.0)，7.17(2H，d，J＝9.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.51(1H，t，J＝7.5)，7.60(1H，m)，7.69(1H，d，J＝7.5)，7.80(1H，d，J＝7.5)，7.97(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1740，1671，1354，1161.
实施例107N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)(亚氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将实施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.43g)溶解于水(10ml)中，加入二碳酸二叔丁基酯的二氯甲烷溶液(将0.15g溶解于10ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氢钠(0.12g)，之后在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，之后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝5/1)提纯，得到0.36g(收率81％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.54(9H，s)，1.87-1.96(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.32(3H，s)，2.39(2H，m)，2.68(2H，m)，3.99(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.91(1H，d，J＝9.0)，7.29(1H，m)，7.34(1H，t，J＝8.0)，7.45(1H，d，J＝8.0)，7.52(1H，d，J＝2.5)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.78(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1740，1655，1365，1163.
实施例108N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-[3-(4-氟苯氧基羰基氨基)(亚氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将4-氟苯酚(2.00g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷却下滴加氯甲酸4-氟苯酯的二氯甲烷溶液(将2.35mg溶解于5ml二氯甲烷中形成的溶液)和吡啶(1.59ml)，之后在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，然后向残余物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层，之后减压馏去溶剂，将得到的白色固体用己烷过滤，得到4.25g(收率95％)为白色固体的二碳酸二(4-氟代苯基)酯。
将实施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐(0.50g)溶解于水(10ml)中，加入二碳酸二(4-氟代苯基)酯的二氯甲烷溶液(将0.20g溶解于10ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氢钠(0.20g)，之后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，之后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝1/1)提纯，得到0.47g(收率85％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.95(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.31(3H，s)，2.35(2H，m)，2.66(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.26(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.47(1H，d，J＝16.0)，6.91(1H，d，J＝9.0)，7.08(2H，m)，7.17(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.42(1H，t，J＝8.0)，7.53(1H，d，J＝2.5)，7.54(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1668，1355，1162.
实施例109N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-[3-(乙氧基羰基氨基)(亚氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺2盐酸盐将实施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(0.23g)溶解于二氯甲烷(4.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)的混合溶剂中，加入实施例105所得4-硝基苯基碳酸乙酯(0.10g)和三乙胺(0.16ml)，之后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提纯。将所得油状物溶解于乙醇(2ml)中，加入4N氯化氢二噁烷溶液(0.5ml)，之后减压浓缩使其干燥。将所得无定形固体加入二氯甲烷中，之后用1N盐酸萃取，减压浓缩水层使其干燥。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.20g(收率84％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.80-1.92(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7.5)，3.06(3H，s)，3.47-3.73(4H，m)，3.83-3.91(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.87(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.60(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.69(3H，m)，7.73-7.78(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1754，1667，1334，1151.
实施例110N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-[3-(亚氨基)(新戊酰基氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺将实施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(0.20g)溶解于二氯甲烷(2.5ml)和乙腈(2.5ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入新戊酸4-硝基苯基酯(0.09g)和三乙胺(0.23ml)，然后在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入二氯甲烷，然后用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提纯，得到0.17g(收率86％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28(9H，s)，1.78-1.88(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.07-2.14(2H，m)，2.51(2H，t，J＝8.0)，2.96(3H，s)，3.22-3.31(2H，m)，3.67-3.76(4H，m)，4.44(2H，d，J＝6.5)，4.67(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.52(1H，d，J＝16.0)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，t，J＝8.0)，7.45(1H，d，J＝8.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.82-7.88(2H，m)，8.19(1H，d，J＝2.5)；IR(KBr，cm-1)1670，1339，1153.
实施例111N-[3-[3-(苯甲酰基氨基)(亚氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺将实施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(0.30g)溶解于二氯甲烷(4ml)和乙腈(4ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入苯甲酸4-硝基苯基酯(0.15g)和三乙胺(0.28ml)，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入二氯甲烷稀释，然后用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提纯。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.24g(收率75％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77-1.87(2H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.50(2H，t，J＝8.0)，2.97(3H，s)，3.20-3.28(2H，m)，3.65-3.74(4H，m)，4.45(2H，d，J＝6.5)，4.66(1H，m)，6.27(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.56(1H，d，J＝15.5)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.42-7.56(6H，m)，7.94-8.02(2H，m)，8.20(1H，d，J＝2.5)，8.36(2H，d，J＝7.5)；IR(KBr，cm-1)1670，1339，1153.
实施例112N-[3-[3-(乙酰基氨基)(亚氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺将实施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(0.29g)溶解于二氯甲烷(3ml)和乙腈(3ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入乙酸4-硝基苯基酯(0.09g)和三乙胺(0.26ml)，然后在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入二氯甲烷稀释，然后用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提纯。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.16g(收率58％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.78-1.88(2H，m)，1.97-2.15(4H，m)，2.30(3H，s)，2.52(2H，t，J＝8.0)，2.96(3H，s)，3.22-3.31(2H，m)，3.66-3.77(4H，m)，4.44(2H，d，J＝6.5)，4.68(1H，m)，6.26(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.50(1H，d，J＝15.5)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.37-7.53(3H，m)，7.72-7.78(2H，m)，8.18(1H，d，J＝3.0)；IR(KBr，cm-1)1668，1338，1152.
实施例113N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-[3-(亚氨基)(4-甲氧基苯氧基羰基氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺将4-硝基苯酚(1.00g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加氯甲酸4-甲氧基苯酯(1.10ml)和吡啶(0.64ml)，之后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，然后向残余物中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，之后减压馏去溶剂，将得到的白色固体用己烷过滤，得到1.72g(收率83％)为白色固体的碳酸(4-甲氧基苯基)(4-硝基苯基)酯(收率83％)。
将实施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2盐酸盐(0.29g)溶解于二氯甲烷(3.5ml)和乙腈(3.5ml)的混合溶剂中，加入碳酸(4-甲氧基苯基)(4-硝基苯基)酯(0.15g)和三乙胺(0.27ml)，然后在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入二氯甲烷稀释，然后用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20/0～19/1)提纯。将其溶解于水中，冷冻干燥，得到0.23g(收率69％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77-1.88(2H，m)，1.94-2.13(4H，m)，2.51(2H，t，J＝8.0)，2.97(3H，s)，3.21-3.31(2H，m)，3.64-3.84(7H，m)，4.43(2H，d，J＝6.5)，4.68(1H，m)，6.27(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.51(1H，d，J＝15.5)，6.91(2H，d，J＝8.5)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.13(2H，d，J＝8.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，7.47-7.54(2H，m)，7.80-7.90(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.5)；IR(KBr，cm-1)1668，1338，1152.
参考例13-氰基肉桂醛将3-氰基苯甲醛(4.5g)溶解于甲苯(200ml)中，加入(三苯基亚膦基)乙醛(13.6g)后，在70℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷)提纯，再用甲苯和己烷使其重结晶，得到3.09g(收率57％)为淡黄色针状结晶的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm6.76(1H，dd，J＝16.0，7.5)，7.46(1H，d，J＝16.0)，7.58(1H，t，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.80(1H，d，J＝8.0)，7.84(1H，s)，9.75(1H，d，J＝7.5).
参考例23-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇将参考例1所得3-氰基肉桂醛(3.00g)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(70ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入硼氢化钠(1.32g)和氯化铈(2.49g)，然后在相同温度下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，之后用二氯甲烷萃取3次，将萃取液用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到3.27g(收率定量)为淡黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm4.37(2H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，5.0)，6.62(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，7.52(1H，d，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝8.0)，7.65(1H，s).
参考例34-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯将1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(3.32g)、2-氯-4-硝基苯酚(2.36g)和三苯膦(5.11g)溶解于二氯甲烷(60ml)，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.10ml)，在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝5/2)提纯，得到3.90g(收率76％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.84-1.98(4H，m)3.54(2H，m)，3.62(2H，m)，4.73(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9.0)，8.14(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
参考例43-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例3所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.50g)悬浮于90％甲酸(4.00g)中，加入37％甲醛(2.50g)，在100℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，用碳酸钾水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，之后减压馏去溶剂，得到1.12g(收率98％)为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.90-2.10(4H，m)，2.33(3H，s)，2.35-2.45(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，4.58(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0).
参考例53-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例4所得3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯(8.48g)溶解于乙酸(200ml)中，在室温下加入锡粉(18.59g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，然后减压浓缩滤液，将残余物用碳酸钾水溶液中和，之后用乙酸乙酯萃取5次。有机层用无水硫酸镁干燥，之后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝3/1)提纯，得到6.95g(收率92％)为红褐色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.82-2.02(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.30(3H，s)，2.68-2.78(2H，m)，4.12(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
参考例6N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例5所得3-氯4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(6.95g)溶解于二氯甲烷(150ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(3.88ml)和吡啶(4.67ml)，然后在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，之后用无水硫酸镁干燥萃取液。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝4/1～1/1)提纯，得到9.12g(收率81％)为褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.37(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
参考例7N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(3.30g)、参考例6所得N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(7.37g)和三苯膦(5.93g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.49ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/乙酸乙酯＝1/3～2/1)提纯，得到7.29g(收率73％)为橙色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，2.30-2.40(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.46-7.58(4H，m).
