治疗或预防阴道感染的低浓度过氧化物的制作方法

专利名称：治疗或预防阴道感染的低浓度过氧化物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗或预防阴道感染的药物组合物。该药物组合物一般包含生物粘合性延时释放制剂的协同混合物，它历经延长的时间阶段释放并维持非常低浓度的过氧化物，以提供氧释放的益处，同时减少pH随时间的降低，而没有过量的过氧化物浓度。本发明还涉及使用本文公开的药物组合物治疗阴道感染的方法。
背景技术：
阴道感染在妇女中是常见的问题。细菌性阴道病(BV)是感染性阴道炎的最常见形式，占症状性病例的45％，据估计也存在于15％无症状性性活动期妇女中。参见Breen，J.ed.，The Gynecologist andthe Older Patient，pp.304-305(1988)。它是一种多微生物性阴道感染，据信由阴道中厌氧生物数量增加伴随乳杆菌数量减少所致。阴道中乳杆菌数量减少具有双重效果，也就是(i)对营养物的竞争减少，和(ii)乳酸的含量减少，从而允许阴道中机会性病原体增殖，它们的生长在正常情况下受到乳杆菌的抑制。与BV有关的主要病原体据信是阴道加德纳菌和游动钩菌属的厌氧菌。不过，大量其他病原性厌氧菌据信也参与阴道炎的病因学。参见Kaufman et al.，Benign Diseases of the Vulva and Vagina，3rd ed.，pp.401-418(1989)。因而，BV被视为一种广谱感染，需要广谱治疗。
在美国，由BV所致溢液和恶臭导致每年有数百万的妇女向医师寻求缓解。进而更大量的、据估计30％的成年美国妇女使用冲洗剂，她们在购买时也没有医生处方。利用酸性冲洗剂洗去恶臭性溢液的主意过于简单化。在医学上，冲洗受到怀疑，因为有研究已经报道过冲洗与PID(骨盆炎性疾病)、宫外孕、输卵管性不孕或生育力下降之间的关联。此外，由于冲洗也洗去正常的和有益的菌群，引起BV复发的倾向，因此冲洗是不可取的。
最麻烦的是BV对胎儿植入质量的影响和诱发早产的潜力。BV在妊娠妇女中的普遍性据报道为13至31％。妊娠期间的BV与晚期流产、早产、产后子宫内膜炎和新生儿体重偏低的危险增加有关。最近的一项研究已经显示BV与体外受精妇女前三个月流产的危险增加有关。
美国申请No.09/748,753公开了可用于通过缓冲阴道pH来预防与细菌性阴道炎有关的流产和早产的组合物。该申请所公开的组合物包含治疗有效量的含水的、pH-缓冲性、生物粘合性、水不溶性、但水可溶胀性交联聚羧酸聚合物，它提供治疗效果，无需任何另外的治疗剂，本身可以缓冲阴道pH至正常的酸性pH，不利于感染物。
在临床上，BV本身呈现浅表性阴道感染，罕有刺激性症状，没有炎性反应。一些明显的症状包括令人不快的气味、大于约5.0的阴道pH、稀的均匀的溢液、加德纳菌属线索细胞的存在和偏高的琥珀酸盐/乳酸盐比(不小于0.4)。例如参见Livengood et al.，“Bacterial VaginosisDiagnostic and Pathogenic findingsduring Topical Clindamycin Therapy”，Am.J.Obstet.Gynecol.，Vol.163，No.2，p.515(August 1990)。
据信有机酸在阴道中的组成从原来的乳酸(pKa＝3.86)转变为琥珀酸(pKa1＝4.27，pKa2＝5.64)，这是乳杆菌减少和游动钩菌属上升的结果，前者产生乳酸，后者产生琥珀酸。酸组成的这种转变趋于升高阴道pH。酸度变化是否是感染的原因或后果尚不清楚。不过，已知某些不可取的厌氧菌在阴道中在高pH下比在正常条件下生长得更好。因而据信降低阴道pH至正常的健康水平是有效对抗感染症状的措施，如果不是感染本身的话。
而且，在BV期间在阴道中产生的胺类气味已知在高pH下增加，因为未质子化的挥发性胺在高pH下更普遍——环境变为更具碱性。另外，高pH水平被认为允许不可取的厌氧菌生长，产生有气味的胺类，它们与细菌性阴道炎感染有关。
