专利名称：杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)所示杂环化合物或其药学上可接受的盐以及以该杂环化合物为有效成分的抗肿瘤药， [式中，X表示氮原子或CH，R1表示CHnF3-n(n为1或2)、羟基C1-C6烷基、NHR6[R6为氢原子、COR(R为氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基)]，R2表示吗啉基(可被1-4个C1-C6烷基取代)、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基(可被羟基C1-C6烷基取代)、噁唑烷基(可被1-2个C1-C6烷基取代)、四氢-1，4-噻嗪-1-氧-4-基，R3、R4表示氢原子或C1-C6烷基，R5表示氢原子、氨基或羟基]。
背景技术：
一直以来在合成树脂、合成纤维、燃料或农药等各领域都对s-三嗪(1，3，5-三嗪)衍生物和嘧啶衍生物进行着研究，合成了大量的化合物。在医药领域，对抗肿瘤、抗炎症、镇痛、解痉等各领域进行着研究，特别是作为抗肿瘤药曲他胺(TEM)的类似药物而开发的六甲蜜胺(HMM)是普遍已知的[B.L. Johnson等，Cancer，422157-2161(1978)]。
TEM作为烷基化剂是已知的，它是具有以杀细胞作用为基础的抗肿瘤作用的s-三嗪衍生物。HMM在欧洲已经作为适用于卵巢癌、肺小细胞癌的药物在市场上销售，其对实体癌的作用引人注目。
而且，在s-三嗪衍生物中，具有杀细胞作用和选择性芳香酶抑制作用的咪唑基-s-三嗪衍生物已被建议用作雌激素依赖性疾病(子宫内膜异位、多囊性卵巢症、良性乳房病、子宫内膜癌、乳腺癌等)的治疗药物(PCT国际公开公报WO93/17009)。
但是，HMM对于实体癌的抗肿瘤谱、抗肿瘤活性的强度都还有改善的余地。咪唑基-s-三嗪衍生物的芳香酶抑制作用比其杀细胞作用强得多，当应用于雌激素依赖性疾病以外的癌症患者时，由于雌激素的缺乏而引发月经异常等副作用，其应用范围受到限制，因而希望开发出不具备芳香酶抑制作用而对实体癌有效的药物。
发明的公开在上述情况下，本发明人着眼于增强HMM的抗肿瘤作用和减少咪唑基-s-三嗪衍生物的芳香酶抑制作用，进行了深入研究，结果发现了苯并咪唑取代的s-三嗪和嘧啶衍生物(PCT国际公开公报WO99/05 138、WO00/43385)。
但是，由于这些化合物在抗肿瘤活性方面还不能令人满意，因而进行了更深入的研究，结果发现在苯并咪唑环的2位上具有特定取代基的通式(I)所示杂环化合物其活性显著改善，从而完成了本发明。
本发明的杂环化合物由上述通式(I)表示，用于定义该式中各符号的语句的含意和例子如下说明。
“C1-C6”如无限定则是指具有1-6个碳原子的基团。
“C1-C6烷基”的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链状的烷基。
“羟基C1-C6烷基”是指在上述“C1-C6烷基”所定义的基团的任何碳原子上结合了羟基的基团。
“C1-C6烷氧基”的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等直链或支链状的烷氧基。
本发明化合物的例子有下列化合物，但本发明并不仅限于这些化合物。
1. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶2. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶3. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-硫代吗啉基嘧啶4. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶5. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶6. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶7. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-[2，2，5(R)-三甲基吗啉基]嘧啶8. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-[2，2，5(S)-三甲基吗啉基]嘧啶9. 4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基嘧啶10. 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶11. 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶12. 4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基嘧啶13. 4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-哌啶基嘧啶14. 4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)嘧啶
15. 2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶16. 2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶17. 2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶18. 2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶19. 2-(2，4-二氨基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶20. 2-(2，4-二氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶21. 2-(2-氨基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶22. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪23. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪24. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪25. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-硫代吗啉基-1，3，5-三嗪26. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪27. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，5-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪28. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪29. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-[2，2，5(R)-三甲基吗啉基]-1，3，5-三嗪30. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-(四氢-1，4-噻嗪-1-氧-4-基)-1，3，5-三嗪31. 2-(2-乙酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪
32. 2-(2-乙酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶33. 2-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪34. 2-(2-丙酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪35. 2-(反-2，3-二甲基吗啉基)-4-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪36. 4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基嘧啶37. 2-(顺-2，6-二甲基吗啉基)-4-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪38. 2-(2-甲氧基羰基氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪39. 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪40. 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪41. 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-哌啶基-1，3，5-三嗪42. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-哌啶基-1，3，5-三嗪43. 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪44. 2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪45. 2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪46. 2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪47. 2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，3-顺-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪48. 2-(2-二氟甲基-6-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪49. 2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基噁唑烷-3-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪50. 2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪51. 2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪52. 2-(2，4-二氨基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪53. 2-(2，4-二氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪54. 2-(2-氨基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪当本发明化合物的结构中存在不对称碳原子时，其存在由不对称碳原子引起的异构体及其混合物(外消旋体)，这些也包括在本发明化合物的范围内。
另外，本发明化合物可以是作为药学上可接受的盐的酸加成盐的形式。适当的酸加成盐可以选用无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、丙酸盐、甘醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
通式(I)所示本发明化合物可以如下述反应式所示，以氰尿酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)为原料，使其依次与苯并咪唑化合物(化合物V)、吗啉化合物(化合物VI)和R2H(化合物VII)反应来制备。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、X与前述定义相同，R’为氢原子、硝基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基)下面对各制备步骤进行说明。
1)中间体III的制备步骤(i) …反应式(i)(式中，R1、R’、X与前述定义相同)通过在溶剂中，在氯化氢捕集剂存在下，使氰尿酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)与苯并咪唑化合物(化合物V)反应，得到中间体III。
该反应中使用的氯化氢捕集剂可以是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶等，溶剂可以是丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二噁烷、四氢呋喃或二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
该反应中，使相对于1摩尔化合物II为0.5-1.2摩尔的化合物V在0.5-2摩尔氯化氢捕集剂存在下，在-15℃至-5℃的温度下反应0.5-2小时，再在室温下反应5-50小时。
另外，化合物V也可以用作氯化氢捕集剂。
2)中间体IV的制备步骤(ii) …反应式(ii)(式中，R1、R3、R4、R’、X与前述定义相同)通过在溶剂中，在氯化氢捕集剂存在下，使前述制备步骤(i)所得中间体III与吗啉化合物(化合物VI)反应，得到中间体IV。该反应中所使用的氯化氢捕集剂可以是与前述制备步骤(i)的氯化氢捕集剂一样的化合物，溶剂可以使用DMF、丙酮、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷等。
在该反应中，使相对于1摩尔中间体III为0.5-1.2摩尔的化合物VI在0.5-3摩尔氯化氢捕集剂存在下，在-5℃至-0℃的温度下反应0.5-3小时，再在室温下反应5-50小时。
另外，化合物VI也可以用作氯化氢捕集剂。
3)化合物(I)的制备步骤(iii) …反应式(iii)(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R’、X与前述定义相同)
通过在溶剂中，在氯化氢捕集剂存在下，使前述制备步骤(ii)所得中间体IV与R2H(化合物VII)反应，得到本发明的化合物(I)。
该反应中所使用的氯化氢捕集剂可以是与前述制备步骤(i)的氯化氢捕集剂一样的化合物，溶剂可以使用DMF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲苯、二氯乙烷等。
在该反应中，使相对于1摩尔中间体IV为1-5摩尔的R2H(化合物VII)在室温至140℃下反应0.1-16小时。当在氯化氢捕集剂存在下进行反应时，相对于1摩尔中间体IV，使用1-5摩尔的氯化氢捕集剂。化合物VII也可以用作氯化氢捕集剂。