参考例83-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例3所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(7.91g)溶解于二噁烷(80ml)中，在室温下加入4N氯化氢二噁烷溶液(70ml)，然后在相同温度下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，之后将残余物溶解于水中，加入碳酸氢钠中和后，过滤取得析出的结晶，得到8.06g(收率定量)为淡黄色针状结晶的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.60(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.96(1H，m)，7.45(1H，d，J＝9.0)，8.18(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
参考例94-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于吡啶(20ml)中，在冰冷却下滴加乙酸酐(0.55ml)，然后在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层，之后减压馏去溶剂，得到1.05g(收率90％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.88-2.03(4H，m)，2.14(3H，s)，3.50-3.63(2H，m)，3.71(1H，m)，3.94(1H，m)，4.81(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9.0)，8.15(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.32(1H，d，J＝2.5).
参考例104-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺将参考例9所得4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.05g)溶解于乙酸(30ml)中，在室温下加入锡粉(2.09g)，在相同温度下搅拌10小时。过滤反应溶液，之后减压浓缩滤液，用碳酸钾水溶液中和残余物，用乙酸乙酯萃取5次。用无水硫酸镁干燥有机层，之后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝15/1)提纯，得到0.82g(收率86％)为橙色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.78-1.94(4H，m)，2.11(3H，s)，3.33-3.43(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.70-3.82(2H，m)，4.35(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
参考例113-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯胺在氮气气氛下，将氢化铝锂(230mg)悬浮于四氢呋喃(5ml)中，在冰冷却下滴加参考例10所得4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺的四氢呋喃(10ml)溶液，加热回流3.5小时后，加入氢化铝锂(115mg)，再加热回流2小时。将反应溶液冷却后，加入硫酸钠·10水合物，再在室温下搅拌过夜。滤去不溶物后，减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/1-1/2)提纯，得到448mg(收率58％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.11(3H，t，J＝7.0)，1.82-1.93(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.29(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.0)，2.78(2H，m)，4.15(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
参考例12N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例11所得3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯胺(853mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.45ml)和吡啶(0.54ml)，然后在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝3/1～1/1)提纯，得到1113mg(收率82％)为黄褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.15(3H，t，J＝7.0)，1.34(3H，t，J＝7.0)，1.87-2.00(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.43((H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
参考例13N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.48g)、参考例12所得N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.11g)和三苯膦(0.87g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.51ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/乙酸乙酯＝1/3～1/1)提纯，得到1.24g(收率83％)为橙色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.12(3H，t，J＝7.0)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.98(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.48(2H，q，J＝7.0)，2.73(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，7.48-7.58(4H，m).
参考例143-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.50g)悬浮于丙酮(20ml)中，在冰冷却下加入乙酸(0.33ml)和氰基硼氢钠(0.18g)，然后在室温下搅拌4.5小时，之后加入氰基硼氢钠(0.18g)，搅拌3小时后，加入乙酸(0.33ml)和氰基硼氢钠(0.18g)，之后再在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，用碳酸钾水溶液中和残余物后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂，得到1.36g(收率78％)为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09(6H，d，J＝6.5)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.75-2.90(3H，m)，4.59(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0).
参考例153-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例14所得3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.36g)溶解于乙酸(30ml)中，在室温下加入锡粉(2.70g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，之后减压浓缩滤液，用碳酸钾水溶液中和残余物后，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝5/1～1/1)提纯，得到0.99g(收率81％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.15(6H，d，J＝6.5)，1.80-2.20(4H，m)，2.66(2H，m)，2.97(2H，m)，3.03(1H，m)，4.27(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5).
参考例16N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例15所得3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯胺(985mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.49ml)和吡啶(0.59ml)，然后在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1～3/1)提纯，得到1094mg(收率71％)为橙色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(6H，d，J＝6.5)，1.33(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.98(2H，m)，1.98-2.12(2H，m)，2.50(2H，m)，2.76-2.90(3H，m)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.39(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.39(1H，d，J＝2.5).
参考例17N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.46g)、参考例16所得N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.09g)和三苯膦(0.82g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.48ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，之后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/乙酸乙酯＝1/2～1/1)提纯，得到1.17g(收率80％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.08(6H，d，J＝6.5)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.95(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.47(2H，m)，2.72-2.88(3H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
参考例184-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.50g)和丁醛(1.04ml)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下加入乙酸(0.33ml)和氰基硼氢钠(0.18g)，然后在室温下搅拌3小时，之后加入氰基硼氢钠(0.18g)，再在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物用乙酸乙酯稀释后，用水、碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/二氯甲烷＝1/20)提纯，得到0.88g(收率48％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.94(3H，t，J＝7.5)，1.35(2H，m)，1.53(2H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.44(2H，m)，2.53(2H，m)，2.75(2H，m)，4.62(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.30(1H，d，J＝2.5).
参考例194-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺将参考例18所得4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.48g)溶解于乙酸(30ml)中，在室温下加入锡粉(2.81g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，之后减压浓缩滤液，用碳酸氢钠水溶液中和残余物后，用乙酸乙酯萃取2次，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝5/1～3/1)提纯，得到1.09g(收率82％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.34(2H，m)，1.60(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.62(2H，m)，2.79(2H，m)，2.94(2H，m)，4.31(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.79(1H，d，J＝8.5).
参考例20N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例19所得4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(1.09g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.52ml)和吡啶(0.62ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，之后用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20/1～9/1)提纯，得到1.41g(收率84％)为褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.34(3H，t，J＝7.0)，1.28-1.38(2H，m)，1.54(2H，m)，1.86-1.99(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.79(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
参考例21N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.57g)、参考例20所得N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.41g)和三苯膦(1.02g)溶解于二氯甲烷(30ml)，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.60ml)，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/乙酸乙酯＝1/20～1/10)提纯，得到1.17g(收率63％)为黄褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.28-1.40(2H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.38-2.58(4H，m)，2.77(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.38-4.52(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
参考例224-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷却下加入苄基溴(0.56ml)和碳酸钾(0.81g)，然后在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，之后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2/5～仅有乙酸乙酯)提纯，得到1.02g(收率75％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.42(2H，m)，2.72(2H，m)，3.55(2H，s)，4.58(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.23-7.37(5H，m)，8.12(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.30(1H，d，J＝2.5).
参考例234-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺将参考例22所得4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.02g)溶解于乙酸(40ml)中，在室温下加入锡粉(1.75g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，然后减压浓缩滤液，用碳酸氢钠水溶液中和残余物，之后用乙酸乙酯萃取2次。用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤萃取液，之后用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯，得到0.78g(收率84％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.26(2H，m)，2.76(2H，m)，3.52(2H，s)，4.12(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，m)，7.28-7.36(4H，m).
参考例24N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例23所得4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(780mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.35ml)和吡啶(0.40ml)，在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释后，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝25/2)提纯，得到1018mg(收率89％)为黄褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.36(2H，m)，2.73(2H，m)，3.54(2H，s)，3.91(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.37(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.19(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.27(1H，m)，7.29-7.37(4H，m)，7.38(1H，d，J＝2.5).
参考例25N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.36g)、参考例24所得N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.02g)和三苯膦(0.69g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.40ml)，然后在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)提纯，得到1.53g(收率定量)为黄褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.36(2H，m)，2.71(2H，m)，3.53(2H，s)，3.98(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d， J＝16.0)，6.91(1H，d，J＝9.0)，7.23-7.37(6H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.44-7.58(4H，m).
参考例263-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(957mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷却下加入苯乙基溴(0.61ml)和碳酸钾(770mg)，然后在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/5～仅有乙酸乙酯)提纯，得到936mg(收率70％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.93-2.03(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.46-2.59(2H，m)，2.61-2.71(2H，m)，2.73-2.88(4H，m)，4.61(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，7.17-7.24(3H，m)，7.24-7.34(2H，m)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
参考例273-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例26所得3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)硝基苯(936mg)溶解于乙酸(40ml)中，在室温下加入锡粉(1540mg)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，然后减压浓缩滤液，将残余物用碳酸氢钠水溶液中和，之后用乙酸乙酯萃取2次。用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤萃取液，然后用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯，得到720mg(收率84％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.83-1.95(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.37(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.77-2.91(4H，m)，4.16(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.82(1H，d，J＝8.5)，7.17-7.24(3H，m)，7.24-7.32(2H，m).
参考例28N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例27所得3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯胺(720mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.31ml)和吡啶(0.35ml)，然后在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释后，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝25/2)提纯，得到936mg(收率89％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.48(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.76-2.89(4H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.18-7.24(4H，m)，7.24-7.33(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2.5).
