专利名称：亚硝基二苯胺衍生物及其在抗氧化应激病症中的药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及亚硝基二苯胺衍生物，含有它们的药物组合物，及其在制备能够用于治疗以氧化应激和内皮一氧化氮(NO·)有效性缺乏为特征的病症的药物中的用途。
一氧化氮(或氧化氮NO·)是心血管、免疫以及中枢和外周神经系统生理学中的一种重要递质。它通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用。
一氧化氮的作用无处不在它能扩张血管，给整个血管系统提供基本张力。它具有抗凝血活性它产生于正常的内皮细胞，可抑制血栓的生成。它能抗增殖，尤其是抵抗内皮细胞下的平滑肌细胞增殖。它也能抑制单核细胞对血管壁的粘附，因此，也就能抑制其转化成巨噬细胞。它能调节内皮的渗透性。
这样，在生理状态下，存在一种生成自由基物质和NO有效性之间的平衡。
这种平衡的失衡(其结果是面临NO缺乏的超氧化物阴离子的过量)将会导致出现许多病症。
氧化应激是由多种因素引起的，例如高血糖症、异常脂血症(产生氧化的、高致动脉粥样硬化的“低密度”脂蛋白(LDL))、低氧症、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、血管再形成技术(包括用或不用支架的血管成形术)、移植后的慢性排斥、大多数炎症过程以及吸烟。氧化应激的血管水平的特征是自由基增多，尤其是超氧化物阴离子自由基(O2·-)增多。
这些O2·-能够捕获内皮细胞产生的内源性NO，从而生成更具毒性的自由基物质，例如过氧亚硝酸盐。
在涉及内皮一氧化氮的生成减少和/或组织氧化应激提高的病理中，可以提到的病症有(Recent Progress in Hormone Research(1988)，53，43-60，表V)
与动脉粥样硬化相关的局部缺血(脂质过氧化、动脉粥样化斑的形成、生长和破裂、血小板活化)；血管成形术后的再狭窄；血管手术后的狭窄；糖尿病；胰岛素抵抗；糖尿病的视网膜和肾微血管并发症；仅能通过常规因素得以部分解释的糖尿病的心血管危险性；男性勃起功能障碍；肺动脉高血压；大脑缺氧；器官移植后的慢性排斥；器官移植期间的冷局部缺血(cold ischaemia)；体外循环；关节病变。
在这些病理中，代表心血管危险因素的全部损伤已经由术语“综合征X”或“代谢性胰岛素抵抗综合征”(MIRS)(Reaven GM胰岛素抵抗在人类疾病中的作用，糖尿病1988；371595-607)所概括；它包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐症或糖尿病、动脉高血压和高甘油三酯血症。
其它方面的异常通常与该症状有关男性肥胖、微白蛋白血症(microalbuminia)、高血糖症、凝血异常以及纤溶异常。非酒精引起的肝脂肪变性也与之有关。
因此，在治疗这些病症时，特别需要给予能够降低氧化性自由基(例如超氧化物阴离子和过氧亚硝酸盐)的生物活性并且能够通过双重机制提高一氧化氮的含量(不转化为过氧亚硝酸盐以及外源性提供一氧化氮)的活性物质。
本发明提供了具有抗氧化和供给一氧化氮双重作用的化合物，其在生理条件下能够自发产生一氧化氮，并捕获氧化性自由基。
自发供给NO的作用不会引起快速免疫反应，这与作为NO合成酶底物的化合物不同，与硝基衍生物或动员内源性硫醇基团从而释放NO的噁二唑或噁三唑类型的衍生物也不同。
通过自发供给NO这一作用，就可使NO在NO合成酶活性不足的病症中发挥药理活性。
更具体地说，本发明涉及式I化合物及其可药用盐 其中所示的各个苯环均可任选地被取代一次或多次；n代表选自0、1、2、3、4和5的整数；W代表-CO-或-SO2-；Z代表H；烷基；芳基或芳烷基；R1代表任意的一价有机基团。
术语“任意的一价有机取代基”指的是通过碳原子连接在-NZ-基团上的任意取代基，特别是含有一个或多个碳、氮、氧、硫、磷、卤素、硅和氢原子的取代基。
特别优选的化合物是那些具有以下结构式Ia的化合物及其可药用盐
其中W代表-CO-或-SO2-；n代表选自0、1、2、3、4和5的整数；i代表选自0、1、2、3、4和5的整数；R可以相同或不同，代表任选被卤代的烷氧基；任选被卤代的烷硫基；任选被卤代的烷基；任选被卤代的烷基磺酰基；卤素；二烷基氨基；氰基；烷基氨基或硝基；Z代表H；烷基；芳基或芳烷基；T代表H或卤原子；或烷基基团；烷氧基基团；烷硫基基团；烷基氨基基团；或二烷基氨基基团；j代表选自0、1、2、3和4的整数；R1代表任意的一价有机基团。
术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子，尤其是氯或氟原子。
术语“烷基”指的是直链或支链的饱和烃基团，其优选具有1至14个碳原子，优选具有1至10个以及更好的是1至6个碳原子，例如1至4个碳原子。
烷基基团的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
术语“任选地插入O和/或S”指的是不处于烃链自由末端的碳原子可被氧或硫原子代替。烃链可以是烷基，其可包含多个氧和/或硫原子，杂原子之间优选被至少一个碳原子且更好是至少两个碳原子分隔开。
一个插入O或S的脂肪烃链的实例是烷氧基或硫代烷氧基。
芳基基团表示的是芳香族碳环烃基团，优选的是C6-C18基团。在这些基团中，特别要提及的是苯基、萘基、蒽基和菲基。
芳基基团是单环或多环基团；这些基团优选表示单环、双环或三环基团。就多环基团来说，应当理解它们是由成对稠合的单环组成的(例如邻位稠合或迫位稠合)，即，每对含有至少两个共用的碳。优选的是，每个单环均为3-到8-元环，更好的是5-到7-元环。
术语“杂芳基”指的是单环或多环的芳香族杂环基团，优选单环、双环或三环的基团。就多环基团来说，应当理解它们是由成对稠合的单环组成的，即，每对含有至少两个共用的碳。
各个单环均优选3-到8-元环，更好的是5-到7-元环。各个单环均优选包含1到4个杂原子，更优选包含1到3个杂原子。这些杂原子选自O、N和S，其任选地呈氧化形式(就S和N来说)。
单环芳香杂环基团的实例有5-到7-元单环杂芳基，例如吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。
其中各个单环均为5-到7-元环的双环芳香杂环基团的实例有中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、二氮杂萘、吡唑并三嗪(例如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶以及蝶啶基团。
芳香三环杂环基团的实例是那些由5-到7-元单环组成的三环，例如吖啶或咔唑。
术语“任意的一价有机取代基(R1)”指的是通过碳原子连接在-NZ-基团上的任意取代基，特别是含有一个或多个碳、氮、氧、硫、磷、卤素、硅和氢原子的取代基。
对式I和Ia化合物来说，优选的是R1代表-A-Cy，其中A代表一个键，亚烷基或亚烯基；Cy代表任选被一个或多个St基团取代的芳基；任选被一个或多个St基团取代的杂芳基；或是任选被一个或多个St基团取代的饱和和/或不饱和的杂环；或者
R1代表-A-NRaRb，其中A如上所定义；Ra代表H或烷基；Rb代表烷基；St选自硝基、卤原子、氰基、任选被卤代的烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被卤代的烷基、任选被卤代的烷氧基、任选被烷基或烷氧基取代的饱和和/或不饱和的杂环。
更优选的是，R1代表任选被取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选被取代，r代表选自1、2和3的整数，优选1；-B-苯基，其中B代表C2-C5亚烯基；-(CH2)t-Het，其中t是选自0、1、2和3的整数；Het代表任选被取代的包含1到3个选自N、O和S的杂原子的饱和和/或不饱和芳香杂环，优选单环，或Het代表奎宁环；-(CH2)s-NRaRb，其中s为选自0、1和2的整数，Ra和Rb是烷基，其可以相同或不同。
-(CH2)t-Het的优选含义是那些Het代表吡啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的基团，所述基团任选被取代。
饱和和/或不饱和杂环基团包括单环和多环基团，这些基团优选表示的是单环、双环或三环基团。各个单环均优选是3-到8-元环，更好的是5-到7-元环。
组成杂环的各个单环均优选含有1到4个杂原子，更好的是含有1到3个杂原子。这些杂原子选自O、N和S，其任选呈被氧化的形式。多环基团是那些各个单环中含有至少两个与另一个单环共用的碳原子的基团。一个优选的三环基团实例是奎宁环。
此外，多环基团包含那些由成对稠合的单环所组成的基团(例如邻位稠合或迫位稠合)，即，含有至少两个共用碳原子的基团。
7-元不饱和杂环的实例包括三硫杂三氮杂环庚三烯和三硫杂二氮杂环庚三烯。5-到7-元饱和单环杂环的实例具体包括四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂环庚三烯、氮杂环庚三烯和吡咯烷。
