多拉司他汀10衍生物的制作方法

专利名称：多拉司他汀10衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤活性的新化合物，这些化合物在医疗中的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物的方法和中间体。
目前已知微管是真核细胞有丝分裂器官中的纺锤体的主要成分，其还参与其他一些基础且重要的细胞活动。微管蛋白是微管的一种成分，因其是一种癌症治疗的良好分子靶标，而多年来一直受到我们关注(Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9(8)1069-1081)。事实上，微管蛋白抑制剂例如紫杉烷类(taxanes)和长春花属生物碱目前正被用作治疗各种实体瘤的重要抗癌药。然而，它们的疗效有限，且由于缺乏肿瘤选择活性而导致毒性例如骨髓毒性严重。已知多拉司他汀10(Dolastatin 10)是一种强效抗有丝分裂肽，分离自海洋软体动物Dolabella attrictilaria，这种肽抑制微管蛋白聚合，与紫杉烷类和长春花类属于不同的化学类别(Cttrr.Pharm.Des.1999，5139-162)。多拉司他汀10的临床前研究已证明它在细胞培养物中和动物模型中具有抗多种鼠和人肿瘤的活性。多拉司他汀10和另外两种合成的多拉司他汀衍生物，Cemadotin和TZT-1027(Drugs of the future1999，24(4)404-409)正处于临床I期和II期试验中。这类新的抗-肿瘤药物在不远的将来将提供一种新的临床治疗中的化学个体，然而，这些药物在安全性，例如骨髓毒性、神经毒性和其他不良反应方面仍然存在缺陷。
出乎意料地发现某些dolaproine部分上具有不同硫-基团的多拉司他汀10衍生物在人癌症异种移植物模型中表现出显著改进的抗肿瘤活性和治疗指数。
因此，本发明涉及具有抗肿瘤活性的新的式I化合物，
其中R1，R2和R3各自独立地为氢或(C1-C4)-烷基；R4为氢；任选地被一到三个选自羟基，烷氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，烷基羰氧基，氨基甲酰氧基或卤素的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-环烷基；任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；芳烷基，其含有任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；或杂环基烷基；R5为(C1-C6)-烷基氨基；羟基；任选地被苯基或苄基取代的(C3-C7)-环烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亚烷基和任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氨基甲酰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基(benzhydrazino)；任选地被一到三个选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，苯基或卤素的取代基取代的杂环基；杂环基氨基；杂环烷基氨基，其含有任选地被一到三个选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或卤素的取代基取代的杂环基；芳烷氧基和芳烷基，二者均任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基，氨基磺酰基或苄基的取代基取代；和n为0，1或2的整数；及其药用盐。
这些化合物具有抗肿瘤活性，用于治疗恶性病，特别是结肠直肠癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，子宫颈癌和膀胱癌。
除非另有说明，下列定义用于说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
本发明单独或组合使用的术语“烷基”，指含有最多12，优选最多6个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基，乙基，n-丙基，2-甲基丙基(异-丁基)，1-甲基乙基(异-丙基)，n-丁基，和1，1-二甲基乙基(t-丁基)，特别优选最多4个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的，也可以被一或多个取代基，优选一到三个取代基，最优选一个取代基取代。取代基选自羟基，烷氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，乙酰氧基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，氨基甲酰氧基，氨基甲酰基或卤素。
本发明单独或组合使用的术语“烯基”，指上文为烷基而定义的烃基具有至少一个烯烃双键(包括例如乙烯基，烯丙基和丁烯基)，其具有通式CmH2m-1，其中m为超过2的整数，优选m为2-7的整数。
术语“炔基”指上文为烷基而定义的烃基具有至少一个三键(包括例如丙炔基，丁炔-(1)-基，等)，其具有通式CmH2m-2，其中m为超过2的整数，优选m为2-7的整数。
术语“(C3-C7)-环烷基”指具有3-7个碳原子的饱和环烃基，即环丙基，环丁基，环戊基和环己基等。环烷基可以是未取代的，也可以由一或多个取代基取代，优选由一到三个取代基，最优选由一个取代基取代。取代基选自烷基，苯基，氨基，羟基或卤素，优选苯基。
术语“亚烷基”指含有1-4个碳原子的双游离基、支链或直链烃，例如亚甲基(-CH2-)，亚乙基，亚丙基，亚异丙基和亚丁基。
术语“芳基”指芳香碳环基，即6或10元芳香或部分芳香环，例如苯基(即“Ph”)，萘基或四氢化萘基，优选苯基或萘基，最优选苯基。芳基任选被一或多个，优选一至三个，最优选一个选自卤素(优选氟，氯)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，氨基甲酰氧基，烷基羰基氨基，杂环基，氨磺酰基(即H2NSO2-)，氨基，1，3-二氧杂环戊烯基，或1，4-二氧杂环戊烯基的取代基取代。尤其优选的取代基是烷基，烷氧基，羟基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，氨磺酰基，苄基或杂环基。
术语“芳烷基”指上文定义的芳基连接于上文定义的亚烷基。芳烷基的芳基可以被一或多个，优选一至三个，更优选一至两个，最优选一个选自卤素(优选氟，氯)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，氨基甲酰氧基，烷基羰基氨基，杂环基，氨磺酰基，氨基，1，3-二氧杂环戊烯基，或1，4-二氧杂环戊烯基的取代基取代。尤其优选的取代基是芳烷基，烷氧基，羟基，卤素，氨基，单-或二-烷基氨基或烷硫基。
术语“杂环基”指具有一至三个选自氮，氧或硫或其组合的杂原子的饱和、不饱和或芳香单价环基，这些杂环的例子为呋喃基，哌啶(优选哌啶-1-基，哌啶-4-基)，哌嗪(优选哌嗪-1-基)，吡啶，噻吩，噻二唑，噻唑，苯并噻唑，咪唑，四氢异喹啉等。这些杂环基可以被一或多个，优选一至三个，更优选一至两个，最优选一个，选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或卤素的取代基取代。
术语“杂环基-氨基”指氨基连接于上文定义的杂环基，即杂环基- NH-。
术语“杂环基-烷基-氨基”指上文定义的杂环基经上文定义的亚烷基，连接于氨基，即杂环基-亚烷基-NH-。杂环基氨基可以被一或多个，优选一至三个，更优选一至两个，最优选一个，选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或卤素的取代基取代。尤其优选的取代基是烷基，羟基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷基羰基氨基或卤素。
术语“氨基”指-NH2，包括进一步被低级烷基取代、或被本领域已知的基团，例如苯甲酰氧基羰基，乙酰基，烷氧基羰基或苄基等保护的氨基。
术语“环烷基氨基”指上文定义的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基等通过氨基连接到母体结构。该环烷基氨基可以未取代，或者被一或多个，优选一至三个，更优选一至两个，最优选一个取代基取代。取代基优选苯基或苄基。
术语“芳基氨基”指上文定义的芳基通过氨基连接到母体结构，即，芳基-NH-。
术语“芳烷基氨基”指上文定义的芳基通过亚烷基-氨基连接到母体结构，即，芳烷基-NH-。该芳烷基氨基可以任选地被低级烷基，优选甲基取代，即，芳烷基-NCH3。
术语“乙酰氧基”指基团-O-OC-CH3。
术语“氨基甲酰基”指基团-CO-NH2，氨基甲酰氧基指基团-O-CO-NH。
术语“烷基氨基甲酰氧基”指上文定义的烷基通过氨基甲酰氧基连接到母体结构，即，-O-CO-NH-烷基。
术语“烷基羰氧基”指上文定义的烷基通过羰氧基连接到母体结构，即，-O-CO-烷基。
术语“烷氧基”指基团R′-O-，其中R′为上文定义的烷基。
术语“芳烷氧基”指基团Y-O-，其中Y为上文定义的芳烷基。
术语“烷硫基”指基团R-S-，其中R为上文定义的烷基。
术语“卤素”指氟，溴，碘和氯。
在本发明中，术语“任选地被取代”指取代可以发生在一个或多个位置，优选地在一个至三个位置，并且，除非另有说明，取代基独立地选自指定的选项。
“药用盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，它们保留了式I化合物的生物有效性和性质，并且由适当的非毒性的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些，和衍生于有机酸如p-甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的那些。碱加成盐的例子包括衍生于氢氧化钾、钠、铵和季铵的那些，如四甲基氢氧化铵。
“药用”，例如药用载体、赋形剂、前药等，指药理学上可接受的、基本上对被施用该特定化合物的接受者无毒性。
“药物活性代谢物”指式I化合物的药用且有效的代谢物。
本发明还涉及上述化合物的前药。术语“前药”指在生理条件下或通过溶解可以转化成任意一个式I化合物或式I化合物的药用盐的化合物。当给接受者施用时，前药可以是无活性的，但是在体内转化成有活性的式I化合物。
优选地，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4为氢；任选地被一到三个选自羟基，氨基，单-或二-烷基氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，乙酰氧基或羧基的取代基取代的烷基；烯基；炔基(alkinyl)；(C3-C7)-环烷基；任选地被一到三个选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，氨基，单-或二-烷基氨基，烷硫基或烷基羰基氨基的取代基取代的芳基；芳烷基，其具有任选地被一到三个选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，氨基，单-或二-烷基氨基，或烷硫基的取代基取代的芳基；或杂环基烷基。
更优选地，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R4为苯基，甲基，t-丁基，4-t-丁基苯基，4-甲氧基苯基，2氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，ZHNCH2CH2-(″Z″为苄氧基羰基)，4-甲硫基苯基，环己基，2-，3-，或4-羟基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-氟苯基，乙基，i-丙基，苄基，2-乙酰氧基乙基，乙基氨基甲酰氧基乙基，二乙基氨基甲酰基甲基，苯基乙基，烯丙基，n-戊基，2-萘基，4-氟苄基，2-呋喃基甲基或2-羟基乙基。
本发明最优选涉及上式(I)的化合物，其中R4为苯基，4-羟基苯基(R)，4-乙酰氨基苯基，叔-丁基，(R)，乙基，异丙基，t-丁基，苄基，3-羟基苯基，2-羟基苯基，2-乙酰氧基乙基，烯丙基，n-戊基，2-羟基乙基或甲基。
优选地，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R5为(C1-C6)-烷基氨基；羟基；任选地被苯基或苄基取代的(C3-C7)-环烷基氨基；芳基氨基；具有(C1-C4)-亚烷基和任选地被一到三个选自H2NSO2-，羟基，烷基，苄基，烷氧基，氨基甲酰氧基或杂环基的取代基取代的芳基的芳烷基氨基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任选地被苄基或二苯甲基取代的杂环基；杂环基氨基；具有任选地被一到三个选自烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或卤素的取代基取代的杂环基的杂环烷基氨基；或芳烷氧基和芳烷基，二者均任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基，氨基磺酰基或苄基的取代基取代。
更优选地，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R5为苯基乙基氨基；苯基乙氧基(phenylethoxy)；苄氧基；2-萘基甲基氨基；苄基哌嗪子基(piperazino)；1，2，3，4-四氢异喹啉并；叔丁氧基；羟基；4-H2NSO2PhCH2CH2；2-、3-或4-羟基苯基乙基氨基；2-、3-或4-羟基苯基乙基-N-甲基氨基；N-苄基苯乙基氨基；4-t-丁基苄基氨基；苄基氨基；N-甲基苯乙基氨基；4-二苯甲基哌嗪子基；2-苯基环丙基氨基；噻吩基乙基氨基；2-吡啶基乙基氨基；5-乙基吡唑；4，3-二甲氧基苯基乙基氨基；苄基肼基；苯并噻唑-2-基甲基-氨基；2-吡啶-4-基-氨基；3，4-二甲氧基-苯基-乙基-甲基-氨基；苯并噻唑-2-基甲基氨基；2-吡啶-3-基-乙基氨基；吡啶-4-基甲基-氨基；噻唑-2-基氨基；萘-2-基氨基；4-氯-苯基-乙基氨基；4-甲氧基-苯基-乙基氨基；4-(1，2，3)噻二唑-4-基-苄基氨基；2-环己基氨基；或1-苄基-哌啶-4-基氨基。
最优选地，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R5为苯基乙基氨基，4，3-二甲氧基苯基乙基氨基，噻吩基乙基氨基，2-吡啶基乙基氨基，4-羟基苯基乙基氨基，N-甲基苯乙基氨基，2-羟基苯基乙基氨基，3-羟基苯基乙基氨基，2-羟基苯基乙基-N-甲基氨基，3-羟基苯基乙基-N-甲基氨基，4-羟基苯基乙基-N-甲基氨基，或苄基肼基。
引人注意的化合物包括其中R1和R2为甲基、R3为氢和n为整数0的式(I)的化合物。
这些化合物的实例为a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(S)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸苯乙基酯，g)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸苄基酯，h)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(萘-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-{1-[(4-{2-[1-(2-氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-{1-[(4-{2-[3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，l)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)(2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯，n)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲基硫烷基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-环己基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(S)-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，r)N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙酰基氨基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，s)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，t)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，u)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，v)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，w)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，x)N-[1-({4-[2-(1-苄基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，y)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，z)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aa)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bb)乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙酯，cc)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸叔-丁基酯，dd)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸，ee)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ff)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，gg)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hh)N-{1-[(4-{2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ii)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jj)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
