丁酸衍生物的制作方法

专利名称：丁酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗可用于血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的(4-芳硫基)-或者(4-杂芳硫基)丁酸衍生物，涉及含有该衍生物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。
本发明还涉及这些化合物在生产治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。
在大多数国家里，心血管疾病仍然是主要疾病之一，也是主要的死因。约三分之一的男性在60步之前会患上严重的心血管疾病，而女性则为低风险(1∶10的比例)。随着年龄的增长(女性65岁后变得和男性一样易感心血管疾病)，得病比例变得更大。血管疾病如冠心病、中风、再狭窄和外周血管病在世界范围内仍然是主要的死因。
虽然饮食和生活方式可加速心血管疾病的进程，但导致脂质代谢障碍的遗传倾向仍然是心血管意外和死亡的重要因素。
动脉粥样硬化的恶化似乎主要与脂质代谢障碍(血浆中脂蛋白的水平异常)相关。在冠心病、糖尿病和肥胖症中尤其明显。
解释动脉粥样硬化恶化的理念主要集中于胆固醇代谢和甘油三脂代谢上。
然而自从Randle等(Lancet，1963，785-789)的研究以来，已经提出了一个新概念葡萄糖-脂肪酸循环或者Randle循环，该概念描述了甘油三脂和胆固醇等脂类代谢和葡萄糖的氧合作用之间的平衡的调节。本发明人根据此概念开发了一个新的方案，其目的是发现同时作用于脂类代谢和葡萄糖代谢的新颖的化合物。
贝特类(Fibrates)是熟知的通过“过氧化物酶体增殖子活化的受体”起作用的治疗剂。这些受体是肝脏中主要的脂类代谢调节剂(PPARα同工型)。在过去的10年中，噻唑烷二酮类一直作为男性和动物中有效的降血糖药物。据报道噻唑烷二酮类是另一个PPAR同工型PPARγ的强力选择性激活剂(Lehmann等，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-12956)。
本发明人发现了一类新颖的化合物，它们是PPARα和PPARγ同工型的强力激活剂。由于具有此种活性，这些化合物具有显著的降血脂和降血糖的效果。
本发明化合物对应于如下式(I)的化合物及其立体异构体以及其与酸或碱的加成盐， 其中A代表羧基、芳基被任选取代的(C6-C18)芳氧基羰基、烷基被任选取代的(C1-C14)烷氧基羰基、-CO-NHOH；-四唑基；B代表任选取代的亚乙基-CH2-CH2-；R1代表氢原子、任选取代的(C1-C14)烷基、任选取代的(C6-C18)芳基、任选取代的杂芳基、每一芳基和/或烷基被任选取代的(C6-C18)芳基(C1-C14)烷基以及每一杂芳基和/或烷基被任选取代的杂芳基(C1-C14)烷基；Z代表S或Se；n为0、1或2；R2代表任选取代的(C6-C18)芳基、任选取代的杂芳基或者含有芳族部分的任选取代的杂环基；当R1代表任选取代的(C6-C18)芳基时，R2还可代表(C1-C14)烷基；前提是当R1代表萘基或4-甲氧苯基，A代表羧基或甲氧羰基，B代表乙烯，n代表0，且Z代表S或Se时，则R2不代表苯基。
在本发明上下文中，术语“烷基”指含有1-14个碳原子、优选1-10个碳原子、更优选1-6个碳原子(例如1-4个碳原子)的线性或支链烃基链。
烷基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
术语“芳基”意指含有6-18个碳原子的单环或多环的碳环芳基基团。
可能提及的芳基包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
杂芳基为含有杂原子的单环或多环的杂环芳基基团，所含有的杂原子通常选自O、S和N，在选S和N的情况下，可任选为氧化形式。
优选地，至少一个构成杂环的单环含有1-4个桥环杂原子，1-3个杂原子更佳。
优选地，杂环由5-至7-元的一个或多个单环构成。
5-至7-元的单环杂芳基的例子例子特别是吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。
每一单环均为5-至7-元的双环杂芳基的例子例子选自中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、1，5-二氮杂萘、吡唑并三嗪(如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑-嘧啶和蝶啶。
可提及的优选的杂芳基包括喹啉基、吡啶基、苯并噻唑基和三唑基。
5-至7-元单环的三环杂芳基的例子可选自例如吖啶、吩嗪和咔唑。
根据本发明，“含有芳族部分的杂环”的表述意指含有一个或多个分别优选5-至7-元单环的杂环，其中至少一个单环是芳环，并且至少一个单环是杂环，其中单环为邻位或迫位两两稠合。可以理解非芳族单环可为饱和的或未饱和的，而芳族单环为杂环或非杂环。杂环单环包括一个或多个(优选1-4个，更优选1-3个)选自O、S和N的桥环杂原子，在选S和N的情况下，可任选为氧化形式。
含有芳族部分的杂环中的碳环芳族单环优选苯基核。
含有芳基部分的杂环中的杂环芳族单环优选吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、噁二唑、三唑和噻二嗪核。
含有芳基部分的杂环中的杂环饱和单环为例如四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂或氮杂核。含有芳基部分的杂环可包括一个或多个未饱和的从上述芳族或杂环单环衍生的单环。
含有芳基部分的杂环为单环或多环，优选双环或三环。
应该理解含有芳基部分的杂环中的每一饱和和/或未饱和单环均可被氧代所取代。
含有芳基部分的杂环的例子特别是如下式的核 其中M和T分别独立地选自O、S、SO2、N和C，应该理解每一B1-B12核至少包括一个任选氧化形式的杂原子，R选自O、S和N。
根据本发明，优选的实施方案具有如下定义T代表O、S或SO2，M代表N或C。在B1中，T优选代表O；在B2中，T优选代表O或S；在B3中，T优选代表SO2或O，M代表C或N；在B4中，R代表S；在B5中，T代表O；在B6中，T代表O；在B7中，T代表O；在B8中，T代表O；在B9中，R代表S；在B10中，T代表O；在B11中，T代表O；在B12中，R代表N。
当M、T或R代表N时，该氮原子优选被氢原子、烷基或烷基羰基取代。
含有芳基部分的杂环优选具有下式 在芳基基团、含有芳族部分的杂芳基基团和杂芳基基团上的取代基选自卤原子；氰基；硝基；任选卤代的(C1-C14)烷氧基(优选三氟甲氧基)；任选卤代的(C1-C14)硫代烷氧基，优选(C1-C10)硫代烷氧基；任选卤代的(C1-C14)烷基，优选全卤代的(C1-C14)烷基(尤其甲基或三氟甲基)；烷基部分任选卤代的(C1-C14)烷基羰基；(C6-C18)芳基羰基，其芳基部分可由卤素、任选卤代的(C1-C14)烷基和任选卤代的(C1-C14)烷氧基任选取代一次或多次；烷基部分任选卤代的(C1-C14)烷基羰基氨基；(C6-C18)芳基羰基氨基，其芳基部分可由卤素、任选卤代的(C1-C14)烷基和任选卤代的(C1-C14)烷氧基任选取代一次或多次；和(C6-C18)芳基，其可由卤素、任选卤代的(C1-C14)烷基(如三氟甲基)或任选卤代的(C1-C14)烷氧基(如三氟甲氧基)任选取代一次或多次。
