专利名称：改进生物医用装置表面抗凝血性能的涂层液及涂层法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改进生物医用装置表面抗凝血性能的涂层液及涂层法。
背景技术：
和血液接触的医用装置，例如各类人工血管、人工心脏、介入导管、导引线、支架等已广泛应用于现代医学治疗中。这些装置通常是用金属、陶瓷、聚合物材料制成，其本身不具有抗凝血的特性。当血液与之相接触后，会产生一系列的生理反应，例如血小板的吸附与激活、补体的激活、内外源凝固系统的激活等，最终导致血栓的形成。因此通过对血液接触的医用装置的表面修饰，改善其血液相容性是该类装置应用中的重要问题。
肝素是一种众所周知的抗凝血物质，它可通过终止血液凝固系统中的某些步骤而达到抗凝血效果。但肝素是水溶性物质，简单地直接涂覆在材料表面时，肝素会在使用环境下迅速消失，无法稳定存在于装置表面，因此没有有效的抗凝血效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进生物医用装置表面抗凝血性能的涂层液及涂层法。
用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液的重量百分比组分为肝素季铵盐复合物0.1-30％，疏水性聚合物纤维素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂0.01-20％，溶剂补足100％。
用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液的单层涂层方法的步骤如下1)采用权利要求书1所述涂层液，利用旋涂、浸涂、喷涂方式，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰；2)并在30～100℃下固化，固化时间为1-48小时，形成肝素聚合物涂层；用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液的复合涂层方法的步骤如下1)在权利要求书1所述涂层液中加入1-20％丙烯酸酯类共聚物，其丙烯酸酯类共聚物是同时含有可交联反应的羧基和羟基；2)利用旋涂、浸涂、喷涂方式，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰；3)并在30～100℃下固化，同化时间为1-48小时，形成交联肝素聚合物涂层。
本发明的优点1.涂层溶液配制简单，原料易得。
2.涂层可通过旋涂、浸涂和喷涂等可工业实现的手段在具有复杂体型结构的生物医用装置形成稳定的涂层。
3.所得的涂层的抗凝血性能优良，且能保持长时间稳定。
具体实施例方式
发明了一种可改进生物医用装置表面抗凝血性能的抗凝血涂层液组成。这种涂层液的含有肝素季铵盐复合物和疏水性聚合物。其中肝素季铵盐复合物是通过肝素与季铵盐反应制得。疏水聚合物为纤维素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂。肝素季铵盐复合物在涂层溶液中的重量含量为0.1-30％。疏水性聚合物在涂层溶液中的重量含量为0.01-20％。典型的溶剂包括醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶剂、酰胺类溶剂。
肝素季铵盐复合物具体制备方法为1)将季铵盐溶于异丙醇和去离子水的混合溶剂中，配成季铵盐重量含量为1-60％的溶液。季铵盐可为苯扎氯铵，三(十二烷基甲基氯化铵)，十六烷基吡啶氯、聚乙烯苄基三甲基氯化铵2)肝素钠溶于去离子水中，配成重量含量为1-50％的溶液；3)将上述两种溶液混合，快速搅拌30-60秒，得到白色复合物的悬浊液；离心得到白色复合物；4)白色复合物再用去离子水洗涤，离心；真空干燥至恒重。涂层液的配制方法，肝素季胺盐复合物和疏水性聚合物溶于单一或混合溶剂中，形成均一透明的涂层液。典型的溶剂包括醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶剂、酰胺类溶剂等。
本发明采用聚合物杂化技术，通过和肝素季铵盐复合物有效匹配的疏水性聚合物的共混，形成稳定聚合物肝素复合涂层。发明首先将肝素与季铵盐反应，制得一种非水溶性肝素复合物。典型的季铵盐包括苯扎氯铵，三(十二烷基甲基氯化铵)，十六烷基吡啶氯、聚乙烯苄基三甲基氯化铵等。
通过和肝素季铵盐复合物有效匹配的疏水性聚合物的共混，形成稳定聚合物肝素复合涂层，从而降低肝素释放的速率，有效延长涂层的抗凝血时间。典型的疏水性聚合物包括纤维素酯类，例如醋酸纤维素、乙基纤维素、硝酸纤维素、纤维素醋酸丁酯；聚氨酯；聚乳酸。