kk)N-{1-[(4-{2-[2-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ll)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mm)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[2-(4-叔-丁基-苄基氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nn)N-[1-({4-[2-(2-苄基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，oo)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯乙基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，pp)N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺qq)N-{1-[(4-{2-[2-(N′-苄基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，rr)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ss)N-(1-{[4-(2-{2-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，tt)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
uu)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，vv)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ww)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，xx)(N-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，yy)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，zz)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(萘-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aaa)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-环己基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bbb)N-(1-{[1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ccc)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ddd)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
eee)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，fff)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(萘-2-基硫烷基)-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ggg)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苄基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hhh)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，iii)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jjj)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和kkk)N-{1-[(4-{2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，lll)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(4-羟基-苯基)乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mmm)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nnn)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
ooo)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-二甲基氨基甲酰基甲基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ppp)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-二甲基氨基甲酰基甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，qqq)乙基-氨基甲酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙酯。
当R1和R2为甲基、R3为氢和n为0的整数时，优选的式(I)化合物为这样的化合物其中R4为苯基，4-羟基苯基(R)，4-AcNHPh-(即4-乙酰氨基苯基)，t-丁基(R)，乙基，i-丙基，t-丁基，苄基，3-羟基苯基，2-羟基苯基，2-羟基乙基，2-乙酰氧基乙基，烯丙基或n-戊基，和R5为苯基乙基氨基。
具体地，在本发明中优选下列的式(I)化合物，N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙酰基氨基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({4-[2-(1-苄基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙酯，N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
当R1和R2为甲基、R3为氢和n为0的整数时，其它优选的式(I)化合物为这样的化合物其中R4为甲基，和R5为4-羟基苯基乙基氨基；N-甲基苯乙基氨基；2-羟基苯基乙基氨基；3-羟基苯基乙基氨基；苄基肼基；4，3-二甲氧基苯基乙基氨基；噻吩基乙基氨基；和2-吡啶基乙基氨基。
具体地，在本发明中优选下列的式(I)化合物，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(4-{2-[2-(N′-苄基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
其它感兴趣的化合物包括式(I)化合物，其中R1和R2为甲基、R3为氢和n为1的整数。例如，它可以是式N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲亚磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺的化合物。
其它感兴趣的化合物包括式(I)化合物，其中R1和R2为甲基、R3为氢和n为2的整数。例如，本发明涉及式N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺的化合物。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)化合物，其中R1为甲基、R2和R3为氢和n为0的整数。
这些化合物的例子选自a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，d)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，e)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，f)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，g)N-(1-{1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，和h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
当R1为甲基、R2和R3为氢和n为0的整数时，优选的式(I)化合物为那些化合物其中R4为乙基，苯基，t-丁基，甲基，i-丙基，和R5为苯基乙基氨基，3-羟基苯基乙基氨基。具体地，在本发明中优选下列的式(I)化合物N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
本发明另一个优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中R1为甲基、R2和R3为氢和n为2的整数。这些化合物的例子选自a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({4-[2-(1-苯磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，
d)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(丙-2-磺酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
当R1为甲基、R2和R3为氢和n为2的整数时，优选的式(I)化合物在这种情况下为其中R4为甲基和R5为苯基乙基氨基的化合物，并且具有下式N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
本发明另一个优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中R1和R3为甲基、R2为氢和n为0的整数。这些化合物的例子选自下组a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
本发明另一个优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中R1、R2和R3为甲基和n为0的整数。这些化合物的例子选自下组a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，g)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，l)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-戊基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，n)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)乙基-氨基甲酸3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酰氨基}-乙基)-苯基酯。
当R1、R2和R3为甲基和n为0的整数时，优选的式(I)化合物在这种情况下为其中R4为甲基或乙基和R5为苯基乙基氨基，3-羟基苯基乙基氨基或3-羟基苯基乙基-N-甲基氨基的化合物，并且具有下式N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-(1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
式(I)中所有的立体异构体包括在本发明的范围内。但是具有立体结构式(I-1)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和n为如上所定义以及其药用盐，式(I-1)化合物的前药或其盐。
具体地，本发明的化合物涉及有关R4S(O)n基的R-构型和有关R3基的S-构型，按照抗肿瘤活性优选这些化合物。
这些化合物在抑制或预防恶变前的和恶性细胞中肿瘤的生长有效，并且用于防止癌形成实体瘤。该化合物特别用于治疗结肠直肠癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，子宫颈癌和膀胱癌。本发明的化合物可以用于治疗这些肿瘤，阻碍这些肿瘤发展，防止肿瘤数量的增加。
本发明化合物的抗癌治疗活性由多种体外检测标准所证明。如下面和实施例中所描述的检测是已知能够显示抗肿瘤和抗癌活性，或者是用于癌症治疗的检测。本发明的化合物具有式I描述的结构，通过任何标准的检测，尤其是对于凋亡的检测测定抗癌活性。该化合物对于诱导癌细胞凋亡特别有效，由此引起细胞的死亡。因此，当细胞暴露于该化合物，如果该化合物引起癌细胞死亡，则该化合物具有所需的活性。用于检测的癌细胞(例如乳腺，肺，结肠直肠，等)可以容易地从细胞保藏机构如美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得，或者本领域技术人员可以从癌症患者分离。通过用于检测的细胞的类型可以测定这些化合物最有活性的癌症的类型。
将生长在培养基上的癌细胞与特定试验化合物保温，测定细胞生存力的改变，例如用染料选择性染色死亡细胞，或者测定光密度(O.D.)。如果超过10％的细胞死亡，则化合物在诱导细胞凋亡方面是有活性的。化合物可以不直接杀死细胞(细胞毒性)，但是可以调节导致细胞凋亡的某些胞内或胞外细胞事件。本发明的化合物的抗癌活性还可以通过评价化合物对细胞生长和分化的影响来检测。通过以下方法测定细胞生长抑制，将试验化合物加入含有染料或放射性前体的培养基上培养的癌细胞中，通过显微细胞计数、闪烁计数、或O.D.测量确定整个培养周期细胞数是否增加。如果细胞数没有增加，则生长被抑制，从而认为化合物具有治疗活性。同样，通过已知方法(即通过NBT测定HL-60细胞中氧化性的爆发，一种分化指标)测定加入试验化合物后分化细胞的比率。如果10％或更多的细胞分化，则化合物被认为具有治疗活性。
还应用体内检测证实了抗癌活性。本发明的试验化合物切实减小了实验室动物，例如诱导肿瘤生长的小鼠中的肿瘤大小和/或数目。肿瘤的类型表明预期的初步活性所针对的癌症类型。用致癌物质介入特定组织，或者通过注射特定类型的癌细胞来诱导特定肿瘤。当用NMU-诱导乳腺肿瘤的大鼠评价时，本发明的化合物显示显著的预防和治疗活性。出乎意料地发现有效的剂量和治疗方案没有明显毒性。化合物以不产生毒性的剂量和治疗方案施用时仍显示出减少试验过程中肿瘤数目的效果(即化学预防法)。而且，化合物具有治疗活性，即能够有效退化已确定的初步原发癌。化合物还具有预防活性，即能够显著预防新肿瘤的形成。
如下进行抗增殖活性分析。将单一肿瘤细胞悬浮液孵育于连续稀释的96-孔微测试平板。然后将测试平板置于5％CO2气氛中在37℃下孵育4天(2-3×103细胞/孔)。用WST-8(Dojindo，Japan)测定单层细胞生长的程度。药物抗肿瘤细胞的IC50值计算为产生相对于对照生长的50％OD时的药物浓度。结果显示于下表I。
表I选择化合物的体外抗肿瘤活性
通过对小鼠静脉给药，检测本发明的下列有代表性的化合物的最大耐受剂量(MTD)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，
N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
这些化合物各自的MTD值分别为14，18，10，8，8，2和2mg/kg。
因此，本发明的化合物是治疗活性的，产生实体肿瘤的衰退或消失。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，优选在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物组合物中的用途，更优选在制备用于治疗癌症，最优选治疗结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌和膀胱癌的药物组合物中的用途。
本发明的另一个方面为治疗细胞增殖性疾病的方法，包括对需要其的患者给药治疗有效量的式(I)化合物。
按照本发明，癌症治疗的完成是通过对患者系统给药有效量的本发明的化合物以治疗癌症。抑制肿瘤(癌)细胞生长是指使其停止生长，引起凋亡或引起分化，或者改变细胞的特性使其无害。该化合物还可以预防性地给药，例如对有患癌症风险的患者或已经进行有效治疗的人，通常是比治疗更低的剂量。化合物的用量是根据癌症的类型，肿瘤的数量和大小，以及患者的需要。通常，每日剂量约0.1mg/kg至约100mg/kg体重，优选约20mg/kg至约80mg/kg体重为有益的基本范围，其可以通过医师根据患者的特征和需要及其病情而改变。治疗通常进行约三个月的时间，但是这要根据患者的病情和医师的判断。在预防性治疗中，给药的时间也是根据患者的病情和医师的计划，但通常会持续比三个月更长的时间。对于上述给出的治疗，本发明的组合物作为含有本发明的化合物和与所述化合物相容的药用载体的组合物系统给药。在制备这些组合物中，可以使用任何常规的药用载体。通常优选的单位剂型为片剂或胶囊，其可以根据患者的体重和大小每日给药一次或两次。本发明的化合物可以作为单独治疗给药，或可以与其它化学或生化治疗或放疗或手术联合使用。