但是，当制造化合物(I)时的化合物VI与化合物VII相同时，可以将制备步骤(ii)、(iii)在同一阶段进行，得到化合物(I)。在这种情况下，除使用相对于1摩尔化合物III为2-10摩尔的化合物VI或VII，在-10℃至5℃反应0.1-5小时，再在室温至120℃反应3-5小时外，其余都按照前述制备步骤(ii)的反应条件进行。
当制备步骤(i)、(ii)、(iii)中所用的化合物V、VI或VII的反应性低时，优选用氢化钠处理之后再进行各步骤的反应。当使用氢化钠时，相对于1摩尔各步骤的原料(化合物II、III或IV)，使用1.0-1.2摩尔的氢化钠。
当R1包含羟基，或者R5为羟基时，可以按照常规方法，采用以叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基将羟基保护起来的苯并咪唑化合物进行反应，在最后步骤脱保护，得到目标化合物。当R5为氨基时，可以采用硝基取代的苯并咪唑进行反应，并在最终步骤按照常规方法于氢气气氛下进行催化还原，得到目标化合物。
上述制备步骤(i)、(ii)、(iii)可以以任何顺序进行，实施时的反应条件可以在本领域人员已知的范围内进行变化。
上述各步骤所得产物可以根据需要，通过常规方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱层析等进行分离提纯。
本发明的通式(I)所示化合物的酸加成盐可以通过本技术领域内公知的各种方法进行制备。所用的合适的酸有无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、草酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
下面，对通式(I)所示本发明化合物的抗肿瘤效果进行说明。试验1和2中的受试化合物编号与后述实施例中的化合物编号对应。
作为比较化合物，使用了下列s-三嗪类的抗肿瘤药或雌激素依赖性疾病治疗药。
化合物A2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶[国际公开公报(WO99/05138)记载的代表性例子]化合物B2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪[国际公开公报(WO99/05 138)记载的代表性例子]化合物C2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪[国际公开公报(WO93/17009)记载的代表性例子]化合物D六甲蜜胺(HMM)试验1向MEM培养基中加入10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素，制成培养液，将在该培养液中于37℃、5％二氧化碳气体条件下继代培养的MCF-7人乳腺癌细胞用于试验。将对数生长期的MCF-7细胞通过胰蛋白酶/EDTA处理成为单细胞悬浮，用MEM培养基(添加了10％胎牛血清、25mM HEPES、0.1mg/ml卡那霉素)将其调节至每1ml有4×104个细胞的单细胞悬浮液。将受试化合物溶解于DMSO中，然后用RPMI 1640培养基(添加了10％胎牛血清、25mM HEPES、0.1mg/ml卡那霉素)稀释，调制成2.0×10-4～2.0×10-9M的浓度。
将该细胞悬液以0.1ml/孔的量移入96孔微量培养板中，培养24小时，使细胞在微量培养板上贴壁后，添加0.1ml试料溶液，在5％二氧化碳气体、37℃条件下培养72小时。
由各种试料浓度下的生长抑制度算出50％生长抑制浓度(GI50μM)，其结果记载在下表1中。
表1受试化合物 GI50(μM) 受试化合物GI50(μM)化合物1 0.11 化合物230.19化合物2 0.21 化合物250.19化合物3 0.38 化合物26＜0.04化合物4 0.18 化合物270.16化合物5 0.22 化合物290.25化合物6 0.29 化合物300.25化合物8 0.32 化合物310.24化合物9 0.20 化合物320.18化合物100.13 化合物330.08化合物110.20 化合物340.08化合物120.39 化合物350.14化合物140.16 化合物360.29化合物150.13 化合物370.09化合物160.35 化合物380.03化合物170.12 化合物390.06化合物180.18 化合物400.21化合物190.09 化合物A 2.2化合物200.22 化合物B 3.7化合物210.34 化合物C 20化合物220.23 化合物D ＞100由上述试验结果可知，本发明化合物与公知的比较化合物A、B、C、D相比，对于人乳腺癌细胞具有明显优异的抗肿瘤作用。
此外，由于本发明化合物在使用人非小细胞性肺癌细胞、人结肠癌细胞进行的体外试验中也有效，因而有望用于各种人实体癌的治疗。
试验2将用突变系BALA/c裸鼠继代培养的人结肠癌WiDr的2mm立方切片作为肿瘤移植切片移植到突变体系BALA/c裸鼠的左胸部皮下，在肿瘤到达指数生长期时，将其分组，每组5只，用于实验。将受试物溶解于生理盐水中或者在玛瑙乳钵中悬浮于1％HPC液中，分别以200mg/kg的给药量1天1次，每周6次，进行为期2周的腹腔内给药。随时间计测肿瘤的长径和短径，算出肿瘤体积。用开始给予受试物当天的肿瘤体积除以各计测日的肿瘤体积，算出相对肿瘤生长率，由受试物给予组的相对肿瘤生长率(T)和对照组的相对肿瘤生长率(C)算出T/C(％)。最后一天的T/C(％)在50％以下、并且在Mann-WhitneyU检验中单侧1％的风险率显示出显著差分时，判定为有效(+)，其结果记载在下表2中。
表2
化合物14 +化合物19 +化合物22 +化合物31 +化合物32 +化合物33 +化合物A -下面对将本发明化合物给予哺乳动物，特别是人时的给药方法、剂型、给药量进行说明。
本发明化合物可以经口给药或者非经口给药，经口给药的剂型可以采用片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、糖浆剂等，非经口给药的剂型可以采用注射剂(包括用时溶解的注射用冷冻干燥制品)、栓剂等。配制这些剂型时可以使用药学上可接受的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂，例如乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、白陶土、碳酸钙、滑石粉、硬脂酸镁、蒸馏水或生理盐水。
给药量随患者的症状、年龄、体重等不同而不同，成人的日剂量为100-1,000mg，分2-3次给药。
实施发明的最佳方案下面，给出本发明化合物的实施例作更具体的说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶(化合物1)(1)将0.84g(5mmol)2-二氟甲基苯并咪唑溶解于25ml DMF中，加入0.24g(6mmol)60％氢化钠，在室温下反应30分钟。将该悬浮液加入到0.92g(5mmol)2，4，6-三氯嘧啶的25ml DMF溶液中，在室温下搅拌1.5小时。将该反应液倒入到水中，将生成的不溶物在甲醇中重结晶，得到0.98g(收率62％)4，6-二氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
