专利名称：甲基－噻吩并－苯并二氮杂的冻干制剂的制作方法
技术领域：
本发明提供一种2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(此后称作奥兰扎品(olanzapine))的无定形、冻干肠道外制剂。
奥兰扎品在精神病患者的治疗中有非常大的希望。奥兰扎品的某些制剂业已公开，如美国专利5.229,382和5,919,485中所述。目前请求保护的发明提供一种含有奥兰扎品作为活性成分的紧密与增溶剂和稳定剂混合的无定形、冻干、肠道外制剂。
奥兰扎品是在5羟色胺5-HT2A/2B/2C、5-HT3、5-HT6、多巴胺D1/D2/D3/D4/D5、毒蕈硷胆碱能(m1-m5)、α-肾上腺素能和组胺H1受体上具体外纳摩尔受体亲和力的有效噻吩并苯并二氮杂非典型抗精神病药物。口服给药的奥兰扎品目前作为上市产品在全球广泛用于治疗患者且到目前为止，超过560万的患者已经接受了奥兰扎品的治疗。
然而，在某些情况中，这些患者因其可能被激动的临床状态(活动过度、混乱和/或消沉)而难以治疗。此外，除精神病以外的其他潜在的病症也可能使患者变得激动，例如但不限于术后谵妄、与精神障碍有关的行为紊乱、心境障碍、调节障碍、人格障碍、焦虑障碍)。
当希望药物作用快速启动或者当患者不能依从口服制剂时，抗精神病药物的肠道外给药有利于控制激动不安。当敌对、兴奋、不合作或缺乏冲动控制的水平达到可能存在伤害自己或他人的程度时，或破坏财产时肠道外药物疗法在临床上是适宜的。
目前可提供的典型抗精神病药的肌肉内(IM)制剂具有重大的安全和功效缺陷，包括急性张力障碍(头、颈或上肢的肌肉的持续收缩)、静坐不能(长时间运动不宁和肌肉紧缩)、ECG异常例如QTc间隔的延长、过度镇静和抑制神经(neuroleptic)恶性综合征(僵化、发热、意识水平的波动、自主不稳定性和升肌肉酶高)。
奥兰扎品是高效化合物，它在小剂量下就有效。根据奥兰扎品的有效性，恒定剂量的一致性势在必行。此外，奥兰扎品为亚稳态且在室温或甚至在冷藏下会水解，特别是在溶液或潮湿环境中。而且，奥兰扎品相对不溶于适合注射的肠道外稀释剂。
冻干产品常常难以用不降解的均匀固体填料制备，它附着在瓶壁和塞子上或当重构时残留下来。当处理有效化合物例如奥兰扎品时，不溶的产品尤其成问题，因为如果混悬剂在重构时无法完全溶解将会发生可能的剂量变化。所以，需要稳定的、均匀的、易于重构的、快速奏效的可注射奥兰扎品制剂，具有相对长的保存期，适用于难以治疗的激动患者。优选地，此类制剂等渗且可在小注射体积中重构。
本申请人发明了一种可注射、无定形、冻干制剂，它将奥兰扎品与适当增溶剂和适当稳定剂混合并提供所需物理和化学稳定性、易于重构性、均匀性、长保存期和治疗激动患者需要的速效。本申请人发现该奥兰扎品的可注射冻干、无定形制剂为激动患者提供优良的疗法。该制剂优选用于与精神分裂症、两极性噪狂和混合状态、痴呆和有关障碍有关的激动和紊乱行为以及神经变性疾病的快速控制。在此使用的术语“神经变性疾病”是指与退化神经元病变有关导致中枢神经系统功能丧失的病症。
在此使用的术语“治疗”包括所述病症的预防或病症一旦确定后的减轻或消除。
术语“冻干制剂”是指通过本领域已知方法制备的冻干制剂且包括必要组分奥兰扎品、增溶剂和稳定剂。
所谓“速效”是指在激动患者中在注射后约1分钟至约12小时有效缓解或基本减轻激动的肠道外制剂，优选在注射后约5分钟至约10小时，首选在注射后约15分钟至约2小时。
在此使用的术语“激动”或“激动患者”是指通常为非生产性且反复多次的过度运动或语言活动。其核心精神病症状包括敌对、紧张、兴奋、不合作和低的冲动控制力。