本发明的药物组合物可以制成任何常规的剂型，包括用于口服或栓剂给药的固体剂型，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂等；(b)用于静脉或胃肠外给药的无菌，通常为溶液或混悬液的形式；和(c)用于局部给药的制剂，如溶液、混悬液、膏剂、乳膏、凝胶、微粉化的粉末、气溶胶等。该药物组合物可以是无菌的和/或可以含有助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐和/或缓冲剂。
本发明的化合物尤其以药物可接受的口服形式使用。这些药物组合物含有一种或多种本发明的化合物或其药用盐以及其药物可接受的可水解的酯，以及相容的药用载体材料。可以使用任何常规的载体材料。载体材料可以是适合于口服给药的有机或无机惰性载体材料。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基-二醇、凡士林等。并且，该药物组合物可以含有其它药物活性成分。根据制药可接受的实践，可以加入其它的添加剂如芳香剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。
该药物制剂可以制成任何常规的口服剂型，包括用于口服给药的固体剂型，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂等。优选的口服剂型包括片剂、硬或软明胶胶囊，甲基纤维素或另一种适合的材料很容易地溶解于消化道。按照本发明的口服剂量将会根据如处方医师确定的个体患者的需要而改变。
本发明化合物的制备是通过本领域技术人员缩合式(II)的酸
其中R1和R2如上所定义。R1和R2优选各自独立为烷基，更优选为(C1-C6)-烷基，和最优选为(C1-C4)-烷基；与式(III)的化合物， 其中R3、R4、R5和n如上所定义。
式(I)化合物的制备可以通过在缩合剂存在下缩合式(II)的酸与式(III)的化合物，随后，如果需要去一个或多个除保护基团和/或如果需要成盐。
备选地，式(I)的制备可以通过在缩合剂存在下缩合式(IV)的酸 其中R1为氢或烷基，优选为(C1-C6)-烷基，和最优选为(C1-C4)-烷基；和R6为选自t-丁氧基羰基、苄酯基(carbobenzyloxy)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)的保护基团，与式(III)的化合物
其中R3、R4、R5和n如上所定义，如果需要去一个或多个除保护基团和/或如果需要成盐。缩合剂例如可以是在惰性溶剂如，例如卤代脂肪族烃如氯仿和二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰腈中的二环己基碳二亚胺(DCC)，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，二乙基偶磷氰化物(DEPC)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)等等，如果需要，在有机碱例如，三乙胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下进行。
式(I)代表的本发明的化合物(其中R1或R2为氢原子)的制备可以通过应用缩合试剂缩合下式(IV)的三肽片断 其中R1为氢或烷基，优选为(C1-C6)-烷基，和最优选为(C1-C4)-烷基；和R6为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)的保护基团；与下式(III)的片断 其中R3、R4、R5和n如上所定义。
缩合剂例如可以是在惰性溶剂如，例如卤代脂肪族烃如氯仿和二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰腈中的二环己基碳二亚胺(DCC)，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，二乙基偶磷氰化物(DEPC)，BOP试剂等等，如果需要，在有机碱例如，三乙胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下，在-10℃至50℃，优选0℃至室温的温度下进行，然后通过本领域技术人员已知的方法，例如通过碱或酸水解，氢解或用阴离子氟处理，使偶合的产物去保护。
本发明另一个实施方案涉及式(III)化合物的制备。
式(III)化合物可以按照下列反应路线1制备 其中R3、R4、R5和n如上所定义。
按照反应路线1，式(III)化合物从式(V)化合物制备，其中R3为氢或烷基，优选为(C1-C6)-烷基，和最优选为(C1-C4)-烷基；R7为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或Fmoc基团的保护基团，是通过已知的方法(杂环，36(9)2073-2080，1993)从N-Boc-prolinal制备，通过与式(VI)化合物(一种作为盐的可商购化合物)反应，或者制备是通过常规方法从相应的硫醇与碱如氢氧化钠，氢化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，氢化钾或叔丁醇钾，氢氧化锂，氢化锂，甲基锂或n-丁基锂，通常在惰性有机溶剂如四氢呋喃，乙酰腈，甲醇，乙醇或DMF，在-40℃至溶剂回流的温度下，形成相应的式(VII)的中间体；其中R3和R4如本发明中所定义；R7为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或Fmoc基团的保护基团。特别是，备选地可以方便地从甲硫基代乙酸盐与乙醇钾在原位制备硫代甲醇钾，而不是应用甲硫基醇气体。
在质子源如醇或酚，优选酚存在下，可以在室温下平缓地进行硫代烷醇钾的Michael加成，以良好的产率和立体选择性获得有关硫基和R3的所需的立体异构体。例如，式(V)化合物(其中R3为甲基，R7为t-丁氧基羰基和脯氨酸2-位的构型为S)与硫代甲醇钾或硫代乙醇钾在酚存在下反应，给出占优势的(2S)-2-[(1R，2S)-2-乙氧基羰基-1-甲基或乙基-硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
其中R3、R4和R7如上所定义的式(VII)的中间体如果需要水解，则通过常规方法进行，然后与醇或胺反应，方便地应用上述缩合剂，在惰性溶剂如卤代脂肪族烃，四氢呋喃，乙酰腈，或DMF中，在约-20℃至溶剂回流，优选0℃至室温的温度下，形成相应的式(IX)化合物，其中R3、R4和R5如本发明中所定义，R7为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或Fmoc基团的保护基团，以及n为整数0。
式(IX)化合物，其中R3、R4和R5如上所定义，和n为0；R7为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或Fmoc基团的保护基团，可以任选地通过常规方法被m-氯过苯甲酸(mCPBA)氧化，方便地在惰性溶剂如卤代脂肪族烃中，在-40℃至溶剂回流的温度下，形成相应的式(IX)的亚砜或砜衍生物，其中R3、R4和R5如本发明中所定义，和n为整数1或2；R7为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或Fmoc基团的保护基团。
式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、和R5如上所定义，以及n为整数0，可以任选地通过常规方法被mCPBA氧化，方便地在惰性溶剂如卤代脂肪族烃中，在-40℃至溶剂回流的温度下，形成相应的式(I)的亚砜或砜衍生物，其中R1、R2、R3、R4、和R5如上所定义，以及n为整数1或2。
备选地，式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、和R5如上所定义，条件是n为整数1或2，R1或R2为氢)的制备也可以通过用mCPBA氧化从(IV)(其中R1为烷基；R6为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或Fmoc基团的保护基团)和(III)(其中R3、R4和R5如上所定义，n为整数0)获得的偶合产物，随后进行本领域技术人员已知的去保护，例如碱或酸水解，氢解或用氟处理。
式(IX)化合物，其中R3、R4、R5和n如上所定义；R7为选自t-丁氧基羰基、苄酯基或Fmoc基团的保护基团，应用在惰性溶剂如卤代脂肪族烃或没有溶剂的条件下，在-20℃至溶剂回流，优选0℃至室温的温度下用三氟乙酸(TFA)去保护，形成相应的作为TFA盐的式(III)化合物。
实施例提供下列实施例举例说明本发明，决不是以任何形式限制本发明。除非另有指明，化合物数据记录为有关具有硫原子的碳原子的手性中心非对映异构体的混合物(R∶S＝4∶1至10∶1)的TFA盐。通过去除Boc基后形成的双环内酰胺的NMR分析确定产物的立体化学。
除非另有指明，应用下列方法记录每种化合物在HPLC中的保留时间。
柱Inertsil ODS-3/4.0×33mm(GL Science Inc.)流动相.05％TFA-水0.05％TFA-乙酰腈，流速1.0ml/min梯度在0min 10％MeCN→在4min 95％MeCN→在5.5min95％MeCN→在6.0min 10％MeCN对照实施例13-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基丙酸的制备在0℃下，向搅拌中的(S)-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1g，3.71mmol)(通过报道的方法制备，杂环，36(9)2073-2080，1993)在THF(10ml)中的溶液中，加入NaSMe(95％781mg，11.1mmol)。
将混合液回温到室温，并搅拌16hr。用1N HCl淬灭混合液，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基丙酸(1.13g)，其不经过进一步纯化即可用于下一步。
对照实施例23-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺的制备在室温下，向上述得到的粗3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3甲基硫烷基丙酸(1.13g)和苯基乙基胺(0.61ml，4.83mmol)在CH2Cl2(10ml)中的搅拌溶液中，加入WSCI一盐酸盐(682mg，4.46mmol)，HOBt一水合物(682mg，4.46mmol)和二异丙基乙基胺(1.94ml，11.1mmol)。室温下搅拌14hr后，真空蒸发混合液，用AcOEt萃取，用1N HCl和H2O洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物(约2.0g)经快速柱色谱纯化(己烷∶AcOEt＝2∶1)，得到油状3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺(1.15g，79％)，其经1H-NMR测定，在新形成的手性中心为两种非对映异构体的5∶1(R∶S)混合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.58-2.02(4H，m)，2.07(3H，s)，2.23-2.56(2H，m)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.19-3.30(1H，m)，3.30-3.69(4H，m)，3.82-4.00(4/5H，m)，4.03-4.14(1/4H，m)，6.32(1H，brs)，7.08-7.38(5H，m).LC-MS393(MH+)，HPLC-RT3.90min。
对照实施例33-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-乙基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺的制备在0℃下，向(S)-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(103mg，0.382mmol)在THF(2ml)中的搅拌溶液中，加入EtSH(85ul，1.15mmol)和NaH(60％液体石蜡中46mg，1.15mmol)。使混合液回温到室温，搅拌7hr。用1N HCI淬灭混合液，用AcOEt萃取，用洗涤饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗油状2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(136mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步反应。
在室温下，向搅拌中的粗2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(136mg)在THF(1ml)和H2O(1ml)中的悬浮液中加入LiOH·H2O(48mg，1.14mmol)。室温下搅拌混合液17hr。用1N NaOH和AcOEt萃取混合液。用1N HCl酸化水层，用AcOEt萃取，用NaCl饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗油状2-(2-羧基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(109mg)。在0℃下，向该粗油在CH3CN(2ml)中的搅拌溶液中，加入BOP试剂(306mg，0.692mmol)，苯乙基胺(87L1，0.693mmol)，和二异丙基乙基胺(121 RI，0.695mmol)。使混合液回温到室温，搅拌12hr。真空蒸发后，将混合液溶解于CH2Cl2。该溶液用10％柠檬酸水溶液，NaHCO3饱和水溶液，和NaCl饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经制备型TLC(己烷∶AcOEt＝1∶1)纯化残留的油，得到油状3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-乙基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺(104mg，67％)，其经1H-NMR测定，在新形成的手性中心为两种非对映异构体的5∶1(R∶S)混合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45(9H，s)，1.61-2.04(4H，m)，2.07-2.43(2H，m)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20-3.35(1H，m)，3.36-3.79(4H，m)，3.80-3.98(5/6H，m)，3.98-4.10(1/6H，m)，6.46(1H，brs)，7.15-7.38(5H，m).LC-MS407(MH+)，HPLC-RT3.90min。
实施例1N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺在0℃下，向3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺(30.3mg，0.0772mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的搅拌溶液中，加入TFA(0.5ml)。使混合液回温到室温，搅拌4hr。真空蒸发混合液，得到粗油状3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA盐。
将上述得到的粗3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA盐溶解于DMF(2ml)后，在0℃下向该溶液中加入(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺(valinamido))]-3-甲氧基-5-甲基庚酸，其是按照文献报道的方法(Chem.Pharm.Bull.，43(10)，1706-1718，1995)，用在CH2Cl2中的TFA处理(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸t-丁酯(34mg，0.0700mmol)制得的。在0℃下向该溶液中加入偶磷氰酸二乙酯(diethylphosphorocyanidate)(95％12μ1，0.0751mmol)和三乙胺(49μl，0.352mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使混合物升温至室温，搅拌20小时。用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应混合物，用AcOEt萃取，用NaCl饱和水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空浓缩得到粗制的油(90mg)，其通过制备HPLC(柱ODS-80Ts，洗脱液39/31水CH3CN/0.05％TFA)纯化。冻干适当的级分得到题述化合物，其为白色无定形粉末(30mg，47％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.09(15H，m)，1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.30-2.65(15H，m)，2.06(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95(6H，s)，3.00(3H，s，)，3.30(3H，s)，3.35-3.90(4H，m)，3.95-4.12(1H，m)，4.14-4.40(1H，m)，4.60-4.85(2H，m)，7.05-7.38(5H，m).LC-MS704(MH+)，HPLC-RT2.88min。
按照类似于实施例1的方法制得下列化合物(实施例2-45)。