饱和和不饱和双环杂环基团的实例有上述芳香杂环基团的饱和或不饱和衍生物。
同样的，饱和和不饱和三环杂环基团的实例有上述三环芳香杂环基团的饱和或不饱和衍生物。
术语“饱和和/或不饱和杂环基团”指的是那些包含饱和杂环部分和/或不饱和杂环部分的杂环基团。
如本发明所述，术语“亚烷基”代表直链或支链二价链烃，其具有1到14个碳原子，优选1到10个碳原子，更好的是1到6个碳原子，例如1到4个碳原子。优选的亚烷基链实例有亚甲基、亚乙基和亚丙基。
亚烯基链是直链或支链二价链烃，其具有2到14个碳原子，优选2到10个碳原子，更好的是2到6个碳原子，例如2到4个碳原子，其包含一个或多个乙烯不饱和部分，例如1到3个乙烯不饱和部分。亚烯基链的实例有-CH＝CH-；-CH＝C(CH3)-和-CH2-CH＝CH-链。
根据本发明，我们可以理解的是，术语“饱和或不饱和杂环”也包括由以上定义的饱和和不饱和的单环和多环杂环基团，与一个或多个芳香碳环(芳基)或芳香杂环(杂芳基)稠合而成的基团，芳基和杂芳基的定义如上。稠合的芳环优选是苯基或萘基。
同样的，稠合的杂芳环是吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋咱基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻嗪基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基。
本发明化合物的优选亚组包括其中Z代表H的式I化合物。
本发明化合物的另一个优选亚组包括如下式I化合物，其中，W代表SO2，R1代表-(CH2)t-Het，其中t代表选自1、2、3和4的整数，Het代表芳香杂环，其优选是包含1到3个选自O、N和S的杂原子的单环，所述杂环任选地被取代。
在这些化合物中，优选的是那些Het代表吡啶基且t为0或1的化合物。
式I化合物的第三个亚组包括W为-CO-；R1代表-(CH2)t-Het的化合物，其中t为选自0、1、2和3的整数，Het代表芳香杂环，其优选是包含1到3个选自O、N和S的杂原子的单环，所述杂环任选地被取代。
在这些化合物中，优选的是那些Het为吡啶基且t为0或1的化合物。
式I化合物的第五个亚组包括其中-(CH2)n-W-N(Z)-R1基团位于-N-N＝O基团的间位或对位的化合物。
本发明还包括使得可以对式I化合物进行适当的分离或结晶的盐，例如苦味酸、草酸或具有旋光活性的酸，如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸的盐。然而，盐的优选亚组包括式I化合物与可药用酸或碱形成的盐。
式I包括所有类型的式I化合物的几何异构体和立体异构体。
在这些化合物中，特别优选的是下述物质4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基-甲基苯甲酰胺。
本发明化合物可以通过在酸性介质中使用亚硝化试剂例如碱金属亚硝酸盐，对相应的式II化合物进行亚硝化简单的制备而成 亚硝化试剂的实例有碱金属亚硝酸盐(尤其是亚硝酸钠或钾)或C1-C4亚硝酸烷基酯。
优选的碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钠。
优选的亚硝酸烷基酯是亚硝酸乙酯。
然而，本领域技术人员可以使用本领域已知的任何亚硝化试剂，比如AgONO、BF4NO、HOSO3NO或nBuONO。
亚硝化试剂的所需量取决于所用的亚硝化试剂的性质，以及式II的底物的反应活性。其至少应为化学计算量。通常，亚硝化试剂和式II的底物的摩尔比在1到30当量之间，优选在1到20当量之间。
如果亚硝化试剂是碱金属亚硝酸盐，本领域技术人员可以很容易地调节反应条件从而使亚硝酸盐相对于式II的底物的用量仅为1到10，优选1到5，更好的是1到3当量。
如果亚硝化试剂是亚硝酸烷基酯，那么以式II的底物的量为基准，优选在亚硝酸酯的量为10到25摩尔当量，优选15到20摩尔当量的情况下进行反应。
溶剂和温度条件的选择具体取决于反应所选的亚硝化试剂的类型。
如果亚硝化试剂是AgONO、nBuONO或tBuONO，那么溶剂优选选自环醚或非环醚(例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)、脂肪或芳香卤代烃(例如氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氨苯或二氯苯)。溶剂优选四氢呋喃、乙醚或氯仿。
对AgONO、nBuONO和tBuONO来说，反应温度通常要保持在15到70℃之间，更好的是17到60℃之间。
对AgONO和nBuONO来说，更优选的是在温度为15到30℃之间，例如在18到25℃之间，在四氢呋喃或乙醚中进行反应。
对tBuONO来说，优选在温度为40到65℃之间，例如50到60℃之间，在氯仿中进行反应。
如果亚硝化试剂是AgONO，那么在反应介质中需要加入亚硫酰氯。
如果亚硝化试剂是HOSO3NO，那么反应优选在低级(C1-C5)羧酸的碱金属盐例如乙酸钠中进行，反应温度在-10℃到30℃之间，更好的是在-5℃到25℃之间。
如果亚硝化试剂是BF4NO，那么适宜的溶剂是腈，例如乙腈或异丁腈。需要在反应介质中加入吡啶或N-二甲基氨基吡啶，反应温度保持在-30℃到10℃之间，优选在-25℃到5℃之间。
如果亚硝化试剂是碱金属亚硝酸盐，那么亚硝化反应优选在强极性质子介质中进行。反应介质优选包括水和Brnsted或路易斯酸。
适宜的酸有氢卤酸(例如HCl)、硫酸、Al2(SO4)3和乙酸以及它们的混合物。
如本发明的一个具体实施方案所述，可以加入(C1-C4)烷醇类型的脂肪醇(例如甲醇或丁醇)。
因此，可以选择以下体系中的一个作为适宜的反应介质-甲醇、水、盐酸和硫酸的混合物；-水和硫酸的混合物；-水和乙酸的混合物；-水、丁醇和盐酸的混合物；-水和Al2(SO4)3的混合物或-水和盐酸的混合物。
碱金属亚硝酸盐和式II的底物的反应在乙酸和水的混合物中进行比较有利，乙酸和水的比在80∶20到20∶80的范围之间，优选在60∶40到40∶60之间，例如50∶50的混合物。如一个优选的实施方案所述，将预先溶解在水中的碱金属亚硝酸盐滴加到式II的底物的乙酸溶液中。
碱金属亚硝酸盐与式II的底物的反应温度取决于所用物质的反应活性；该温度通常在-10℃到50℃之间，优选在-5℃到25℃之间。
如果亚硝化反应在乙酸和水的混合物中进行，那么特别适宜的反应温度是在15℃到25℃之间。
亚硝酸烷基酯与式II的底物的反应优选在C1-C4烷醇的存在下在极性非质子溶剂中进行。
适宜的烷醇包括甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇，特别优选乙醇。
优选的极性溶剂有卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；腈，例如乙腈或异丁腈；酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；以及以任意比例组成的这些溶剂的混合物。
亚硝化反应(如果以亚硝酸烷基酯作为亚硝化试剂)优选在乙醇的存在下、在基于脂肪族卤代烃和腈的混合物中进行，例如在90∶10到50∶50的氯仿和乙腈的混合物中进行，优选90∶10到70∶30。
需要加入反应介质中的烷醇量对本发明并不关键。通常为反应介质重量的5％到50％，优选5％到25％重量比。
如果亚硝化试剂是亚硝酸烷基酯，那么反应温度通常要保持在-20℃到20℃之间，优选在-10℃到10℃之间，例如在0℃到5℃之间。
如本发明的一个优选实施方案所述，将亚硝酸烷基酯的烷醇溶液滴加到预先溶解在所选极性溶剂中的式II的底物中。
或者是，反应在存在P2O5的强极性介质中进行，所述介质由C1-C4脂肪羧酸((C1-C4)烷基-COOH)、相应的酸酐以及相应的碱金属羧酸盐的混合物组成。例如，可以选择由乙酸、乙酸酐、乙酸钾和P2O5组成的反应介质。在该情况下，反应温度保持在10℃到100℃之间比较有利，优选在15℃到85℃之间。
式II化合物可以用以下方法之一来制备。
A-其中W代表CO或SO2的式II化合物的制备。
一种制备其中W代表CO或SO2的式II化合物的方法包括将式V化合物 其中R和i如以上式II中所定义，与式VI化合物进行反应
其中Hal代表卤原子，例如溴或氯，优选溴；T、j、n、W、Z和R1如上所定义。
该反应优选在存在碱的情况下进行。可以选择的碱的实例是以上提到的任何一种。优选选择碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐，并将其以每一当量化合物VI 1到2当量的比例加入到反应介质中，优选1.2到1.7当量。
该反应通常在50到180℃的温度间进行，优选在80到150℃间进行。
温度取决于所存在的物质的性质，特别是碱的强度和所用化合物V和VI的反应活性。
溶剂通常选择如上定义的极性非质子溶剂。
优选的溶剂包括醚，特别是甘醇二甲醚，例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚，更优选二甘醇二甲醚，以及芳香烃，例如二甲苯和甲苯。