术语“卤素”尤其是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。
酰基、杂芳基和含有芳族部分的杂环基可由如上所列的取代基取代一次或多次，优选一次至三次，如一次或两次。
烷氧羰基、烷基、芳基烷基和杂芳基烷基的烷基基团和B所代表的亚乙基可由一个或多个基团取代，这些基团独立选自卤素、(C1-C14)烷氧基、(C1-C14)硫代烷氧基、氰基和硝基，优选1-3个此类基团。
在特别优选的实施方案中，R1代表在苯核上被任选取代的苄基；任选取代的苯基；或者任选取代的吡啶基；在苯核和吡啶核上的取代基优选选自卤素原子、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或者(C6-C18)芳基(如苯基)，其本身任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或CN取代。
R2优选代表任选取代的苯基、任选取代的苯并嘧啶、任选取代的苯并噻唑、任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的三唑基、或者任选取代的如下基团 这些R2代表的基团的优选取代基为卤素原子或者CN、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者(C6-C18)芳基(如苯基)，其本身任选由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或CN取代。
可提及的A优选的含义是-COOH。
本发明特别优选的化合物是其中B代表亚乙基的化合物。
另一组优选的化合物为其中Z代表S，n代表0、1或2的化合物。
最优选如下化合物2-(二苯并呋喃-2-基氧基)-4-间-甲苯硫基丁酸，2-(二苯并呋喃-2-基氧基)-4-(2，4-二甲苯硫基)丁酸，4-间-甲苯硫基-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)丁酸，2-(4-氯苯氧基)-4-(2，4-甲苯硫基)丁酸，2-(3，4-二氯苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(4-氟苯氧基)丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(3-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-(2，5-二甲苯硫基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸，2-(4-氰基苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，
2-(4-氯-3-乙基苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(萘-1-基硫基)丁酸，2-(4-氯苯氧基)-4-(2-乙基苯硫基)丁酸，4-(2-乙基苯硫基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸，2-(4-氟苯氧基)-4-邻-甲苯硫基丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-(2，5-二甲苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-间-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-(3-氯苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-邻-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，(R)-4-邻-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，(S)-4-邻-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，和4-苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸。
可以理解，本发明不包括如下化学式的化合物 和 其中X代表S或Se；以及Ra选自卤素原子和甲基基团；以及Rb代表甲基，因为它们作为中间体化合物在Chem.Pharm.Bull.32(12)4779-4785(1984)和/或J.Org.Chem.1983，48，2630-2632中已经被描述。
当式I的化合物包括一个酸性官能团时，例如羧酸官能团，则该化合物可与无机或有机碱形成盐。
作为与无机或有机碱形成的盐的例子，可提及的盐包括由金属，尤其是碱金属、碱土金属和过渡金属(如钠、钾、钙、镁或铝)形成的盐，或者由碱(如氨或者仲胺或叔胺(如二乙基胺、三乙基胺、哌啶、哌嗪或吗啉))形成的盐或者由碱性氨基酸形成的盐，或者由糖胺(如葡甲胺)形成的盐或者由氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。
当式I的化合物包括一个碱性官能团(例如氮原子)时，则该化合物可与有机或无机酸形成盐。
与有机或无机酸形成的盐为如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢二盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、2-萘磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
本发明也包括可以适当分离或结晶式I化合物的盐，如由手性胺获得的盐。
本发明也包括式I化合物的立体异构体以及各种比例的立体异构体的混合物。
通过如下方法中任一个，可以容易地制备式I化合物A)A代表COOH且Z代表S而n＝0的式I化合物的制备A＝COOH；Z＝S而n＝0的式I化合物尤其是可通过在碱存在的情况下使式II化合物与式III的硫醇反应获得，式II化合物结构如下 其中B和R1如权利要求1中所定义，式III的硫醇结构式如下R2-SH III其中R2如式I所定义的。
所采用的碱可为有机或无机碱，如氢氧化物(如铵或碱金属氢氧化物)、碳酸盐(如碱金属或碱土金属的碳酸盐)、碱金属醇盐、有机氢化物(如碱金属氢化物)、碱金属氨化物、碱金属氟化物、氟化铵、氨、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。
可提及的优选的碱包括碳酸钠、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、叔-丁醇钠和叔-丁醇钾。
该反应优选在极性的质子惰性溶剂中进行，该种溶剂如腈(如乙腈或异丁腈)、酰胺(如甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或己基甲基磷酰基胺)、卤化烃(如二氟甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯)或者这些溶剂各种比例的混合物。所述反应更优选在二甲基甲酰胺中进行。