激动可以发生在多种疾病中。它是精神障碍、精神分裂、两极性障碍(噪狂和混合状态两者)、冲动和有关疾病和神经变性疾病的共有现象。在所有病状中，它的现象非常相似，且它的临床性状已进行很好的表征。
第4版诊断和统计学手册(DSM IV)定义精神性运动激动为“过度肢体活动，也就是常常非生产性和反复多次”(DSM IV，第4版，Washington DC，American Psychiatric Association p763，1994)。激动的运动表现的实例是机能亢进、攻击性、身体伤害和威胁姿态。其他作者描述激动的语言形式为过度语言或语音表达，这包括噪音突发、威胁性语言、辱骂和痛苦的过度表述(Cohen-Mensfiels和Billing，J AmGeriatr Soc 34711-721，1986；Lanz和Marin，J Geriatr PsychiatryNeurol 9107-119，1996；Mintzer和Brawman-Mintzer，J ClinPsychiatry 57(s)55-63，1996；Fugate等，Arch Phys Med Rehabil 78917-923，1996；Lindenmayer，Jclin Psychiatry 61(suppl 14)5-10，2000)。
在本发明中，术语“激动”包括与任何精神病理学已知形式有关的激动，优选地，与精神分裂症、两极性噪狂和混合状态、痴呆和有关障碍和神经变性疾病有关的激动。更具体地，术语“激动”包括与谵妄、痴呆和健忘及其他意识疾病(DSM IV pp123-164)、一般性医学状况造成的心理障碍(DSM IV pp 165-174)、物质相关的疾病(DSMIV pp 175-272)、精神分裂症和其他精神病(DSM IV 273-316)、心境障碍(DSM IV pp 317-392)、焦虑疾病(DSM IV pp 393674 444)、适应性疾病(Adjustment Disorders)(DSM IV pp 623-628)或人格障碍(DSM IV pp 629-674)有关的激动。
II型奥兰扎品是已知最稳定的无水形式的奥兰扎品，因此对于药学优良制剂的商业开发非常重要。然而，II型不适合冻干制剂，因为它不易于溶解在常规肠道外稀释剂中。按照本发明，申请人惊奇地发现，无定形奥兰扎品，特别是无定形奥兰扎品酒石酸盐，优选用于稳定、速效、易于重构、冻干的一致可重复剂量给药的奥兰扎品制剂。
本发明提供一种稳定的、无定形、冻干、肠道外制剂，其含有奥兰扎品作为活性成份、增溶剂和稳定剂。该制剂特别适合于治疗激动。本发明的另一实施方式是该制剂在制备用于治疗激动的药物中的用途。在另一优选实施方式中，是用于在人体中治疗激动的药物制剂，该制剂包括治疗激动的活性成分、增溶剂和稳定剂，其特征在于该活性成分是奥兰扎品。
本发明进一步提供经肠道外、肌肉内注射给药的制剂。
在本发明的另一优选实施方式中，奥兰扎品是无定形状态。在本发明的制剂中更优选的是奥兰扎品是酒石酸盐的制剂。
优选地，所述制剂的增溶剂是酒石酸且稳定剂是乳糖。在另一优选实施方式中，乳糖是乳糖一水合物。
优选是含有约1-约20mg/ml奥兰扎品、约20-50mg/ml乳糖一水合物和约0.35-10mg/ml酒石酸的制剂。
特别优选含有约1-约20mg/ml奥兰扎品、约22.5-50mg/ml乳糖一水合物和约0.35-10mg/ml酒石酸的制剂。
另外优选的是含有5mg/ml奥兰扎品、1.7mg/ml酒石酸和25mg/ml乳糖一水合物的制剂。