实施例2N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(S)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-叔-丁基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.00(15H，m)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(9H，s)，1.45-2.45(15H，m)，2.75(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(6H，s)，2.94(3H，s，)，3.29(3H，s)，3.32-3.90(4H，m)，3.92-4.08(1H，m)，4.22-4.32(1H，m)，4.50-4.79(2H，m)，7.05-7.32(5H，m).LC-MS746(MH+)，HPLC-RT3.20min.(S-异构体)。
实施例3N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.08(15H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(9H，s)，1.20-2.55(15H，m)，2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(6H，s)，2.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.303.82(4H，m)，3.92-4.10(1H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.61-4.82(2H，m)，7.08-7.33(5H，m).LC-MS822(MH+)，HPLC-RT3.64min.(R-异构体)实施例4N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.08(15H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20-2.55(15H，m)，2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(6H，s)，2.99(3H，s)，3.27(3H，s)，3.30-3.90(4H，m)，3.77(3H，s)，3.90-4.18(1H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.60-4.85(2H，m)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.40(5H，m).LC-MS796(MH+)，HPLC-RT3.14min.(R-异构体)实施例5N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(S)-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-羟基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.18(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.50-2.90(15H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.25(1H，s)，3.32(2H，s)，3.35-4.10(5H，m)，4.12-4.30(1H，m)，4.50-4.78(2H，m)，6.75(2/3H，d，J＝8.6Hz)，6.82(4/3H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.35(7H，m).LC-MS782(MH+)，HPLC-RT2.87min.(S-异构体)实施例6N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-羟基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.20(18H，m)，1.21-1.40(2H，m)，1.50-2.90(15H，m)，2.96(6H，s)，3.03(3H，s)，3.26(3H，s)，3.32-3.70(4H，m)，3.72-4.00(1H，m)，4.15-4.35(1H，m)，4.68-4.78(2H，m)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.35(7H，m).LC-MS782(MH+)，HPLC-RT2.88min。(R-异构体)实施例7N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙酰基氨基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-乙酰基氨基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.21-2.95(15H，m)，2.16(3H，s)，2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(6H，s)，3.00(3H，s)，3.25(3H，s)，3.30-4.08(5H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.50-4.80(2H，m)，7.08-7.40(7H，m)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz).LC-MS823(MH+)，HPLC-RT2.82min.(R-异构体)
实施例8N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-氟-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.67-1.09(15H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20-1.40(2H，m)，1.42-2.62(13H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.96(6H，s)，2.98(3H，s)，3.26(3H，s)，3.27-4.08(5H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.60-4.80(2H，m)，6.95(2H，t，J＝8.6Hz)，7.08-7.30(5H，m)，7.36(2H，dd，J＝5.3，8.9Hz).LC-MS784(MH+)，HPLC-RT3.17min.(R-异构体)实施例9N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-叔-丁基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.00(15H，m)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，1.17(9H，s)，1.35-2.55(15H，m)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(6H，s)，2.94(3H，s)，3.21(3H，s)，3.223.82(4H，m)，3.92-4.05(2H，m)，4.55-4.80(2H，m)，6.95-7.30(5H，m).LC-MS746(MH+)，HPLC-RT3.16min.(R-异构体)实施例10N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(2-羟基-乙基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.57-1.21(18H，m)，1.20-1.55(2H，m)，1.55-2.30(10H，m)，2.30-2.77(5H，m)，2.73(2H，t，J＝6.59Hz)，2.96(6H，s)，3.05(3H，s)，3.35(3H，s)，3.403.92(6H，m)，3.95-4.46(2H，m)，4.56-4.90(2H，m)，6.55(1H，brs)，7.08-7.39(5H，m)，7.92(1H，brs).LC-MS734(MH+)，HPLC-RT2.70min.
实施例11乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙酯按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和乙酸2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-吡咯烷-2-基-乙基硫烷基)-乙酯的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.57-1.20(18H，m)，1.20-1.45(2H，m)，1.552.31(10H，m)，2.02(3H，s)，2.30-2.67(3H，m)，2.73(2H，t，J＝6.11Hz)，2.83(2H，t，J＝6.93Hz)，2.96(6H，s)，3.03(3H，s)，3.31(3H，s)，3.40-3.95(4H，m)，3.95-4.40(4H，m)，4.52-4.88(2H，m)，6.45(1H，brs)，7.08-7.39(5H，m)，7.79(1H，brs).LC-MS776(MH+)，HPLC RT2.86min.
实施例123-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸叔-丁基酯按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酸叔-丁基酯的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.20(18H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.45(9H，s)，1.55-2.29(10H，m)，2.10(3H，s)，2.30-2.58(3H，m)，2.96(6H，s)，3.01(3H，s)，3.33(3H，s)，3.40-3.90(2H，m)，4.01-4.39(2H，m)，4.59-4.89(2H，m)，7.50(1H，brs).LC-MS657(MH+)，HPLC-RT3.10min.
实施例133-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酸的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.76(3H，m)，0.81-1.07(15H，m)，1.12-1.40(2H，m)，1.55-2.18(10H，m)，2.01(3H，s)，2.20-2.66(3H，m)，2.67-2.84(6H，m)，3.01(3H，s)，3.20(3H，s)，3.24-3.80(2H，m)，3.80-4.37(2H，m)，4.49-4.79(2H，m)，8.93(1H，d，J＝7.92Hz)，9.50(1H，brs).LC-MS601(MH+)，HPLC-RT2.51min.
实施例14N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基]-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.59Hz)，0.85-1.19(15H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.62-2.30(10H，m)，2.04(3H，s)，2.30-2.63(3H，m)，2.78-2.99(2H，m)，2.99(6H，s)，3.06(3H，s)，3.12(3H，s)，3.23-3.79(4H，m)，3.80-4.25(4H，m)，4.53-4.81(2H，m)，7.12(1H，brs)，7.32(2H，d，J＝7.92Hz)，7.79(2H，d，J＝7.92Hz)，7.65-7.82(3H，m).LC-MS783(MH+)，HPLC-RT2.42min.
实施例15
N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-2-甲基-氨基甲酰基}-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，55*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.92Hz)，0.89-1.19(15H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.59-2.33(10H，m)，2.03(3H，s)，2.30-2.60(3H，m)，2.60-2.82(2H，m)，2.98(6H，s)，3.07(3H，s)，3.23(3H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.70-4.32(4H，m)，4.57-4.81(2H，m)，6.75(2H，d，J＝8.57Hz)，7.00(1H，brs)，7.01(2H，d，J＝8.57Hz)，7.30-8.60(2H，m).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.50min.
实施例16N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-甲基-3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.51-1.19(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.552.30(10H，m)，2.01(3H，s)，2.30-2.71(3H，m)，2.71-3.10(14H，m)，3.10-3.88(4H，m)，3.31(3H，s)，3.95-4.40(2H，m)，4.47-4.91(2H，m)，6.99-7.38(5H，m)，7.56(1H，brs).LC-MS718(MH+)，HPLC-RT2.92min.
实施例17N-{1-[(4-{2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙-1-酮的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.51-1.19(18H，m)，1.20-1.41(2H，m)，1.552.20(10H，m)，1.99(3H，s)，2.20-2.75(3H，m)，2.75-4.55(12H，m)，3.02(6H，s)，3.16(3H，s)，3.34(3H，s)，4.55-5.02(2H，m)，5.09-5.26(1H，m)，7.30-7.48(6H，m)，7.50-7.77(4H，m).LC-MS835(MH+)，HPLC-RT2.57min.
实施例18N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，45*，55*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝6.59Hz)，0.87-1.20(15H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.59-2.34(10H，m)，2.00(3H，s)，2.34-2.65(3H，m)，2.65(2H，t，J＝6.60Hz)，2.97(6H，s)，3.07(3H，s)，3.32(3H，s)，3.37-3.91(4H，m)，3.91-4.35(2H，m)，4.57-4.88(2H，m)，6.10-8.15(3H，m)，6.55-7.17(4H，m).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.67min.
实施例19N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.59Hz)，0.87-1.20(15H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.65-2.31(10H，m)，2.04(3H，s)，2.31-2.68(3H，m)，2.78(2H，t，J＝6.60Hz)，2.96(6H，s)，3.09(3H，s)，3.33(3H，s)，3.41-3.79(4H，m)，3.79-4.28(2H，m)，4.35-4.88(2H，m)，6.50-7.21(4H，m)，7.78(1H，brs).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.58min.
实施例20N-{1-[(4-{2-[2-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苄基-3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.87-1.17(15H，m)，1.17-1.40(2H，m)，150-2.31(10H，m)，2.08(3H，s)，2.31-2.76(3H，m)，2.75-2.89(2H，m)，2.98(6H，s)，3.06(3H，s)，3.32(3H，s)，3.38-4.09(5H，m)，4.13-4.56(3H，m)，4.56-4.82(2H，m)，6.857.41(4H，m)，7.81(1H，brs).LC-MS794(MH+)，HPLC-RT3.43min.
实施例21N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，45*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-苯基-环丙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.50-1.18(18H，m)，1.18-1.45(2H，m)，155-2.31(10H，m)，2.11(3H，s)，2.31-2.72(3H，m)，2.72-2.95(1H，m)，2.97(6H，s)，3.03(3H，s)，3.32(3H，s)，3.35-4.09(4H，m)，4.10-4.43(1H，m)，4.50-4.83(2H，m)，6.88-7.40(4H，m)，7.68(1H，brs).LC-MS716(MH+)，HPLC-RT2.90min.