如本发明的一个优选实施方案所述，胺V和化合物VI的摩尔比在1到2的范围之间，更好的是在1到1.5之间，例如在1.1到1.3之间。
在反应介质中加入钯(O)催化剂是有利的。
这种类型的催化剂能够通过在反应介质中加入(dba)3Pd2(三(二亚苄基丙酮)二钯(O))+BINAP得到，其中BINAP是下式所示的二膦 例如，将催化剂物质(dba)3Pd2和BINAP以低于10％的重量比例加到反应介质中。在一个特别有利的方式中，BINAP和(dba)3Pd2的摩尔比在1.5到4的范围之间，优选在2到3之间。
本领域技术人员可以按照J.Org.Chem.(2000)，65，1144-1157的描述进行该反应。
B.其中W代表CO的式II化合物的制备。
一种制备其中W代表CO的式II化合物的方法，该方法由依次进行的以下步骤组成i)将式VII化合物 其中R、i、T、j和n如式II中所定义，Y代表酯官能团，例如烷氧羰基；芳氧羰基；芳烷氧羰基；其中芳基和烷基部分如上所定义，并且任选地被烷基、烷氧基或卤素取代，与适宜的亲电试剂反应，从而保护上述式VII的二苯胺的胺官能团；由此分离得到式VIII化合物 其中R、i、T、j、n和Y如上所定义，Pro代表保护基，ii)使用适宜的碱，对得到的式VIII化合物的酯官能团进行皂化，由此得到下式的羧酸
其中，R、i、T、j、Pro和n如上所定义；iii)将式IX的羧酸与式X的胺进行偶联R1-NZHX任选在将羧基官能团活化后偶联；由此得到式XII的化合物 其中R、i、Pro、T、j、n、Z和R1如上所定义；iv)除去保护官能团Pro，从而释放出二苯胺中的胺官能团，由此分离得到式II化合物。
在步骤i)中，本领域技术人员可以选择任何本领域已知的保护基团，其在“Protective Groups in Organic Synthesis”Green T.W.和WutsP.G.M.，John Wiley & Sons，1991，和“Protecting Groups”，KocoenskiP.J.，1994，Georges Thieme Verlag中有具体记载。
例如，胺官能团可以通过叔丁氧基-羰基官能团进行保护。
为此，我们可以在存在强碱(例如氢氧化铵或碱金属氢氧化物)或碱金属氢化物(例如氢化钠)的情况下，将式VII化合物与至少一当量的二碳酸二叔丁酯反应。
该反应优选在极性非质子溶剂中进行，例如任选被卤代的芳香或脂肪烃；醚(乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)；酮(丙酮、甲基乙基酮、异佛尔酮或环己酮)；腈(乙腈或异丁腈)；酰胺(甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺)。
二甲基甲酰胺是优选的溶剂。
该反应的温度优选在0到35℃之间，例如在5到25℃之间。
其它保护胺官能团的基团有，R-CO类型的酰基基团(其中R是氢原子或烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，R任选被烷基、烷氧基或卤素取代)；式-CO-NA2B2的能形成脲的基团或式-CO-OA2的能形成尿烷的基团(其中A2和B2各自独立地为烷基、芳基、芳烷基或环烷基，它们任选地被烷基、烷氧基或卤素取代；或者A2和B2与携带它们的氮原子一起形成单环或多环的，优选单环或双环的饱和、不饱和或芳香族杂环，其任选地被烷基、烷氧基或卤素取代)；式-CS-NA2B2的能形成硫尿烷的基团(其中A2和B2的定义如上)；二酰基基团，其中 在式III和IV中代表以下基团 其中A1和B1各自独立地为烷基、芳基、芳烷基或环烷基，它们任选地被烷基、烷氧基或卤素取代，或者A1和B1与氮原子和两个羰基一起形成单环或多环的，优选单环或双环的饱和、不饱和或芳香族杂环，其任选地被烷基、烷氧基或卤素取代，例如邻苯二甲酰亚胺；四氢吡喃基；以及较少采用的烷基基团、链烯基(烯丙基或异丙烯基)、芳烷基，例如三苯甲基或苄基，以及苯亚甲基类型的基团。
氨基保护基的实例有甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、苯乙酰基、噻吩基乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三苯甲基、对-甲氧基苄基、二苯基甲基、苯亚甲基、对-硝基苯亚甲基、间-硝基苯亚甲基、3，4-亚甲二氧基苯亚甲基以及间-氯苯亚甲基。
特别优选的保护基具体有(C1-C6)烷氧羰基以及(C8-C10)芳基-(C1-C6)烷氧羰基，例如叔丁氧羰基和苄氧基羰基。
在步骤ii)中，酯官能团被皂化。皂化是在强碱的存在下通过本领域已知的方法进行的，所述的强碱通常为选自NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3和K2CO3的无机碱。
皂化可以在水和低级醇例如乙醇或甲醇的混合物中进行。这一过程在存在过量的碱(相对于式VIII的酯的量是过量的)的情况下进行比较有利。例如，碱与式VIII化合物的摩尔比在1到5当量的范围内，优选在1到3当量的范围内。
在步骤iii)中，偶联优选通过将胺R1-NHZ和活化形式的所述酸反应来进行，所述活化形式任选在原位制备。
活化基团对羧酸官能团是优选的，它是本领域公知的基团，例如氯、溴、叠氮化物、酰基咪唑、对-硝基苯氧基或1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亚胺、酰氧基以及更特别的是三甲基乙酰氧基、(C1-C4烷氧基)羰基氧基，例如C2H5O-CO-O-，二烷基-或二环烷基-O-酰脲。
式R1-NHZ的胺X与式XII的羧酸(任选为活化形式的)的反应优选在存在偶联剂的情况下进行，例如碳二亚胺或双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。碳二亚胺的实例具体为二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺或能溶解在水性介质中的碳二亚胺。另一种类型的偶联试剂是乙二酰氯。
这一过程在存在碱例如有机碱的情况下进行比较有利。碱的优选实例有三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺。
这一过程通常在极性非质子溶剂中进行，例如以上提到的溶剂之一。
任选被卤代的脂肪和芳香烃包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯。
在这些优选的溶剂中，首选的是甘醇二甲醚，例如二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺和二氯甲烷，以及它们的混合物。
偶联剂的量优选至少和式IX的酸的量相同(摩尔百分比)。优选的是，偶联剂和式IX的酸的摩尔比在1到3当量的范围之间，例如在1到2之间。
就碱和酸的摩尔比来说，其优选的范围是在1到3当量之间，优选在1到2当量之间。
优选的偶联剂是乙二酰氯和双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
优选的碱是三乙胺。
随后进行的反应通常涉及将酸与偶联剂在任选存在碱的情况下、在15℃到55℃之间的温度下，例如在室温到45℃之间的温度下反应。
在第二阶段，将式X的胺加入到反应介质中，其任选与为反应所选的碱一同加入，然后将混合物的温度调至80℃到150℃之间，例如110℃到130℃之间。
其中W代表CO的式II化合物的制备可以在不对二苯胺中的氮官能团进行中间的保护的情况下进行，其通过以下步骤制备-第一步的皂化步骤与以上描述的步骤ii)相似，但使用未经修饰的式VII化合物作为起始物；-第二步，在与上述步骤iii)相似的反应条件下，将所得的如上定义的式XVII的羧酸化合物和如上定义的式XR1-NHZ的胺进行偶联。
式VII化合物可以在存在适宜的活化剂例如乙酸铜，以及碱、优选有机碱的情况下，通过将式XI化合物 其中R和i如上所定义，和式XIII化合物进行反应而获得
其中n、T、j和Y如上所定义。
有利的是，化合物XI和化合物XIII的摩尔比在1到5当量的范围之间，优选在1.2到3之间，例如在1.5到2.5之间。
相对于化合物XIII的量来说，碱的优选用量是1至5摩尔当量。
最后，通常使用相对于化合物XIII的量为约1到约2当量的乙酸铜。
该反应优选在室温例如15到30℃之间，在如上定义的极性非质子溶剂例如二氯甲烷中进行。
或者，式VII化合物可以通过如下方法制备将胺XIV 其中R和i如上所定义，与式XV的化合物 其中T、j、n和Y如上所定义，在存在Cs2CO3及Pd(OAc)2和BINAP的混合物的情况下进行反应，BINAP相当于下式
如本发明的一个优选实施方案所述，化合物XIV和化合物XV的摩尔比在1到3当量的范围之间，优选在1到2当量之间。
Cs2CO3的用量为相对于化合物XV的量1到2当量，例如1到1.5当量。
Pd(OAc)2和BINAP的使用量为催化用量。
这一反应在极性非质子有机溶剂中进行，例如在芳香烃，如甲苯中进行，反应温度在40到150℃之间，例如在80到110℃之间。