(2)向10ml DMF中加入0.32g(1.0mmol)4，6-二氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶、0.16g(1.0mmol)顺-2，3-二甲基吗啉盐酸盐和0.3g(2.2mmol)无水碳酸钾，在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到0.33g(收率84％)4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉基)嘧啶。
(3)将0.33g(0.8mmol)所得4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉基)嘧啶溶解于0.70g(8.0mmol)吗啉中，在70℃搅拌1小时。从反应混合物中减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到0.326g(收率90％)为无色结晶的标题化合物。
熔点167-169℃NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7Hz)，1.38(3H，d，J＝7Hz)，3.3-4.2(14H，m)，5.47(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z444(M+)与实施例1)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶(化合物2)熔点201-202℃NMR(CDCl3)δ3.63(8H，t，J＝5Hz)，3.83(8H，t，J＝5Hz)，5.51(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，7.8-7.9(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z416(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-硫代吗啉基嘧啶(化合物3)熔点173-175℃NMR(CDCl3)δ2.71(4H，t，J＝5Hz)，3.63(4H，t，J＝5Hz)，3.83(4H，t，J＝5Hz)，4.03(4H，t，J＝5Hz)，5.49(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.50(1H，t，J＝53Hz)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)MS m/z432(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶(化合物4)熔点172-174℃NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，d，J＝7Hz)，3.2-4.1(14H，m)，5.47(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z444(M+)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶(化合物5)熔点149-152℃NMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)，3.50(2H，s)，3.5-3.9(12H，m)，5.48(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.50(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z444(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶(化合物6)熔点126-131℃NMR(CDCl3)δ1.29(3H，d，J＝6Hz)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.6-4.2(13H，m)，5.51(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z430(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-[2，2，5(R)-三甲基吗啉基]嘧啶(化合物7)熔点113-116℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(9H，m)，3.0-3.1(1H，d，J＝13Hz)，3.5-4.1(11H，m)，4.2-4.4(1H，m)，5.46(1H，s)，7.3-7.5(1H，s)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z458(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-[2，2，5(S)-三甲基吗啉基]嘧啶(化合物8)熔点113-116℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(9H，m)，3.0-3.1(1H，d，J＝13Hz)，3.5-4.1(11H，m)，4.2-4.4(1H，m)，5.46(1H，s)，7.3-7.5(1H，s)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z458(M+)
4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基嘧啶(化合物9)熔点163-165℃NMR(CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝5Hz)，1.39(3H，d，J＝5Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.2(13H，m)，5.46(1H，s)，5.97(2H，d，J＝47Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z426(M+)实施例2)2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶除将实施例1)(1)的2-二氟甲基苯并咪唑换成2-氨基苯并咪唑外，与实施例1)一样操作，得到27mg(收率90％)为无色结晶的标题化合物。
熔点129-133℃NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，d，J＝7Hz)，3.2-4.2(14H，m)，5.43(1H，s)，6.62(2H，brs)，7.0-7.4(3H，m)，8.1-8.2(1H，m)MS m/z409(M+)与实施例2)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶熔点118-123℃NMR(CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝7Hz)，1.39(3H，d，J＝7Hz)，3.3-4.2(14H，m)，5.42(1H，s)，6.63(2H，brs)，7.0-7.4(3H，m)，8.1-8.2(1H，m)MS m/z409(M+)实施例3)4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基嘧啶(化合物10)除将实施例1)(1)的2-二氟甲基苯并咪唑换成2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯并咪唑外，与实施例1)一样操作，得到1.62g(收率80％)2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶。将1.62g(3.0mmol)所得化合物溶解于10ml THF中，加入1.18 g(4.5mmol)氟化四丁基铵，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，与实施例1)(2)一样处理后，通过柱层析提纯，得到0.86g(收率67％)为无色结晶的标题化合物。