具体涂层液配制步骤为，将肝素季胺盐复合物等各种物质溶于单一或混合溶剂中，形成均一透明的涂层液。典型的溶剂包括醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶剂、酰胺类溶剂等。(和上面一段重复，建议删除)该涂层液可直接采利用旋涂、浸涂、喷涂等可工业实现的方式，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰，并在30～100℃下固化，固化时间为1-48小时，形成肝素聚合物涂层。也可加入1-20％同时含有可交联反应的羧基和羟基的丙烯酸酯类共聚物。利用旋涂、浸涂、喷涂等可工业实现的方式，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰。并在30～200℃下固化，固化时间为1-48小时，形成交联肝素聚合物涂层。实施例1肝素-苯扎氯铵复合物的制备(1)将苯扎氯铵1.7g溶于6g异丙醇中，然后用去离子水4g稀释；(2)将肝素钠1g溶于10g去离子水中；(3)将上述两种溶液混合，快速搅拌30秒，得到白色复合物的悬浊液；(4)用离心机离心悬浊液，得到白色复合物即肝素-苯扎氯铵复合物；离子水洗涤，将肝素-苯扎氯铵复合物冻干至恒重。实施例2肝素-三(十二烷基甲基氯化铵)复合物的制备(1)将三(十二烷基甲基氯化铵)3.4g溶于6g异丙醇中，然后用去离子水4g稀释；(2)将肝素钠4g溶于10g去离子水中；(3)将上述两种溶液混合，快速搅拌30秒，得到白色复合物的悬浊液；(4)用离心机离心悬浊液，得到白色复合物即肝素-三(十二烷基甲基氯化铵)复合物；(5)用去离子水洗涤，将肝素-三(十二烷基甲基氯化铵)复合物冻干至恒重。实施例3肝素-十六烷基吡啶氯复合物的制备(6)将十六烷基吡啶氯5.7g溶于6g异丙醇中，然后用去离子水4g稀释；(7)将肝素钠3g溶于10g去离子水中；(8)将上述两种溶液混合，快速搅拌30秒，得到白色复合物的悬浊液；(9)用离心机离心悬浊液，得到白色复合物即肝素-三(十二烷基甲基氯化铵)复合物；(5)用去离子水洗涤，将肝素-三(十二烷基甲基氯化铵)复合物冻干至恒重。
测试复钙化凝血时间(RT)，具体步骤为首先将基材剪成5mm×30mm的小片，其上涂有本发明的涂层；将上述小片与1ml新鲜血浆置于10mm×75mm的试管内，试管置于37℃水浴中，平衡3-5分钟；然后注射入1ml0.25M CaCl2溶液，开始计时，观察血浆凝固所需时间即为RT。典型的未涂本发明涂层液的小片的RT为2-8分钟。
权利要求
1.一种用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液，其特征在于它的重量百分比组分为肝素季铵盐复合物0.1-30％，疏水性聚合物纤维素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂0.01-20％，溶剂补足100％。
2.根据权利要求1所述的一种用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液，其特征在于所说的溶剂为醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶剂、酰胺类溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液，其特征在于所说肝素季铵盐复合物制备方法的步骤如下1)将季铵盐溶于异丙醇和去离子水的混合溶剂中，配成季铵盐重量含量为1-60％的溶液。季铵盐可为苯扎氯铵，三(十二烷基甲基氯化铵)，十六烷基吡啶氯、聚乙烯苄基三甲基氯化铵；2)将肝素钠溶于去离子水中，配成重量含量为1-50％的溶液；3)将上述两种溶液混合，快速搅拌30-60秒，得到白色复合物的悬浊液；4)用离心机离心悬浊液，得到白色复合物，再用去离子水洗涤，再离心；将肝素季铵盐复合物真空干燥或冻干至恒重。
4.一种用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液的单层涂层方法，它的步骤如下1)采用权利要求书1所述涂层液，利用旋涂、浸涂、喷涂方式，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰；2)并在30～100℃下固化，固化时间为1-48小时，形成肝素聚合物涂层；
5.一种用于改进生物医用材料抗凝血性的涂层液的复合涂层方法，它的步骤如下1)在权利要求书1所述涂层液中加入1-20％丙烯酸酯类共聚物，其丙烯酸酯类共聚物是同时含有可交联反应的羧基和羟基；2)利用旋涂、浸涂、喷涂方式，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰；3)并在30～100℃下固化，固化时间为1-48小时，形成交联肝素聚合物涂层。
全文摘要
本发明公开了一种改进生物医用装置表面抗凝血性能的涂层液及涂层法。它的重量百分比组分为肝素季铵盐复合物0.1－30％，疏水性聚合物纤维素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂0.01－20％，溶剂补足100％。其中肝素季铵盐复合物是通过肝素与季铵盐反应制得。涂层液的复合涂层方法的步骤为1)将上述涂层液中加入1－20％丙烯酸酯类共聚物，其丙烯酸酯类共聚物同时含有可交联反应的羧基和羟基；2)利用旋涂、浸涂、喷涂方式，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰；3)在30～100℃下固化形成交联肝素聚合物涂层。本涂层溶液配制简单，原料易得，涂层可通过可工业实现的手段在具有复杂体型结构的生物医用装置形成稳定的涂层，所得的涂层的抗凝血性能优良，且能保持稳定。
文档编号A61K33/06GK1448144SQ0311674
公开日2003年10月15日 申请日期2003年4月28日 优先权日2003年4月28日
发明者计剑, 任科峰, 沈家骢, 范德增, 孙福玉 申请人:浙江大学