另一种制备式VII化合物的方法包括，在存在Pd(dba)2和P(tBu)3混合物以及碱金属醇盐类型的碱(例如钾或钠的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐)的情况下，将如上定义的式XIV的胺与式XVI化合物进行反应 其中T、j、n和Y如上所定义。
Pd(dba)2表示双(二亚苄基丙酮)钯。
该反应优选在非极性非质子溶剂中进行，例如在芳香烃，如甲苯中进行。
化合物XVI和化合物XIV的摩尔比通常在1到1.5当量的范围之间，而Pd((dba)2和P(tBu)3的使用量则为催化用量。
碱通常以较大过量的量加入到反应介质中。
式IX化合物可以通过引入氨官能团的保护基，以式XVII化合物作为起始物制备
其中R、i、j、T和n如上所定义。
为了确定反应条件，本领域技术人员可以参考上述方法B，步骤i中关于制备其中W代表CO的式II化合物所描述的一般的条件。
式XVII化合物可以在碱例如无机碱的作用下，简单地由相应的式XVIII化合物制备 其中R、i、T、j和n如上所定义。在上述提及的无机碱中，优选KOH和NaOH。
该反应通常在溶剂例如水性溶剂中，或在醇介质(例如低级醇，如甲醇或乙醇，术语“低级”指的是含有1到6个碳原子的醇)中进行。
另一种类型的溶剂包括醚，例如乙二醇、丙二醇和聚乙二醇。该反应的温度在室温(15-25℃)到150℃的范围之间。
式XVIII化合物可以在存在碱金属醇盐类型的碱以及Pd(dba)2和P(tBu)3混合物的情况下，通过将上述定义的式XIV化合物和式XIX化合物进行偶联来制备
其中T、j和n如上所定义。
该反应的条件是化合物XIV和化合物XVI进行反应时所使用的条件。
式XVIII化合物也可以在存在碱金属醇盐类型的碱、优选叔丁醇钾的情况下，通过将式XIV的胺与式XX化合物进行偶联反应来制备 其中T、j和n如上所定义。
适宜的溶剂尤其是极性溶剂，更特别的是酰胺或腈类溶剂例如乙腈或异丁腈，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；或是例如二甲亚砜类型的溶剂。
该过程优选在存在等摩尔量的化合物XIV和XX的情况下进行。然而，优选在存在过量胺XIV的情况下进行，例如最多5当量，更好的是最多2当量。
该反应在二甲亚砜中进行比较有利，碱和式XX化合物的摩尔比在1到5当量的范围之间，优选在1到3当量之间。
本发明还涉及新的式II化合物。
在优选的化合物中，更特别的是式III化合物 其中i、j、R、Z和T如上所定义；
R1代表任选被一个或多个St基团取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选地被一个或多个St基团取代，r代表选自1、2和3的整数，或者R1代表-(CH2)t-Het，其中Het选自吡啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，所述基团任选地被一个或多个St基团取代，t是选自0、1、2和3的整数；但不包括以下定义的式III化合物，其中a)2位的R＝4位的R＝NO2；i＝2；j＝0；Z＝H；R1＝2-吡啶基；或b)2位的R＝4位的R＝NO2；i＝2；j＝0；Z＝H；R1代表2，6-二甲基-4-嘧啶基或4，6-二甲基-2-嘧啶基；c)R1代表苯基；Z＝H；i＝0、1；j＝0；R代表二乙基氨基；d)R1代表2，4-二硝基苯基；i＝2；2位的R＝4位的R＝NO2；j＝0；Z＝H；e)R1代表2，4，6-三异丙基苯基；Z＝H；i＝1；j＝0；R＝二(正己基)氨基；f)2位的R＝6位的R＝4位的R＝NO2；i＝3；j＝0；Z＝H；R1＝2，6-二甲氧基-4-嘧啶基。
其它优选的式II化合物是以下的式III化合物，其中i、j、R、Z和T如上所定义；W＝-CO-；R1代表任选被一个或多个St基团取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选地被一个或多个St基团取代，r代表选自1、2和3的整数；或者R1代表-(CH2)t-Het，其中Het选自吡啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，所述基团任选地被一个或多个St基团取代，St选自硝基；卤原子；氰基；任选被卤代的烷硫基；烷基氨基；二烷基氨基；任选被卤代的烷基；任选被卤代的烷氧基；任选被烷基或烷氧基取代的饱和或不饱和杂环，t是选自0、1、2和3的整数；但不包括以下定义的式III化合物，其中a)R1＝4-甲基-3-硝基苯基；4-乙氧基苯基；2-溴-4-硝基苯基；苯基；4-溴苯基；2-氯苯基；3-氟苯基；4-甲氧基苯基；2-甲氧基苯基；4-二甲基氨基苯基；3-甲氧基苯基；2，4-二硝基苯基；4-甲基苯基；3-甲基苯基；或2-甲基苯基；i＝2、3；R＝NO2；j＝0；b)R1＝2-吡啶基；i＝3；R＝NO2；j＝0。
其它优选的式II化合物是式IV所示的化合物 其中W代表-CO-或-SO2-；i、j、R、Z和T如权利要求1所定义；R1代表任选被一个或多个St基团取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选地被一个或多个St基团取代，St选自硝基；卤原子；氰基；任选被卤代的烷硫基；烷基氨基；二烷基氨基；任选被卤代的烷基；任选被卤代的烷氧基；任选被烷基或烷氧基取代的饱和或不饱和杂环，r代表选自1、2和3的整数；或者R1代表-(CH2)t-Het，其中Het选自吡啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，所述基团任选被一个或多个St基团取代，所述St选自硝基；卤原子；氰基；任选被卤代的烷硫基；烷基氨基；二烷基氨基；任选被卤代的烷基；任选被卤代的烷氧基；任选被烷基或烷氧基取代的饱和和/或不饱和杂环，t是选自0、1、2和3的整数。
上述式II化合物不仅可以作为合成式I化合物的中间体，而且还具有抗氧化活性，这使得其能够限制氧化性自由基的破坏性。
本发明的式I化合物能提高一氧化氮的水平。
本发明式I化合物的溶液能自发地释放一氧化氮。由此形成的亚硝酸根离子可以通过使用特定的试剂(格里斯)经比色进行滴定。除了亚硝酸根之外，考虑到硝酸根离子的释放，我们在反应介质中加入细菌的硝酸还原酶以减少硝酸根离子的生成。
我们通过进行以下实验来说明这一活性。
反应和测定均在透明96孔板中进行。临用时再将被测物进行溶解，其在二甲亚砜中的浓度为3mM。然后在每个孔中加入95μl含有硝酸还原酶的试剂(在100mM pH 7.5的PBS缓冲液中为0.18U/ml，210μMβ-NADPH，5μM FAD)以及5μl被测物溶液(终浓度为150μM)。搅拌后，将混合物在37℃下孵育4小时。然后加入100μl格里斯试剂(SigmaG4410)终止反应。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟，540nm处读取光密度。该值与介质中亚硝酸根加硝酸根的浓度成比例。使用NaNO2对每个平板进行校准。
对一些以下实施例中给出的式I化合物，其结果在表A中以亚硝酸根+硝酸根的释放量μmol/l(μM)来表示。
本发明的式I化合物能降低氧化性自由基的生物活性。
我们用以下描述的方案来说明式I化合物的活性。
将人LDL置于含有二价铜离子的水溶液中，使其蛋白部分自发氧化转变成载脂蛋白-B。这个氧化反应生成了荧光粒子，其被用于测定药理作用。
该反应和测定均在黑色的96孔板中进行。先将10μl溶于二甲亚砜的被测物溶液与170μl浓度为120μg/ml的人LDL溶液和20μl 100μM的CuCl2混合。搅拌后，将混合物在37℃下孵育2小时，第一次读取荧光值(在360nm处激发，460nm处读取)。然后将混合物再孵育22小时，在同样的条件下第二次读取。其差的比例越小，被测物的抗氧化活性就越强。以10μM的丙丁酚为参照物。
由被测物的三个浓度测定其抑制氧化50％时的浓度(IC50)。下表B中给出了一些在以下实施例中给出的式I化合物的IC50值。
表A
表B
以上的式II化合物不仅能够作为合成式I化合物的中间物体，而且还具有抗氧化活性，这使其能够限制氧化性自由基物质的破环性。
例如通过测定式II化合物防止低分子量人脂蛋白氧化的能力，来证实式II化合物在体内的抗氧化活性。
下表C给出了对一些式II化合物测得的IC50值。
表C
本发明的式I和式II化合物还具有降血甘油三酯的活性。这一活性是发明人通过病理动物模型而特别观察到的。
此外本发明的式I和式II化合物还具有降低血液中游离脂肪酸的作用以及提高血液中HDL胆固醇水平的作用。
该治疗作用对胰岛素血症有效果，其能降低并且能调节胰岛素抵抗。
本发明化合物的这些性质可用于预防和治疗糖尿病，尤其是改善对胰岛素的敏感性。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明涉及本发明的式I和式II化合物在制备用于治疗代谢性胰岛素抵抗综合征(MIRS)的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及含有至少一种如上定义的式I化合物和至少一个可药用赋形剂的药物组合物。