本领域技术人员可以根据所用的碱、所选择的溶剂以及化合物的反应性设定反应温度。
当所用溶剂为二甲基甲酰胺以及碱为碱金属碳酸盐或者氢化物(如碱金属氢化物或者碱金属氟化物)时，优选的温度为80-150℃之间，更优选为90-130℃之间。
反应时间为30分钟至5小时、优选1-3小时足以。
B)A代表-COOH且Z代表Se而n＝0的式I化合物的制备A＝COOH、Z＝Se而n＝0的式I化合物的制备可采用下列方法通过使式IV化合物与氢化物如硼氢化物或铝氢化物反应，式IV化合物如下R2-Se-Se-R2IV其中R2如上述式I中所定义，之后使所得化合物与式II的化合物反应，式II的化合物如下 其中B和R1如上述式I所定义的。
在第一步中，所用的碱尤其是上述所定义的。优选所用的氢化物为碱金属硼氢化物，如硼氢化钠。
在式II的内酯和式III的硫醇的反应中，所优选的溶剂为上面推荐的任一极性质子惰性溶剂。此步骤中尤其优选的溶剂为二甲基甲酰胺。
根据所选的碱和溶剂，本领域技术人员通常将反应温度设定为80-150℃，优选90-130℃。
通常反应时间为30分钟至6个小时，如1小时至3小时。
第二步包括将式II的内酯与前述步骤所获得的化合物反应，该步优选在选自如上定义的卤化烃、酰胺或腈的极性质子惰性溶剂中进行。更优选是在二甲基甲酰胺中进行。
在此情况下，特别适合的反应温度也为80-150℃。类似地，30分钟至5小时之间的反应时间可分离足够量的式I化合物预期产物。
C)Z代表Se或S而n不为0的式I化合物的制备n不为0的式I化合物可通过使适当的氧化剂与相应的n＝0的式I化合物的反应获得 其中A、R1、R2和B如式I所定义，Z代表S或Se。
在所用的氧化剂中，特别选间-氯过苯甲酸、乙酸/CrO3混合物、二氧化镁、和硫酸混合的二铬酸钠、二氧化硒、次溴酸钠或氧化银。所用的氧化剂优选间-氯过苯甲酸(m-CPBA)。
所述氧化反应优选在选自卤化烃(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯)、选自C1-C4链烷醇的低级醇(更优选甲醇或乙醇)的溶剂中，或者在这些溶剂的混合物中进行。
当氧化剂为m-CPBA时，优选在乙醇和二氯甲烷的混合物中进行反应。
可通过改变所用氧化剂的当量数控制最终化合物的氧化程度。
为了制备n＝1的式I化合物，可将式Ia化合物和不超过约1当量的0m-CPBA(优选0.9-1.1当量)接触。
为了制备n＝2的式I化合物，使用至少约2当量的m-CPBA。
当氧化剂是m-CPBA时，反应优选在15-40℃之间的中等温度(如室温)下进行。
D)A代表烷氧基羰基或芳氧基羰基的式I化合物的制备A代表-COOH的式I化合物通过分别与相应的烷基醇或芳基醇反应可很容易地转变为A代表烷氧基羰基或芳氧基羰基的式I化合物。
根据本发明的一个优选实施方案，A＝COOH的式I的羧酸的一种活性衍生物和烷基醇或芳基醇分别反应。
羧酸活性衍生物为所相应的A＝-CO-K的式I化合物，其中K为羧酸功能团的活化基团。
可提到的优选的活化基团包括氯、溴、氮化物、咪唑化物(imidazolide)、对-硝基苯氧基、1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亚胺、酰氧基，更优选新戊酰氧基、(C1-C4烷氧基)羰基氧基(如C2H5O-CO-O-)和二烷基-或二环烷基-O-酰脲。
当K＝OH时，A＝-COOH的式I化合物分别与烷基醇或芳基醇的反应优选在偶联剂(如碳二亚胺)中以及任选在活化剂(如羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺)存在下进行，反应中有二烷基或二环烷基-O-酰脲-中间体形成。具有代表性的偶联剂是二环己基-和二异丙基-碳二亚胺(碳二亚胺在水性介质中是可溶的)或者双(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯。
当K为卤素原子时，反应需要在无机或有机碱如氢氧化物(如铵或碱金属氢氧化物)、碳酸盐(如碱金属或碱土金属碳酸盐)、碱金属醇盐、碱金属氨化物、氨、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉存在下进行。
所用的其他适当的碱可是树脂负载的碱。这种树脂可从商业上获得。
可提及的例子包括N，N-(二异丙基)氨基甲基-聚苯乙烯和吗啉基甲基聚苯乙烯树脂。
反应优选在溶剂中进行。
在某些情况下，碱可以作为溶剂。这种情况为如吡啶。
作为一个可变通的方案，优选极性质子惰性溶剂，如卤化烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯)，更优选二氯乙烷。
E)A代表-CONH-OH的式I化合物的制备A代表-CONH-OH的式I化合物可通过相应的A代表-COOH的式I化合物与羟胺的反应获得，该反应用已知的有机化学技术以本身已知的方式进行。
根据本发明一个特别优选的实施方案，该反应优选通过两个步骤进行。
第一步骤，官能团A＝COOH被活化。为此，如在D步中所描述的制备任何一个活化的羧酸衍生物(式I，其中A＝-COK)。
优选所述活化衍生物为酰氯、碳二亚胺或混合酐。
第二步骤，使所述活化衍生物在碱存在下与羟胺反应，所用碱为如上D步中所定义的任何一种。优选所述碱为三乙胺或N-甲基吗啉。
该步骤优选在极性质子惰性溶剂如卤化烃(特别是二氯甲烷)、醚(特别是四氢呋喃)或酰胺(特别是二甲基甲酰胺)中进行。
F)A代表四唑基的式I化合物的制备通过两步反应，由相应的A代表-COOH的式I化合物可很容易地制备A代表四唑基的式I化合物。
第一步骤，制备式IX中的酰胺 从如下式Ib的羧酸中获得
其中R1、B、Z、n和R2如上式I所定义。
可通过任一方式，将化合物Ib转变为酰胺，例如通过下列反应a-在Dowex 50W×8树脂存在下，在甲醇中和氨反应；b-与氯甲酸乙酯和氨反应；c-在嘧啶中，与SO2(NH2)反应；或d-在1，4-二噁烷中，与亚硫酰氯和氢氧化铵反应。
第二步骤，在四氯硅烷存在下，使式IX的酰胺与碱金属叠氮化物(如叠氮化钠)反应。
这步反应在作为溶剂的腈如丙腈或异丁腈、优选丙腈中进行。
本领域技术人员可参考El-Ahl，A.A.S；Elmorsy S.S.等在TetrahedronLetters，1997，38(7)，1257中介绍的研究确定操作条件。
式II的内酯 其中B和R1如式I所定义，可通过使相应的式V的α-卤代内酯与式VI适当的醇在有机或无机碱存在下反应获得，所述式V如下 其中Hal代表优选选自氯、溴和碘(更优选碘)的卤素原子，式VI如下R1-OH VI。
作为一个可变通的方案，通过使式VII的相应的α-羟基内酯作用于式VIII的适当卤化物从而合成式II的中间体化合物也是可能的，式VII如下 式VIII如下R1-Hal VIII其中B和R1如式I所定义的，Hal为优选选自氯、溴和碘(更优选碘)的卤素原子，该反应在有机或无机碱存在下进行。
式II化合物制备中所用的碱通常为如上所定义的那些碱。
在第一种可变通方案(V与VI反应)的情况下，所用的碱优选为碱金属碳酸盐(如碳酸铯)或碱金属醇盐(如乙醇钠)。
在第二种可变通方案的情况下，选用如碱金属氢化物的碱、特别是氢化钠特别适合。
操作条件、特别是反应温度和溶剂具体取决于所用碱的类型。