参考例29N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(325mg)、参考例28所得N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(936mg)和三苯膦(610mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.36ml)，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2～仅有乙酸乙酯)提纯，得到1013mg(收率84％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.87-1.98(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.47(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.76-2.87(4H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.17-7.23(3H，m)，7.23-7.34(3H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
参考例303-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.68g)、溴代苯(1.97g)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.62g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.95g)和叔丁醇钠(1.20g)悬浮于甲苯(30ml)中，然后在80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，滤去不溶物，减压馏去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物后，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到1.86g(收率54％)为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.00-2.10(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，3.24(2H，m)，3.48(2H，m)，4.73(1H，m)，6.88(1H，t，J＝7.5)，6.95-7.00(2H，m)，7.03(1H，d，J＝9.0)，7.25-7.32(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
参考例313-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例30所得3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.86g)溶解于乙酸(35ml)中，在室温下加入锡粉(3.32g)，在相同温度下搅拌1小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂，得到1.69g(收率定量)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.90-2.01(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，3.07(2H，m)，3.55(2H，m)，4.27(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.81-6.87(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.5)，6.96(2H，d，J＝8.0) 7.23-7.29(2H，m).
参考例32N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例31所得3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯胺(1.69g)溶解于二氯甲烷(25ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(1.15g)的二氯甲烷溶液(5ml)和吡啶(0.50ml)，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝2/3)提纯，得到2.23g(收率88％)为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.95-2.05(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，3.17(2H，m)，3.50(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.52(1H，m)，6.86(1H，t，J＝7.5)，6.94-7.00(2H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.25-7.30(2H，m)，7.40(1H，d，J＝2.5).
参考例33N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.41g)、参考例32所得N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.16g)和三苯膦(0.87g)溶解于二氯甲烷(25ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.52ml)，然后在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12)提纯，得到1.45g(收率95％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.95-2.05(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，3.18(2H，m)，3.49(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.55(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.86(1H，t，J＝7.5)，6.93-6.99(2H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.24-7.30(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.49-7.58(4H，m).
参考例343-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷却下加入溴代乙酸乙酯(0.43ml)和碳酸钾(0.81g)，然后在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)提纯，得到1.16g(收率90％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.93-2.04(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.59-2.69(2H，m)，2.73-2.83(2H，m)，3.29(2H，s)，3.74(3H，s)，4.62(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.31(1H，d，J＝2.5).
参考例353-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例34所得3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.16g)溶解于乙酸(30ml)中，在室温下加入锡粉(2.09g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝25/1)提纯，得到0.79g(收率75％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.87-1.95(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.43-2.53(2H，m)，2.77-2.86(2H，m)，3.25(2H，s)，3.73(3H，s)，4.17(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5).
参考例36N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例35所得3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(0.79g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.37ml)和吡啶(0.43ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)提纯，得到1.06g(收率89％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.90-1.99(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.53-2.62(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，3.27(2H，s)，3.74(3H，s)，3.91(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.39(1H，d，J＝2.5).
参考例37N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.39g)、参考例36所得N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.06g)和三苯膦(0.74g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.44ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)提纯，得到1.70g(收率定量)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.90-1.99(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.54-2.63(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，3.27(2H，s)，3.73(3H，s)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.45(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.44-7.58(4H，m).
参考例38N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例10所得4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(650mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.33ml)和吡啶(0.39ml)，然后在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂仅有乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯，得到773mg(收率76％)为橙色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.82-1.98(4H，m)，2.13(3H，s)，3.47(1H，m)，3.63(1H，m)，3.72(1H，m)，3.84(1H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.60(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，d，J＝2.5).
参考例39N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(323mg)、参考例38所得N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(773mg)和三苯膦(581mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.34ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂仅有乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝9/1)提纯，得到733mg(收率71％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.82-1.98(4H，m)，2.12(3H，s)，3.48(1H，m)，3.61(1H，m)，3.70(1H，m)，3.85(1H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.63(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
参考例404-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(500mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，在冰冷却下加入氰酸钾(790mg)，在室温下搅拌过夜后，加入氰酸钾(790mg)，在40℃搅拌过夜，然后加入4N氯化氢二噁烷溶液(1.0ml)，再在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，减压馏去溶剂，得到523mg(收率88％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.53-1.67(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，3.18-3.31(2H，m)，3.51-3.64(2H，m)，4.92(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.0)，8.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.33(1H，d，J＝2.5).
参考例414-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺将参考例40所得4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.25g)溶解于乙酸(30ml)中，在室温下加入锡粉(2.47g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20/1)提纯，得到0.91g(收率81％)为淡橙色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.80-1.96(4H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.62-3.72(2H，m)，4.33(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
参考例42N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例41所得4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(907mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.45ml)和二异丙基乙胺(0.88ml)，然后在室温下搅拌过夜，之后加入氯磺酰乙酸乙酯(0.05ml)，再在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝30/1～20/1)提纯，得到809mg(收率57％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.83-1.99(4H，m)，3.47(2H，m)，3.61(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.58(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，d，J＝2.5).
参考例43N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(322mg)、参考例42所得N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(809mg)和三苯膦(610mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.36ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯，得到1015mg(收率94％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.99(4H，m)，3.48(2H，m)，3.59(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.62(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.33(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.57(4H，m).
参考例443-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)悬浮于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下加入甲磺酰氯(0.33ml)和三乙胺(1.09ml)后，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯，得到0.96g(收率73％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.06-2.14(4H，m)，2.84(3H，s)，3.29(2H，m)，3.55(2H，m)，4.82(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9.0)，8.16(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.33(1H，d，J＝2.5).
参考例453-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例44所得3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)硝基苯(955mg)溶解于乙酸(30ml)中，在室温下加入锡粉(1690mg)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝5/3)提纯，得到737mg(收率85％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.92-2.08(4H，m)，2.81(3H，s)，3.33-3.45(4H，m)，4.38(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5).
参考例46N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例45所得3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯胺(737mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.33ml)和吡啶(0.39ml)，然后在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝3/2)提纯，得到805mg(收率73％)为粉红色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.10(4H，m)，2.82(3H，s)，3.31(2H，m)，3.47(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.62(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.42(1H，d，J＝2.5).
参考例47N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(296mg)、参考例46所得N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(805mg)和三苯膦(560mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.33ml)，然后在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝20/1～10/1)提纯，得到835mg(收率79％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.09(4H，m)，2.82(3H，s)，3.30(2H，m)，3.48(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.65(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.35(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.50-7.55(2H，m)，7.56(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.5).
参考例483-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(3.00g)悬浮于吡啶(30ml)中，在室温下加入2-溴吡啶(1.25ml)后，在150℃搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/2)提纯，得到0.80g(收率20％)为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.93-2.06(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，3.60-3.72(2H，m)，3.79-3.90(2H，m)，4.79(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝7.0，5.0)，6.71(1H，d，J＝8.5)，7.04(1H，d，J＝9.0)，7.50(1H，m)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.20(1H，dd，J＝5.0，2.0)，8.32(1H，d，J＝3.0).
参考例493-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺将参考例48所得3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(796mg)溶解于乙酸(40ml)中，在室温下加入锡粉(1420mg)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯，得到680mg(收率94％)为淡红紫色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.83-1.95(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，3.41(2H，m)，3.95(2H，m)，4.34(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.59(1H，dd，J＝7.0，5.5)，6.69(1H，d，J＝8.5)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.85(1H，d，J＝8.5)，7.47(1H，m)，8.19(1H，m).
参考例50N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例49所得3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(680mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.32ml)和吡啶(0.36ml)，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯，得到858mg(收率85％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm(1.34(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，3.56(2H，m)，3.86(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.58(1H，m)，6.61(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8.5)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5)，7.48(1H，m)，8.19(1H，m).
参考例51N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(316mg)、参考例50所得N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(858mg)和三苯膦(590mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.35ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提纯，得到1100mg(收率98％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，3.57(2H，m)，3.84(2H，m)，4.00(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.61(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.61(1H，dd，J＝7.0，5.0)，6.69(1H，d，J＝8.5)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.33(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.48(1H，m)，7.50-7.58(4H，m)，8.19(1H，m).
参考例523-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.72g)、3-溴吡啶(2.01g)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.32g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.49g)和叔丁醇钠(1.22g)悬浮于甲苯(30ml)中，在70℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，滤去不溶物，减压馏去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物后，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9/1)提纯，得到1.56g(收率44％)为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.03-2.22(4H，m)，3.31(2H，m)，3.49(2H，m)，4.77(1H，m)，7.03(1H，d，J＝9.0)，7.18(1H，dd，J＝8.5，4.5)，7.24(1H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.5，1.5)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.32(1H，d，J＝3.0)，8.36(1H，d，J＝3.0).
参考例533-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺将参考例52所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.54g)溶解于乙酸(30ml)中，在室温下加入锡粉(2.74g)，在相同温度下搅拌1小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9/1)提纯，得到1.39g(收率99％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.92-2.11(4H，m)，3.14(2H，m)，3.56(2H，m)，4.31(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝9.0，2.0)，6.74(1H，d，J＝2.0)，6.84(1H，d，J＝9.0)，7.16(1H，dd，J＝8.5，4.5)，7.21(1H，m)，8.08(1H，d，J＝4.5)，8.34(1H，d，J＝2.5).
