专利名称：银杏提取物在制备用于治疗肌肉减少症的药物中的用途的制作方法
本专利申请涉及银杏提取物在制备用于治疗肌肉减少症(sarcopenia)的药物中的用途。
肌肉减少症是一种影响大多数老年人且表现为其肌肉量随年龄增长而减少的肌肉病(参见例如Chumlea等人，Nutrition，Health & Aging，1(1)，7-12)。迄今还没有发现令人满意的用于这种病变的治疗方法。
实际上，假设已显示例如使用生长激素(GH)的治疗方法能够增加肌肉量，这种非常昂贵的治疗仍表现出一些不良副作用(其中所述治疗甚至能缩短被治疗患者的预期寿命)。
本申请人现已发现施用银杏提取物可以预防肌肉减少症或在已患有这种疾病的老年患者中减缓其进展。
本发明因此主要涉及银杏提取物在制备用于预防肌肉减少症或在已患有这种疾病的老年患者中减缓其进展的药物中的用途。
事实上，根据本发明，当用银杏提取物治疗老年患者时，将其肌肉量Mm除以其的总体重Mt得到的关系R倾向于保持稳定，或在大多数情况下倾向于增高。优选地，由此获得的经过至少一个月的治疗期后的R的增高大于或等于5％，且更优选大于或等于6％或甚至8％或10％。
根据本发明可以使用的银杏提取物是那些包含至少黄酮糖苷和/或一种或多种银杏内酯(ginkgolide)的银杏提取物。优选地，黄酮糖苷和/或一种或多种银杏内酯在用于制备本发明药物的银杏提取物中的含量至少达到以重量计25％的水平、更优选至少达到以重量计30％且仍更优选至少达到以重量计50％的水平。而且，本发明所使用的银杏提取物中的烷基酚类化合物的比例优选低于10ppm、更优选低于5ppm且仍更优选低于1ppm。如果适当的话，一种或多种银杏内酯可被其乙酰化同系物、烷氧基化同系物或其糖基化同系物替代(如例如以下所述的通式(I)化合物)。
优选地，用于制备本发明药物的银杏提取物富含黄酮糖苷和/或银杏内酯。其可为例如EGb 761型提取物。根据本发明的另一个实施例，用于制备本发明药物的银杏提取物是任何含有黄酮糖苷、银杏内酯和白果内酯(bilobalide)的银杏提取物，例如CP 401型提取物。
EGb 761型提取物是指组成与标准提取物EGb 761的组成大致相同的提取物，所述标准提取物EGb 761尤其已在以下文章中定义K.Drieu，La presse médicale，31，1986年9月25日，银杏提取物(EGb 761)增刊，1455-1457；或已在专利EP 431535和EP 431536中定义；因此EGb 761型提取物特指包含20％至30％的黄酮糖苷、总计2.5％至4.5％的银杏内酯A、B、C及J、2％至4％的白果内酯、低于10％的原花色素(proanthocyanidines)和低于10ppm(优选低于5ppm且仍更优选低于1ppm)的烷基酚类化合物的银杏提取物，优选指的是包含22％至36％的黄酮糖苷、总计2.5％至3.5％的银杏内酯A、B、C及J、2.5％至3.5％的白果内酯、低于8％的原花色素和低于10ppm(优选低于5ppm且仍更优选低于1ppm)的烷基酚类化合物的银杏提取物，尤其是指包含约24％的黄酮糖苷、总计3.1％的银杏内酯A、B、C及J、2.9％的白果内酯、6.5％的原花色素和低于1ppm的烷基酚类化合物的银杏提取物。
CP 401型提取物是指如那些在专利US 5,389,370中所列出的提取物，尤其是包含总计5.5％至8％的银杏内酯A、B、C及J、40％至60％的黄酮糖苷和5％至7％的白果内酯的银杏提取物，优选包含总计6.5％至7.5％的银杏内酯A、B、C及J、45％至55％的黄酮糖苷和5.5％至6.5％的白果内酯的银杏提取物，且尤其是包含总计约7％的银杏内酯A、B、C及J、50％的黄酮糖苷和6％的白果内酯的提取物。
扩展而言，其中银杏内酯被其如下所述的通式(I)的同系物所替代的EGb 761型或CP 401型提取物也与EGb 761或CP 401型提取物相当。
根据本发明的一个实施例，至少一部分的一种或多种银杏内酯可被通式(I)的化合物所替代，