实施例22N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[2-(4-叔-丁基-苄基氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.50-1.20(18H，m)，1.20-2.24(12H，m)，1.30(9H，s)，2.09(3H，s)，2.25-2.71(3H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.33-4.18(3H，m)，4.19-4.60(3H，m)，4.64-4.83(2H，m)，6.63(1H，brs)，7.23(2H，d，J＝8.25Hz)，7.34(2H，d，J＝8.25Hz)，7.56(1H，brs).LC-MS746(MH+)，HPLC-RT3.41min.
实施例23N-[1-({4-[2-(2-苄基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苄基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.50-1.20(18H，m)，1.20-1.39(2H，m)，1.45-2.31(10H，m)，2.08(3H，s)，2.31-2.68(3H，m)，2.96(6H，s)，3.02(3H，s)，3.30(3H，s)，3.33-4.12(3H，m)，4.18-4.62(3H，m)，4.62-4.83(2H，m)，6.79(1H，brs)，7.02-7.39(5H，m)，7.52(1H，brs).LC-MS690(MH+)，HPLC-RT2.76min.
实施例24N-{1-[(4-{2-[2-(N′-苄基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酸N′-苄基-酰肼的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.76(3H，t，J＝7.02Hz)，0.82-1.10(15H，m)，1.15-1.42(2H，m)，1.55-2.18(10H，m)，1.98(3H，s)，2.18-2.59(3H，m)，2.80(6H，s)，3.05(3H，s)，3.22(3H，s)，3.34-3.73(3H，m)，3.80-4.38(2H，m)，4.51-4.78(2H，m)，7.25-7.47(5H，m).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT2.52min.
实施例25N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯乙基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苯乙基-3-苯乙基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(18H，m)，1.19-1.35(2H，m)，1.79-2.50(14H，m)，2.72-2.82(4H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.22(3H，s)，3.26-3.63(4H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.03(1H，brs)，4.20(1H，brs)，4.73(2H，brs)，6.41(1H，brs)，7.147.30(10H，m)，7.66(1H，brs).LC-MS794(MH+)，HPLC-RT3.25min.
实施例26N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-烯丙基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.79-1.15(18H，m)，1.22-1.34(2H，m)，1.66-2.53(14H，m)，2.83(2H，t，J＝7.9Hz)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.30(3H，s)，3.35-3.82(5H，m)，4.06-4.20(2H，m)，4.73(2H，t，J＝7.4Hz)，5.03(1H，d，J＝9.6Hz)，5.10(1H，d，J＝16.8Hz)5.62-5.80(1H，m)，6.58(1H，br s)，7.19-7.31(5H，m)，7.60(1H，brs).LC-MS730(MH+)，HPLC-RT2.96min.
实施例27N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(18H，m)，1.23-1.48(2H，m)，1.86-2.25(5H，m)，2.05(3H，s)，2.91-3.0(2H，m)，2.97(6H，s)，3.06(3H，s)，3.30(3H，s)，3.10-4.07(7H，m)，4.73(2H，brs)，7.79(2H，brs)，8.75(2H，brs).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT2.01min.
实施例28N-(1-{[4-(2-{2-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}吡咯烷-1-基)-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苯并噻唑-2-基甲基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.74-1.14(18H，m)，1.20-1.38(2H，m)，1.80-2.20(7H，m)，2.13(3H，s)，2.32-2.75(5H，m)，2.94(6H，brs)，3.33(3H，s)，3.22-3.58(2H，m)，3.65-6.79(1H，m)，3.90-4.11(1H，m)，4.36(1H，brs)，4.78-4.92(4H，m)，7.34-7.51(2H，m)，7.82-8.00(2H，m).LC-MS747(MH+)，HPLC-RT2.73min.
实施例29N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.79-1.13(18H，m)，1.20-1.33(2H，m)，1.85-2.58(14H，m)，2.07(3H，s)，2.97(6H，brs)，3.03(3H，s)，3.31(3H，s)，3.36-3.69(4H，m)，4.18-4.32(1H，m)，4.66-4.80(2H，m)，6.68(1H，brs)，6.83-6.88(1H，m)，6.91-6.94(1H，m)，7.13-7.15(1H，m)，7.56(1H，brs).LC-MS710(MH+)，HPLC-RT2.74min.
实施例30N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-吡啶-3-基乙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.11(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.85-2.56(12H，m)，2.04(3H，s)，2.98(6H，s)，2.89-3.02(2H，m)，3.08(3H，s)，3.32(3H，s)，3.403.55(4H，m)，3.80-4.50(3H，m)，4.66-4.80(2H，m)，7.67-7.88(2H，brs)，8.26-8.38(1H，m)，8.67(1H，brs).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT1.99min.
实施例31N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81-1.09(18H，m)，1.20-1.50(2H，m)，1.70-2.70(12H，m)，1.97(3H，s)，2.85-3.12(2Hm)，3.00(6H，s)，3.07(3H，s)，3.29(3H，s)，3.36-3.86(6H，m)，4.21(1H，brs)，4.71(2H，brs)，7.76(1H，brs)，7.89(1H，brs)，8.03(1H，brs)，8.34(1H，brs)，8.68(1H，brs).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT2.00min.
实施例32N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-吡啶-4-基甲基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.40(20H，m)，1.73-2.27(7H，m)，2.12(3H，s)，2.35-2.70(5H，m)，2.96(6H，brs)，3.08(3H，s)，3.33(3H，s)，3.42-4.06(6H，m)，4.30(1H，brs)，4.42-4.57(1H，m)，4.62-4.88(3H，m)，7.88(2H，brs)，8.80(2H，brs).LC-MS691(MH+)，HPLC-RT2.00min.
实施例33N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.74-1.01(18H，m)，1.25-1.28(2H，m)，1.631.88(7H，m)，1.95(3H，s)，1.95-2.33(7H，m)，2.77(6H，s)，3.01(3H，s)，3.21(3H，s)，3.23-4.12(7H，m)，4.50-4.71(2H，m)，7.42(1H，brs)8.06(1H，brs)，8.92-8.99(1H，m)，9.70(1H，brs)，14.36(1H，br s).LC-MS694(MH+)，HPLC-RT2.06min.
实施例34N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-噻唑-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.79-1.12(18H，m)，1.20-1.50(2H，m)，1.60-2.50(12H，m)，2.14(3H，s)，2.97(6H，brs)，3.11(3H，s)，3.31(3H，s)，3.40-3.80(3H，m)，4.01(1H，brs)，4.38(1H，brs)，4.67-4.78(2H，m)，7.07(1H，brs)，7.48(1H，brs)，7.65(1H，brs)，8.62(1H，brs).LC-MS683(MH+)，HPLC-RT2.67min.
实施例35N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(萘-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-萘-2-基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.52-1.50(20H，m)，1.95-2.43(12H，m)，2.17(3H，s)，2.78(3H，s)，2.95(3H，s)，3.27(3H，s)，3.45-4.08(4H，m)，4.42(1H，br s)，4.72(2H，brs)，7.41-7.75(7H，m)，8.33(1H，brs)，8.93(1H，brs).LC-MS726(MH+)，HPLC-RT3.13min.
实施例36N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-环己基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-环己基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.33(20H，m)，1.60-2.00(15H，m)，2.10(3H，s)，2.40-2.60(5H，m)，2.99(6H，s)，3.07(3H，s)，3.32(3H，s)，3.50-3.98(7H，m)，4.29(1H，brs)，4.73(2H，brs)，6.08(1H，brs)，7.77(1H，brs).LC-MS682(MH+)，HPLC-RT2.85min.
实施例37N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-N-甲基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81-1.11(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.65-1.94(7H，m)，2.10(3H，s)，2.02-2.51(5H，m)，2.81(2H，brs)，2.98(9H，brs)，3.07(3H，s)，3.31(3H，s)，3.40-4.00(6H，m)，3.87，3.85(6H，2s)，4.31(1H，m)，4.73(2H，br s)，6.03-6.67(3H，m，)，7.71(1H，brs).LC-MS778(MH+)，HPLC-RT2.80min.
实施例38N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.78-1.15(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.62-2.48(12H，m)，2.06(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(6H，s)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.35-3.76(5H，m)，3.86(6H，s)，3.92-4.10(1H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.68-4.80(1H，m)，6.40(1H，brs)，6.72-6.81(3H，m)，7.42(1H，brs).LC-MS764(MH+)，HPLC-RT2.69min.
实施例39N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-戊基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81-1.62(27H，m)，1.72-2.40(12H，m)，2.44-2.59(5H，m)，2.73-2.90(2H，m)，2.95(6H，s)，3.02(3H，s)，3.30(3H，s)，3.30-3.86(4H，m)，4.01-4.20(2H，m)，4.73(2H，brs)，7.18-7.28(5H，m).LC-MS760(M+)，HPLC-RT3.71min(Waters).
实施例40N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(萘-2-基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(萘-2-基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.40-2.60(15H，m)，2.77(2H，t，J＝5.0Hz)，2.94(6H，s)，2.96(3H，s)，3.35(3H，s)，3.50-3.80(4H，m)，4.30-4.40(2H，m)，4.65-4.75(2H，m)，7.05-7.80(12H，m).LC-MS816(M+)，817(M+H+)，HPLC-RT3.90min(Waters).
实施例41
N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苄基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-氟-苄基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.80-1.20(18H，m)，1.30-2.20(12H，m)，2.30-2.70(5H，m)，2.88(2H，m)，2.96(6H，s)，3.01(3H，s)，3.27(3H，s)，3.30-4.90(4H，m)，4.00-4.25(2H，m)，4.74(2H，m)，6.92-7.32(9H，m).LC-MS798(M+)，799(M+H+)，HPLC-RT3.21min.
实施例42N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.20-1.90(12H，m)，1.90-2.55(5H，m)，2.82(2H，t，6.9Hz)，2.96(6H，s)，3.08(3H，s)，3.26(3H，s)，3.31-3.84(4H，m)，4.05-4.27(2H，m)，4.62-4.74(2H，m)，6.18-6.55(3H，m)，7.19-7.31(5H，m).LC-MS770(M+)，771(M+H+)，HPLC-RT3.42min(Waters).
实施例43N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.20-1.90(12H，m)，2.07(3H，s)，2.30-2.70(3H，t，J＝7.3Hz)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.30(3H，s)，3.40-3.70(4H，m)，3.78(3H，s)，4.00-4.30(2H，m)，4.75(2H，m)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz).LC-MS734(M+)，735(M+H+)，HPLC-RT2.88min.
实施例44N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基)-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.10(18H，m)，1.20-2.00(12H，m)，2.10(3H，s)，2.30-2.70(3H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.54(2H，m)，3.70-4.20(2H，m)，4.30-4.80(4H，m)，7.43(2H，d，J＝7.9Hz)，7.98(2H，d，J＝7.9Hz)，8.69(1H，d，J＝5.3Hz).LC-MS774(M+)，775(M+H+)，HPLC-RT2.92min.
实施例45N-{1-[(4-{2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合反应制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(22H，m)，1.70-2.80(15H，m)，2.06(3H，s)，2.96(9H，s)，3.33(3H，s)，3.40-4.05(6H，m)，4.20-4.40(5H，m)，4.70(2H，brs)，7.44(5H，m).LC-MS773(M+)，HPLC-RT2.33min.