仍根据本发明的另一个方面，本发明涉及含有至少一种如上定义的式II化合物和至少一个可药用赋形剂的药物组合物。
这些化合物可以通过即时释放或控释的片剂、胶囊或颗粒剂的形式经口服给予，可以以注射液的形式经静脉给予，以粘性经皮装置经皮给予，或以溶液、乳膏或凝胶的形式局部给予。
用于口服的固体组合物可以通过在活性成分中加入填充剂，适当的时候加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂，并将此混合物制成片剂、包衣片、颗粒、粉末或胶囊的形状来制备。
填充剂的实例包括有乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的实例包括有聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、枸缘酸钙、糊精和果胶。润滑剂的实例包括有硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。着色剂可以是药物中允许使用的任何着色剂。矫味剂的实例包括有可可粉、草药形式的薄荷、芳香剂粉、油状薄荷、冰片和肉桂粉。显而易见，片剂和颗粒剂可以用糖、明胶等进行适当包衣。
含有本发明化合物作为活性成分的注射形式的制剂，可以通过将所述化合物和pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、助溶剂、稳定剂、渗透压调节剂和/或防腐剂混合，然后按照常规方法将混合物转变为用于静脉内、皮下或肌肉注射的制剂来制备。适当的时候，可以通过常规的方法将得到的注射制剂冻干。
助悬剂的实例包括有甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
助溶剂的实例包括有经聚氧乙烯凝固的蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
此外，稳定剂包括有亚硫酸钠、焦亚硫酸钠及醚，而防腐剂则包括对-羟苯甲酸甲酯、对-羟苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及上述定义的式I化合物在制备用于治疗以一氧化氮生成缺乏和/或氧化应激为特征的病症的药物中的用途。
根据本发明的最后一个方面，本发明涉及式II化合物在制备可以作为自由基清除剂的抗氧化药物中的用途。
我们通过以下实施例对本发明进行说明。
以下实施例中用于记录质子光谱的NMR仪的频率为300MHz。
LC-MS谱可以通过带有电子喷雾探针的简单四级杆质量分析器(simple quardruple machine)获得。
实施例14-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺a)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺在氮气中，将5.4g(5.85mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、10.9g(17.55mmol)外消旋BINAP(2，2-双(二苯基膦)-1，1-联萘)和33.7g(351mmol)叔丁醇钠加入到65g(234mmol)4-溴-N-吡啶-3-基苯甲酰胺(按照C.A.(1967)，66，37125h制备)、34.7g(281mmol)4-甲氧基苯胺和825ml二甘醇二甲醚的混合物中。将反应混合物在130℃加热15小时。冷却后，加入4升水，并用乙酸乙酯萃取混合物。
用H2O洗涤有机相，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到固体残余物，用250ml二氯甲烷将其粉碎并真空干燥后，用乙醇进行重结晶，得到41.8g灰白色固体。
(产率＝55.9％)熔点＝178-180℃IR(KBr)ν＝3235(NH)；1640(CO)LC-MS ES+320.34(M+1)NMR(DMSO-d6)3.84和3.86(3H，2s)；6.9(4H，m)；7.2(2H，m)；7.4(1H，m)；7.85(2H，d，J＝8.7Hz)；8.2(1H，m)；8.3(1H，m)；8.5(1H，s)；8.9(1H，d，J＝2.2Hz)；10.1(1H，s，可与CF3COOD交换)。
b)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺在室温下，将18.1g(262mmol)亚硝酸钠在375ml水中的溶液滴加到41.8g(131mmol)实施例1a制备的化合物在1300ml乙酸内的溶液中。
室温下搅拌2.5小时后，将反应介质倒入8.7升冰冷的水中，用CHCl3(3×1升)萃取，然后再用CH2Cl2(6升)萃取。
静置后分出有机相，用NaHCO3溶液洗涤，然后用水洗至中性，之后用Na2SO4干燥。
过滤并在25℃真空浓缩后，得到固体，用600ml戊烷将其粉碎。
滤出固体，室温下真空干燥，得到44.2g橙色-灰白色固体。
(产率＝96.9％)熔点＝167-169℃IR(KBr)ν＝3326(NH)；1649(CO)LC-MS ES-347.29(M-1)LC-MS ES+319.30(M-NO+1)2种构象异构体的NMR(DMSO-d6)3.80(3H，2s)；7.0-7.6(7H，m)；8.05(2H，m)；8.15(1H，m)；8.30(1H，m)；8.90(1H，d，J＝2.2Hz)；10.5(1H，2s)。
元素分析C19H16N4O3(348.36)C％ H％ N％计算值65.174.6616.00实测值65.284.6215.84实施例2N-(4-甲氧基苯基)-4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯甲酰胺a)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酸乙酯将在20ml二氯甲烷中的0.545g(3.3mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、0.597g(3.3mmol)乙酸铜、1g(6.6mmol)4-甲氧基苯基硼酸和0.670g(6.6mmol)三乙胺的混合物于室温下搅拌24小时。然后向反应介质中另外加入1g(6.6mmol)4-甲氧基苯基硼酸、1.19g(6.6mmol)乙酸铜和0.67g(6.6mmol)三乙胺。室温下搅拌48小时后，将反应介质倒入水中，用CH2Cl2萃取。滤除不溶物并放置分层后，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用庚烷/乙酸乙酯混合物(6∶1)通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.543g灰白色结晶物。
(产率60.7％)NMR(DMSO-d6)1.1(3H，t，J＝7.1Hz)；3.6(3H，s)；4.1(2H，q，J＝7.1Hz)；6.7-6.9(4H，m)；7.0(2H，m)；7.6(2H，d，J＝8.8Hz)；8.4(1H，s)IR(KBr)ν＝3344(NH)；1697(CO)b)4-[(叔-丁氧基羰基)(4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酸乙酯在10℃下，将0.354g(8.84mmol)NaH的60％油溶液滴加到2g(7.37mmol)实施例2a制备的化合物在20ml DMF内的溶液中。
室温下搅拌半小时后，滴加1.6g(7.37mmol)二碳酸二叔丁酯在10mlDMF中的溶液。室温下搅拌反应介质40小时，然后倒入300ml水，乙酸酸化至pH值为3并用乙酸乙酯萃取。水洗有机相，用Na2SO4干燥后，在真空中浓缩。
用庚烷/乙酸乙酯混合物(4∶1)通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到2.14g浅黄色油状物。
(产率78.4％)NMR(CDCl3)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)；1.4(9H，s)；3.8(3H，s)；4.35(2H，q，J＝7.1Hz)；6.85(2H，d，J＝9.1Hz)；7.1(2H，d，J＝9.1Hz)；7.25(2H，d，J＝8.7Hz)；7.9(2H，d，J＝8.7Hz)。
c)4-[(叔丁氧羰基)(4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酸将由2.14g(5.8mmol)实施例2b制备的酯、0.387g(6.9mmol)KOH、28ml乙醇和11ml水组成的混合物在室温下搅拌20小时。浓缩乙醇后加入60ml水，用乙醚(2×60ml)洗涤反应介质，并用乙酸酸化。滤出沉淀物，水洗，真空干燥，得到1.88g白色固体。
(产率94.5％)NMR(DMSO-d6)1.3(9H，s)；3.7(3H，s)；6.9(2H，m)；7.05(2H，m)；7.2(2H，m)；7.8(2H，m)；12.8(1H，s宽峰)。