美国专利No.6,017,521(521专利)公开了治疗BV的方法，该方法使阴道上皮细胞的腔表面与有效pH-缓冲量的含水组合物接触，该组合物包含水和有效量的水可溶胀性、但水不溶性交联pH-缓冲性生物粘合性聚合物，其中至少80％包含所述聚合物的单体含有至少一个羧基。保持该组合物与阴道细胞接触足以降低阴道pH至酸性pH的时间阶段。由521专利所教导的组合物不含任何治疗剂。
H2O2-产生性乳杆菌的确切角色也不是很清楚。这可能是若干因素的结果，最重要的是浓度。能够检测H2O2-产生性乳杆菌并不意味着它们的浓度足以氧化阴道和使环境不利于厌氧菌。很多研究人员已经提出的解决方案是向阴道加入高浓度的H2O2-产生性乳杆菌，作为消除感染的手段。涉及这样一种计划的技术难度妨碍了任何研究人员开发真正可用的疗法。
为了采用H2O2作为阴道酸化剂还进行了其他努力。不过，这些努力都失败了，原因有二。第一，H2O2在凝胶剂中是不稳定的，不能在商业上贮存。第二，H2O2浓度趋于一次性快速释放，导致“爆发效应”，不仅消灭厌氧菌，而且将阴道灭菌，使妇女更易复发阴道感染。
这样一种治疗公开在美国专利No.5,741,525(525专利)中。525专利公开了维持或增强阴道菌群的正常保护功能的方法，该方法给以治疗有效量的组合物，该组合物含有约0.1％至约3.0％的过氧化氢。525专利教导了“含量低于约0.1％的过氧化物已经发现不适合于对多种微生物产生任何有意义的抑制效果”(525专利5栏57-59行)。不过，由525专利所教导的可用于治疗BV的过氧化氢浓度经常对有益细菌的生长有害，并且能够导致严重的阴道刺激作用，甚至阴道过氧化物灼伤。此外，该治疗简单地提供过氧化物的突然爆发，杀死大量细菌，有益菌群是否将重新移生或者是否将存在BV的复发都有可能。
因而，需要这样一种药物组合物，它有效治疗阴道感染，例如BV，没有“爆发效应”，导致阴道刺激作用和过度抑制或破坏有益菌群。此外，需要这样一种药物组合物，它治疗BV，而不灭菌或者显著杀死正常所需局部阴道菌群和使阴道容易复发BV。还需要这样一种药物组合物，它使用简单，进而有效在抑制不可取微生物与为所需菌群提供可取环境之间达到平衡。本发明成功地满足了这些需要，如下所述。
发明概述本发明涉及治疗或预防阴道感染的药物组合物。该药物组合物包括过氧化物源与生物粘合性延时释放聚合物制剂的协同混合物，在本发明的一种实施方式中，协同混合物被设计成历经一段时间释放过氧化物，通常为至少12小时，经常48小时以上。在本发明的进一实施方式中，协同混合物释放过氧化物的量小于0.1重量％每小时。在本发明的另一种实施方式中，协同混合物包括小于0.1重量％的过氧化物。在每一这些实施方式中所释放的过氧化物量足以在治疗上增加氧浓度，同时延时释放聚合物降低pH，从而充分抑制负责BV的厌氧生物的生长，也不会将阴道灭菌或者显著杀死正常所需的局部阴道菌群。只要厌氧生物在环境中不占优势，就应当预防或治疗BV。
生物粘合性延时释放聚合物制剂优选地包括生物粘合性、水可溶胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。这样一种聚合物的非限制性实例是polycarbophil。
在一种优选的实施方式中，协同混合物包括过氧化脲作为过氧化物源，并混合有polycarbophil作为聚合物。
本发明进一步涉及治疗或预防阴道感染的方法。对需要这类治疗的受治疗者阴道给以治疗有效量的本文所教导的阴道用药物组合物，基本上不会不利地影响正常所需的局部菌群。
优选实施方式的详细说明本发明基于历经延长的时间使用意外低浓度的过氧化物，以提供有益效果，用于治疗或预防阴道感染，而过氧化物不会将阴道灭菌或者显著杀死正常所需的局部阴道菌群，或者导致显著的阴道敏感组织刺激作用。