在本发明的另一优选实施方式中，奥兰扎品在制剂中的含量选自1、2.5、5、7.5、10、15、20mg/ml。
本发明尤其优选的实施方式是含有20mg奥兰扎品、7mg酒石酸和100mg乳糖的实施方式。
本发明的又一实施方式中，申请人发现本发明的制剂特别适合于治疗与下列疾病有关的激动精神病、精神分裂症、两极性障碍(噪狂和混合状态两者)、冲动和有关疾病和神经变性疾病。
尤其优选是当用于治疗与下列疾病有关的激动时的制剂谵妄、痴呆和健忘及其他意识疾病(DSM IV pp 123-164)、一般性医学状况所致的心理障碍(DSM IV pp 165-174)、物质有关的疾病(DSM IVpp 175-272)、精神分裂症和其他精神病(DSM IV 273-316)、心境障碍(DSM IV pp 317-392)、焦虑疾病(DSM IV pp 393674 444)、适应性疾病(DSM IV pp 623-628)和人格障碍(DSM IV pp 629-674)。
本发明的另一方面是制造的物品，包括包装材料和含有奥兰扎品的制剂，其中奥兰扎品适于治疗激动，并且所述包装材料包括说明该制剂含有奥兰扎品并可以用于治疗激动的标签或包装插页。
术语“无定形”是指不具有晶格结构且可以通过X射线衍射、固态NMR(SSNMR)和其他支持方法鉴定的物理状态，例如利用偏振光显微镜和示差扫描量热法(DSC)观察的结果。
X射线粉末衍射可以用来确定冻干制剂为无定形状态。冻干奥兰扎品制剂的X射线粉末衍射(XRD)图样是在Siemens D5000 X射线粉末衍射计上得到的，该仪器安装有CuKα源(λ＝1.54056)和Kevex固态检测器，在最小35kV和30mA下操作。样本以2θ在4°-35°之间扫描，并且最大扫描速率为在2θ时0.05°/秒。无定形、冻干奥兰扎品制剂的典型XRD图样如图I所示。
13C交叉极化/魔角旋转(magic angle spinning)(CP/MAS)NMR(SSNMR)可以用来确定在冻干制剂中奥兰扎品为酒石酸盐无定形状态时被稳定化。13C交叉极化/魔角旋转(magic angle spinning)(CP/MAS)NMR(固态NMR或SSNMR)光谱是利用Varian UnityInova 400MHz NMR光度计获得的，该光度计是在100.573MHz的碳频下操作且安装有全套固体附件和Varian 5mm VT CP/MAS或Chemagnetics 7.5mm T3探针。采集的参数如下90°质子脉冲宽度5.0μs，接触时间2.0ms，脉冲重复时间10s，MAS频率7.0kHz，谱宽50kHz，和取数时间50ms。化学位移以被样本置换的六甲基苯的甲基为基准(δ＝17.3ppm)。奥兰扎品酒石酸盐的鉴定是基于如上文所述用SSNMR数据收集的同样试验方法对奥兰扎品半酒石酸盐的同结构溶剂化物收集到的比较化学位移数据。证明奥兰扎品作为酒石酸盐为无定形状态时被稳定化的典型SSNMR图样如图II所示。
最优选，该制剂的无定形奥兰扎品酒石酸盐没有奥兰扎品的晶体形式并含有小于约1.5％的总有关物质，其中“有关物质”是指不希望有的化学杂质和奥兰扎品的降解产物。
乳糖优选作为稳定剂。评估含有其他稳定剂的冻干制剂。在5℃、25℃、40℃/75％相对湿度和50℃下储存约2和3周后分析样本的效价和有关物质。令人惊奇地，含有乳糖的制剂具有较高的效价且表现出比含有其他稳定剂更小的降解作用。因此，乳糖是奥兰扎品的稳定、冻干制剂的意外且重要的组分。优选使用乳糖一水合物。
适当增溶剂包括有机酸例如，但不限于，酒石酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、苹果酸、富马酸和磷酸。酒石酸对于最佳溶解度、分散性、稳定性和冻干特性来说是优选的。