参考例54N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例53所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(1.38g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.93g)的二氯甲烷(5ml)溶液和吡啶(0.37ml)后，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9/1)提纯，得到1.61g(收率78％)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.97-2.15(4H，m)，3.24(2H，m)，3.51(2H，m)，3.93(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.56(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.18(1H，dd，J＝8.5，4.0)，7.21-7.28(2H，m)，7.42(1H，d，J＝2.5)，8.10(1H，d，J＝4.0)，8.35(1H，s).
参考例55N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(294mg)、参考例54所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(840mg)和三苯膦(630mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.38ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝97/3)提纯，得到2060mg(收率定量)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.97-2.16(4H，m)，3.25(2H，m)，3.49 (2H，m)，4.00(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.60(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.44-7.71(6H，m)，8.10(1H，m)，8.35(1H，m).
参考例563-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(3.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室温下加入4-溴吡啶(2.50g)和N-甲基吗啉(5.14ml)后，在150℃搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)提纯，得到1.27g(收率33％)为深黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.98-2.14(4H，m)，3.46-3.55(2H，m)，3.58-3.67(2H，m)，4.83(1H，m)，6.72(2H，d，J＝6.5)，7.03(1H，d，J＝9.0)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.28(2H，d，J＝6.5)，8.32(1H，d，J＝3.0).
参考例573-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺将参考例56所得3-氯-4-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.26g)溶解于乙酸(50ml)中，在室温下加入锡粉(2.24g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物用碳酸钾水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1～1/1)提纯，得到0.85g(收率74％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.85-2.05(4H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.65-3.73(2H，m)，4.37(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.69(2H，dd，J＝5.0，1.5)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.83(1H，d，J＝8.5)，8.25(2H，dd，J＝5.0，1.5).
参考例58N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例57所得3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(854mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.40ml)和吡啶(0.45ml)后，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物用碳酸钾水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝5/1～2/1)提纯，得到888mg(收率70％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.94-2.07(4H，m)，3.47(2H，m)，3.65(2H，m)，3.93(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.63(1H，m)，6.72(2H，dd，J＝5.0，1.5)，6.96(1H，d，J＝9.0)，7.25(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.43(1H，d，J＝2.5)，8.26(2H，dd，J＝5.0，1.5).
参考例59N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(327mg)、参考例58所得N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(887mg)和三苯膦(620mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.36ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)提纯，得到637mg(收率55％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.97-2.07(4H，m)，3.45(2H，m)，3.62(2H，m)，4.00(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.70(2H，d，J＝6.5)，6.96(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.53(2H，m)，7.56(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.5)，8.27(2H，d，J＝6.5).
参考例603-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.50g)溶解于乙醇(30ml)中，在室温下加入2-氯嘧啶(1.12g)，在30℃搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温后，过滤取得析出的结晶，得到标题化合物和2-氯嘧啶的混合物。向其中加入二氯甲烷，滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到1.29g(收率39％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.00-4.08(2H，m)，4.82(1H，m)，6.51(1H，t，J＝5.0)，7.04(1H，d，J＝9.0)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.32(1H，d，J＝3.0)，8.33(2H，d，J＝5.0).
参考例613-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺将参考例60所得3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.29g)溶解于乙酸(40ml)中，在室温下加入锡粉(2.28g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝2/1)提纯，得到1.01g(收率86％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.80-1.90(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，3.67(2H，m)，4.20(2H，m)，4.37(1H，m)，6.46(1H，t，J＝4.5)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.85(1H，d，J＝8.5)，8.30(2H，d，J＝4.5).
参考例62N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例61所得3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(1.01g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.47ml)和吡啶(0.53ml)后，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提纯，得到1.29g(收率85％)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.85(2H，m)，3.93(2H，s)，4.09(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.61(1H，m)，6.48(1H，t，J＝4.5)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，d，J＝2.5)，8.32(2H，d，J＝4.5).
参考例63N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.47g)、参考例62所得N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.29g)和三苯膦(0.89g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.52ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)提纯，得到1.59g(收率94％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.87(2H，m)，4.00(2H，s)，4.06(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.64(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.43(1H，d，J＝16.0)，6.48(1H，t，J＝4.5)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.50-7.55(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5)，7.57(1H，s)，8.31(2H，d，J＝4.5).
参考例643-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在室温下加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1.08g)和碳酸钾(1.08g)后，在相同温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝25/1)提纯，得到0.98g(收率72％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.39-2.49(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.56(2H，s)，4.60(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.27(1H，dd，J＝8.0，5.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，8.12(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0)，8.52(1H，dd，J＝5.0，1.5)，8.56(1H，d，J＝1.5).
参考例653-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯胺将参考例64所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(980mg)溶解于乙酸(50ml)中，在室温下加入锡粉(1670mg)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提纯，得到874mg(收率98％)为淡黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.32(2H，m)，2.76(2H，m)，3.55(2H，s)，4.16(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5)，7.27(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.5)，8.51(1H，d，J＝6.5)，8.55(1H，s).
参考例66N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例65所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯胺(874mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.39ml)和吡啶(0.44ml)后，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)提纯，得到770mg(收率60％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.38(2H，m)，2.72(2H，m)，3.55(2H，s)，3.91(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.39(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.27(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝7.5)，8.51(1H，d，J＝3.5)，8.56(1H，s).
参考例67N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(275mg)、参考例66所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(770mg)和三苯膦(520mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.30ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1～5/1)提纯，得到949mg(收率95％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.38(2H，m)，2.70(2H，m)，3.54(2H，s)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.42(1H，m)，4.46 (2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.26(1H，dd，J＝7.5，5.0)，7.30(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，7.48-7.54(3H，m)，7.55(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.5)，8.51(1H，dd，J＝5.0，1.5)，8.55(1H，d，J＝1.5).
参考例684-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺将参考例3所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(2.40g)溶解于乙酸(50ml)中，在室温下分4次加入锌粉(5.60g)，在相同温度下搅拌2小时。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到1.99g(收率87％)为橙色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.77(2H，m)，1.87(2H，m)，3.31(2H，m)，3.72(2H，m)，4.26(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝9.0).
参考例69N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例68所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(1.50g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.74ml)和吡啶(0.56ml)后，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到1.19g(收率54％)为淡红色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.79-1.92(4H，m)，3.46(2H，m)，3.64(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.52(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.22(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
参考例70N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.40g)、参考例69所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.19g)和三苯膦(0.79g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.50ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提纯，得到1.20g(收率78％)为淡红色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.79-1.92(4H，m)，3.47(2H，m)，3.62(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.55(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.32(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.50-7.58(4H，m).
参考例71N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例70所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.25g)溶解于乙醇(15ml)中，在室温下加入4N氯化氢二噁烷溶液(15ml)，然后在相同温度下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到1.10g(收率定量)为淡黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.76-1.88(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.85(2H，m)，3.20(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.50(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.32(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.59(4H，m).
参考例72N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例71所得N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.10g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室温下加入4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.59g)和碳酸钾(0.59g)后，在相同温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯，得到0.97g(收率75％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.95(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.38(2H，m)，2.70(2H，m)，3.53(2H，s)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.28(2H，d，J＝6.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.54(2H，m)，7.53(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，s)，8.54(2H，d，J＝6.0).
参考例732-(2-溴乙基)吡啶将2-吡啶乙醇(1.00ml)溶解于四氢呋喃(20ml)中，在室温下加入三苯膦(3.51g)和四溴化碳(4.44g)后，在相同温度下搅拌过夜。向反应溶液中加入乙醚，滤去不溶物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/3)提纯，得到1.30g(收率78％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.34(2H，t，J＝7.0)，3.78(2H，t，J＝7.0)，7.15-7.23(2H，m)，7.64(1H，m)，8.57(1H，m).
参考例743-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.50g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室温下加入参考例73所得2-(2-溴乙基)吡啶(1.30g)和碳酸钾(1.21g)后，在相同温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提纯，得到1.57g(收率74％)为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.89-2.00(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.52(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.83(2H，m)，3.01(2H，m)，4.59(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，7.13(1H，dd，J＝7.5，5.0)，7.20(1H，d，J＝8.0)，7.61(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0)，8.53(1H，d，J＝5.0).
参考例753-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯胺将参考例74所得3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.57g)溶解于乙酸(50ml)中，在室温下加入锡粉(2.58g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取5次。用饱和食盐水洗涤萃取液后，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝5/1～1/1)提纯，得到1.26g(收率87％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3))δppm1.82-1.94(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.40(2H，m)，2.81(2H，m)，2.89(2H，m)，3.02(2H，m)，4.15(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5)，7.12(1H，dd，J＝7.5，5.0)，7.20(1H，d，J＝8.0)，7.60(1H，m)，8.52(1H，d，J＝5.0).
参考例76N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例75所得3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯胺(1.26g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.54ml)和吡啶(0.61ml)后，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提纯，得到1.50g(收率82％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.97(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.50(2H，m)，2.77-2.92(4H，m)，3.03(2H，m)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.13(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.17-7.24(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2.5)，7.61(1H，m)，8.53(1H，d，J＝5.0).
参考例77N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.52g)、参考例76所得N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.50g)和三苯膦(0.98g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.57ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)提纯，得到1.73g(收率89％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.98(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.51(2H，m)，2.78-2.92(4H，m)，3.03(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.12(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.55(3H，m)，7.56(1H，s)，7.60(1H，m)，8.53(1H，d，J＝4.5).