措辞“正常所需的局部阴道菌群”表示正常驻留在健康女性阴道中的细菌。正常的菌群例如包括人类中的乳酸家族细菌，例如Tissier氏杆菌。构成正常菌群的微生物是熟知的(例如参见Principles and Practice of Infectious Diseases，3rd Ed.，1990，G.Mandell et al.，ed.，Churchill Livingstone Inc.New York)。
本文所用的措辞“显著杀死”表示显著杀灭正常见于健康阴道环境中的有益细菌，其中不存在足量的正常所需的局部阴道菌群，有必要在治疗制度完成时重新安全地移生于阴道。
另外，术语“阴道感染”包括患者阴道的任何类型微生物感染，它不是正常所需的局部阴道菌群，例如细菌或酵母感染，但是具体包括BV。
本文所用的术语“过氧化物源”是能够从中释放过氧化物的化合物。为了阐述过氧化物源而非过氧化物的含义，提供下列实例。如果在阴道用药物组合物中使用0.1至0.25重量％过氧化脲(过氧化物源)，那么过氧化物的量在排除脲部分的基础上将是约0.034至0.085重量％。
说明书和权利要求书所用的术语“剂量”或“剂型”表示物理上离散量的药物组合物，适合用作人类女性受治疗者的剂量。每一剂量含有预定量的过氧化物源，经过计算可产生所需的治疗效果，以及所需的药物载体。过氧化物组合物在一剂中的量当然可以各不相同，以提供过氧化物按不同浓度或不同量历经不同时间阶段的释放。
本发明的一种实施方式是可用于治疗阴道感染、尤其是BV的阴道用药物组合物。该组合物通常包含生物粘合性延时释放制剂的协同混合物，该制剂含有过氧化物。过氧化物的释放量足以在治疗上增加氧浓度，同时延时释放聚合物也降低pH，从而有效地治疗或预防BV，而不会将阴道灭菌或者基本上杀死正常所需的局部阴道菌群。
在确切的实施方式中，阴道组合物被设计成历经至少12小时释放过氧化物，优选历经至少24小时，进而更优选至少48小时。组合物的其他制剂被设计成历经至少72小时和至少96小时释放过氧化物。一剂所跨越的时间越长，需要给药的频率越少，如果需要连续给药的话。
在进一非限制性实施方式中，阴道组合物包括协同混合物，它每小时释放小于0.1％量的过氧化物。优选地，每小时释放小于0.085％量的过氧化物。本文所公开的组合物释放低水平的过氧化物，惊人地有效治疗和预防阴道感染，没有高浓度的副作用。
有些妇女缺乏天然的过氧化物-产生性乳杆菌菌群。在这些妇女中，使用本文所公开的制剂代替这些生物的功能，并为其他正常所需的局部阴道菌群提供更可取的环境。
在本发明的替代实施方式中，阴道用药物组合物在对患者给药的组合物中包括小于0.1％的过氧化物。在这种实施方式中，历经一段时间释放过氧化物的量是极低的，但足以治疗或预防阴道感染。
过氧化物源可以选自多种来源，有机的和无机的。典型形式的过氧化物源是用于治疗黏膜和有关上皮组织的那些，特别是用在牙科漂白应用中的那些。优选地，过氧化物源是下列形式之一过氧化氢，包括它的配合物(例如过氧化脲)；烷基过氧化物(例如二叔丁基过氧化物)；苄基过氧化物(例如过氧化苯甲酰)；过酸(例如间氯过苯甲酸、过二硫酸及其盐、过一硫酸及其盐)；过酸酯(例如过苯甲酸叔丁酯)；二烷基氮氧化物(例如二叔丁基氮氧化物)。
优选的过氧化物源包括过氧化脲、烷基过氧化物、苄基过氧化物或二烷基氮氧化物。不过最优选地，过氧化物源是过氧化脲。
本发明优选的生物粘合性聚合系统所具有的优点是能够保留在阴道内，提供过氧化物的延时释放，达相对长的时间阶段，即48至72小时或以上，和提供在正常生理范围内的pH缓冲。相反，大多数药物释放系统在不到四小时内从阴道壁脱落。聚合物保留有过氧化物源，随着时间的推移释放之。优选的生物粘合性载体包括生物粘合性、水可溶胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。特别优选的生物粘合剂可以是凝胶制剂，含有polycarbophil基质，被设计成随着时间的推移提供过氧化物的控制、延时释放。
组合物释放过氧化物通常历经至少12小时，优选历经至少24小时。不过更优选地，过氧化物的释放历经48小时，有时甚至在72小时以上。相似的延时释放制剂尽管含有其他治疗剂，描述在美国专利No.5,543,150和6,126,959中，其内容各自明确结合在此作为参考。