奥兰扎品在宽剂量范围内有效，实际的给药剂量取决于被治疗的病症。例如，在成年人的治疗中，可以采用约0.25-50mg，优选1-30mg，最优选1-20mg/天的剂量。按照本发明施用获得治疗效果的奥兰扎品的具体剂量显然由有关该个案的具体情况来决定，包括被治疗的病症。对于激动患者的治疗，1-20mg/注射的剂量范围是适合的，优选2.5-12.5mg/注射，首选10mg/注射。激动患者可以接受1-3次、优选1次注射/天。可以理解可能需要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规变化。
本发明的冻干制剂是含有约1-约20mg/ml奥兰扎品作为活性成分(优选约1-约20mg/ml)，约22.5-50mg/ml的乳糖一水合物和约0.35-10mg/ml的酒石酸。
本发明的优选冻干制剂是含有约1-约20mg/ml奥兰扎品作为活性成分(优选约1-约10mg/ml)、约20-50mg/ml乳糖一水合物和约0.35-10mg/ml酒石酸的制剂。相对于奥兰扎品来说，需要过量的酒石酸，优选在约1.67/1-0.5/1重量/重量的奥兰扎品/酒石酸的范围内，来保持奥兰扎品溶解度。尤其优选含有5mg/ml mg的奥兰扎品作为有效量的活性成分、1.7mg/ml酒石酸和25mg/ml乳糖一水合物的冻干制剂。此外，该制剂优选应含有不超过约0.1％-约1.5％总的相关物质，更优选不超过约1.0％的总相关物质。此外，该制剂优选应含有不超过约4％水分，更优选小于0.1％水分。
该制剂优选在约1.1-约2.2ml的稀释剂中可重构，优选为2ml，以获得浓度约为5和10mg/ml的溶液，并且可以溶解在药学可接受载体，例如注射用灭菌水(WFI)中，灭菌水任选地含有含有盐和/或含糖的灭菌水。例如，为了肌肉内注射，冻干药物溶解在2ml的WFI中。
在对加速稳定性条件下储存约1年的冻干制剂的研究证实了其药学可接受的效价和稳定性。分析在25℃、40℃和75％相对湿度，和50℃下储存39天、77天、109天、202天和343天的样本的效价和有关物质百分比。
本发明的原料可以购得或通过本领域普通技术人员熟知的多种方法制备。奥兰扎品可以按照Chakra barti在美国专利5,229,382(‘382)所述的方法制备。
可以通过在高真空下冷冻干燥含有技术级奥兰扎品、乳糖和增溶剂的溶液以升华水来制备本发明的冻干、无定形制剂。
优选地，通过将约3.5mg/ml酒石酸(增溶剂)和约50mg/ml乳糖溶解在适当溶剂、优选水或注射用水(WFI)中来制备冻干溶液。将增溶剂和乳糖混和且搅拌直至它们溶解，并且在加入奥兰扎品之前优选使溶液冷却至约2℃-约25℃，优选冷却至约6℃-约12℃。或者，可以加入奥兰扎品之后加入乳糖。加入约1mg/ml-约10mg/ml奥兰扎品，优选约5mg/ml。检测pH且如果必要进行调整。该溶液的pH应为约5.2-约6.0，优选5.5-5.7的范围内。pH可以用HCl或NaOH调整。随后用WFT使该溶液达到适当体积。WFT的初始体积应至少是总体积的90％从而得到奥兰扎品的可接受溶解。
由于水解是降解的主要途径，因此该溶液在冻干之前的保存时间和温度非常关键。推荐该冻干溶液在填充之前冷冻在约2-约12℃，优选不大于10℃下。该溶液应填充并且冻干是在溶液制备的约1-约48小时，优选24小时内开始。
优选第二干燥循环，足以使终产物中的水分减少至小于0.6％以将奥兰扎品降解减至最少且提供最佳保存期。当用药学可接受稀释剂重构时冻干药物易于溶解。