熔点125-128℃NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.39(3H，d，J＝7Hz)，3.3-4.2(14H，m)，5.13(2H，s)，5.46(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z424(M+)与实施例3)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。
4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-哌啶基嘧啶(化合物11)熔点141-143℃NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.39(3H，d，J＝7Hz)，1.70(6H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.2(9H，m)，4.76(1H，s)，5.13(2H，s)，5.46(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)MS m/z422(M+)4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)嘧啶(化合物12)熔点104-108℃NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.39(3H，d，J＝7Hz)，2.0-2.2(4H，m)，3.3-4.4(10H，m)，4.9-5.2(2H，m)，5.30(1H，d，J＝2Hz)，5.4-5.5(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z438(M+)
实施例4)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物13)(1)将11.8g(50mmol)2，4-二氯-6-吗啉基-1，3，5-三嗪、8.41g(50mmol)2-二氟甲基苯并咪唑和55.3g(400mmol)无水碳酸钾加入到25ml DMF中，在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，将生成的不溶物用DMF和甲醇洗涤，得到15.7g(收率86％)4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪。
(2)向10ml DMF中加入0.36g(0.98mmol)4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪、0.16g(1.0mmol)顺-2，3-二甲基吗啉盐酸盐和0.3g(2.2mmol)无水碳酸钾，在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到0.38g(收率87％)为无色结晶的标题化合物。
熔点207-210℃NMR(CDCl3)δ1.34(3H，d，J＝7Hz)，1.41(3H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.7-4.0(11H，m)，4.4-4.6(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.57(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z445(M+)与实施例4)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物14)熔点135-138℃NMR(CDCl3)1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.24(3H，d，J＝6Hz)，3.1-3.4(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.3-4.7(2H，m)，7.3-8.0(4H，m)，8.3-8.4(1H，m)MS m/z445(M+)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物15)熔点176-178℃NMR(CDCl3)δ1.29(6H，s)，3.6-3.9(14H，m)，7.3-8.0(4H，m)，8.3-8.4(1H，m)MS m/z445(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-硫代吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物16)熔点215-217℃NMR(CDCl3)δ2.71(4H，t，J＝5Hz)，3.80(4H，t，J＝5Hz)，3.87(4H，t，J＝5Hz)，4.18(4H，t，J＝5Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.55(1H，t，J＝53Hz)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)MS m/z433(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物17)熔点188-191℃NMR(CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝6Hz)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.5-4.6(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.56(1H，t，J＝53Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)MS m/z431(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，5-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物18)熔点166-169℃NMR(CDCl3)δ1.31(3H，d，J＝7Hz)，1.39(3H，d，J＝7Hz)，3.4-4.3(13H，m)，4.6-4.8(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.58(1H，t，J＝7Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)MS m/z445(M+)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物19)熔点211-214℃NMR(CDCl3)δ3.79(8H，t，J＝4Hz)，3.88(8H，t，J＝4Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.56(1H，t，J＝53Hz)，7.88(1H，d，J＝7Hz)，8.32(1H，d，J＝7Hz)MS