实施例46N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲亚磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺2-(甲亚磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的制备在0℃下，向2-(甲硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(62mg，0.158mmol)在CH2Cl2(2ml)的搅拌溶液中，加入mCPBA(30mg，0.174mmol)。在0℃下搅拌1小时后，用1N NaOH水溶液淬灭混合物，用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备TLC(CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)纯化得到的残渣，得到2-(甲亚磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(39mg，61％)，其为无色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.20-1.39(2H，m)，1.62-2.40(6H，m)，2.47(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.13-3.33(1H，m)，3.35-3.70(3H，m)，3.75-3.95(1H，m)，3.95-4.15(1H，m)，7.10-7.38(5H，m).LC-MS409(MH+)，HPLC-RT2.99min.
按照类似于实施例1的方法，通过(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲亚磺酰基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.09(15H，m)，1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，1.27-2.72(15H，m)，2.53(3H，s)，2.82(2H，t，J＝6.9Hz)，2.94(6H，s)，3.03(3H，s，)，3.29(3H，s)，3.25-3.65(4H，m)，3.70-4.05(1H，m)，4.30-4.50(1H，m)，4.60-4.85(2H，m)，6.95-7.37(5H，m).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.50min.
实施例47N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制备2-(甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在0℃下，向2-(甲硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(130mg，0.331mmol)在CH2Cl2(4ml)的搅拌溶液中，加入mCPBA(286mg，1.66mmol)。在室温下搅拌2小时后，用1N NaOH水溶液淬灭混合物，用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备TLC(n-Hex∶AcOEt＝1∶3)纯化得到的残渣，得到2-(甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(140mg，quant)，其为无色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.65-2.80(6H，m)，2.82(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(3H，s)，3.00-4.00(5H，m)，4.20-4.40(1H，m)，5.40-5.74(1H，m)，7.05-7.40(5H，m).LC-MS425(MH+)，HPLC-RT3.45min.
按照类似于实施例1的方法，通过(3R*，4s*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲磺酰基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩合制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.09(15H，m)，1.14(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25-2.85(17H，m)，2.94(6H，s)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s，)，3.30(3H，s)，3.25-3.92(5H，m)，4.00-4.25(1H，m)，4.50-4.80(2H，m)，7.05-7.38(5H，m).LC-MS736(MH+)，HPLC-RT2.67min.
实施例48N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基乙基)吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺在0℃下，向2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.15g，2.93mmol)在CH2Cl2(3ml)的搅拌溶液中，加入TFA。在0℃下搅拌30分钟后，真空下蒸发混合物得到3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA盐的粗制油(1.87g)，其不经过进一步纯化用于下一步[通过制备HPLC分离非对映异构体(柱ODS-80Ts，洗脱液79/21 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)]。
在0℃下，向按照文献方法(Chem.Pharm.Bull，43(10)，1706-1718，1995)制备的(3R*，4S*，5S*)-4-[N-苄氧基羰基-N-甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸(1.12g，2.05mmol)和上述制得的粗制3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA盐(1.31g，2.05mmol)在CH2Cl2(3ml)的搅拌溶液中，加入二异丙基乙基胺(3.58mL，20.5mmol)，WSCI一盐酸(511mg，2.67mmol)，HOBt一水合物(408mg，2.67mmol)。在室温下搅拌16小时后，在真空下蒸发混合物，并在真空下干燥，得到粗制油状{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯(2.19g)，其不经过进一步纯化用于下一步。
在室温下，向上述制得的{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯(1.1g)在tBuOH(36ml)和H2O(4ml)的搅拌溶液中，加入载于碳上的Pd(OH)2(大约20wt％，1g)，然后在氢气氛下放置混合物。在室温下搅拌14小时后，通过硅藻土垫过滤混合物并用MeOH洗涤。合并滤液和洗涤液，并真空浓缩得到粗制的胶状物(1.01g)，将其其通过制备HPLC(柱ODS-80Ts，洗脱液57/43 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)纯化。冻干合适的级分得到白色无定形状粉末(388mg，47％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.85-1.13(15H，m)，1.22-1.42(2H，m)，1.51-2.18(10H，m)，2.02(3H，s)，2.2-2.49(3H，m)，2.71(3H，s)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(3H，s)，3.29(3H，s)，3.33-3.95(4H，m)，4.02-4.16(1H，m)，4.16-4.32(1H，m)，4.56-4.97(2H，m)，6.59(1H，brs)，7.07-7.38(5H，m)，7.60(1H，brs)，LC-MS690(MH+)，HPLC-RT2.76min.(R-异构体)按照类似于实施例48的方法制得下列化合物(实施例49-53)实施例49N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例48的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N-苄氧基羰基-N-甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-乙基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.10(18H，m)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.42(2H，m)，1.55-2.18(10H，m)，2.18-2.60(3H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.71(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(3H，s)，3.29(3H，s)，3.20-3.78(4H，m)，3.97-4.12(1H，m)，4.12-4.28(1H，m)，4.65-4.90(2H，m)，7.08-7.32(5H，m).LC-MS704(MH+)，HPLC-RT2.87min.(R-异构体)实施例50N-[-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例48的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N-苄氧基羰基-N-甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苯乙基-3-苯基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.15(18H，m)，1.18-2.58(15H，m)，2.71(3H，s)，2.60-2.85(2H，m)，3.03(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.95(4H，m)，3.98-4.42(2H，m)，4.50-4.85(2H，m)，7.05-7.42(10H，m).LC-MS752(MH+)，HPLC-RT3.08min.(R-异构体)实施例51N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例48的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N-苄氧基羰基-N-甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-叔-丁基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.40(18H，m)，1.25(9H，s)，1.50-2.65(15H，m)，2.72(3H，s)，2.75-2.95(2H，m)，3.04(3H，s)，3.28(3H，s)，3.29-3.80(4H，m)，3.92-4.22(2H，m)，4.60-4.95(2H，m)，7.00-7.40(5H，m).LC-MS732(MH+)，HPLC-RT3.25min.(R-异构体)实施例52N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例48的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N-苄氧基羰基-N-甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-异丙基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，6.92Hz)，0.88-1.11(15H，m)，1.11-1.45(8H，m)，1.50-2.21(11H，m)，2.21-2.60(3H，m)，2.71(3H，s)，2.84(3H，t，J＝6.93Hz)，3.03(3H，s)，3.32(3H，s)，3.39-3.78(4H，m)，3.93-4.29(2H，m)，4.63-4.90(2H，m)，6.70(1H，brs，)，7.07-7.36(5H，m)，7.64(1H，brs).LC-MS718(MH+)，HPLC-RT2.97min.(R-异构体)实施例53N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例48的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N-苄氧基羰基-N-甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.85-1.17(15H，m)，1.17-1.52(2H，m)，1.18(9H，s)，1.52-2.59(13H，m)，2.71(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.93Hz)，2.92(3H，s)，3.10-3.76(4H，m)，3.29(3H，s)，3.85-4.41(2H，m)，4.52-4.90(2H，m)，6.41(1H，brs)，7.00-7.36(5H，m)，7.51(1H，brs).LC-MS764(MH+)，HPLC-RT2.81min.(R-异构体)
实施例54N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺在室温下，向{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯(0.35g)在CH2Cl2(3ml)的搅拌溶液中，加入mCPBA(80％356mg，1.65mmol)。在室温下搅拌4小时后，用5N NaOH(10ml)淬灭混合物，用AcOEt萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗制油状的{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯(311mg)，其不经过进一步纯化用于下一步。
在室温下，向上述制得的{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯(311mg)在tBuOH(9ml)和H2O(1ml)的搅拌溶液中，加入载于碳上的Pd(OH)2(大约20wt％，1g)，然后在氢气氛下放置混合物。在室温下搅拌13.5小时后，通过硅藻土垫过滤混合物并用MeOH洗涤。合并滤液和洗涤液，并真空浓缩得到粗制的胶状物(285mg)，将其通过制备HPLC(柱ODS-80Ts，洗脱液40/30 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)纯化。冻干合适的级分得到白色无定形状粉末(160mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.49-1.14(18H，m)，1.20-1.39(2H，m)，1.48-2.59(13H，m)，2.71(3H，s)，2.77(2H，d，J＝6.6Hz)，2.95(3H，s)，3.01(3H，s)，3.02-3.98(3H，s)，4.02-4.38(2H，m)，4.42-4.95(2H，m)，6.27(1H，brs)，7.02-7.40(5H，m)，7.81(1H，brs).LC-MS722(MH+)，HPLC-RT2.61min.(R-异构体)按照类似于实施例54的方法制得下列化合物(实施例55-57)实施例55
N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例54的方法，从应用mCPBA氧化{1-[1-([{1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯，随后氢解，得到题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.18(18H，m)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.43(2H，m)，1.55-2.86(13H，m)，2.71(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(3H，s)，3.29(3H，s)，3.02-3.81(6H，m)，3.81-3.97(1H，m)，4.10-4.22(1H，m)，4.55-4.88(2H，m)，7.08-7.39(5H，m).LC-MS736(MH+)，HPLC-RT2.68min.(R-异构体)实施例56N-[1-({4-[2-(1-苯磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例54的方法，从应用mCPBA氧化{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯，随后氢解，得到题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.18(18H，m)，1.30-2.60(15H，m)，2.71(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，2.99(3H，s)，3.29(3H，s)，3.10-3.75(4H，m)，3.88-4.17(2H，m)，4.60-4.88(2H，m)，7.00-7.32(5H，m)，7.40-7.75(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz).LC-MS784(MH+)，HPLC-RT2.92min.(R-异构体)实施例57N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(丙-2-磺酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照类似于实施例54的方法，从应用mCPBA氧化{1-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸苄基酯，随后氢解，得到题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.85-1.15(15H，m)，1.15-1.49(8H，m)，1.50-2.67(13H，m)，2.71(3H，s)，2.78(2H，t，J＝6.92Hz)，3.00(3H，s)，3.10-3.79(4H，m)，3.28(3H，s)，3.95-4.37(2H，m)，4.45-4.98(2H，m)，6.31(1H，brs)，7.02-7.38(5H，m)，7.54(1H，brs).LC-MS750(MH+)，HPLC-RT2.72min.(R-异构体)实施例58N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制备2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在室温下，(S)-2-(2-甲氧基羰基-丙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(200mg，0.71mmol)在THF(3ml)的搅拌溶液中加入NaSMe(95％，156mg，2.12mmol)。在密封管中、150℃下搅拌14小时后，将混合物冷却至室温，用1N HCl(20ml)淬灭，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗制油状的2-(2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(223mg)，其不经过进一步纯化用于下一步。
在室温下，向上述得到的粗制2-(2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(223mg)在CH2Cl2(3ml)中的搅拌溶液中，加入苯乙基胺(0.18ml，1.41mmol)，WSCI一盐酸盐(203mg，1.06mmol)，HOBt一水合物(162mg，1.06mmol)和二异丙基乙基胺(0.37ml，2.12mmol)。室温下搅拌4.5hr后，用1N HCl(20ml)淬灭混合物，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗制的油，其经快速柱色谱纯化(己烷∶AcOEt＝3∶1)得到油状2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(123mg，43％)。
按照类似于实施例1的方法，通过(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和上述从其N-Boc制得的2-甲基-3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的缩和，得到题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.27(6H，d，J＝7.6Hz)，1.45(9H，s)，1.58-2.25(4H，m)，2.26-2.45(4H，m)，2.84(2H，t，J＝6.93Hz)，3.13-3.75(5H，m)，3.83-4.04(1H，m)，6.03(1H，brs)，7.08-7.40(5H，m).LC-MS407(MH+)，HPLC-RT4.06min.