如果希望，在冻干之前该冻干溶液可以经过过滤处理。过滤处理可以包括，例如，冻干溶液的灭菌过滤以消除微生物或其他污染物。
如果希望，冻干之前，该冻干溶液可以经过分配处理。分配处理包括，例如，在瓶装冻干的情况时，将适当体积的冻干溶液在冻干之前分配到瓶中的过程，考虑奥兰扎品的浓度使瓶装产物具有所需量的奥兰扎品。
冻干组合物通过顺序冷冻和加热过程来制备。优选地，制备冻干组合物的方法包括有序步骤(a)使该冻干溶液冷却至低于-35℃至少1小时；(b)在低于大气压下加热步骤(a)的产物到至少-22℃的温度至少8小时以除去水；(c)加热步骤(b)的产物到至少30℃，优选约30℃-约40℃，达到足以除去含水溶剂中水的时间且生成固态冻干产物，优选在低于大气压下至少6小时。步骤(b)和(c)在低于125mTorr的低气压下进行，优选约90mTorr-约115mTorr。
冻干过程中的优选参数是那些其中奥兰扎品通过冷却冷冻至低于-35℃、优选约-35℃至约-45℃的参数。这个冷却步骤优选在1-4小时内进行。该过程此后称作“初级冷冻过程”。
在初级冷冻过程中得到的冷冻溶液随后在低于大气压下，优选在约90mTorr-约115mTorr升温至约-15℃至约-25℃，优选大于或等于-22℃的温度。
该升温步骤适宜在6-40小时内完成。该过程此后称作“初级干燥过程”。
经过初级干燥过程得到的组合物在高真空下按照本领域技术人员已知的方法通过升华水来干燥。因此，得到本发明的冻干制剂。如果希望，按照本领域技术人员已知的方法，可以进行两步温度和真空程度不同的干燥以除去水。例如，第二干燥步骤可以在约30℃-约40℃，优选约30℃-约35℃的温度下进行至少6小时。
冻干过程除去绝大部分原始存在的水，但最终的冻干产物组合物可以含有残留的游离水，优选小于2.5％。典型地，含水量可以在约0.1％-约2.5％重量。更典型地，含水量是约0.2％-约0.6％。
本发明的制剂的剂量-浓度构造是一个密封的容器，该容器含有一定量的本发明的冻干药物制剂。通过将足够治疗至少一种哺乳动物量的冻干组合物置于容器(例如玻璃或塑料大瓶、小瓶、安瓿、药筒、注射器)制备剂量-浓度构造。(在此使用的术语“哺乳动物”是指高级脊椎动物的哺乳动物类。术语“哺乳动物”包括但不限于人以及相关重要的兽类哺乳动物，驯养的四肢动物例如猴子、狗、猫、马、绵羊、猪、山羊和牛)。
容器还优选具有足够尺寸的空间来容纳(i)含水溶剂的加入和(ii)必要的附加空间来允许搅拌和实现冻干组合物在加入的含水溶剂中完全溶解。该容器可以带有可透顶盖，例如，橡胶封盖，优选低水分丁基橡胶塞，以便用以下注射针透过塞子加入该水溶剂，随之用同样方式消除浓缩。剂量-浓度构造的实例是具有约5-约100毫升容量的玻璃瓶，其中含有1-150毫克的冻干药物制剂的奥兰扎品。位于固态组合物上方的空间具有足够的场所允许加入溶剂(例如注射用灭菌水)和允许搅动全部内容物的场所。向剂量-浓度构造物中加入含水溶剂得到液体浓缩物，其随后就可方便地用于通过取出全部内容物以形成液体药物制剂的单位剂量，用于作为肌肉内注射的即时使用或用于静脉内用途的稀释。对于静脉内使用，向含适量含水溶剂的IV(静脉内)容器中加入浓缩物。适用的溶剂是注射用标准溶液(例如，5％葡萄糖或注射用灭菌水等)。典型单位剂量IV袋是具有入口和出口装置且具有标准容量(例如250ml和500ml)的常规玻璃或塑料容器。将冻干药物制剂的浓缩溶液以足够获得总剂量为约1-约40mg的奥兰扎品的量加入到单位剂量IV袋中。可以将其他药学可接受添加剂加入到本发明的冻干制剂中。当冻干制剂用于注射时，可以向其中加入等张化剂(isotonizing agent)或安抚剂或其它添加剂。