优选的具体过氧化物释放制剂包括生物粘合性、水不溶性、水可溶胀性、交联聚羧酸聚合物制剂。这样一种制剂的实例一般描述在美国专利No.4,615,697(697专利)中，其内容明确结合在此作为参考。通常，在这样一种制剂中聚合物的至少约80％单体应当含有至少一个羧基官能度。交联剂的含量应当提供足够的生物粘合性，以允许系统保持附着于目标上皮表面达充分时间，以便发生所需的给药。
就阴道给药而言，制剂优选地保持附着于上皮表面达约24至48小时或以上。这类结果可以在临床上历经不同时间阶段加以测量，测试来自阴道的样本由聚合物的持续存在引起的pH降低。当交联剂的含量为聚合物的约0.1至6重量％、优选约1至2重量％时，一般可以达到这种生物粘合水平。还可以利用商业上用于测量粘合强度的表面张力计测量生物粘合性。
通过改变聚合物中的交联剂含量，可以调节聚合物制剂，以控制过氧化物的释放速率。适合的交联剂包括二乙烯二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和相似的试剂。
优选用在这样一种制剂中的聚合物是polycarbophil，U.S.P.，它在商业上可以从Noveon，Inc.，Cleveland，Ohio获得，商品名为NOVEON-AA1。polycarbophil是一种与二乙烯二醇交联的聚羧酸。
在697专利中提到了其他可以用在这样一种药物释放系统制剂中的生物粘合性聚合物。例如，它们包括与3，4-二羟基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物和与二乙烯苯交联的聚异丁烯酸聚合物。
通常，这些聚合物将不采用它们的盐形式，因为这将显著降低它们的生物粘合能力。二价盐降低生物粘合性的程度最大，例如钙盐。一价盐不会趋于如此大程度地减少生物粘合性，例如钠盐。
这类生物粘合性聚合物可以借助常规的自由基聚合技术加以制备，引发剂例如过氧化苯甲酰、偶氮双异丁腈等。在697专利中提供了有用的生物粘合剂的示范性制备。
生物粘合性制剂可以是凝胶剂、霜剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、膜剂的形式或者任何其他药学上可接受的形式，它粘附于黏膜，不容易洗去。本发明优选的制剂是凝胶剂的形式。
可以将诸如697专利所教导的添加剂与制剂中的交联聚合物混合，以最大化释放系统的所需功效或者令患者舒适。这类添加剂例如非限制性地包括润滑剂、增塑剂、防腐剂、凝胶形成剂、片剂形成剂、烷基形成剂、栓剂形成剂、膜剂形成剂、霜剂形成剂、崩解剂、包衣剂、粘合剂、载体、着色剂、味道和/或气味控制剂、湿润剂、粘度控制剂、pH调节剂和相似的试剂。
有利的是，利用生物粘合性polycarbophil，可以释放过氧化物和降低阴道pH达延长了的时间阶段。polycarbophil是一种与二乙烯二醇轻微交联的聚合物。polycarbophil也是一种弱的多元酸，含有多个羧基原子团，它们是其负电荷的来源。这些酸性原子团允许与细胞表面形成氢键。氢键是弱的，但是在polycarbophil的情况下，它们是大量的，因此是牢固的。polycarbophil是一种水不溶性聚合物，保持附着于阴道上皮细胞，直至它们被更新，正常情况下长达3至5天。由于polycarbophil是一种弱的多元酸，具有极高的缓冲能力，它维持阴道pH在生理范围内，在5以下，因而有助于防止感染。已经显示该效果持续96小时以上。polycarbophil的pKa为4.3，象所有良好的缓冲剂一样，它将调节环境接近它的pKa。
可以调整697专利所述聚合物，以控制过氧化物的释放速率，例如通过改变交联剂的量。一般而言，制剂中过氧化物源的释放速率在最初的微小爆发释放之后，连续为大约零级释放，相对于过氧化物的含量而言。因此，组合物将容易为本领域技术人员所配制，以便调节持续时间和释放速率，释放适量的过氧化物。聚合物的典型组成保持稳定通常达约48小时。