在第一种可变通方案(V与VI反应)中，所进行的反应优选采用以下方式-或者在如碳酸铯的碱金属碳酸盐存在下，于40-100℃温度下，优选在50-70℃，在酮(如丙酮)中进行；-或者在相应的碱金属醇盐存在下，于40-120℃(如50-100℃，优选60-80℃)温度下，在低级醇(如C1-C4链烷醇，如乙醇)中进行。
在第二种可变通方案中，优选的条件为选用酰胺(优选二甲基甲酰胺)作为溶剂，在-5-45℃温度下，用碱金属氢化物(如氢化钠)进行。根据本发明优选的实施方案，碱与α-羟基内酯在低温(-5至+10℃)下进行反应，然后向反应介质中加入式VIII的卤化物，通常使反应在15-45℃的温度(如室温)下进行直到充分反应。
含有基团A的不对称α碳的式I化合物的对映异构体
*表示不对称中心的位置，该对映异构体可通过如上A)中所描述的相同类型的反应从相应的式II的对映的内酯制备 其中用星号标记的碳有与如上式Ib所对应的碳相同的构型。
如下为制备旋光活性的式II的化合物的一个方法。
式VI的醇(即R1OH)与旋光活性的式VIIa的α-羟基内酯在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反应，式VIIa如下 其中B如上式I所定义。
反应优选在极性质子惰性溶剂中进行，所述溶剂如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或者二甘醇二甲基醚的醚类溶剂。作为可变通方案，可以使用卤化烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯。
由于该反应在具有-OH基团的桥环不对称碳上发生立体化学的反转，所以选择式VIIa的α-羟基内酯，其相对于式II中所对应的碳的构型为相反构型。
流程图
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有药学上有效量的如上所定义的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
这些组合物可以以片剂、速效或缓释胶囊或者颗粒经口服给药，以注射溶液形式静脉给药，以粘合透皮装置形式经皮给药，或者以溶液、霜剂或凝胶剂形式局部给药。
本发明药物组合物也可通过鼻气雾剂或通过雾化器、干粉吸入器或计量吸入器给药。根据药物制剂领域的公知技术可以制备这些组合物，并且可以制备成盐水溶液，可以使用苄醇或者其他适当的防腐剂、增加生物利用度的吸附增强剂、氢氟烃和/或其他常规的加溶剂或分散剂。
口服给药的固体组合物可通过向活性组分中加入填充剂以及在适当情况下加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或增味剂，然后将混合物制成片剂、包衣片剂、散剂、粉剂或胶囊剂来制备。
填充剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、金合欢胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅石和硬化植物油。着色剂可以是那些能够用于药物的染色剂中的任意一种。增味剂的例子包括可可粉、草形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。当然，片剂或散剂可用糖、明胶等进行适当地包衣。
适当情形下，可将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、加溶剂、稳定剂、等渗剂和/或防腐剂混合，再根据标准方法将混合物转变为静脉、皮下或肌内注射形式来制备含有作为活性成分的本发明化合物的注射形式。
悬浮剂的例子包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、金合欢胶、粉状黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯。
加溶剂的实例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙酯。
另外，稳定剂包括亚硫酸钠、偏亚硫酸钠和醚，防腐剂包括对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基[原文如此]、甲酚和氯甲酚。
本发明还涉及选自如上所定义的式I化合物的活性成分在制备用于预防或治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。
在如上对含有优选化合物的药物组合物的描述中，就所述的药物组合物而言，采用的“给药”、“给予”和“施用”具有相同的含义。之所以如此应用，是因为这些表达旨在通过本文所述的任一种给药途径给需要治疗的患者提供本发明的药物组合物，其中活性成分是优选的化合物或其前药、衍生物或者代谢物，它们可用于治疗该患者中由PPARα和PPARγ同工型活化介导或者调节的疾病、失调或者病症。因此，在施用于患者时，任何能够直接或间接提供优选化合物的任何其他化合物也包括在本发明范围内。这样的化合物被认为是前药，许多成熟的方法可用于制备这些优选化合物的前药形式。
治疗或预防由PPARα和PPARγ同工型活化介导或调节的疾病、失调或者病症的化合物的剂量和给药频率取决于多种因素，如活化剂的性质、患者的体积、治疗目的、治疗的病理学性质、具体所用的药物组合物以及医生的观察和结论。
例如，当剂型为口服剂型如片剂或胶囊时，合适的式I化合物的剂量水平为每天约0.1μg/kg-约50.0mg/kg体重、优选每天约5.0μg/kg-约5.0mg/kg体重、更优选每天约10.0μg/kg-约1.0mg/kg体重、最优选每天约20.0μg/kg-约0.5mg/kg体重的活性成分。
当剂型为支气管和肺部局部给药(如通过粉末吸入器或雾化器)时，合适的化合物的剂量水平为每天约0.001μg/kg-约10.0mg/kg体重、优选每天约0.5μg/kg-约0.5mg/kg体重、更优选每天约1.0μg/kg-约0.1mg/kg体重、最优选每天约2.0μg/kg-约0.05mg/kg体重的活性成分。
以10kg和100kg体重为代表，来说明如上所描述的口服日剂量范围，合适的式I化合物的剂量水平分别为每天约1.0-10.0μg和500.0-5000.0mg、优选每天约50.0-500.0μg和50.0-500.0mg，更优选每天约100.0-1000.0μg和10.0-100.0mg、最优选每天约200.0-2000.0μg和5.0-50.0mg的含有优选化合物的活性成分。这些剂量范围代表每天所给患者的活性成分的总剂量。每天给药的次数取决于药理学和药物动力学因素，如反映活性成分的分解代谢率和清除率的半衰期、以及获得疗效所需的患者体内的血浆或其他体液中所述的活性成分的最低和最适水平。
由如下试验证明本发明化合物体外和体内的降血脂和降血糖作用的活性。
根据由Lehmann等(1995，J.Biol.Chem.27012953-12956)描述的技术进行PPRA活化作用的测定。
CV-1细胞(猴肾细胞)用嵌合蛋白PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4的表达载体以及“报道”质粒共转染，所述质粒能够使荧光素酶基因在含有Gal4应答元件的启动子控制下进行表达。