肌肉内注射是对被治疗哺乳动物来说优选的给药方式，特别是在急诊情况时。具体实例是，带有橡胶塞的含有冻干药物组合物的5ml玻璃小瓶，橡胶塞具有低含湿量和低蒸汽透过率，该组合物含有10mg奥兰扎品、3.5mg酒石酸和50mg乳糖一水合物。优选本发明的冻干药物制剂用适合注射的含水溶剂稀释且制备液体单位剂型用于哺乳动物的给药。奥兰扎品的吸收速率在肠道外给药例如IM后比同样剂量的口服给药快。
冻干的无定形肠道外奥兰扎品制剂控制激动的功效是在随机、双盲的安慰剂-和活性对比物-参照研究中在激动患者，例如患有精神分裂症、两极性噪狂和与神经变性疾病有关的痴呆的患者中进行评估。患者是在年轻至老年的年龄段中，并且临床病症的范围包括具有轻度至重度激动的精神病和非精神病患者两种。
通过使用一组量度来评估激动的缓解，包括但不限于，在正性和负性症状量表(PANSS)兴奋因数中从基线的平均变化(Kay等，Schizophrenia Bulletin，16，537-545 1990)。另外的功效量度包括激动-平静评估表(ACES)、Corrigan激动行为表(Corrigan JD Journalof Clinical and Experimental Neuropsychology 11(2)262-77，1989)和Cohen-Mansfield激动调查(Cohen-Mansfield等，Journal of ClinicalPsychiatry，57(5)190-8，1996；Cohen-Mansfield等，IntPsychogeriatrics 4221-240，1992；Cohen Mansfield等，Gerontology，36(3)；150-8，1990)。研究的结果支持了奥兰扎品冻干制剂在治疗不同患者群中的激动的功效。
ACES设计为利用特别研制的9点量表来区分激动、平静和睡眠状态1＝显著激动2＝中度激动3＝轻度激动4＝正常5＝轻度平静6＝中度平静
7＝重度平静8＝深度睡眠9＝无法唤醒评分可以是在1-9的单独分值。
所述肠道外、冻干、无定形奥兰扎品制剂的起效时间是在首次注射后15分钟-2小时内的不同时间点进行研究。该冻干奥兰扎品制剂在最早的测量时间点(15分钟)由PANSS兴奋因数表现出明显的激动减轻。
下列实施例举例说明但不限定本发明的范围。
实施例1注射用奥兰扎品，10mg，单位配方(mg/瓶)奥兰扎品10mg乳糖一水合物50mg酒石酸3.5mgWFI适量至2ml10％HCl溶液和/或10％NaOH溶液适量用于调节pH制剂1.将WFI分散到制造容器(约75-90％的适量重量)2.将酒石酸加入水且搅拌直至溶解。
3.将乳糖一水合物加入到制造容器中且搅拌直至溶解。
4.加入奥兰扎品且搅拌直至溶解(5-60分钟)。
5.用10％NaOH和/或10％HCl溶液按照需要调整pH到5.50-5.70。
6.加入适量WFI至最终的重量。
7.检测pH；如果需要重新调节至5.50-5.70。
8.经0.22微米微生物保留滤器过滤溶液。
9.填充至适当体积。
10.冻干。
权利要求
1.一种稳定的、无定形的、冻干的、肠道外的制剂、该制剂包含作为活性成分的奥兰扎品、增溶剂和稳定剂。
2.权利要求1的制剂，其中该制剂经肌肉内注射给药。
3.权利要求2的制剂，其中奥兰扎品是无定形状态。
4.权利要求3的制剂，其中增溶剂是酒石酸且稳定剂是乳糖。
5.权利要求4的制剂，其中奥兰扎品是酒石酸盐。
6.权利要求4的制剂，其中乳糖是乳糖一水合物。