适合于过氧化物阴道释放的制剂的非限制性实例包含polycarbophil、carbomer、Natrosol250HHX、甘油、山梨酸、羟基苯甲酸甲酯和纯化水，混合有过氧化物源，优选过氧化脲或过氧化苯甲酰。
山梨酸和羟基苯甲酸甲酯是防腐剂，它们可以用其他已知的防腐剂代替，例如苯甲酸、对羟基苯甲酸丙酯或丙酸。
carbomer是凝胶形成剂，优选Carbopol 974P，但是可以用其他凝胶形成剂代替，包括但不限于Carbopol 934P、Carbopol 980、甲基纤维素或丙基纤维素。
Natrosol250HHX是粘度增强剂，它可以用其他已知的粘度增强剂代替，例如甲基纤维素或丙基纤维素。Natrosol250HHX在商业上可以从位于Wilmington，Delaware的Hercules，Inc.获得。
甘油是湿润剂；可供替代的湿润剂例如包括丙二醇和一缩二丙二醇。
正如将为本领域技术人员所显而易见的，可以改变组合物以影响某些性质。例如，可以调节生物粘合性聚合物的浓度，以提供更大或更小的生物粘合性。通过改变pH或者改变聚合物或凝胶形成剂的浓度，可以改变粘度。还可以酌情改变pH，以影响制剂的释放速率或生物粘合性。所有成分都是熟知的，容易在工业上从已知的供应商获得。
在优选的实施方式中，本发明包括阴道组合物，它包括polycarbophil与过氧化脲的协同混合物，历经至少24小时释放过氧化物。
包括在药物组合物中的过氧化物源的优选百分比通常在0.01％与15％之间，但是更优选在0.1％与10％之间，最优选在0.25％与7％之间。
一般而言，过氧化物源在阴道用药物组合物剂量中的含量，若剂量在0.5g与2.5g之间，则过氧化物源的含量在约0.01mg与500mg之间。不过优选的是，过氧化物源在组合物中的含量在约0.1mg至75mg之间，更优选为1mg至50mg。
过氧化物在制剂中的含量通常在0.0035mg至350mg之间。不过优选地，制剂通常含有0.01mg至100mg、更优选0.1mg至75mg的过氧化物。
本发明进一步涉及治疗或预防受治疗者阴道感染的方法。该方法牵涉向阴道插入生物粘合性延时释放制剂的协同混合物，释放和维持低浓度的过氧化物。
该方法能够用于维持正常的阴道菌群活性。例如，如果患者是孕妇，尤其是如果她们容易流产，那么可以向患者给以本文所述剂量的药物组合物，以治疗或预防BV。正如上文所讨论的，妊娠期间的BV具有对胎儿植入质量的影响和诱发早产的潜力。本发明可用于预防或治疗妊娠妇女或尝试怀孕的妇女的BV，因此减少流产和新生儿体重偏低的危险。
利用本领域已知的常规用药器，例如(非限制性)活塞、冲洗器和手工，可以将本文所述组合物引入到患者阴道腔内进行给药。一种释放方法是使用类似于美国设计专利No.D345,211和D375,352所述的装置。这些装置是长圆形的中空管状容器，一端能够打开，另一端在密封容器内含有所要释放的大多数组合物，患者使用起来相当容易。容器还能维持制剂和治疗剂在密封、无菌的环境中直至使用。一旦使用，打开这样一种容器，将开口端插入阴道，挤压另一端，将容器的内容物释放至阴道内，例如可注射的棉塞或者其他包衣或浸渗工具。产品的“试剂盒”因此可以含有单剂量或多剂量产品。
一剂所含有的阴道用药物组合物的量一般为至少约0.5g，并且不大于约3g。在凝胶载体中典型的和目前优选的剂量在约0.75g至约2g范围内，最优选约1g至1.5g每剂。
有利的是，剂量可以这样配制，以便每天服用两次或以上，或者每周一次或以下。优选地，剂量是这样配制的，以便每天服用一次，更优选每周两次或者甚至每周一次。
实施例下列实施例是优选的本发明制剂的例证。所有百分比都基于所制备的制剂的重量百分比，另有指示除外，总和等于100重量％。在这些实施例中用于例证的过氧化物源是过氧化脲和过氧化苯甲酰，但是正如上文所解释的，还可以使用若干不同的过氧化物源。