下列实施例举例说明了含有本发明提供的化合物的药物组合物。
实施例59N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例48的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N-苄氧基羰基-N-甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制备题述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.60-1.16(18H，m)，1.16-1.42(5H，m)，1.50-2.10(9H，m)，2.07(3H，s)，2.15-2.52(3H，m)，2.72(3H，s)，2.69-2.88(2H，m)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.26-3.77(4H，m)，3.99-4.18(1H，m)，4.18-4.30(1H，m)，4.59-5.89(2H，m)，7.02-7.36(4H，m).LC-MS704(MH+)，HPLC-RT2.88min.
实施例60N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制备(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯向AcSMe(24.4g，0.27mol)在THF(580ml)中冷却在冰浴中的搅拌溶液中加入KOEt(22.8g，0.27mol)。在室温下搅拌3.5小时后，依次向混合物中加入苯酚(11.9ml，0.14mol)和(2S)-2-(2-苄氧基羰基-丙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(15.6g，0.045mol)的THF(50ml)溶液。45分钟后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，并真空浓缩。用EtOAc(600ml)稀释残渣，并用1N NaOH水溶液(300ml×3)和饱和盐水(200ml)洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝9/1)纯化残渣，得到(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯，其污染有PhOH。用5N NaOH水溶液(300ml)和H2O(300ml)洗涤包括(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的级分以除去苯酚，并通过无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层，得到(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(12.5g，70％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.10-1.39(m，3H)，1.46(s，9H)，1.64-1.76(m，1H)，1.81-1.97(m，3H)，2.06(s，3H)，2.52-2.68(m，1H)，3.12-3.25(m，1H+5/9H)，3.34-3.62(m，1H+4/9H)，3.82-4.04(m，1H)，5.04-5.26(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)(两种旋转异构混合物)；MS(ES)m/z 416(M++Na)；HPLC(rt)3.08min.
制备(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯将(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(4.4g，11.2mmol)和载于碳上的Pd(OH)2(ca.20wt％，2.0g)在EtOH(50mL)中的混合物在室温、氢气氛下搅拌，在室温下搅拌14小时后，通过硅藻土垫过滤混合物，并用MeOH洗涤。合并滤液和洗涤液，并真空浓缩得到粗制的胶，其通过柱色谱(己烷∶AcOEt＝1∶1)洗脱进行纯化，得到胶状的(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.39g，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.94Hz)，1.45(9H，s)，1.58-2.01(5H，m)，2.12(3H，s)，2.47-2.69(1H，m)，3.11-3.75(2H，m)，3.92-4.16(1H，m).LC-MS304(MH+)，HPLC-RT3.45min.
制备(2S)-2-{(1R，2S)-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在室温下，向(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.7g，5.6mmol)在CH2Cl2(20mL)的搅拌溶液中，加入3-羟基苯乙基胺氢溴酸盐(2.44g，11.2mmol)，BOP(3.72g，8.4mmol)，HOBT(1.29g，8.4mmol)，和二异丙基乙基胺(4.88mL，28.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，用1N HCl(80mL×3)淬灭混合物，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗制的油，其经快速柱色谱纯化(己烷∶AcOEt＝1∶1)得到胶状的(2S)-2-{(1R，2S)-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(2.07g，87％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.26-1.35(m，3H)，1.49(s，9H)，1.70-1.97(m，1H)，2.12(s，3H)，2.24-2.41(m，1H)，2.67-2.83(m，2H)，3.08-3.36(m，2H)，3.45-3.66(m，2H)，3.77-3.91(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，5.80(br，1H)，6.65-6.80(m，2H)，6.92(brs，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.86(br，1H)；MS(ES)m/z 423(M++1)；HPLC-RT3.57min.
制备题述化合物按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-{(1R，2S)-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的缩合反应得到作为单一立体异构体的题述化合物。如每种成分所指示保留了产物的立体异构性。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝6.92Hz)，0.81-1.17(15H，m)，1.17-1.41(8H，m)，150-210(9H，m)，2.05(3H，s).2.10-2.65(3H，m)，2.65-2.84(2H，m)，2.99(6H，s)，3.11(3H，s)，3.32(3H，s)，3.22-3.60(4H，m)，3.62-3.92(1H，m)，3.92-4.11(1H，m)，4.55-4.81(2H，m)，6.60-6.85(3H，m)，7.14(1H，t，J＝7.59Hz).LC-MS734(MH+)，HPLC-RT2.62min.
实施例61N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基)-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制备(2S)-2-((1R，2S)-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在室温下，向(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.70g，5.6mmol)在CH2Cl2(20mL)的搅拌溶液中，加入N-甲基-3-羟基苯乙基胺氢溴酸盐(2.44g，11.2mmol)，BOP(3.72g，8.4mmol)，HOBT(1.29g，8.4mmol)，和二异丙基乙基胺(4.88mL，28.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，用1N HCl(80mL×3)淬灭混合物，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗制的油(3.83g)，其经快速柱色谱纯化(己烷∶AcOEt＝1∶1)得到胶状的(2S)-2-((1R，2S)-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.38g，56％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7.26Hz)，1.30-1.56(9H，m)，1.5-2.1(5H，m)，1.99-2.33(3H，m)，2.49-2.80(1H，m)，1.90-2.88(2H，m)，2.88-3.56(3H，m)，3.56-4.15(1H，m)，6.52-6.89(3H，m)，7.00-7.21(1H，m).LC-MS437(MH+)，HPLC-RT3.90min.
制备题述化合物按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-((1R，2S)-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的缩合反应得到作为单一立体异构体的题述化合物。如每种成分所指示保留了产物的立体异构性。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.62-1.17(18H，m)，1.17-1.42(5H，m)，1.45-2.10(9H，m)，1.91-2.11(3H，m)，211-2.62(3H，m)，2.70-2.84(2H，m)，2.99(6H，s)，3.06(3H，s)，3.30(3H，s)，3.38(3H，s)，3.20-3.65(4H，m)，3.77-4.25(2H，m)，4.40-4.95(2H，m)，6.7.83(3H，m)，6.92-7.18(1H，m).LC-MS748(MH+)，HPLC-RT2.78min.
实施例62
N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制备(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯向t-BuOK(609mg，5.43mmol)在THF(90ml)的搅拌溶液中加入EtSH(8.04ml，0.11mol)。在室温下搅拌30分钟后，向混合物中加入(2S)-2-(2-苄氧基羰基-丙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.75g，10.8mmol)的THF(75ml)溶液。2.5h后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，然后真空浓缩。残渣用EtOAc(400ml)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(150ml)、饱和NaHCO3水溶液(150ml)、和H2O(150ml)洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝12/1至8/1)纯化，得到(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.66g，83％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28-1.40(m，3H)，1.50(s，9H)，1.60-1.72(m，1H)，1.78-2.00(m，3H)，2.41-2.64(m，3H)，3.16-3.28(m，1H)，3.32-365(m，2H)，3.76-4.00(m，1H)，5.04-5.23(m，2H)，7.26-7.41(m，5H)(两种旋转异构混合物)；MS(ES)m/z 430(M++Na)；HPLC-RT3.20min.
制备(2S)-2-((1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯按照类似于实施例61的方法，通过氢解，随后用N-甲基-3-羟基苯乙基胺氢溴酸盐酰胺化，从(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯制备(2S)-2-((1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.05-1.55(15H，m)，1..55-2.35(5H，m)，2.38-2.70(2H，m)，2.70-3.00(5H，m)，3.05-4.28(6H，m)，6.50-6.90(3H，m)，7.00-7.23(1H，m)；LC-MS451(MH+)，HPLC-RT4.12min.
制备题述化合物按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-((1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的缩合反应得到作为单一立体异构体的题述化合物。如每种成分所指示保留了产物的立体异构性。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ0.75-1.50(26H，m)，1.55-2.85(13H，m)，2.85-3.20(12H，m)，3.25-4.25(10H，m)，4.55-4.92(2H，m)，6.48-6.78(3H，m)，6.92-7.18(1H，m)；LC-MS762(MH+)，HPLC-RT2.94min.
实施例63N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制备(2S)-2-{(1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯按照类似于实施例62的方法，通过氢解，随后用3-羟基苯乙基胺氢溴酸盐酰胺化，从(2S)-2-[(1R，2S)-2-苄氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯制备(2S)-2-{(1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(3H，d，6.9Hz)，1.48(9H，s)，1.55-2.40(5H，m)，2.42-2.65(2H，m)，2.67-2.85(2H，m)，3.18-3.40(2H，m)，3.45-3.85(3H，m)，3.90-4.05(1H，m)，5.99(1H，brs)，6.62-6.80(2H，m)，6.90(1H，brs)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)；LC-MS437(MH+)，HPLC-RT3.77min.
制备题述化合物按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-{(1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的缩合反应得到作为单一立体异构体的题述化合物。如每种成分所指示保留了产物的立体异构性。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.57-1.60(26H，m)，1.60-2.30(8H，m)，2.30-2.85(7H，m)，2.95(6H，s)，3.00-3.20(3H，m)，3.27(3H，s)，3.30-3.95(5H，m)，3.95-4.30(2H，m)，4.30-4.90(2H，m)，6.40(1H，brs)，6.58-6.78(2H，m)，6.93(1H，S)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz).7.79(1H，brs)；LC-MS748(MH+)，HPLC-RT2.72min.
实施例64N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-二甲基氨基甲酰基甲基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照类似于实施例1的方法，从(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-缬氨酰-(N-甲基-L-缬氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和2-{1-二甲基氨基甲酰基甲基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯起始获得题述化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ0.75-1.18(18H，m)，1.18-2.20(11H，m)，2.21-2.81(5H，m)，2.90(6H，s)，3.00-3.20(6H，m)，3.30(3H，s)，3.25-3.90(7H，m)，4.00-4.30(2H，m)，4.60-5.00(2H，m)，6.50-6.75(3H，m)，6.98-7.15(1H，m)；LC-MS748(MH+)，HPLC-RT2.41min.
实施例65乙基-氨基甲酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙酯在0℃下，向N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺(50mg，0.067mmol)在CH2Cl2(1ml)的搅拌溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(33mg，0.204mmol)和吡啶(0.020ml，0.202mmol)。在室温下搅拌24小时后，真空浓缩混合物。将得到的粗制油溶解在CH3CN(1ml)中，并在0℃下向溶液中加入乙基胺盐酸盐(55mg，0.674mmol)和吡啶(0.067ml，0.676mmol)。在室温下搅拌15小时后，真空浓缩混合物，得到粗制的油，其通过制备HPLC(柱ODS-80TS，洗脱液38∶32 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)纯化。冻干适当的级分，得到白色无定形粉末状题述化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ0.57-1.18(21H，m)，1.25-1.50(2H，m)，1.60-2.21(9H，m)，2.23-2.85(9H，m)，2.86(6H，s)，3.08(2H，q)，3.14(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30-3.95(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.60-4.95(2H，m)，7.10-7.35(5H，m)；LC-MS805(MH+)，HPLC-RT2.73min.