参考例783-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(4.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，在室温下加入环戊基溴(1.96ml)和碳酸钾(3.23g)后，在100℃搅拌7小时。由于反应进行缓慢，加入环戊基溴(0.70ml)，再在100℃搅拌2小时，在120℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)提纯，得到2.35g(收率46％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.37-1.48(2H，m)，1.50-1.61(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，1.85-2.00(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.50(2H，m)，2.57(1H，m)，2.75(2H，m)，4.59(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0).
参考例793-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例78所得3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.35g)溶解于乙酸(50ml)中，在室温下加入锡粉(4.29g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取5次。用饱和食盐水洗涤萃取液后，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝5/1～1/1)提纯，得到1.97g(收率92％)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48-1.61(2H，m)，1.61-1.78(4H，m)，1.86-2.02(4H，m)，2.06-2.19(2H，m)，2.76(2H，m)，2.85(1H，m)，2.94(2H，m)，4.29(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.73(1H，d，J＝2.5)，6.79(1H，d，J＝8.5).
参考例80N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例79所得3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯胺(1.97g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.94ml)和吡啶(1.08ml)后，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝25/1～10/1)提纯，得到1.09g(收率37％)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.38-1.62(4H，m)，1.62-1.77(2H，m)，1.80-1.96(4H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.47(2H，m)，2.59(1H，m)，2.79(2H，m)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.39(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.39(1H，d，J＝2.5).
参考例81N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.39g)、参考例80所得N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.09g)和三苯膦(0.77g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.45ml)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1～5/1)提纯，得到1.30g(收率91％)为黄褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.40-1.61(4H，m)，1.64-1.80(2H，m)，1.83-1.99(4H，m)，1.99-2.14(2H，m)，2.40-2.68(3H，m)，2.68-2.87(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.55(3H，m)，7.56(1H，s).
参考例821-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮缩乙二醇将4-哌啶酮缩乙二醇(piperidone ethylene ketal)(9.6g)溶解于丙酮(100ml)中，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(16.0g)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，然后用乙醚稀释残余物，用水和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到为淡黄色固体的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮缩乙二醇(17.4g)。
随后将其溶解于乙醚(200ml)中，在-78℃滴加N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(13.0ml)和1N仲丁基锂(环己烷和己烷的混合溶液)(88.0ml)，然后在-30℃搅拌30分钟。将反应溶液再次冷却至-78℃后，加入甲基碘，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中注入水，之后用乙醚萃取，用水和饱和食盐水依次洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝9/1)提纯，得到6.0g(收率34％)为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.23(3H，d，J＝7.0)，1.46(9H，s)，1.55-1.70(4H，m)，1.85-1.90(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.90-4.05(4H，m)，4.47(1H，m).
参考例831-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮将参考例82所得1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮缩乙二醇(6.00g)溶解于丙酮(150ml)中，在冰冷却下加入对甲苯磺酸一水合物(4.40g)，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，之后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂，得到2.40g(收率48％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.0)，1.49(9H，s)，2.20-2.30(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.65-2.70(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.90.-4.05(1H，m)，4.20-4.30(1H，m).
参考例841-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-甲基哌啶在氮气气氛下，将氢化铝锂(1.30g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，在冰冷却下滴加参考例83所得1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮(2.40g)后，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入硫酸钠·10水合物，再在室温下搅拌1小时。滤去不溶物，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到分别为黄色油状物的0.95g(收率39％)标题化合物的低极性化合物和1.02g(收率42％)高极性化合物。
高极性化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.14(3H，d，J＝7.0)，1.30-1.40(1H，m)，1.45-1.55(1H，m)，1.46(9H，s)，1.80-1.85(1H，m)，1.90-1.95(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.45-4.55(1H，m).
低极性化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，d，J＝7.0)，1.46(9H，s)，1.60-1.75(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.80-3.85(1H，m)，4.15-4.20(1H，m)，4.25-4.35(1H，m).
参考例854-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯将参考例84所得1-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-甲基哌啶的高极性化合物(1.02g)、2-氯-4-硝基苯酚(0.83g)和三苯膦(1.62g)溶解于二氯甲烷(60ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.97ml)，然后在室温下搅拌8小时。由于反应进行缓慢，加入三苯膦(1.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.97ml)，再在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到1.15g(收率76％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，d，J＝7.0)，1.48(9H，s)，1.75-1.85(1H，m)，1.95-2.05(3H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.87(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，8.15(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.32(1H，d，J＝2.5).
参考例863-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯将参考例85所得4-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.15g)悬浮于90％甲酸(3.10g)中，加入37％甲醛水(2.50g)，在100℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，用碳酸钾水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9/1)提纯，得到0.80g(收率90％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝6.0)，1.64(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.05-2.25(4H，m)，2.32(3H，s)，3.00(1H，m)，4.39(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，8.12(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.30(1H，d，J＝2.5).
参考例873-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例86所得3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯(800mg)溶解于乙酸(20ml)中，在室温下加入锡粉(1700mg)，在相同温度下搅拌4小时。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，向残余物中加入饱和碳酸钾水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到690mg(收率96％)为红褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.13(3H，d，J＝6.0)，1.52(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.90-2.15(4H，m)，2.27(3H，s)，2.93(1H，m)，3.95(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.83(1H，d，J＝8.5).
参考例88N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例87所得3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(690mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.40ml)和吡啶(0.25ml)后，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9/1～3/1)提纯，得到800mg(收率73％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，t，J＝7.0)，1.26(3H，m)，1.55-1.70(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.55-2.75(3H，m)，2.80-3.30(3H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0)，4.20(2H，s)，4.45-4.55(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.29(1H，d，J＝2.5).
参考例89N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(320mg)、参考例88所得N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(800mg)和三苯膦(680mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.40ml)，然后在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1～二氯甲烷/甲醇＝9/1)提纯，得到1100mg(收率定量)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.14(3H，d，J＝6.0)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.50-1.65(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.95-2.20(4H，m)，2.29(3H，s)，2.95(1H，m)，3.98(2H，s)，4.21(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，m)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.65-7.70(1H，m).
参考例90中氮茚-7-醇(indolizin-7-ol)在氮气气氛下，将氢化铝锂(2.30g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，在冰冷却下滴加按照Heterocycles，43，1391(1996)中所述方法由4，4-二乙氧基丁胺和1，3-丙酮二羧酸二乙酯合成的中氮茚-7-酮(2.80g)后，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入硫酸钠·10水合物，再在室温下搅拌1小时。滤去不溶物，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝4/1)提纯，得到1.70g(收率59％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.24(1H，m)，1.40-1.50(1H，m)，1.55-1.80(2H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.00-2.15(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.65(1H，m).
参考例913-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺将2-氯-4-硝基苯酚(5.2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，在冰冷却下滴加甲氧基甲氧基氯(2.7ml)和三乙胺(5.0ml)后，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水依次洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到为黄色油状物的3-氯-4-甲氧基甲氧基硝基苯(8.1g)。
随后将其溶解于丙酮(100ml)和水(100ml)的混合溶剂中，在室温下加入锌粉(9.8g)和氯化铵(8.0g)后，在60℃搅拌40分钟。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到5.4g(收率96％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm3.53(3H，s)，5.11(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.98(1H，d，J＝8.5).
参考例92N-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯将参考例91所得3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺(5.4g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(4.7ml)和吡啶(2.9ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水依次洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝19/1)提纯，得到8.0g(收率82％)为红褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，3.52(3H，s)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，5.24(2H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.41(1H，m).
参考例93N-[3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(1.6g)、参考例92所得N-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(3.4g)和三苯膦(3.2g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml)，然后在室温下搅拌40分钟。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷乙酸乙酯＝19/1)提纯，得到3.9g(收率81％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，3.51(3H，s)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，5.25(2H，s)，6.22(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.42(1H，d，J＝15.5)，7.20(1H，m)，7.34(1H，m)，7.41(1H，m)，7.50-7.60(4H，m).
参考例94N-[3-氯-4-羟基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例93所得N-[3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(3.9g)溶解于乙酸乙酯(50ml)和二噁烷(50ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入4N氯化氢二噁烷溶液(25ml)后，在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液中和反应溶液后，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水依次洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到3.6g(收率定量)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.40(1H，d，J＝16.0)，7.03(1H，m)，7.32(1H，m)，7.41(1H，m)，7.50-7.60(4H，m).
参考例95N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例94所得N-[3-氯-4-羟基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.0g)、参考例90所得中氮茚-7-醇(1.7g)和三苯膦(3.2g)溶解于二氯甲烷(60ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml)，然后在室温下搅拌6小时。由于反应进行缓慢，加入三苯膦(3.2g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml)，然后再在相同温度下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝2/1)提纯，得到0.6g为橙色油状物的含有杂质的标题化合物。
参考例96N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯将4-甲氧基甲氧基苯胺(20.9g)溶解于二氯甲烷(400ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(18.0ml)和吡啶(33ml)，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到28.0g(收率67％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，3.48(3H，s)，3.90(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，5.16(2H，s)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.28(2H，d，J＝9.0).