过氧化脲制剂过氧化脲0.10％ 0.10％ 0.25％ 1.00％ 0.25％Polycarbophil USP 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 1.00％Carbopol 974P 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ -Natrosol250HHX - - --2.00％甘油USP/BP 12.90％ 15.00％ 12.90％ 12.90％ 12.90％山梨酸NF/EP 0.08％ 0.80％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羟基苯甲酸甲酯NF，EP0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％纯化水USP/EP83.74％ 80.92％ 83.59％ 82.84％ 83.59％总计100％ 100％ 100％100％100％过氧化脲制剂过氧化脲0.25％ 5.00％ 5.00％ 10.00％ 14.00％Polycarbophil USP 1.00％ 2.00％ 1.00％ 2.00％ 2.00％Carbopol 974P - 1.00％ -1.00％ 1.00％Natrosol250HHX 2.00％ - 2.00％ --甘油USP/BP 14.00％ 12.90％ 12.90％ 12.90％ 12.90％山梨酸NF/EP 0.08％ 0.08％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羟基苯甲酸甲酯NF，EP0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％纯化水USP/EP82.49％ 78.84％ 78.84％ 73.84％ 69.84％总计100％ 100％ 100％100％100％过氧化苯甲酰制剂过氧化苯甲酰 0.20％0.20％ 0.50％ 0.50％ 0.50％Polycarbophil USP 2.00％2.00％ 2.00％ 1.00％ 1.00％Carbopol 974P 1.00％1.00％ 1.00％ - -Natrosol250HHX - - - 2.00％ 2.00％甘油USP/BP 12.90％ 15.00％12.90％12.90％14.00％山梨酸NF/EP0.08％0.80％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羟基苯甲酸甲酯NF，EP 0.18％0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％纯化水USP/EP 83.64％ 80.82％83.34％83.34％82.24％总计 100％ 100％ 100％ 100％ 100％过氧化苯甲酰制剂过氧化苯甲酰 1.00％5.00％ 5.00％ 10.00％14.00％Polycarbophil USP 2.00％2.00％ 1.00％ 2.00％ 2.00％Carbopol 974P 1.00％1.00％ - 1.00％ 1.00％Natrosol250HHX - - 2.00％ - -甘油USP/BP 12.90％ 12.90％12.90％12.90％12.90％山梨酸NF/EP0.08％0.08％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羟基苯甲酸甲酯NF，EP 0.18％0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％纯化水USP/EP 82.84％ 78.84％78.84％73.84％69.84％总计 100％ 100％ 100％ 100％ 100％可以调节上述制剂，以最大化所用特定释放系统。例如，含有14％过氧化脲的制剂通常用于这样一种剂量制度，它要求不太频繁的组合物给药。至于具有高浓度过氧化物的组合物，可以历经更长的持续时间释放低浓度过氧化物，最小化每日或每周需要给药的次数。