其中W、X、Y和Z各自代表H、OH、直链或支链烷氧基或O-Gs基团，Gs-OH代表单糖或二糖，或它们的衍生物或类似物之一，已知至少W、X、Y或Z的其中之一代表O-Gs基团。
优选地，前述通式(I)化合物是这种化合物，其中X代表OH或O-Gs基团，Gs-OH代表单糖或二糖，或它们的衍生物或类似物之一，且-W代表OH或O-Gs基团，Y代表H且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表H且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表H，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表直链或支链烷氧基且Z代表H。
为制备通式(I)的化合物，本领域技术人员可参阅PCT专利申请WO 98/52959。
包含银杏提取物的药物组合物可以是固体形式，例如粉末剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊、脂质体、栓剂或贴剂(patch)。适当的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
包含银杏提取物的药物组合物也可以以液体形式存在，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂如一种或多种二元醇，以及它们以不同比例在水中的混合物。
本发明药物的施用可通过局部、口服或胃肠外途径、通过注射(肌内、皮下、静脉内等)等途径进行。
根据提取物中活性成分的浓度和患者的肌肉减少症的严重程度，银杏提取物的预计日施用剂量介于0.1mg至10g之间。最终决定可由主治医师或兽医作出。
除非另行定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与熟悉本发明所属领域的专业人员通常所理解的相同的含义。同样，文中提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其它文献均在此引入作为参考。
为了显示使用上述银杏提取物治疗肌肉减少症的优越性，可进行下列实验。为获得相同的结果，亦可进行其它旨在例如确定身体构成和特别是脂肪量和非脂肪量之间的关系的实验(参见Chumlea等人，Nutrition，Health & Aging，1(1)，7-12)。
药理学部分大鼠的体重增加和比目鱼肌量增加的比较测定方法1设立3组大鼠一组为12只年轻Wistar大鼠(4月龄)，另两组为老年Wistar大鼠(22月龄)，其中一组由11只接受正常饮水达5周的大鼠组成，另一组由12只接受含有75mg/kg的标准银杏提取物EGb 761的饮用水的大鼠组成。称重后，于4个月零2周龄时处死年轻Wistar大鼠而于22个月零3周龄时处死老年Wistar大鼠。在全部各组中，称量跖肌(右侧肌肉)的重量并进行冷冻，用于对肌纤维和线粒体(左侧肌肉)的可能的改变进行结构族分析(typing analysis)。
确定了以治疗大鼠相比未治疗大鼠的跖肌重量的平均增加表示的治疗作用，以及以跖肌重量相对于大鼠总重量的关系的增加表示的治疗作用。
方法2设立两组大鼠用于实验，每组30至45只雄性Fischer 344系大鼠。在实验开始时，第1组大鼠为12月龄，第2组大鼠为24月龄。
将各组中的大鼠分成3个亚组。各个第1亚组的大鼠用口服施用的日剂量为100mg/kg的EGb 761治疗；各个第2亚组的大鼠用口服施用的日剂量为50mg/kg的EGb 761治疗；最后各个第3亚组的大鼠不接受任何治疗。在治疗开始时对所有大鼠称重并记录它们的体重。在同样条件下治疗并存活一个月后，在通过断头术处死大鼠前进行最后一次称重。随后摘除它们的比目鱼肌以称重。
对给予EGb 761或未给予EGb 761治疗的大鼠总重量的增加进行了比较。对给予EGb 761或未给予EGb 761治疗的大鼠的比目鱼肌量也进行了比较。这些比较使EGb 761疗法的有益作用突显出来。实际上，后者减少了治疗受试对象相比未治疗受试对象的与年龄有关的肌肉丧失。