参考例97N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.53g)、参考例96所得N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(1.00g)和三苯膦(1.12g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.66ml)，然后在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到1.38g(收率94％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.37(3H，t，J＝7.0)，3.48(3H，s)，3.99(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.0)，4.49(2H，d，J＝6.0)，5.18(2H，s)，6.25(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，7.06(2H，d，J＝9.0)，7.40(1H，t，J＝7.0)，7.41(2H，d，J＝9.0)，7.52(1H，d，J＝7.0)，7.54(1H，d，J＝7.0)，7.56(1H，s).
参考例98N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-羟基苯基)氨磺酰乙酸乙酯将参考例97所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(10.7g)溶解于乙酸乙酯(120ml)中，在冰冷却下加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(80ml)后，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层后。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到9.1g(收率95％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，3.98(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.0)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.39(1H，d，J＝16.0)，6.84(2H，d，J＝9.0)，7.34(2H，d，J＝9.0)，7.39(1H，t，J＝7.5)，7.50(2H，m)，7.54(1H，s).
参考例99N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例98所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-羟基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(700mg)、4-羟基-1-甲基哌啶(410mg)和三苯膦(920mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.55ml)，然后在室温下搅拌过夜。由于反应进行缓慢，加入4-羟基-1-甲基哌啶(410mg)、三苯膦(920mg)和偶氮二羧酸二乙酯(0.55ml)，之后再在相同温度下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝2/1～1/1)提纯，得到690mg(收率79％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.70-1.90(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.98(2H，s)，4.25-4.35(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.40(1H，d，J＝16.0)，6.90(2H，d，J＝9.0)，7.35-7.45(1H，m)，7.38(2H，d，J＝9.0)，7.45-7.55(3H，m).
参考例1004-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯将1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(1.45g)、按照J.Org.Chem.，63，4199(1998)中所述方法由3-三氟甲基硝基苯合成的2-三氟甲基-4-硝基苯酚(1.38g)和三苯膦(2.27g)溶解于二氯甲烷(65ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.4ml)后，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷)提纯，得到2.28g(收率88％)为淡黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.49(9H，s)，1.88-1.99(4H，m)，3.51(2H，m)，3.64(2H，m)，4.83(1H，m)，7.09(1H，d，J＝9.0)，8.41(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.53(1H，d，J＝3.0).
参考例1014-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯将参考例100所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯(2.45g)悬浮于90％甲酸(8.80g)中，加入37％甲醛水溶液(5.50g)，在100℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1)提纯，得到1.82g(收率95％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.94-2.02(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.33(3H，s)，2.40-2.53(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，4.68(1H，m)，7.07(1H，d，J＝9.0)，8.39(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.51(1H，d，J＝3.0).
参考例1024-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺将参考例101所得4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯(1.82g)溶解于乙醇(30ml)中，加入披钯碳催化剂(0.18g)后，在氢气气氛、室温下搅拌4.5小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1～1/1)提纯，得到1.55g(收率95％)为淡褐色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.85-2.00(4H，m)，2.29(3H，s)，2.25-2.40(2H，m)，2.55-2.70(2H，m)，4.31(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.83(1H，d，J＝8.5)，6.91(1H，d，J＝3.0).
参考例103N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例102所得4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺(1.55g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.76ml)和吡啶(0.91ml)后，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，之后用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提纯，得到2.39g(收率定量)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，2.00-2.15(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.62(3H，s)，2.80-3.15(4H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.72(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.62(1H，d，J＝2.5).
参考例104N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(500mg)、参考例103所得N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1333mg)和三苯膦(990mg)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.58ml)后，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝15/1)提纯，得到755mg(收率43％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.10(4H，m)，2.33(3H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.53(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.50-7.60(4H，m)，7.71(1H，d，J＝2.5).
参考例1054-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯将1叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(50.1g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(550ml)中，在冰冷却下加入氢化钠(10.5g)，在相同温度下搅拌30分钟后，滴加4-氟代硝基苯(42.2g)的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)溶液，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝13/7)提纯，得到75.1g(收率93％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(9H，s)，1.76(2H，m)，1.91(2H，m)，3.34(2H，m)，3.65(2H，m)，4.56(1H，m)，6.91(2H，d，J＝9.0)，8.15(2H，d，J＝9.0).
参考例1064-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺将参考例105所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯(11.9g)溶解于甲醇(100ml)中，加入披钯碳催化剂(1.9g)后，在氢气气氛、室温下搅拌4小时。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到10.7g(收率99％)为淡红色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.71(2H，m)，1.87(2H，m)，3.27(2H，m)，3.71(2H，m)，4.26(1H，m)，6.63(2H，d，J＝8.5)，6.76(2H，d，J＝8.5).
参考例107N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例106所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺(4.39g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(2.4ml)和吡啶(2.4ml)后，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到4.96g(收率75％)为淡红色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，3.34(2H，m)，3.69(2H，m)，3.89(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.44(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5)，7.27(2H，d，J＝8.5).
参考例108N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.80g)、参考例107所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.21g)和三苯膦(1.70g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.0ml)后，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提纯，得到2.15g(收率74％)为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，3.34(2H，m)，3.68(2H，m)，3.98(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.45(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.0)，6.24 (1H，dt，J＝15.5，6.0)，6.40(1H，d，J＝15.5)，6.90(2H，d，J＝8.5)，7.39(3H，m)，7.51(2H，m)，7.55(1H，s).
参考例1094-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基硝基苯将1-叔丁氧基羰基4-羟基哌啶(3.62g)、2-甲基-4-硝基苯酚(2.55g)和三苯膦(5.25g)溶解于二氯甲烷(100ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.2ml)后，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷)提纯，得到4.07g为淡黄色油状物的含有杂质的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.84(2H，m)，1.95(2H，m)，2.29(3H，s)，3.49(2H，m)，3.62(2H，m)，4.66(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5)，8.07(2H，m).
参考例1104-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺将参考例109所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基硝基苯(4.07g)溶解于甲醇(40ml)中，加入披钯碳催化剂(0.41g)后，在氢气气氛、室温下搅拌4小时。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到2.73g(从参考例109开始的两步骤总收率53％)为淡红色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.74(2H，m)，1.87(2H，m)，2.17(3H，s)，3.30(2H，m)，3.68(2H，m)，4.25(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.53(1H，d，J＝2.5)，6.68(1H，d，J＝8.5).
参考例111N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例110所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺(1.63g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.86ml)和吡啶(0.81ml)后，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到1.84g(收率76％)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.78(2H，m)，1.89(2H，m)，2.22(3H，s)，3.43(2H，m)，3.62(2H，m)，3.90(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.48(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8.0)，7.12(2H，m).
参考例112N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.64g)、参考例111所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.84g)和三苯膦(1.26g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.76ml)后，在相同温度下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝12/1)提纯，得到1.90g(收率79％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.78(2H，m)，1.89(2H，m)，2.21(3H，s)，3.44(2H，m)，3.60(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.50(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.80(1H，d，J＝8.0)，7.24 (2H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.50(1H，d，J＝7.5)，7.52(1H，d，J＝8.0)，7.56(1H，s).
参考例1135-硝基水杨酸乙酯将5-硝基水杨酸(10.8g)溶解于乙醇(100ml)中，在室温下加入浓硫酸(92.0g)后，在7.5小时加热回流。将反应溶液冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和饱和食盐水依次洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂后，得到10.7g(收率85％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47(3H，t，J＝7.0)，4.49(2H，q，J＝7.0)，7.09(1H，d，J＝9.0)，8.33(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.79(1H，d，J＝3.0).
参考例1144-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-乙氧基羰基硝基苯将1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(10.2g)、参考例113所得5-硝基水杨酸乙酯(10.7g)和三苯膦(17.3g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(10.4ml)后，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/1)提纯，向所得黄色固体中加入己烷过滤，得到12.3g(收率61％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.91(4H，m)，3.58(4H，m)，4.39(2H，q，J＝7.0)，4.79(1H，m)，7.04(1H，d，J＝9.0)，8.32(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.69(1H，d，J＝3.0).
参考例1154-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-羧基硝基苯将参考例114所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-乙氧基羰基硝基苯(1.0g)溶解于乙醇(10ml)中，在室温下加入氢氧化钾水溶液(将0.2g溶解于0.5ml水中形成的溶液)后，加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，加入1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤萃取液。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到0.9g(收率96％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.87(1H，m)，7.13(1H，d，J＝9.0)，8.39(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.93(1H，d，J＝3.0).
参考例1164-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基硝基苯将参考例115所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-羧基硝基苯(0.9g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下加入氯甲酸异丁酯(0.3ml)和三乙胺(0.4ml)，在相同温度下搅拌1小时后，加入28％氨水(0.2ml)，再在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝19/1)提纯，得到0.9g(收率98％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.75-3.90(2H，m)，4.81(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.0)，8.33(1H，dd，J＝9.0，3.0)，9.09(1H，d，J＝3.0).