本说明书提到的任意所有出版物和专利申请是本发明所属技术领域技术水平的例证。所有出版物和专利申请都结合在此作为参考，其程度仿佛每一出版物或专利申请被单独具体结合在此作为参考。
不言而喻，本发明并不限于本文所阐述的确切形态。因此，本领域普通技术人员从本文公开内容或者借助常规实验方法所容易达到的所有适宜修改都被视为属于随附权利要求书所限定的发明精神与范围。
权利要求
1.阴道用药物组合物，它包含过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂，该组合物是这样配制的，以便一旦对患者局部给药，历经至少12小时释放过氧化物，释放量足以增加阴道中的氧浓度和在治疗上减少阴道的pH，既不会将阴道灭菌，也不会显著杀死所存在的正常所需的局部阴道菌群。
2.权利要求1的组合物，其中该协同混合物历经至少24小时释放过氧化物。
3.权利要求2的组合物，其中所述延时释放制剂包括生物粘合性、水可溶胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。
4.权利要求3的组合物，其中该聚合物是polycarbophil。
5.权利要求2的组合物，其中该过氧化物源的含量为约0.01mg至约500mg。
6.权利要求4的组合物，其中该过氧化物源的含量为约0.1mg至约75mg。
7.权利要求2的组合物，其中该过氧化物源是过氧化脲。
8.权利要求7的组合物，其中该过氧化脲的含量为约0.01至约15重量％。
9.权利要求8的组合物，其中该聚合物是polycarbophil。
10.权利要求9的组合物，其中该过氧化脲的含量为约0.1％至约0.25％。
11.权利要求10的组合物，为单剂量形式，其中该组合物是这样配制的，每剂给药量为约1g至约2g。
12.权利要求2的组合物，其中该协同混合物历经至少48小时释放过氧化物。
13.权利要求3的组合物，其中该协同混合物历经至少72小时释放过氧化物。
14.权利要求2的组合物，其中该过氧化物在组合物中的含量在0.0035mg至350mg之间。
15.权利要求14的组合物，其中该过氧化物含量在0.01mg至100mg之间。
16.治疗或预防阴道感染的方法，包含向需要这类治疗的受治疗者阴道给以治疗有效量的权利要求1阴道组合物。
17.治疗或预防阴道感染的方法，包含向需要这类治疗的受治疗者阴道给以治疗有效量的权利要求3阴道组合物。
18.阴道用药物组合物，它包含过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂，该组合物是这样配制的，以便一旦对患者局部给药，每小时释放小于0.1重量％的过氧化物，在治疗上减少阴道的pH，既不会将阴道灭菌，也不会显著杀死所存在的正常所需的局部阴道菌群。
19.权利要求18的组合物，其中所述延时释放制剂包括生物粘合性、水可溶胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。
20.权利要求19的组合物，其中该聚合物是polycarbophil。
21.权利要求20的组合物，其中该过氧化物源的含量为约0.01mg至约500mg。
22.权利要求21的组合物，其中该过氧化物源的含量为约0.1mg至约75mg。
23.权利要求22的组合物，为单剂量形式，其中该组合物是这样配制的，每剂给药量为约1g至约2.5g，过氧化物在组合物中的含量为约0.01mg至约100mg。
24.权利要求23的组合物，其中该过氧化物含量为约0.1至约75mg。
25.权利要求18的组合物，其中该过氧化物源是过氧化脲。
26.权利要求25的组合物，其中该过氧化脲的含量为约0.01至约15重量％。
27.权利要求19的组合物，其中该协同混合物历经至少24小时释放过氧化物。
28.权利要求20的组合物，其中该协同混合物历经至少48小时释放过氧化物。