在96孔微量培养板中接种细胞，并将细胞用含有报道质粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4)的表达载体的商业试剂进行共转染。孵育4个小时后，将全培养基(含有10％胎牛血清)加入孔内。24小时后，去除培养基，重新加入含有受试物(终浓度50μM)的全培养基。将试受试物与细胞接触18个小时。然后裂解细胞，用荧光计测定荧光酶活性。根据受试物诱导的报道基因表达的活化作用(相对于没有受试物的对照细胞)计算PPAR活化因子。
例如，浓度为50μM的实施例5的化合物可以使嵌合蛋白PPARα-Gal-4活化至9倍，使嵌合蛋白PPARγ-Gal4活化至6倍。如果没有PPARα或γ配体(只表达Gal4的载体)结合区，则在该受试物存在时测定的荧光酶活性为0。
在db/db小鼠中测定经口给药时化合物的抗糖尿病和降血脂活性。
用实施例5的化合物(20mg/kg/天)口服治疗16周龄大小的db/db小鼠15天。7只动物为一个研究组。治疗15天后，适度麻醉并禁食4个小时后取出眶后样品。
测定如下参数第15天时血清的血糖测定(葡萄糖氧化酶)和脂质参数测定(COBAS)甘油三脂、总胆固醇(CHOL)、HDL胆固醇(HDL-C)和游离脂肪酸(FFA)(BeoMérieux和Waco Chemicals测定试剂盒)。
所得结果在下表中进行了整理。所给数据代表平均值±标准误。
变化％相对于对照的变化百分数。
Mann-Whitney检验*，相对于对照p＜0.05这些结果证明了本发明化合物通过作用于甘油三脂和游离脂肪酸上有抗糖尿病和降血脂的活性。应该注意到这些相同的化合物也显著地增加了HDL胆固醇的水平。
下面的实施例以非限定的方式阐明本发明。
在质子核磁共振数据(300MHZ NMR)中，应用如下缩写s表示单峰，d表示二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，o表示八重峰，m表示复杂多重峰。化学位移δ以ppm表示；m.p.代表熔点。
制备13-(4-氟苯氧基)二氢呋喃-2-酮向溶于丙酮(100ml)的4-氟苯酚(5.6g，0.05mol)和碳酸铯(17.9g，0.055mol)的混合物中加入α-溴丁内酯(12.4g，0.075mol)。将反应介质回流2个小时。冷却到室温后，通过硅藻土垫过滤反应物，蒸发滤液。通过快速色谱(1/2，EtOAc/庚烷)纯化油状残渣，得到油状的预期产物(9.8g，87％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)2.4(1H，m)，2.65(1H，m)，4.3(1H，m)，4.8(1H，m)，4.8(1H，t，J＝7.5Hz)，6.95(4H，m)。
制备23-(4-溴苯氧基)二氢呋喃-2-酮将钠(23g，1mol)逐份加入含有乙醇(1l)的反应器中。在加入乙醇(150ml)中的4-溴苯酚(173g，1mol)溶液之前，将反应介质温度稳定在70℃(放热的)。冷却到室温后，缓慢加入α-溴-γ-丁内酯(83ml，1mol)。搅拌反应介质10个小时，然后加入1N盐酸溶液(600ml)处理。将水相用乙酸乙酯(2×1l)萃取，将合并的有机相用水(1l)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将所获得的残渣在异丙醇(2.2l)中重结晶，得到白色粉末状的预期化合物(80.1g，31％)。
m.p90℃IR1690，1770，1779。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，4.4(1H，m)，4.5(1H，m)，4.9(1H，t，J＝7.5Hz)，6.9(2H，m)，7.4(2H，m)。
制备33-(4-三氟甲基苯氧基)二氢呋喃-2-酮根据制备1所描述的实验方法，用α-溴-γ-丁内酯(6.7g，0.040mol)和4-三氟甲基苯酚(5.0g，0.031mol)制备化合物，得到3.51g白色粉末状的预期化合物。
m.p.84-86℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.20-2.45(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，4.20-4.53(2H，m)，5.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)。
制备43-(联苯-2-基甲氧基)二氢呋喃-2-酮在0℃、氮气环境下，将氢化钠(0.43g，10.8mmol)分批加入α-羟基-γ-丁内酯(1g，9.8mmol)的DMF(15ml)溶液中。然后迅速加入2-溴甲基联苯(2.42g，9.8mmol)。室温下搅拌反应介质2个小时，然后加入1N盐酸溶液(10ml)处理。将水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，将合并的有机相用水(4×15ml)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(2/1，庚烷/EtOAc)纯化，得到无色油状的预期化合物(1.32g，50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.00-2.35(2H，m)，3.85-4.00(1H，m)，4.00-4.15(1H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.40-4.80(2H，m)，7.10-7.40(8H，m)，8.40-8.60(1H，m)。
制备5(S)-3-(4-三氟甲基苯氧基)二氢呋喃-2-酮将偶氮二甲酸二乙酯(2.31ml，14.7mmol)缓慢加入冷却为0℃的(R)-(+)-α-羟基-γ-丁内酯(1g，9.8mmol)、4-三氟甲基苯酚(1.58g，9.8mmol)和三苯基膦(3.86g，14.7mmol)的无水THF(80ml)溶液中。0℃下搅拌5分钟并在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，用乙醚沉淀氧化三苯膦并过滤将其除去。用水洗涤滤液，硫酸镁干燥并蒸发。通过快速色谱(3/1，庚烷/EtOAc)纯化，得到白色粉末状预期化合物(1.14g，47％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.20-2.45(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，4.20-4.53(2H，m)，5.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)。
制备6(R)-3-(4-三氟甲基苯氧基)二氢呋喃-2-酮根据所描述的实验方法，用(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(2g，19.6mmol)和4-三氟甲基苯酚(3.18g，19.6mmol)制备化合物，得到1.7g(35％)白色粉末状的预期化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.20-2.45(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，4.20-4.53(2H，m)，5.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)。