m/z417(M+)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-[2，2，5(R)-三甲基吗啉基]-1，3，5-三嗪(化合物20)熔点169-171℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(9H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-4.1(10H，m)，4.29(1H，d，J＝13Hz)，4.6-4.8(1H，m)，7.3-7.8(3H，m)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)MS m/z459(M+)实施例5)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-(四氢-1，4-噻嗪-1-氧-4-基)-1，3，5-三嗪(化合物21)将0.61g(1.4mmol)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉基-6-硫代吗啉基-1，3，5-三嗪溶解于20ml二氯甲烷中，加入0.35g(2.0mmol)间氯过苯甲酸，在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到0.27g(收率42％)为无色结晶的标题化合物。
熔点225-226℃NMR(CDCl3)δ2.7-2.9(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.6-4.8(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.52(1H，t，J＝53Hz)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)MS m/z449(M+)
实施例6)2-(2-乙酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物22)(1)将9.32g(70mmol)2-氨基苯并咪唑溶解于300ml DMF中，加入2.80g(70mmol)60％氢化钠，使其在室温下反应30分钟。将该悬浮液加入到14.3g(50mmol)2-氯-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪的200ml DMF溶液中，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用水、甲醇洗涤产生的不溶物，得到17.7g(收率93％)2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪。
(2)向5ml氯仿中加入0.38g(1.0mmol)2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪和0.24g(4.0mmol)乙酸，再加入0.83g(4.0mmol)DCC，在室温下搅拌4小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到0.31g(收率73％)为无色结晶的标题化合物。
熔点243-245℃NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，3.8-4.0(16H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，12.15(1H，s)MS m/z424(M+)与实施例6)一样，由相应的原料制备下列化合物。
2-(2-乙酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶(化合物23)熔点150-153℃NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.25(3H，d，J＝7Hz)，2.67(3H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.6-4.3(13H，m)，5.43(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，12.12(1H，s)MS m/z451(M+)
2-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物24)熔点221-223℃NMR(CDCl3)δ3.7-4.0(16H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，9.46(1H，d，J＝10Hz)，10.75(1H，d，J＝10Hz)MS m/z410(M+)2-(2-丙酰基氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物25)熔点166-168℃NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，d，J＝6Hz)，1.42(3H，d，J＝6Hz)，3.06(2H，q，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.7-4.0(11H，m)，4.3-4.5(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，12.20(1H，s)MS m/z466(M+)2-(反-2，3-二甲基吗啉基)-4-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物26)熔点189-191℃NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，3.4-3.5(1H，m)，3.7-4.0(11H，m)，4.3-4.5(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，9.46(1H，d，J＝10Hz)，11.78(1H，d，J＝10Hz)MS m/z438(M+)4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-2-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基嘧啶(化合物27)熔点143-146℃
NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝7Hz)，1.41(3H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-3.7(4H，m)，3.8-4.2(9H，m)，5.44(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz)，9.48(1H，d，J＝10Hz)，11.77(1H，d，J＝10Hz)MS m/z437(M+)2-(顺-2，6-二甲基吗啉基)-4-(2-甲酰基氨基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物28)熔点242-244℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(6H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.6-4.0(10H，m)，4.3-4.6(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7Hz)，8.30(1H，d，J＝7Hz)，9.46(1H，d，J＝10Hz)，11.81(1H，d，J＝10Hz)MS m/z438(M+)实施例7)2-(2-甲氧基羰基氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物29)向2ml DMF中加入0.19g(0.50mmol)实施例6)(1)中合成的2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪和24mg(0.60mmol)60％氢化钠，使其在室温下反应1小时。向该反应混合物中加入0.040ml(0.55mmol)氯甲酸甲酯，使其在室温下反应16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到100mg(收率46％)为无色结晶的标题化合物。
熔点206-209℃NMR(CDCl3)δ3.8-3.9(19H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz)，12.19(1H，brs)MS m/z440(M+)
实施例8)2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物32)(1)向700ml丙酮中加入49.4g(210mmol)2，4-二氯-6-吗啉基-1，3，5-三嗪、44.8g(210mmol)2-二氟甲基-5-硝基苯并咪唑和34.5g碳酸钾，在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用水和丙酮洗涤产生的析出物质，得到61.4g(收率71％)4-氯-2-(2-二氟甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪和4-氯-2-(2-二氟甲基-6-硝基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪的混合物。
(2)将0.72g所得混合物、0.32g(2.1mmol)2，2-二甲基吗啉盐酸盐和0.6g碳酸钾加入到10ml DMF中，在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥，得到0.76g(收率89％)2-(2-二氟甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪和2-(2-二氟甲基-6-硝基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪的混合物。
(3)将上述(2)中所得0.76g混合物悬浮于50ml乙醇中，在0.10g 10％Pd-C催化剂存在下，于室温、氢气气氛下进行催化还原。滤出不溶部分，减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到0.65g(收率92％)为无色结晶的标题化合物。
熔点226-227℃(分解)NMR(CDCl3)δ1.28(6H，s)，3.6-3.8(16H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.2-7.7(3H，m)MS m/z460(M+)与实施例8)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，3-顺-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物33)熔点220-222℃(分解)
NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝9Hz)，1.26(3H，d，J＝9Hz)，3.1-3.4(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.49(1H，t，J＝54Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，7.64(1H，d，J＝2Hz)MS m/z460(M+)2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物34)熔点214-216℃(分解)NMR(CDCl3)δ3.7-3.9(16H，m)，4.48(2H，brs)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)MS m/z432(M+)实施例9)2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶(化合物35)除将实施例1)(1)的2-二氟甲基苯并咪唑换成2-二氟-6-硝基苯并咪唑外，与实施例1)一样操作，制得2-(2-二氟甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶和2-(2-二氟甲基-6-硝基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶的混合物。用0.92g(2.0mmol)该混合物与实施例8)(3)一样操作，得到0.76g(收率88％)为无色结晶的标题化合物。
熔点218-219℃(分解)NMR(CDCl3)δ3.6-3.9(18H，m)，5.49(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.43(1H，t，J＝54Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.64(1H，d，J＝9Hz)MS m/z431(M+)与实施例9)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，3-顺-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶(化合物36)熔点155-158℃(分解)
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，d，J＝7Hz)，3.1-3.4(1H，m)，3.6-4.1(11H，m)，5.45(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.44(1H，t，J＝54Hz)，7.52(1H，d，J＝2Hz)，7.65(1H，d，J＝9Hz)MS m/z459(M+)实施例10)2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，3-顺-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物37)除将实施例4)(1)的2-二氟甲基苯并咪唑换成2-二氟甲基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并咪唑外，与实施例4)一样操作，得到2-(2-二氟甲基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，3-顺-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪。将120mg(0.22mmol)所得化合物溶解于2ml THF中，加入0.5ml氟化四丁基铵的1M THF溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到75mg(收率79％)为无色结晶的标题化合物。