参考例1174-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯胺将参考例116所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基硝基苯(5.7g)溶解于甲醇(80ml)中，加入披钯碳催化剂(0.6g)，在氢气气氛、室温下搅拌2.5小时。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝19/1)提纯，得到4.8g(收率91％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.19(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.44(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.84(1H，d，J＝9.0)，7.50(1H，d，J＝3.0).
参考例118N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例117所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯胺(4.8g)溶解于二氯甲烷(80ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(2.5ml)和吡啶(2.3ml)后，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝19/1)提纯，向所得橙色固体中加入乙醚过滤，得到3.7g(收率53％)为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.70-1.85(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，3.27(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，3.94(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0)，4.65(1H，m)，7.02(1H，d，J＝9.0)，7.59(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.12(1H，d，J＝3.0).
参考例119N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.7g)、参考例118所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.0g)和三苯膦(1.5g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.9ml)后，在室温下搅拌8小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯，得到2.5g(收率94％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75-1.85(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.27(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.53(2H，d，J＝7.0)，4.66(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，7.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，7.01(1H，m)，7.39(1H，m)，7.45-7.60(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.32(1H，m).
参考例1204-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺将参考例100所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯(2.28g)溶解于甲醇(50ml)中，加入披钯碳催化剂(0.20g)后，在氢气气氛、室温下搅拌5小时。过滤反应溶液后，减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到1.69g(收率80％)为淡红色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.76-1.88(4H，m)，3.43(2H，m)，3.59(2H，m)，4.46(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.83(1H，d，J＝9.0)，6.91(1H，d，J＝3.0).
参考例121N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例120所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺(1.69g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.76ml)和吡啶(0.49ml)后，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到1.74g(收率73％)为淡红色油状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.48(9H，s)，1.83-1.94(4H，m)，3.48-3.60(4H，m)，3.91(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.65(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.56(1H，d，J＝2.5).
参考例122N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.57g)、参考例121所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.74g)和三苯膦(1.07g)溶解于二氯甲烷(27ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.65ml)后，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝12/1)提纯，得到2.06g(收率93％)为无色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.82-1.92(4H，m)，3.46-3.62(4H，m)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.48(2H，d，J＝6.5)，4.66(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.98(1H，d，J＝7.5)，7.41(1H，dd，J＝8.0，7.5)，7.52(2H，m)，7.57(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.0)，7.72(1H，d，J＝2.0).
参考例1233-氯-4-(托烷-3-基氧基)硝基苯将3-托品醇(tropanol)(6.7g)、2-氯-4-硝基苯酚(8.2g)和三苯膦(16.1g)溶解于二氯甲烷(200ml)和四氢呋喃(50ml)的混合溶剂中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(9.7ml)后，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝19/1)提纯，得到8.5g(收率60％)为淡黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.65-1.75(2H，m)，2.00-2.10(4H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.46(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，4.68(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.11(1H，dd，J＝3.0，9.0)，8.28(1H，d，J＝3.0).
参考例1243-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯胺将参考例123所得3-氯-4-(托烷-3-基氧基)硝基苯(8.5g)溶解于乙酸(500ml)中，在室温下加入锡粉(17.0g)，在相同温度下搅拌过夜。过滤反应溶液后，用碳酸钾水溶液中和滤液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝3/1)提纯，得到2.5g(收率32％)为无色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.50-1.60(2H，m)，1.85-1.95(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.38(3H，s)，3.20-3.30(2H，m)，4.23(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝3.0，8.5)，6.71(1H，d，J＝3.0)6.81(1H，d，J＝8.5).
参考例125N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例124所得3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯胺(2.5g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷却下滴加氯磺酰乙酸乙酯(1.5ml)和吡啶(0.9ml)后，在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝4/1)提纯，得到3.5g(收率89％)为淡褐色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.0)，1.95-2.05(2H，m)，2.20-2.25(2H，m)，2.30-2.75(4H，m)，2.84(3H，s)，3.89(2H，m)，3.98(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0)，4.49(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.45(1H，d，J＝2.5).
参考例126N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(1.4g)、参考例125所得N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(3.5g)和三苯膦(2.9g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.8ml)后，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝19/1～9/1)提纯，得到1.3g(收率27％)为黄色无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.55-1.65(2H，m)，1.90-2.00(4H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.37(3H，s)，3.27(2H，m)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.50(1H，m)，6.21(1H，dt，J＝6.5，16.0)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，m)，7.29(1H，m)，7.40(1H，m)，7.50-7.60(4H，m).
参考例1303-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯-1-醇将按照J.Organomet.Chem.，332，1(1987)中所述方法合成的2-二乙基膦酰基-2-氟乙酸(4.35g)溶解于四氢呋喃(90ml)中，在-78℃滴加1.6N丁基锂己烷溶液(28ml)，在相同温度下搅拌1小时后，用10分钟滴加3-氰基苯甲醛(2.66g)的四氢呋喃(10ml)溶液，再在相同温度下搅拌3小时。将反应溶液升温至0℃后，加入水，分离水层，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层2次。将所有水层合并，然后用浓盐酸将溶液的pH调节至4，用叔丁基甲基醚萃取5次，用无水硫酸钠干燥萃取液。减压馏去溶剂，得到为白色固体的中间体化合物(3.47g)。
随后，将所得中间体化合物(1.15g)和三乙胺(0.92ml)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下加入氯碳酸乙酯(0.63ml)后，在室温下搅拌15分钟。减压浓缩反应溶液后，向残余物中加入乙酸乙酯，滤去不溶物。减压浓缩滤液后，将残余物溶解于四氢呋喃(10ml)中，在冰冷却下加入硼氢化钠水溶液(将0.45g溶解于5ml水中形成的溶液)后，在室温下搅拌18小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液后，用叔丁基甲基醚萃取3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到0.33g(收率31％)为无色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm4.32(2H，dd，J＝12.5，5.5)，5.82(1H，d，J＝37.5)，7.45(1H，t，J＝8.0)，7.53(1H，d，J＝8.0)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.81(1H，s).
参考例131N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例130所得3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯-1-醇(0.45g)、参考例107所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.12g)和三苯膦(0.80g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.48ml)后，在相同温度下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝15/1)提纯，得到1.40g(收率92％)为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.74(2H，m)，1.90(2H，m)，3.34(2H，m)，3.68(2H，m)，4.00(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.46(1H，m)，4.54(2H，d，J＝15.0)，5.62(1H，d，J＝36.5)，6.92(2H，d，J＝9.5)，7.42(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.0)，7.63(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，s).
参考例132N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯将参考例130所得3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯-1-醇(0.80g)、参考例118所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.20g)和三苯膦(1.50g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.86ml)后，在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应溶液后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/4～1/2)提纯，得到3.40g(收率定量)为淡黄无定形固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75-1.84(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.76-3.84(2H，m)，4.01(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.57-4.70(3H，m)，5.65(1H，d，J＝36.5)，7.03(1H，d，J＝9.0)，7.38-7.74(5H，m)，8.35(1H，d，J＝3.0).
参考例1333-[3-[N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]氨基]-1-(E)-丙烯基]苄腈将参考例1所得3-氰基肉桂醛(0.64g)、参考例117所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯胺(1.36g)和粉末分子筛5A(5.06g)悬浮于甲苯(30ml)中，加热回流2.5小时。将反应溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到亚胺衍生物。
随后，将所得亚胺衍生物悬浮于乙醇(30ml)中，在冰冷却下加入硼氢化钠(0.31g)和氯化铈(0.32g)，在室温下搅拌过夜后，加入硼氢化钠(0.16g)，再在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝7/3～0/10)提纯，得到1.77g(收率92％)为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.68-1.79(2H，m)，1.98-2.17(2H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.78-3.88(2H，m)，3.99(2H，d，J＝5.5)，4.45(1H，m)，6.38(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.60(1H，d，J＝16.0)，6.75(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.89(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.53(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0)，7.63(1H，s).
参考例134N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺将参考例133所得3-[3-[N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]氨基]-1-(E)-丙烯基]苄腈(0.85g)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在冰冷却下滴加甲磺酰氯(0.17ml)和吡啶(0.29ml)后，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入甲醇(3ml)后，减压浓缩，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/0～9/1)提纯，得到1.01g(收率定量)为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.74-1.85(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.96(3H，s)，3.23-3.32(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.68(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.48(1H，d，J＝16.0)，7.02(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.49-7.57(4H，m)，8.18(1H，d，J＝3.0).
参考例135N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]乙磺酰胺将参考例133所得3-[3-[N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]氨基]-1-(E)-丙烯基]苄腈(0.92g)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在冰冷却下滴加乙磺酰氯(0.22ml)和吡啶(0.31ml)后，在室温下搅拌过夜，在冰冷却下滴加乙磺酰氯(0.04ml)和吡啶(0.16ml)后，再在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入甲醇(3ml)后，减压浓缩，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/0～9/1)提纯，得到1.08g(90％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(3H，t，J＝7.5)，1.47(9H，s)，1.72-1.82(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，3.08(2H，q，J＝7.5)，3.22-3.31(2H，m)，3.74-3.83(2H，m)，4.48(2H，d，J＝6.5)，4.66(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.44(1H，d，J＝16.0)，7.00(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，t，J＝7.5)，7.48-7.55(4H，m)，8.16(1H，d，J＝3.0).