d)4-甲氧基苯基(4-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-苯基)氨基甲酸叔丁酯将0.293g(2.89mmol)三乙胺加入到0.51g(1.48mmol)实施例2c制备的酸和0.37g(1.48mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯在20ml二甘醇二甲醚内的溶液中。于45℃搅拌1.5小时后，加入在2ml二甘醇二甲醚中的0.178g(1.45mmol)4-甲氧基苯胺。于120℃搅拌反应介质6小时，然后倒入300ml水，用乙醚(3×200ml)萃取。水洗有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用庚烷/乙酸乙酯混合物(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化后，得到0.3g灰白色固体。
(产率45.3％)NMR(DMSO-d6)1.4(9H，s)；3.75(3H，s)；3.8(3H，s)；6.95(4H，m)；7.15(2H，m)；7.3(2H，d，J＝8.6Hz)；7.65(2H，m)；7.9(2H，d，J＝8.6Hz)；10.1(1H，s)。
e)N-(4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酰胺将1.25ml三氟乙酸加入到0.27g(0.6mmol)实施例2d制备的化合物在2.9ml CH2Cl2内的溶液中。室温下搅拌反应介质3小时，然后倒入水中，用1N氢氧化钠碱化至pH值为9，用二氯甲烷萃取。
水洗有机相，用Na2SO4干燥后，真空浓缩，得到灰白色固体。
(产率定量)熔点＝145℃NMR(DMSO-d6)3.75(6H，2s)；6.92(6H，m)；7.1(2H，d，J＝9.0Hz)；7.65(2H，d，J＝9.1Hz)；7.8(2H，d，J＝8.7Hz)；8.35(1H，s)；9.75(1H，s)。
f)N-(4-甲氧基苯基)-4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯甲酰胺以实施例2e制备的化合物作为起始物，按照实施例1b的方法，得到粉色-灰白色固体。
(产率89.8％)熔点＝206-208℃2种构象异构体的NMR(DMSO-d6)3.75(3H，s)；3.8(3H，2s)；6.9-7.55(8H，m)；7.65(2H，d，J＝9Hz)；8.05(2H，d，J＝8.7Hz)；10.25(1H，2s)。
实施例34-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺a)4-甲氧基苯基{4-[(吡啶-3-基氨基)羰基]苯基}-氨基甲酸叔丁酯在室温下，将116mg(0.9mmol)乙二酰氯加入到206mg(0.6mmol)实施例2c制备的4-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯基)-氨基]苯甲酸和5滴DMF在10ml CH2Cl2内的溶液中。室温下搅拌1小时后，再加入116mg(0.9mmol)乙二酰氯，室温下搅拌混合物2小时。然后真空浓缩反应介质。将残余物置于10ml CH2Cl2中，加入68mg(0.72mmol)3-氨基吡啶和0.124g(1.24mmol)三乙胺在10ml CH2Cl2内的溶液中。室温下搅拌3天后，将反应介质倒入水中，用CH2Cl2萃取。水洗有机相，用Na2SO4干燥后，真空浓缩。用乙酸乙酯通过硅胶柱色谱纯化残余物后，得到96mg灰白色固体。
(产率38.1％)b)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺以实施例3a制备的化合物作为起始物，按照实施例2c的方法制备获得。
c)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺按照实施例1b的方法制备获得。
实施例43-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺a)3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯将4.6ml(27.5mmol)三氟甲磺酸酐滴加到3.8g(25mmol)3-羟基苯甲酸甲酯和5.64g(27.5mmol)2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶在91ml 1，2-二氯乙烷内的溶液中。室温下搅拌16小时后，真空浓缩反应介质。将残余物置于100ml乙醚中。过滤溶液，然后浓缩，得到油状物，用CH2Cl2/庚烷混合物(2∶1)通过硅胶柱色谱纯化后，得到5.9g褐色油状物。(产率83.1％)NMR(CDCl3)3.95(3H，s)；7.40-7.60(2H，m)；7.95(1H，m)；8.05(1H，m)。
b)3-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酸甲酯将5.8g(20.4mmol)实施例4a制备的化合物、3.01g(24.5mmol)4-甲氧基苯胺、0.229g(1.02mmol)二乙酸钯、0.95g(1.53mmol)外消旋BINAP和9.31g(28.56mmol)碳酸铯的混合物在41ml甲苯中的溶液于80℃下加热10小时，然后倒入250ml水，用乙醚萃取。水洗有机相，用Na2SO4干燥，然后浓缩，用CH2Cl2通过硅胶柱色谱纯化，得到1.79g黄色固体。
(产率34.1％)熔点＝120℃NMR(CDCl3)3.8(3H，s)；3.9(3H，s)；5.6(1H，s宽峰)；6.9(2H，m)；7.1(3H，m)；7.25(1H，m)；7.45(1H，m)；7.55(1H，s)。
c)3-[ (叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酸甲酯以实施例4b制备的化合物作为起始物，按照实施例2b的方法制备，得到黄色油状物。
(产率26.2％)NMR(CDCl3)1.45(9H，s)；3.8(3H，s)；3.9(3H，s)；6.8-6.9(2H，m)；7.05-7.15(2H，m)；7.3-7.45(2H，m)；7.75-7.85(1H，m)；7.9(1H，m)。
d)3-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酸以实施例4c制备的化合物作为起始物，按照实施例2c的方法制备获得。
(产率63.6％)熔点＝162-164℃NMR(DMSO-d6)1.4(9H，s)；3.75(3H，s)；6.85-6.95(2H，m)；7.15-7.20(2H，m)；7.45(2H，m)；7.70(2H，m)；13.1(1H，s宽峰)。
e)4-甲氧基苯基{3-[(吡啶-3-基氨基)羰基]苯基}-氨基甲酸叔丁酯以实施例4d制备的化合物和3-氨基吡啶作为起始物，按照实施例2d的方法制备，得到黄色油状物。
(产率49.2％)NMR(DMSO-d6)1.4(9H，s)；3.75(3H，s)；6.8-7.6(6H，m)；7.7(1H，m)；8.1(1H，m)；8.3(1H，m)；8.9(1H，s)；10.45(1H，s)。
f)3-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺以实施例4e制备的化合物作为起始物，按照实施例2e的方法制备，得到灰白色固体。
(产率93.3％)熔点＝190-192℃NMR(DMSO-d6)3.8(3H，s)；6.9(2H，d，J＝8.9Hz)；7.1(3H，m)；7.25-7.5(4H，m)；8.1(1H，s)；8.15-8.20(1H，m)；8.3(1H，m)；8.9(1H，m)；10.35(1H，s)。
g)3-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺以实施例4f制备的化合物作为起始物，按照实施例1b的方法制备，得到赭色固体。
(产率93.0％)熔点＝60-70℃2种构象异构体的NMR(DMSO-d6)3.8(3H，2s)；7.05-7.8(7H，m)；7.95-8.25(3H，m)；8.35(1H，m)；8.95(1H，m)；10.6(1H，2s)。