7.权利要求6的制剂，其含有约1-约20mg/ml奥兰扎品、约22.5-50mg/ml的乳糖一水合物和约0.35-10mg/ml酒石酸。
8.权利要求6的制剂，其含有5mg/ml mg奥兰扎品、1.7mg/ml的酒石酸和25mg/ml乳糖一水合物。
9.权利要求6的制剂，其中奥兰扎品的量选自1，2.5，5，7.5，10，15，20mg/ml。
10.权利要求6的制剂，其中含有20mg奥兰扎品、7mg酒石酸和100mg乳糖。
11.用于治疗激动的权利要求1-10任一项的制剂。
12.权利要求11的制剂，其中所述的激动与选自下列的疾病有关精神病、精神分裂症、两极性障碍(噪狂和混合状态两者)、痴呆和有关疾病，以及神经变性疾病。
13.权利要求12的制剂，其中激动与选自下列的疾病有关谵妄、痴呆和健忘和其他意识疾病(DSM IV pp 123-164)、一般性医学状况所致的心理障碍(DSM IV pp 165-174)、物质相关的疾病(DSM IVpp 175-272)、精神分裂症和其他精神病(DSM IV 273-316)、心境障碍(DSM IV pp 317-392)、焦虑疾病(DSM IV pp 393674 444)、适应性疾病(DSM IV pp 623-628)或人格障碍(DSM IV pp 629-674)。
14.适合治疗激动的权利要求1-10的药物制剂。
15.权利要求1-10的制剂在制备治疗激动的药物中的用途。
16.用于治疗人的激动的权利要求1-10的药物制剂，其含有治疗激动的活性成分、增溶剂和稳定剂，其特征在于该活性成分是奥兰扎品。
17.制备的制品，包括包装材料和权利要求1-10的含奥兰扎品的制剂，其中奥兰扎品用于治疗激动，并且该包装材料含有说明该制剂含奥兰扎品且可以用于治疗激动的标签或包装插页。
18.含有奥兰扎品、酒石酸和稳定剂的制剂。
19.权利要求18的制剂，其中稳定剂是乳糖。
20.权利要求18的制剂，其中稳定剂是乳糖一水合物。
21.含有约1-约20mg/ml奥兰扎品、约22.5-50mg/ml乳糖一水合物和约0.35-10mg/ml酒石酸的制剂。
22.含有约1-约20mg/ml奥兰扎品、约20.0-50mg/ml乳糖一水合物和约0.35-10mg/ml酒石酸的制剂。
23.权利要求18-22任一项的制剂，其中该制剂不含有结晶形式的奥兰扎品。
24.通过一种方法获得的制剂，该方法包括，含有奥兰扎品、增溶剂和稳定剂的溶液的冻干。
25.权利要求24的制剂，其中溶液是水溶液。
26.权利要求24的制剂，其中增溶剂是酒石酸，并且稳定剂是乳糖。
27.权利要求26的制剂，其中溶液是水溶液。
28.权利要求27的制剂，其中制剂以足够治疗一只哺乳动物的量置于容器中。
29.权利要求28的制剂，其中奥兰扎品的量是0.25-50mg。
30.权利要求28的制剂，其中奥兰扎品的量是1-30mg。
31.一种制备制剂的方法，它包括含有奥兰扎品、增溶剂和稳定剂的溶液的冻干。
32.权利要求31的方法，其中溶液是水溶液。
33.权利要求31的方法，其中增溶剂是酒石酸，并且稳定剂是乳糖。
34.权利要求33的方法，其中溶液是水溶液。
35.权利要求34的方法，其中该制剂以足够治疗一只哺乳动物的量置于容器中。
全文摘要
本发明提供奥兰扎品的无定形、冻干、肠道外制剂。
文档编号A61K9/08GK1537007SQ02814447
公开日2004年10月13日 申请日期2002年7月5日 优先权日2001年7月20日
发明者K·D·德坎珀, A·L·费特斯, S·L·奈尔, K D 德坎珀, 奈尔, 费特斯 申请人:伊莱利利公司