29.治疗或预防阴道感染的方法，包含向需要这类治疗的受治疗者阴道给以治疗有效量的权利要求18阴道组合物。
30.治疗或预防阴道感染的方法，包含向需要这类治疗的受治疗者阴道给以治疗有效量的权利要求24阴道组合物。
31.阴道用药物组合物，它包含过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂，该组合物含有小于0.1重量％的过氧化物，并且是这样配制的，以便一旦对患者局部给药，在治疗上增加阴道中的氧浓度，在治疗上减少阴道的pH，既不会将阴道灭菌，也不会显著杀死所存在的正常所需的局部阴道菌群。
32.权利要求31的组合物，其中所述延时释放制剂包括生物粘合性、水可溶胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。
33.权利要求32的组合物，其中该聚合物是polycarbophil。
34.权利要求33的组合物，其中该过氧化物源是过氧化脲。
35.权利要求34的组合物，其中该过氧化物的含量为约0.034至约0.085重量％。
36.权利要求31的组合物，为剂型，其中该组合物是这样配制的，每一剂的给药量为约1g至约2.5g。
37.权利要求31的组合物，其中该过氧化物在制剂中的含量为0.01mg至100mg。
38.根据权利要求1、18或31的组合物，其中该过氧化物源和该生物粘合性延时释放制剂是按协同有效量存在的。
39.用在人或动物体医疗方法中的根据权利要求1、18或31任意一项的组合物。
40.过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂在阴道给药药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防阴道感染，该药物是这样配制的，以便一旦对患者给药，历经至少12小时释放过氧化物，释放量足以增加阴道中的氧浓度，在治疗上减少阴道的pH，既不会将阴道灭菌，也不会实质性降低所存在的正常所需的局部阴道菌群水平。
41.过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂在阴道给药药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防阴道感染，该药物是这样配制的，以便一旦对患者给药，每小时释放小于0.1重量％的过氧化物，在治疗上减少阴道的pH，既不会将阴道灭菌，也不会实质性降低所存在的正常所需的局部阴道菌群水平。
42.过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂在阴道给药药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防阴道感染，该药物含有小于0.1重量％的过氧化物，并且是这样配制的，以便一旦对患者给药，在治疗上增加阴道中的氧浓度，在治疗上减少阴道的pH，既不会将阴道灭菌，也不会实质性降低所存在的正常所需的局部阴道菌群水平。
43.根据权利要求39至42任意一项的用途，其中该药物含有协同有效量的过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂。
全文摘要
本发明涉及治疗或预防阴道感染的阴道用药物组合物。该组合物包括生物粘合性延时释放制剂的协同混合物，它减少pH，含有过氧化物，含量足以增加氧浓度，而不会将阴道灭菌或者实质性杀死正常所需的局部阴道菌群。本发明还涉及治疗或预防患者阴道感染的方法，包含在阴道内插入阴道用药物组合物，用量足以减少pH和增加氧浓度，而不会将阴道灭菌或者实质性杀死正常所需的局部阴道菌群。
文档编号A61P31/04GK1578676SQ02821566
公开日2005年2月9日 申请日期2002年10月28日 优先权日2001年10月29日
发明者W·J·博罗格纳, H·L·勒文 申请人:哥伦比亚实验室(百慕大群岛)有限公司