实施例54-[1-(4-硝基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺a)4-[(4-硝基苯基)氨基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺将在20ml二甘醇二甲醚中的0.4g(1.55mmol)4-[(4-硝基苯基)氨基]苯甲酸(Bach F.L.等，J.Med.Chem.(1967)，10，802-806)、0.395g(1.55mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯和0.314g(3.1mmol)三乙胺的混合物于40℃下加热半小时，然后加入在6ml二甘醇二甲醚中的0.29g(3.1mmol)3-氨基吡啶。在120℃下搅拌加热混合物6小时，在第二小时和第四小时加入0.2g(0.775mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。将反应介质倒入水中，以乙醚/乙酸乙酯混合物萃取。用水洗涤有机相，然后再用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干。用CH2Cl2/EtOAc混合物(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化后，得到0.134g橙色固体。
(产率25.8％)IR(KBr)ν＝3366(NH)；1695(CO)。
NMR(DMSO-d6)7.3(2H，d，J＝9.2Hz)；7.4(3H，m)；8.05(2H，d，J＝8.6Hz)；8.2(3H，m)；8.35(1H，d，J＝3.7Hz)；9.0(1H，s)；9.7(1H，s，可与D2O交换)；10.4(1H，s，可与D2O交换)。
b)4-[1-(4-硝基苯基)-2-氧代肼基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺以实施例5a制备的化合物作为起始物，按照实施例1b的方法制备，得到黄色固体。
(产率39.4％)。
IR(KBr)1676(CO)。
NMR(DMSO-d6)7.4-7.8(5H，m)；8.15-8.3(3H，m)；8.35-8.6(3H，m)；9.0(1H，s)；10.7(1H，2s宽峰，可与D2O交换)。
实施例64-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]苯甲酰胺a)4-(4-甲氧基苯基氨基)苄腈将3g(16.5mmol)4-溴苄腈、2.43ml(0.24mmol)三叔丁基膦溶于甲苯(1g/50ml)，并将12.5ml甲苯加入到由1.85g(15mmol)4-甲氧基苯胺、0.172g(0.3mmol)双(二亚苄基丙酮)钯和2.16g(22.5mmol)叔丁醇钠组成的混合物中。室温下搅拌2小时后，将反应介质倒入冰水中，然后用乙醚萃取。水洗有机相，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到3.5g固体残余物。用庚烷/二氯甲烷混合物(2∶3)通过硅胶柱色谱纯化后，得到3g浅黄色固体。
(产率89.3％)
IR(KBr)ν＝3386(NH)；2228(CN)NMR(CDCl3)3.95(3H，s)；6.0(1H，s，可与D2O交换)；6.9(2H，m)；7.05(2H，m)；7.25(2H，m)；7.55(2H，m)。
该化合物还可以通过将1.21g(10mmol)4-氟苄腈、1.23g(10mmol)4-甲氧基苯胺和1.7g(15mmol)叔丁醇钾在10ml DMSO中于室温下反应24小时来制备。纯化后，得到0.88g预期化合物(产率39％)。
b)4-(4-甲氧基苯基氨基)苯甲酸将3g(13.4mmol)实施例6a制备的化合物、1.5g(26.8mmol)KOH和80ml乙二醇的混合物回流4小时。冷却后，将反应介质倒入冰水中，用乙酸酸化。抽滤沉淀物，水洗，50℃下干燥，得到2.9g灰白色固体。(产率89.2％)熔点＝170℃IR(KBr)ν＝3403(NH)；1675(CO)NMR(DMSO-d6)3.7(3H，s)；6.8-7.0(4H，m)；7.1(2H，d，J＝8.8Hz)；7.8(2H，d，J＝8.8Hz)；8.5(1H，s可与CF3COOD交换)；12.2(1H，s宽峰，可与CF3COOD交换)。
c)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺将97.3mg(0.4mmol)实施例6b制备的化合物加入到400mg商购三苯基膦/聚合物(3mmol/g)在1.1ml二氯甲烷内的混悬液中，然后加入0.048ml(0.48mmol)三氯乙腈。室温下搅拌3小时后，过滤反应介质，将滤液倒入329.7mg商购N-甲基吗啉/聚合物(3.64mmol/g)和62.9mg(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺在2.2ml THF中的混悬液中。将该新混悬液于室温下搅拌16小时然后过滤。真空浓缩滤出液，得到110mg固体。
(产率74.6％)NMR(CDCl3)1.8(2H，m)；2.25(3H，s)；2.4-2.8(8H，m)；3.5(2H，m)；3.8(3H，s)；5.8(1H，s)；6.8(4H，m)；7.05(2H，m)；7.5-7.7(3H，m)。
d)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]苯甲酰胺以实施例6c制备的化合物作为起始物，按照实施例1b的方法制备获得。
(产率34.8％)NMR(CDCl3)1.6-1.8(2H，m)；2.1(3H，s)；2.3-2.7(8H，m)；3.5(2H，m)；3.8(3H，2s)；6.8-7.0(4H，m)；7.4(2H，d，J＝8.7Hz)；7.9(2H，d，J＝8.7Hz)；8.3(1H，s宽峰)。
下表D到F记载了制备的式II化合物7a到139a，以及制备的式I化合物7b到139b。
表D 式II 式Ixb
<p>表5
*1环氧化物的收率所生产的环氧化物的量(mol)/原料过氧化氢的量(mol)×100(％)实施例6进行与实施例5相同的操作，只是使用0.82g(10mmol)的环己烯和0.55g(5mmol，按过氧化氢计)的30质量％过氧化氢溶液。反应结果在表5中示出。作为目标环氧化物的环己烯化氧的收率是7.5％。
对比实施例3和4进行与实施例5和6相同的操作，只是使用在对比实施例1中通过直接合成方法获得的MWW型钛硅酸盐催化剂。反应结果在表5中示出。作为目标环氧化物的2，3-环氧基己烷的收率是50.3％和环己烯化氧的收率是2.2％。
对比实施例5和6进行与实施例5和6相同的操作，只是使用在对比实施例2中获得的MFI型钛硅酸盐催化剂。反应结果在表5中示出。作为目标环氧化物的2，3-环氧基己烷的收率是16.8％和环己烯化氧的收率是0.9％。
实施例7各种Si/Ti比率的MWW型钛硅酸盐的制备按照与实施例1相同的方式制备5种具有不同Si/Ti比率的MWW型钛硅酸盐物质，只是调节原钛酸四丁酯的量。最终获得的产物具有0.027，0.023，0.016，0.008和0.004的Ti/Si比率，其倒数Si/Ti比率是37，44，64，124和240。这些样品的IR光谱在图9中示出。当Ti含量增加时(即
表E
式IIIxa
式IIIxb
一些本发明化合物的详细光谱特征数据如下实施例7a(DMSO-d6)3.75(3H，s)；6.95(4H，d，J＝8.5Hz)；7.15(2H，m)；7.4(1H，d，J＝7.7Hz)；7.55(1H，m)；7.8(2H，m)；8.0(1H，d，J＝8.1Hz)；8.25(1H，s)；8.45(1H，s)；10.2(1H，s)。
实施例8a(DMSO-d6)3.75(3H，s)；6.95(4H，2d，J＝2.3Hz和9.1Hz)；7.15(2H，d，J＝8.7Hz)；7.65(1H，t，J＝8.3Hz)；7.85(2H，d，J＝9Hz)；7.9(1H，m)；8.2(1H，m)；8.45(1H，s)；8.8(1H，s)；10.35(1H，s)。
实施例7b2种构象异构体(DMSO-d6)＝3.8(3H，2s)；7.05-7.7(8H，m)；8.0-8.35(4H，m)；10.65(1H，2s)。
实施例8b2种构象异构体(DMSO-d6)＝3.85(3H，2s)；6.8-8.25(11H，m)；8.8(1H，m)；10.8(1H，2s)。
表F 式IIxa 式Ixb
比较的基础是等量产生的1-丁烯和1-己烯共聚单体，用于线性低密度聚乙烯，用同样质量的C4烯烃开始生产。图3情况下，约45％的原料烯烃(C4)被反应为丙烯。排出的C4烯烃较高(436摩尔/小时或进料中总C4烯烃的28％)。大量排出烯烃的原因部分是，在只有C4的物流中，从C4链烷烃中分离C4烯烃很难。
图4情况下，约63％的原料烯烃(C2和C4)被反应为丙烯。注意的是，乙烯不象一般复分解那样与丁烯反应，而是与产物3-己烯反应。在此情况下，进料中较大总量的C4烯烃发生反应，表明处理效率较高。简言之，说明该对比如下通过加入260摩尔/小时的乙烯，额外的278摩尔丁烯发生反应(较少C4烯烃在排出中损失。这导致增加535摩尔/小时丙烯。因此，通过利用乙烯和3-己烯之间的复分解反应，之后没有乙烯时C4烯烃的复分解)，提高了进料中C4烯烃的利用，以有效的99％选择性产生丙烯，避免了丁烯和丁烷的高资金成本和能量成本的超精馏。
作为图4的流程图的任选方案，可以使用隔板(divided wall)蒸馏塔代替塔84和88。
用