实施例12-(4-氟苯氧基)-4-苯硫基丁酸将1N叔丁醇钠的DMF溶液(0.2ml，0.2mmol)加入苯硫酚(25mg，0.23mmol)的DMF(1ml)溶液中。室温下搅拌15分钟后，加入溶于DMF(1ml)的制备1的溶液(30mg，0.15mmol)，将混合物在120℃下加热1小时。冷却到室温后，反应物用1N的盐酸(1ml)处理，用乙酸乙酯(3ml)萃取产物。用水(3×2ml)洗涤有机相，然后浓缩成1ml体积大小。通过快速色谱(2/1，庚烷/EtOAc)纯化溶液，得到白色粉末状预期化合物(27mg，57％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.35(2H，m)，3.0(2H，m)，4.7(1H，dd，J＝9.5Hz)，6.75(1H，m)，6.95-6.8(3H，m)，7.0(2H，m)；MS AP-(M-1)＝305。
实施例22-(4-溴苯氧基)-4-邻-甲苯硫基丁酸根据实施例1所描述的实验方法，用制备2的化合物(2g，7.8mmol)和邻甲苯硫酚(1.38ml，11.6mmol)制备化合物，得到油状实施例2的化合物(2.3g，77％)，放置后结晶。
m.p.96-98℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)2.2(2H，m)，2.3(3H，s)，3.1(2H，m)，4.8(1H，dd，J＝3.5和9.5)，6.7(2H，m)，7.1(2H，m)，7.2(2H，m)，7.3(2H，d，J＝9Hz)。
实施例34-邻-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸根据实施例1所描述的实验方法，用制备3的化合物(6.7g，0.040mmol)和邻甲苯硫酚(1.38ml，11.6mmol)制备化合物，得到3.51g白色粉末状预期化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.50(3H，s+2H，m)；3.00-3.25(2H，m)；4.94(1H，m)；6.85-7.00(2H，m)；7.00-7.20(3H，m)；7.20-7.40(1H，m)7.50-7.65(2H，m)，(N.B.酸性OH未观察到)。
实施例42-(联苯-2-基甲氧基)-4-苯硫基丁酸在室温下将氢化钠(60％分散体)(12mg，0.9mmol)加入苯硫酚(100mg，0.9mmol)的DMF(1ml)溶液中。搅拌30分钟后，加入溶于DMF(1ml)中的制备4的化合物溶液(52mg，0.2mmol)，反应介质的温度在120℃下保持3小时。冷却到室温后，反应物用1N盐酸溶液(2ml)处理，用乙酸乙酯(3ml)萃取产物。用水(3×3ml)洗涤有机相，硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过快速色谱(庚烷)纯化，得到无色油状的预期化合物(50mg，69％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)1.80-2.00(2H，m)；2.85-3.10(2H，m)；3.95(1H，m)；4.20-4.60(2H，m)；7.10-7.30(6H，m)；7.30-7.50(7H，m)；7.50-7.60(1H，m)；12.83(1H，可变换的，宽s)。
实施例54-苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸根据实施例1所描述的实验方法，用制备3的化合物(6.7g，0.040mmol)和苯硫酚(1.38ml，11.6mmol)制备化合物，得到3.51g白色粉末状的预期化合物。
m.p.108-110℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.10-2.30(2H，m)；3.00-3.20(2H，m)；5.00(1H，m)；7.00-7.10(2H，m)；7.10-7.60(5H，m)；7.60-7.80(2H，m)；13.35(1H，可变换的，宽s)；MS AP-(M-1)＝355。
实施例64-苯硒基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在室温下将氢硼化钠(30mg，0.8mmol)加入二苯基二硒化物(111mg，0.35mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。混合物在100℃下加热20分钟，加入溶于DMF(1ml)中的制备3的化合物溶液(160mg，0.65mmol)。然后反应介质在120℃下加热2.5小时。冷却到室温后，反应物用10％盐酸溶液(1ml)处理，用乙酸乙酯(4ml)萃取产物。用水(3×2ml)洗涤有机相，硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过快速色谱(2/1，庚烷/EtOAc)纯化，得到白色粉末状预期化合物(176mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.55(2H，m)；2.90-3.30(2H，m)；4.92(1H，m)；6.80-7.00(2H，m)；7.10-7.30(3H，m)；7.40-7.60(4H，m)；(N.B.酸性OH未观察到)。
实施例74-(甲苯-2-硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸甲酯向实施例3的化合物的甲醇溶液(5.14g，13.9mmol)中加入催化量H2SO4(2滴)。反应物回流12小时。然后在真空中将溶剂蒸发，用乙酸乙酯(50ml)吸收残渣，用水(2×50ml)洗涤有机相，硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(1/5，EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色油状的实施例7的化合物(5mg，93％)。
1H NMR(CDCl3)2.11-2.44(5H，m)；2.96-3.21(2H，m)；3.74(3H，s)；4.80-4.97(1H，m)；6.84-6.97(2H，m)；7.03-7.33(4H，m)；7.47-7.58(2H，m)。
实施例84-邻-甲苯硫基-2-(S)-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在氮气环境下将碳酸铯加入邻甲苯硫酚(66mg，0.53mmol)的无水DMF(1ml)溶液中。室温下搅拌15分钟后，加入溶于无水DMF(1ml)中的制备5的化合物溶液(100mg，0.4mmol)，反应介质在120℃下加热1小时。冷却到室温后，反应物用1N盐酸溶液(1ml)处理，用乙酸乙酯(3ml)萃取产物。用水(3×2ml)洗涤有机相，浓缩成1ml体积大小。通过快速色谱(2/1，庚烷/EtOAc)纯化，得到白色粉末状实施例8的化合物(93mg，62％)。D＝-32.5(c＝0.5，MeOH)1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.50(3H，s+2H，m)；3.00-3.25(2H，m)；4.94(1H，m)；6.85-7.00(2H，m)；7.00-7.20(3H，m)；7.20-7.40(1H，m)7.50-7.65(2H，m)(N.B.酸性OH未观察到)。