在方法1的情况下所获得的结果与未治疗动物相比，治疗动物的重量增加较少(对照组老年大鼠的重量在5周内增加了23％而治疗组老年大鼠的重量在同样时间内增加了13.5％)。
在研究期末时跖肌重量的测量提供了以下结果
最后指出与未治疗大鼠相比，治疗大鼠的跖肌重量增加了8.60％，同时治疗大鼠的肌肉重量相对于总重量的关系增加了26.19％。
结果可见用标准银杏提取物EGb 761进行的治疗确实可使老年受试对象的肌肉量丧失减少。
权利要求
1.至少包含黄酮糖苷和/或一种或多种银杏内酯的银杏提取物在制备用于预防或治疗肌肉减少症的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其特征在于黄酮糖苷和/或一种或多种银杏内酯在用于制备所述药物的银杏提取物中的含量至少达到以重量计25％的水平。
3.权利要求1的用途，其特征在于所述银杏提取物包含20％至30％的黄酮糖苷、总计2.5％至4.5％的银杏内酯A、B、C及J、2％至4％的白果内酯、低于10％的原花色素和低于10ppm的烷基酚类化合物。
4.权利要求3的用途，其特征在于所述银杏提取物包含低于5ppm的烷基酚类化合物。
5.权利要求3或4的用途，其特征在于至少一部分的银杏内酯A、B、C及J被通式(I)的化合物所替代， 其中W、X、Y和Z各自代表H、OH、直链或支链烷氧基或O-Gs基团，Gs-OH代表单糖或二糖，或它们的衍生物或类似物之一，条件是至少W、X、Y或Z的其中之一代表O-Gs基团。
6.权利要求5的用途，其特征在于通式(I)化合物是这样的化合物，其中X代表OH或O-Gs基团，Gs-OH代表单糖或二糖，或它们的衍生物或类似物之一，且-W代表OH或O-Gs基团，Y代表H且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表H且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表H，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表直链或支链烷氧基且Z代表H。
7.权利要求1的用途，其特征在于所述银杏提取物包含总计5.5％至8％的银杏内酯A、B、C及J、40％至60％的黄酮糖苷和5％至7％的白果内酯。
8.权利要求7的用途，其特征在于所述银杏提取物包含总计6.5％至7.5％的银杏内酯A、B、C及J、45％至55％的黄酮糖苷和5.5％至6.5％的白果内酯。
9.权利要求7或8的用途，其特征在于至少一部分的银杏内酯A、B、C及J被通式(I)的化合物所替代， 其中W、X、Y和Z各自代表H、OH、直链或支链烷氧基或O-Gs基团，Gs-OH代表单糖或二糖，或它们的衍生物或类似物之一，条件是至少W、X、Y或Z的其中之一代表O-Gs基团。
10.权利要求9的用途，其特征在于通式(I)化合物是这样的化合物，其中X代表OH或O-Gs基团，Gs-OH代表单糖或二糖或其衍生物或类似物之一，且-W代表OH或O-Gs基团，Y代表H且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表H且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表H，Y代表OH或O-Gs基团且Z代表OH或O-Gs基团；-或W代表OH或O-Gs基团，Y代表直链或支链烷氧基且Z代表H。
全文摘要
本发明涉及银杏提取物在制备用于治疗肌肉减少症的药物中的用途，所述提取物尤其包含20至30％的黄酮糖苷、总计2.5至4.5％的银杏内酯A、B、C和J、2至4％的白果内酯、低于10％的原花色素和至少10ppm的烷基酚类化合物。
文档编号A61K31/365GK1533281SQ02814366
公开日2004年9月29日 申请日期2002年7月16日 优先权日2001年7月17日
发明者Y·克里斯滕, Y 克里斯滕 申请人:科学研究和应用咨询公司