试验例1抗因子Xa活性的测定抗因子Xa活性的测定通过将Hara等人的方法[Thrombo.Haemost.，71，314(1994)]部分改变后进行。将含有0.9％氯化钠、0.4mM显色底物S-2222(第一化学药品)和被检化合物的50mM的Tris盐酸缓冲液(pH8.4)混合，通过添加0.25单位/ml的人因子Xa(Cosmobio Co.，Ltd.)使反应开始。在对照组中，用蒸馏水代替被检化合物加入到缓冲液中。将反应溶液(总容量0.1ml)在室温下温育5分钟。用96孔小平板计数器(Model 550，Biorad)持续测定405nm的吸光度，计算出5分钟内吸光度的增加，作为因子Xa活性的指标。为了评价被检化合物抗因子Xa的活性，求出被检化合物抑制因子Xa活性50％时的浓度(IC50值)。
结果表明，本发明的具有上述通式(1)的苄脒衍生物具有优异的活化凝血因子X抑制作用。IC50值在15nM以下的化合物列于表2中。此外，表中化合物A表示WO98/31661(EP976722)中所记载的N-[4-[1-亚氨乙基-4-哌啶氧基]苯基]-N-[2-(3-脒基苯氧基)乙基]氨磺酰乙酸的2盐酸盐。
表2


试验例2抗胰蛋白酶活性的测定抗胰蛋白酶活性的测定通过将Taniuchi等人的方法[Thromb.Haemost.，79，543(1998)]部分改变后进行。将85μl含有0.9％氯化钠的50mM Tris盐酸缓冲液(pH8.4)、5μl显色底物S-2222(终浓度0.4mM，第一化学药品)和5μl被检化合物混合，通过加入5μl牛胰蛋白酶(终浓度0.25μg蛋白质/ml，Sigma)开始反应。在对照组中，用蒸馏水代替被检化合物加入到缓冲液中。将反应溶液(总容量0.1ml)在室温下温育。用96孔小平板计数器(Model 550，Biorad)连续测定405nm的吸光度，计算出5分钟内吸光度的增加作为胰蛋白酶活性的指标。为了评价被检化合物的抗胰蛋白酶活性，求出被检化合物抑制胰蛋白酶活性50％时所需的浓度(IC50值)。结果列于表3中。
表3

制剂例1硬胶囊剂将50mg粉末状的实施例27的化合物、128.7mg乳糖、70mg纤维素和1.3mg硬脂酸镁混合，使其通过60目筛后，将该粉末装入250mg的3号明胶胶囊中，制成胶囊剂。
制剂例2片剂将50mg粉末状的实施例27的化合物、124mg乳糖、25mg纤维素和1mg硬脂酸镁混合，通过压片机压片，制成每颗200mg的片剂。可根据需要将该片剂包糖衣。
制剂例3注射剂将1.5％重量的实施例27的化合物在10％容量的丙二醇中搅拌，然后用注射用水调整成一定容量，灭菌，制成注射剂。
产业上的可利用性本发明的具有上述通式(1)的化合物、其药理学上可接受的盐或其前药具有优异的活化凝血因子X抑制作用，并且毒性小，可用作药物，特别是凝血性疾病(例如脑血栓、心肌梗死或末梢循环障碍等血栓性疾病)的预防药或治疗药(尤其是治疗药)。
当将本发明的具有通式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐用作上述疾病的治疗药或预防药时，可通过将其本身或者与适当的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口或者制成注射剂或栓剂等非经口给药。
这些制剂可以用赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁兰等有机类赋形剂；和轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钾等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钾等硫酸盐等的无机类赋形剂)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；胶态二氧化硅；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸、苯甲酸钠；DL白氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；和上述淀粉衍生物中所举的例子)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉.纤维素类)、乳化剂(例如皂土、V字胶等胶质粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；和聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂)、稳定剂(羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸)、矫味剂(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等)、稀释剂等添加剂通过众所周知的方法制备。
其用量随症状、年龄等不同而不同，对于成人，理想的是在经口给药的情况下，每次给药的下限为1mg(优选10mg)，上限为1000mg(优选500mg)；在静脉内给药的情况下，每次给药的下限为0.5mg(优选5mg)，上限为500mg(优选250mg)；根据症状每日给药1-6次。
权利要求
1.通式 所示化合物、其药理学上可接受的盐及其前药，上式中，R1表示氢原子、卤原子、碳原子数1-6的烷基或羟基，R2表示氢原子或卤原子，R3表示氢原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的羟基取代的烷基、碳原子数2-7的羧基烷基、碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子数1-6的烷基磺酰基、碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基、碳原子数2-7的羧基烷基磺酰基或碳原子数3-8的羧基烷基羰基，R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的卤代烷基、碳原子数1-6的烷氧基、羧基、碳原子数2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数2-7的一烷基氨基甲酰基或碳原子数3-13的二烷基氨基甲酰基，R6表示氢原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数3-8的环烷基、碳原子数7-16的芳烷基、杂环取代的碳原子数1-6的烷基、碳原子数2-7的羧基烷基、碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子数2-7的脂族酰基、碳原子数7-11的芳族酰基、氨基甲酰基、碳原子数1-6的烷基磺酰基、碳原子数6-10的芳基、杂环、亚胺甲基、碳原子数3-7的1-亚氨基烷基、碳原子数2-7的N-烷基亚胺甲基或碳原子数7-11的亚氨基芳基甲基，R7和R8表示氢原子或碳原子数1-6的烷基，或者R6和R7一起或R7和R8一起表示碳原子数2-5的亚烷基，n表示0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1为氢原子或羟基。
3.权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2为氢原子。
4.权利要求1-3的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3为碳原子数3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基或碳原子数2-7的羧基烷基磺酰基。
5.权利要求1-3的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3为乙氧基羰基甲磺酰基或羧基甲磺酰基。
6.权利要求1-5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4和R5相同或不同，为氢原子、卤原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的卤代烷基或氨基甲酰基。
7.权利要求1-5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4和R5相同或不同，为氢原子、氯原子、甲基、三氟甲基或氨基甲酰基。
8.权利要求1-7的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6为碳原子数1-6的烷基、碳原子数3-8的环烷基、碳原子数7-16的芳烷基、杂环取代的碳原子数1-6的烷基、碳原子数6-10的芳基、杂环、亚胺甲基、碳原子数3-7的1-亚氨基烷基、碳原子数7-11的亚氨基芳基甲基或碳原子数2-7的N-烷基亚胺甲基。
9.权利要求1-7的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6为甲基、乙基或异丙基、环戊基、苄基或苯乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基或2-(4-吡啶基)乙基、苯基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4，5-二氢噁唑-2-基、5，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基或4-吡啶基、亚胺甲基、1-亚氨基丙基、亚氨基苯基甲基或N-乙基亚胺甲基。
10.权利要求1-9的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R7和R8为氢原子或碳原子数1-6的烷基。
11.权利要求1-9的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6和R7一起或者R7和R8一起为碳原子数2-5的亚烷基。
12.权利要求1-9的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6和R7一起或者R7和R8一起为亚乙基或1，3-亚丙基。
13.权利要求1-12的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n为1。
14.选自下列的权利要求1的化合物、其药理学上可接受的盐及其前药1)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐，2)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐，3)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亚氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐，4)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐，5)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐，6)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2盐酸盐，7)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，8)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，9)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，10)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，11)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亚胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，12)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亚氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，13)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，14)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，15)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，16)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，17)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，18)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，19)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，20)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐，和21)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亚胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2盐酸盐。
15.药物组合物，该组合物含有治疗或预防有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
16.预防或治疗凝血性疾病的药物组合物，该组合物含有权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
17.预防或治疗脑血栓的药物组合物，该组合物含有权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
18.预防或治疗心肌梗死的药物组合物，该组合物含有权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
19.预防或治疗末梢循环障碍的药物组合物，该组合物含有权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
20.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗凝血性疾病的药物中的用途。
21.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗脑血栓的药物中的用途。
22.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗心肌梗死的药物中的用途。
23.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗末梢循环障碍的药物中的用途。
24.凝血性疾病的预防或治疗方法，该方法包括将药理上有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐给予温血动物。
25.脑血栓的预防或治疗方法，该方法包括将药理上有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐给予温血动物。
26.心肌梗死的预防或治疗方法，该方法包括将药理上有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐给予温血动物。
27.末梢循环障碍的预防或治疗方法，该方法包括将药理上有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐给予温血动物。
全文摘要
具有下述通式(1)的苄脒衍生物及其药理学上可接受的盐具有优异的抑制活化凝血因子X作用，可用作预防或治疗凝血性疾病的药物，其中R
文档编号A61P43/00GK1610666SQ0281110
公开日2005年4月27日 申请日期2002年4月3日 优先权日2001年4月5日
发明者藤本光一, 田中直树, 岛田郁子, 浅井史敏 申请人:三共株式会社