实施例94-邻-甲苯硫基-2-(R)-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸根据实施例8所描述的实验方法，用制备6的化合物(100mg，0.4mmol)和邻甲苯硫酚(66mg，0.53mmol)制备化合物，得到90mg白色粉末状的预期化合物。D＝+33.0(c＝0.5，MeOH)1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.50(3H，s+2H，m)；3.00-3.25(2H，m)；4.94(1H，m)；6.85-7.00(2H，m)；7.00-7.20(3H，m)；7.20-7.40(1H，m)；7.50-7.65(2H，m)N.B.酸性OH未观察到。
实施例104-(甲苯-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸甲酯在0℃下将70％的MCPBA(1.49g，3.9mmol)加入溶于CH2Cl2(10ml)的实施例7的化合物溶液(500mg，1.3mmol)中。反应物在室温下搅拌1个小时。然后用CH2Cl2(10ml)稀释反应物并倒入饱和亚硫酸氢钠溶液(20ml)中。用饱和的NaHCO3溶液(2×20ml)、H2O(20ml)洗涤有机相，硫酸镁干燥、过滤并浓缩。得到无色油状实施例10的化合物(540mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)2.21-2.59(2H，m)；2.67(3H，s)；3.21-3.51(2H，m)；3.74(3H，s)；4.73-4.95(1H，m)；6.72-6.95(2H，m)；7.26-7.62(5H，m)；7.79-8.09(1H，m)，MSES+(M+1)＝417实施例114-(甲苯-2-亚磺酰基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸甲酯在-78℃下将13％的次氯酸钠溶液(0.246ml，0.250mmol)加入溶于甲醇(4ml)内的实施例7的化合物溶液(200mg，0.520mmol)中。在-78℃下搅拌反应物1小时。然后蒸发掉甲醇，用乙酸乙酯(5ml)吸收残渣，用1N盐酸溶液(3ml)、水(3ml)洗涤有机相，经滤膜(孔隙率5μm)过滤并浓缩。通过快速色谱(1/2的EtOAc/庚烷、然后1/2/2的MeOH/EtOAc/庚烷)纯化，得到无色无定形的实施例11的化合物(60mg，29％)。
IH NMR(CDCl3)1.93-2.70(5H，m)；2.70-3.22(2H，m)；3.73和3.75(3H，2s)；4.65-4.99(1H，m)；6.72-7.04(2H，m)；7.07-7.63(5H，m)；7.75-8.00(1H，m)，MSES+(M+1)＝401实施例124-(甲苯-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在0℃下将1N氢氧化钠溶液(0.7ml，0.7mmol)逐滴加入溶于THF(5ml)的实施例10的化合物溶液(220mg，0.53mmol)中。在室温下搅拌反应物1小时。然后蒸发掉THF；用乙酸乙酯(5ml)吸收残渣，用1N盐酸溶液(3ml)、水(4ml)洗涤有机相，硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到无色无定形的实施例12的化合物(210mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)2.29-2.70(5H，m)；3.22-3.54(2H，m)；4.76-5.01(1H，m)；6.54(1H，宽s)；6.78-6.97(2H，m)；7.19-7.43(2H，m)；7.43-7.63(3H，m)；7.87-8.08(1H，m)，MS ES-(M-1)＝401
实施例134-(甲苯-2-亚磺酰基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在0℃下将1N氢氧化钠溶液(0.2ml，0.2mmol)逐滴加入溶于THF(2ml)内的实施例11的化合物溶液(60mg，0.12mmol)中。在室温下搅拌反应物1个小时，然后在50℃下再搅拌1小时。蒸发掉THF；用乙酸乙酯(5ml)吸收残渣，用1N的盐酸溶液(3ml)、水(4ml)洗涤有机相，硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到无色无定形的实施例12的化合物(210mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)2.06-2.69(5H，m)；2.87-3.32(2H，m)；4.67-5.15(1H，m)；5.80(1H，宽s)；6.81-7.04(2H，m)；7.14-7.33(1H，m)；7.33-7.60(4H，m)；7.79-7.99(1H，m)，MS ES-(M-1)＝385实施例10-13中化合物的合成略述为如下图示 下表I所阐明了实例10-60，其为式I化合物，其中A代表-COOH，B代表-CH2-CH2。
表1




类似地合成如下化合物实施例61 MS ES+(M+1)＝380，382实施例62
MS ES-(M-1)＝363，365实施例63 MS ES-(M-1)＝331实施例64 MS ES-(M-1)＝385实施例65 MS ES-(M-1)＝365，367实施例66
MS ES-(M-1)＝391实施例67 MS ES-(M-1)＝329实施例68 MS ES-(M-1)＝377，379实施例69 MS ES+(M+1)＝407，423实施例70 MS ES-(M-1)＝369实施例71
(DMSO-d6)1.94-2.11(2H，m)； 2.80-3.03(2H，m)；4.71-4.92(1H，m)；6.55-6.83(2H，m)；6.90-7.70(2H，m)；7.12-7.33(2H，m)；7.45-7.73(2H，m).
NB未观察到可互换的质子。
实施例72 (CDCl3)1.79-2.11(2H，m)；2.17(3H，s)；2.59-2.93(2H，m)；4.60-4.77(1H，m)；4.92(2H，s)；6.43-6.57(2H，m)；6.62-6.76(2H，m)；6.99-7.13(3H，m)；7.19-7.35(4H，m)；7.70-7.89(2H，m).
NB酸性H未观察到实施例73 m.p.94℃；(CDCl3)1.12-1.29(3H，m)；2.17-2.44(8H，m)；2.60-2.81(2H，m)；2.98-3.27(2H，m)4.88-5.06(1H，m)； 6.60-7.28(6H，m)；11.24(1H，s).
实施例74
(CDCl3)02-2.57(5H，m)；2.94-3.32(2H，m)；4.86-5.07(1H，m)；6.76-7.06(3H，m)；7.06-7.30(3H，m)；744-7.67(2H，m)；9.68(1H，broad s).