熔点170-175℃(分解)NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(6H，m)，3.1-3.4(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.3-4.7(2H，m)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，d，J＝3Hz)，7.54(1H，dt，J＝4Hz，54Hz)，8.18(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)MS m/z461(M+)与实施例10)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物38)熔点228-231℃(分解)NMR(CDCl3)δ1.28(6H，s)，3.6-3.9(14H，m)，6.8-6.9(2H，m)，7.2-7.9(3H，m)MS m/z461(M+)
2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基噁唑烷-3-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪(化合物39)熔点239-243℃(分解)NMR(CDCl3)δ1.59(6H，s)，3.8-4.0(10H，m)，5.25(2H，s)，7.03(1H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，s)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，8.20(1H，d，J＝9Hz)MS m/z447(M+)实施例11)2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶(化合物40)除将实施例1)(1)的2-二氟甲基苯并咪唑换成2-二氟甲基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并咪唑外，与实施例1)一样操作，得到2-(2-二氟甲基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉基嘧啶。将0.55g(1.0mmol)所得化合物溶解于10ml THF中，加入2ml氟化四丁基铵的1M THF溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，然后水洗，经无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析提纯，得到0.40g(收率93％)为无色结晶的标题化合物。
熔点223-226℃(分解)NMR(CDCl3)δ3.5-4.0(16H，m)，5.50(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.29(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，t，J＝53Hz)，8.01(1H，d，J＝9Hz)MS m/z432(M+)实施例12)2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶盐酸盐(化合物30)将1.23g(3.0mmol)实施例2)所得2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶溶解于3.0ml 2N盐酸中，然后减压浓缩，滤出生成的结晶，得到1.20g(收率90％)为无色结晶的标题化合物。
熔点151-155℃NMR(D2O)δ1.07(3H，d，J＝6Hz)，1.22(3H，d，J＝6Hz)，3.0-4.1(14H，m)，5.51(1H，s)，7.0-7.3(3H，m)，7.7-7.9(1H，m)MS m/z410[M+1]+与实施例12)一样操作，由相应的原料制备下述化合物。2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉基)-6-吗啉基嘧啶盐酸盐(化合物31)熔点141-145℃NMR(D2O)δ1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.38(3H，d，J＝7Hz)，3.2-3.5(5H，m)，3.6-4.1(9H，m)，5.58(1H，s)，7.07(1H，t，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)MS m/z410[M+1]+产业上的可利用性本发明化合物没有芳香酶抑制作用，与现有的s-三嗪衍生物、嘧啶衍生物相比，具有明显更强的抗肿瘤作用，可用于治疗实体癌。
权利要求
1.通式(I)所示杂环化合物或其药学上可接受的盐， 式中，X表示氮原子或CH，R1表示CHnF3-n(n为1或2)、羟基C1-C6烷基、NHR6[R6为氢原子、COR(R为氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基)]，R2表示吗啉基(可被1-4个C1-C6烷基取代)、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基(可被羟基C1-C6烷基取代)、噁唑烷基(可被1-2个C1-C6烷基取代)、四氢-1，4-噻嗪-1-氧-4-基，R3、R4表示氢原子或C1-C6烷基，R5表示氢原子、氨基或羟基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为二氟甲基。
3.权利要求1的化合物，其中R1为二氟甲基，R2为可被1-3个甲基取代的吗啉基，R3、R4为氢原子或甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为二氟甲基，R2为可被1-3个甲基取代的吗啉基，R3、R4为氢原子，R5为氨基或羟基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为羟甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为羟甲基，R2为可被1-2个甲基取代的吗啉基，R3、R4为氢原子或甲基。
7.权利要求1的化合物，其中R1为氨基、甲酰基氨基或乙酰基氨基。
8.权利要求1的化合物，其中R1为氨基、甲酰基氨基或乙酰基氨基，R2为可被1-2个甲基取代的吗啉基，R3、R4为氢原子。
9.抗肿瘤药，该药含有权利要求1-8中至少一项的化合物作为有效成分。
10.药物组合物，该组合物含有作为抗肿瘤活性成分的权利要求1-8的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示杂环化合物或其药学上可接受的盐以及含有该杂环化合物作为有效成分的抗肿瘤药，其中X表示氮原子或CH，R
文档编号A61P35/00GK1538967SQ0281261
公开日2004年10月20日 申请日期2002年4月26日 优先权日2001年4月27日
发明者川岛诚一郎, 松野俊行, 矢口信一, 笹原宏也, 渡边哲夫, 一, 也, 夫, 行 申请人:全药工业株式会社