实施例66乙基-氨基甲酸3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酰氨基}-乙基)-苯基酯在室温下，向N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺(30mg，0.035mmol)在CH2Cl2(0.5ml)的搅拌溶液中加入异氰酸乙酯(0.042mL，0.53mmol)和二异丙基乙基胺(0.062mL，0.35mmol)。在室温下搅拌13小时后，真空浓缩混合物得到粗制油(58mg)，其通过制备HPLC(柱ODS-80TS，洗脱液35/35 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)纯化。冻干适当的级分，得到白色无定形粉末状题述化合物(13mg，39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.19(18H，m)，1.15-1.46(8H，m)，1.50-2.10(9H，m)，2.07(3H，s)，2.10-2.68(3H，m)，2.75-2.90(2H，m)，2.94(6H，s)，3.03(3H，s)，3.32(3H，s)，3.30-3.78(4H，m)，3.95(2H，q，J＝6.93Hz)，3.80-4.08(1H，m)，4.08-4.37(1H，m)，4.59-5.86(2H，m)，6.81-7.09(3H，m)，7.12-7.29(1H，m)；LC-MS805(MH+)，HPLC-RT2.70min.
下列实施例举例说明了含有本发明提供的化合物的药物组合物。
实施例67
片剂制剂
按照已知方法制备各含有下列成分的封装明胶胶囊(interlockinggelatin capsules)。
实施例68
实施例69注射液/乳剂
权利要求
1.式I的化合物 其中R1，R2和R3各自独立地为氢或(C1-C4)-烷基；R4为氢；任选地被一到三个选自羟基，烷氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰氧基，烷基羰氧基，氨基甲酰基或卤素的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-环烷基；任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；芳烷基，其含有任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；或杂环基烷基；R5为(C1-C6)-烷基氨基；羟基；任选地被苯基或苄基取代的(C3-C7)-环烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亚烷基和任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氨基甲酰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任选地被一到三个选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，苯基或卤素的取代基取代的杂环基；杂环基氨基；杂环烷基氨基，其含有任选地被一到三个选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或卤素的取代基取代的杂环基；芳烷氧基和芳烷基，二者均任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基，氨基磺酰基或苄基的取代基取代；和n为0，1或2的整数；及其药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为(C1-C4)-烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为甲基。
4.权利要求1至3之一的化合物，其中R2为(C1-C4)-烷基。
5.权利要求1至4之一的化合物，其中R2为甲基。
6.权利要求1至5之一的化合物，其中R3为氢或甲基。
7.权利要求1至6之一的化合物，其中R4为氢；任选地被一到三个选自羟基，氨基，单-或二-烷基氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，乙酰氧基或羧基的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-环烷基；任选地被一到三个选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，氨基，单-或二-烷基氨基，烷硫基或烷基羰基氨基的取代基取代的芳基；芳烷基，其含有任选地被一到三个选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，氨基，单-或二-烷基氨基，或烷硫基的取代基取代的芳基；或杂环基烷基。
8.权利要求1至7之一的化合物，其中R4为苯基，甲基，t-丁基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，ZHNCH2CH2-，4-甲硫基苯基，环己基，2-，3-，或4-羟基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-氟苯基，乙基，i-丙基，苄基，2-乙酰氧基乙基，2-二乙基氨基甲酰氧基乙基，苯基乙基，烯丙基，n-戊基，2-萘基，4-氟苄基，2-呋喃基甲基或2-羟基乙基。
9.权利要求1至8之一的化合物，其中R5为(C1-C6)-烷基氨基；羟基；任选地被苯基或苄基取代的(C3-C7)-环烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亚烷基和任选地被一到三个选自H2NSO2-，羟基，烷基，苄基，烷氧基，氨基甲酰氧基或杂环基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任选地被苄基或二苯甲基取代的杂环基；杂环基氨基；杂环烷基氨基，其具有任选地被一到三个选自烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或卤素的取代基取代的杂环基；或芳烷氧基和芳烷基，二者均任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基，氨基磺酰基或苄基的取代基取代。
10.权利要求1至9之一的化合物，其中R5为苯基乙基氨基；苯基乙氧基；苄氧基；2-萘基甲基氨基；苄基哌嗪子基；1，2，3，4-四氢异喹啉并；叔丁氧基；羟基；4-H2NSO2PhCH2CH2；2-、3-或4-羟基苯基乙基氨基；N-苄基苯乙基氨基；4-t-丁基苄基氨基；苄基氨基；N-甲基苯乙基氨基；2-、3-或4-羟基苯基乙基-N-甲基氨基；4-二苯甲基哌嗪子基；2-苯基环丙基氨基；噻吩基乙基氨基；2-吡啶基乙基氨基；5-乙基吡唑；4，3-二甲氧基苯基乙基氨基；苄基肼基；苯并噻唑-2-基甲基-氨基；2-吡啶-4-基-氨基；3，4-二甲氧基-苯基-乙基-甲基-氨基；苯并噻唑-2-基甲基氨基；2-吡啶-3-基-乙基氨基；吡啶-4-基甲基-氨基；噻唑-2-基氨基；萘-2-基氨基；4-氯-苯基-乙基氨基；4-甲氧基-苯基-乙基氨基；4-(1，2，3)噻二唑-4-基-苄基氨基；2-环己基氨基；或1-苄基-哌啶-4-基氨基。
11.权利要求1至10之一的化合物，其中n为整数0。
12.权利要求1至10之一的化合物，其中R1和R2为甲基，R3为氢和n为整数0。
13.权利要求12的化合物，其选自a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(S)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸苯乙基酯，g)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸苄基酯，h)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(萘-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-{1-[(4-{2-[1-(2-氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-{1-[(4-{2-[3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，l)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)(2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯，n)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲基硫烷基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-环己基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(S)-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，r)N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙酰基氨基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，s)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，t)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，u)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，v)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，w)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，x)N-[1-({4-[2-(1-苄基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，y)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，z)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aa)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bb)乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙酯，cc)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸叔-丁基酯，dd)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸，ee)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ff)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，gg)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hh)N-{1-[(4-{2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ii)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jj)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，kk)N-{1-[(4-{2-[2-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ll)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mm)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[2-(4-叔-丁基-苄基氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nn)N-[1-({4-[2-(2-苄基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，oo)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯乙基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，pp)N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺qq)N-{1-[(4-{2-[2-(N′-苄基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，rr)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ss)N-(1-{[4-(2-{2-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，tt)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，uu)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，vv)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ww)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，xx)(N-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，yy)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，zz)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(萘-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aaa)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-环己基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bbb)N-(1-{[1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ccc)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ddd)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，eee)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，fff)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(萘-2-基硫烷基)-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ggg)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苄基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hhh)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，iii)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jjj)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和kkk)N-{1-[(4-{2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，lll)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(4-羟基-苯基)乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mmm)N-(1-([1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nnn)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ooo)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-二甲基氨基甲酰基甲基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ppp)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-二甲基氨基甲酰基甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，qqq)乙基-氨基甲酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基硫烷基}-乙酯。
14.权利要求1-10之一的化合物，其中R1和R2为甲基，R3为氢，n为整数1。
15.权利要求14的化合物，它是N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲亚磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
16.权利要求1的化合物，其中R1和R2为甲基，R3为氢，n为整数2。
17.权利要求16的化合物，它是N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
18.权利要求1的化合物，其中R1为甲基，R2和R3为氢，n为整数0。
19.权利要求16的化合物，其选自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，d)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，e)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-异丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，和f)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，g)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
20.权利要求1的化合物，其中R1为甲基，R2和R3为氢，n为整数2。
21.权利要求20的化合物，其选自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({4-[2-(1-苯磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺酰基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，和d)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(丙-2-磺酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
22.权利要求1的化合物，其中R1和R3为甲基，R2为氢，n为整数0。
23.权利要求22的化合物，其选自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
24.权利要求1的化合物，其中R1，R2和R3为甲基，n为整数0。
25.权利要求24的化合物，其选自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羟基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，g)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和l)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-戊基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，n)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)乙基-氨基甲酸3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酰氨基}-乙基)-苯基酯。
26.具有通式(I-I)的权利要求1的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和n如权利要求1-25所定义，以及其药用盐。
27.含有权利要求1-26任意之一的化合物和药用载体的药物组合物。
28.按照权利要求27的药物组合物，其适于口服或胃肠外给药。
29.权利要求1-26任意之一的化合物用于制备药物的用途。
30.权利要求1-26任意之一的化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物的用途。
31.权利要求1-26任意之一的化合物在制备用于治疗癌症的药物的用途。
32.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，包括给接受该治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-26任意之一的化合物。
33.权利要求32的方法，其中细胞增殖性疾病是癌症。
34.权利要求32的方法，其中癌症是实体瘤。
35.权利要求32的方法，其中癌症是结肠直肠癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，子宫颈癌和膀胱癌。
36.一种制备权利要求1-26任意之一的化合物的方法，包括使式(II)的酸， 其中R1和R2如权利要求1-26中所定义，与式(III)的化合物， 其中R3，R4，R5和n如权利要求1-26所定义，进行缩合。
37.一种制备权利要求1-26任意之一的化合物的方法，包括使式(IV)的酸， 其中R1为氢或(C1-C4)-烷基，R6为保护基团，与式(III)的化合物， 其中R3，R4，R5和n如权利要求36所定义，在缩合剂的存在下进行缩合，任选随后除去保护基团和/或形成药用盐。
38.式(III)的化合物， 其中R3，R4，R5和n如权利要求36中所定义。
39.权利要求1-26任意之一的化合物，其用于治疗。
40.式(I)的化合物， 其中R1，R2和R3各自独立地为氢或(C1-C4)-烷基；R4为氢；任选地被一到三个选自羟基，烷氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，烷基羰氧基或卤素的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-环烷基；任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；芳烷基，其具有任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；或杂环基烷基；R5为(C1-C6)-烷基氨基；羟基；任选地被苯基或苄基取代的(C3-C7)-环烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亚烷基和任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基或苄基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任选地被一到三个选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，苯基或卤素的取代基取代的杂环基；杂环基氨基；杂环烷基氨基，其具有任选地被一到三个选自苄基，二苯甲基，烷基，羟基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或卤素的取代基取代的杂环基；芳烷氧基和芳烷基，二者均任选地被一到三个选自卤素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，单-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羟基，烷基羰基氨基，杂环基，1，3-二氧杂环戊烯基，1，4-二氧杂环戊烯基，氨基，氨基磺酰基或苄基的取代基取代；和n为0，1或2的整数；及其药用盐。
41.实质上如本发明所述的新的化合物、新的药物组合物、制备方法、以及这些化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及具有抗—肿瘤活性的新的式I化合物及其药用盐，其中R
文档编号A61P35/00GK1553897SQ02817762
公开日2004年12月8日 申请日期2002年7月17日 优先权日2001年7月19日
发明者藤井敏彦, 冈田武博, 博, 谷口干雄, 雄, 夫, 渡边文夫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司