实施例75 (CDCl3)2.11-2.44(5H，m)；2.96-3.21(2H，m)；3.74(3H，s)；4.80-4.97(1H，m)；6.84-6.97(2H，m)；7.03-7.33(4H，m)；747-7.58(2H，m).
实施例76 m.p.＞250℃；(DMSO-d6)1.95-2.18(2H，m)；225(3H，s)；2.98-3.18(2H，m)；4.27-4.50(1H，m)；6.83-7.22(5H，m)；7.22-7.37(1H，m)；7.41-7.64(2H，m).
实施例77 (DMSO-d6)1.98-2.32(10H，m)；2.96-3.17(4H，m)；4.43-4.62(2H，m)；6.88-7.21(10H，m)；7.21-7.33(2H，m)； 7.44-7.58(4H，m).
实施例78
MS ES+(M+1)＝417；(CDCl3)2.21-2.59(2H，m)；2.67(3H，s)；3.21-3.51(2H，m)；3.74(3H，s)；4.73-4.95(1H，m)；6.72-6.95(2H，m)；7.26-7.62(5H，m)；7.79-8.09(1H，m).
实施例79 MS ES-(M-1)＝401；(CDCl3)2.29-2.70(5H，m)；3.22-3.54(2H，m)；4.76-5.01(1H，m)；6.54(1H，broads)；6.78-6.97(2H，m)；7.19-7.43(2H，m)；7.43-7.63(3H，m)；7.87-8.08(1H，m).
实施例80 MS ES+(M+1)＝401；(CDCl3)1.93-2.70(5H，m)；2.70-3.22(2H，m)；3.73 and 3.75(3H，2s)；4.65-4.99(1H，m)；6.72-7.04(2H，m)； 7.07-7.63(5H，m)；7.75-8.00(1H，m).
实施例81 MS ES-(M-1)＝385；
(CDCl3)2.06-2.69(5H，m)；2.87-3.32(2H，m)；4.67-5.15(1H，m)；5.80(1H，broads)；6.81-7.04(2H，m)；7.14-7.33(1H，m)；7.33-7.60(4H，m)；7.79-7.99(1H，m).
权利要求
1.式I化合物及其立体异构体以及其与酸或碱的加成盐 其中A代表羧基；芳基被任选取代的(C6-C18)芳氧基羰基；烷基被任选取代的(C1-C14)烷氧基羰基；-CO-NHOH；-四唑基；B代表任选取代的亚乙基-CH2-CH2-；R1代表氢原子；任选取代的(C1-C14)烷基；任选取代的(C6-C18)芳基；任选取代的杂芳基；每一芳基和/或烷基任选取代的(C6-C18)芳基(C1-C14)烷基；以及每一杂芳基和/或烷基任选取代的杂芳基(C1-C14)烷基；Z代表S或Se；n为0、1或2；R2代表任选取代的(C6-C18)芳基；任选取代的杂芳基；或者含有芳族部分的任选取代的杂环基；当R1代表任选取代的(C6-C18)芳基时，则R2还可代表(C1-C14)烷基；前提是当R1代表萘基或4-甲氧苯基，A代表羧基或甲氧羰基，B代表亚乙基，n代表0，且Z代表S或Se时，则R2不代表苯基。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A代表-COOH。
3.根据权利要求1和2中任一项的式I化合物，其中B代表亚乙基。
4.根据权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中R1代表在苯核上被任选取代的苄基；任选取代的苯基；或者任选取代的吡啶基；在苯核和吡啶核上的取代基优选选自卤素原子、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或者(C6-C18)芳基，其本身任选由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或CN取代。
5.根据权利要求1-4中任一项的式I化合物，其中R2代表任选取代的苯基；任选取代的苯并吡啶；任选取代的苯并噻唑；任选取代的萘基；任选取代喹啉基；任选取代的三唑；或者任选取代的如下基团 这些基团的取代基优选选自卤素原子和-CN、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或-CN取代的(C6-C18)芳基。
6.根据权利要求1-5中任一项的式I化合物，其特征在于Z代表S。
7.制备根据权利要求1的其中A代表-COOH、Z代表S且n＝0的式I化合物的方法，其特征在于在碱存在的情况下，使式II化合物与式III的硫醇反应，式II化合物如下 其中B和R1如在权利要求1中所定义的，式III的硫醇如下R2-SHIII其中R2如权利要求1所定义的。
8.根据权利要求7的方法，用于制备式Ib对映体 其中A、B、Z、R1、n和R2如权利要求1所定义，*表示不对称碳，其特征在于式II化合物为下式的异构体 其中B和R1如式Ib所定义，*表示与式Ib所对应的碳相同构型的不对称碳。
9.制备根据权利要求1的其中A代表-COOH、Z代表Se且n＝0的式I化合物的方法，其特征在于使一种式IV的硒化合物与有机或无机碱反应，式IV的硒化合物如下R2-Se-Se-R2IV其中R2如权利要求1中所定义的，然后使所得化合物与式II的化合物反应 其中B和R1如权利要求1对式I所定义的。
10.制备根据权利要求1的其中A代表-COOH而n≠0的式I化合物的方法，其特征在于使其中n＝0的式I化合物与氧化剂如间-氯化过苯甲酸反应，其中n＝0的式I化合物如下 其中R1、B、Z和R2如权利要求1所定义的，A代表-COOH。
11.药物组合物，该组合物含有有效量的至少一种选自根据权利要求1-6中任一项的式I化合物的化合物和至少一种药学上可接受的载体，在所述式I化合物中，R1代表萘基或4-甲氧基苯基；A代表羧基或甲氧基羰基；B代表亚乙基；n代表0；Z代表S或Se，且R2代表苯基。
12.根据权利要求1-6中任一项的式I化合物在制备用于预防或治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中A、B、R
文档编号A61P3/10GK1555361SQ02814357
公开日2004年12月15日 申请日期2002年7月3日 优先权日2001年7月30日
发明者D·罗谢, J－J·泽耶, F·孔塔尔, V·居亚尔-当格瑞蒙, D·盖里耶, H·杜邦, J－J·贝尔特隆, D 罗谢, 嵌 当格瑞蒙, 炊 芈, 笠, 镆 申请人:默克专利有限公司