图1的方法来使混合的丁烯反应，形成产物乙烯、丙烯和3-己烯。图5表示另一实施方案，其中3-己烯物流26、C4排出物流28和C5排出物流30与氢气132结合，在134氢化。接着将氢化流出物136循环，并与最初的裂化器进料140一起加入裂化加热器138。在144中处理裂化加热器138的产物142，除去H2、CH4、C2和C3以及C5、C6和更重组分。C4146与氢气148结合，在150氢化丁二烯。接着在152除去异丁烯。后面将结合图6描述处理来自裂化加热器的流出物142的优选方法。处理过的进料现在是基本上纯的正丁烯物流，其含有复分解过程的进料10。下表表示热解正C4、C5和C6链烷烃物流的产率图表。假定链烷烃的收率是蒸气裂化器(C4)或复分解产生的烯<p>实施例141 实施例141aPro＝H(DMSO-d6)＝2.44(3H，s)；7.08(2H，d，J＝8.7Hz)；7.15(2H，d，J＝8.6Hz)；7.26(2H，d，J＝8.6Hz)；7.35(1H，m)；7.88(2H，d，J＝8.7Hz)；8.17(1H，m)；8.26(1H，m)；8.68(1H，s)；8.90(1H，d，J＝1.8Hz)；10.14(1H，s)。
实施例141bPro＝NO(DMSO-d6)＝2.45(3H，s)；7.05-7.20(2H，m)；7.30-8.10(10H，m)；10.35(1H，2s加宽)。
实施例142 LC-MS(ES+)494.2(M+H)(ES-)492.2(M-H)(DMSO-d6)＝2.53(3H，s)；2.95(4H，m)；7.10-7.60(7H，m)；7.90-8.15(3H，m)；8.35(1H，m)；10.59(1H，s宽峰)。
下表G到R给出了下列实施例化合物的特征数据。
表G
表H
表I
表J
表K
表L
表M
表N
表O
表P
表Q
表R
表S
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐 其中所示的各个苯环均可任选地被取代一次或多次；n代表选自0、1、2、3、4和5的整数；W代表-CO或-SO2-；Z代表H；烷基；芳基或芳烷基；R1代表任意的一价有机基团。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R1代表-A-Cy，其中A代表一个键、亚烷基或亚烯基；Cy代表任选被一个或多个St基团取代的芳基；任选被一个或多个St基团取代的杂芳基；或任选被一个或多个St基团取代的饱和和/或不饱和杂环；或者R1代表-A-NRaRb，其中A如上所定义；Ra代表H或烷基；Rb代表烷基；St选自硝基；卤素；氰基；任选被卤代的烷硫基；烷基氨基；二烷基氨基；任选被卤代的烷基；任选被卤代的烷氧基；任选被烷基或烷氧基取代的饱和和/或不饱和杂环。
3.式Ia化合物及其可药用盐 其中W代表-CO-或SO2-；n代表选自0、1、2、3、4和5的整数；i代表选自0、1、2、3、4和5的整数；R可以相同或不同，代表任选被卤代的烷氧基；任选被卤代的烷硫基；任选被卤代的烷基；任选被卤代的烷基磺酰基；卤素；二烷基氨基；氰基；烷基氨基；或硝基；Z代表H；烷基；芳基或芳烷基；T代表H或卤原子；或烷基基团；烷氧基基团；烷硫基基团；烷基氨基基团；或二烷基氨基基团；j代表选自0、1、2、3和4的整数；R1如权利要求1或2所定义。
4.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R1代表任选被取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选被取代，r代表选自1、2和3的整数，优选1；-B-苯基，其中B代表C2-C5亚烯基；-(CH2)t-Het，其中t是选自0、1、2和3的整数，Het代表包含1到3个选自N、O和S的杂原子并且任选被取代的饱和和/或不饱和芳香杂环，优选单环，或Het代表奎宁环；-(CH2)s-NRaRb，其中s为选自0、1和2的整数，Ra和Rb是烷基，其可以相同或不同。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R1代表-(CH2)t-Het，其中Het选自吡啶基；咪唑基；哌啶基；哌嗪基和嘧啶基，所述杂环是取代或未取代的。
6.如权利要求1至5任意一项所述的化合物，其特征在于，Z代表H。
7.如权利要求1至6任意一项所述的化合物，其特征在于，W代表SO2；R1代表-(CH2)t-Het，其中t代表选自0、1、2、3和4的整数；Het代表包含1到3个选自O、N和S的杂原子的芳香杂环，优选单环，所述杂环是取代或未取代的。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Het代表吡啶基，t是0或1。
9.如权利要求1至6任意一项所述的化合物，其特征在于，W是-CO-；R1代表-(CH2)t-Het，其中t是选自0、1、2和3的整数；Het代表包含1到3个选自O、N和S的杂原子的芳香杂环，优选单环，所述杂环是取代或未取代的。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，Het是吡啶基，t是0或1。
11.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，-(CH2)n-W-N(Z)-R1基团在-N-N＝O基团的间位或对位。
12.制备式I化合物的方法，其包括将式II化合物 其中R、T、i、j、n、W、Z和R1如权利要求3所定义，与亚硝化试剂例如碱金属亚硝酸盐在酸性介质中进行反应。
13.式III化合物 其中i、j、R、Z和T如权利要求1所定义；R1代表任选被一个或多个St基团取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选被一个或多个St基团取代，r代表选自1、2和3的整数，或者，R1代表-(CH2)t-Het，其中Het选自吡啶基；咪唑基；哌啶基；哌嗪基和嘧啶基，所述基团任选被一个或多个St基团取代，t是选自0、1、2和3的整数；但不包括以下式III定义的化合物，其中a)2位的R＝4位的R＝NO2；i＝2；j＝0；Z＝H；R1＝2-吡啶基，或b)2位的R＝4位的R＝NO2；i＝2；j＝0；Z＝H；R1代表2，6-二甲基-4-嘧啶基或4，6-二甲基-2-嘧啶基；c)R1代表苯基；Z＝H；i＝0、1；j＝0；R代表二乙基氨基；d)R1代表2，4-二硝基苯基；i＝2；2位的R＝4位的R＝NO2；j＝0；Z＝H；e)R1代表2，4，6-三异丙基苯基；Z＝H；i＝1；j＝0；R＝二(正己基)氨基；f)2位的R＝6位的R＝4位的R＝NO2；i＝3；j＝0；Z＝H；R1＝2，6-二甲氧基-4-嘧啶基。
14.式III化合物， 其中i、j、R、Z和T如权利要求1所定义；R1代表任选被一个或多个St基团取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选被一个或多个St基团取代，r代表选自1、2和3的整数；或者，R1代表-(CH2)t-Het，其中Het选自吡啶基；咪唑基；哌啶基；哌嗪基和嘧啶基，所述基团任选被一个或多个St基团取代，St如权利要求2所定义，t是选自0、1、2和3的整数；但不包括以下式III定义的化合物，其中a)R1＝4-甲基-3-硝基苯基；4-乙氧基苯基；2-溴-4-硝基苯基；苯基；4-溴苯基；2-氯苯基；3-氟苯基；4-甲氧基苯基；2-甲氧基苯基；4-二甲氨基苯基；3-甲氧基苯基；2，4-二硝基苯基；4-甲基苯基；3-甲基苯基；或2-甲基苯基；i＝2、3；R＝NO2；j＝0；b)R1＝2-吡啶基；i＝3；R＝NO2；j＝0；
15.式IV化合物， 其中W代表-CO-或-SO2-；R、Z、T、i和j如权利要求3所定义；R1代表任选被一个或多个St基团取代的苯基；-(CH2)r-Ph°，其中Ph°任选被一个或多个St基团取代，St基团如权利要求2所定义，r代表选自1、2和3的整数；或者，R1代表-(CH2)t-Het，其中Het选自吡啶基；咪唑基；哌啶基；哌嗪基和嘧啶基，所述基团任选被一个或多个St基团取代，t是选自0、1、2和3的整数。
16.含有至少一种如权利要求1到11中任意一项所述化合物及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
17.含有至少一种分别如权利要求13到15中任意一项所述的式III或式IV化合物及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
18.如权利要求1到11任意一项所述的式I化合物在制备用于治疗以氧化应激和内皮一氧化氮有效性缺乏为特征的病症的药物中的用途。
19.如权利要求13到15任意一项所述的式III或式IV化合物分别与一种或多种可药用赋形剂组合，在制备能够用作自由基清除剂的抗氧化药物中的用途。
20.如权利要求1到11任意一项所述的式I化合物，或权利要求12所定义的式II化合物，在制备用于治疗代谢性胰岛素抵抗综合征的药物中的用途。
全文摘要
式(I)化合物及其可药用盐，其中各个苯环均任选地被取代一次或多次；n代表选自0、1、2、3、4和5的整数；W代表－CO－或－SO
文档编号A61K31/4164GK1639126SQ03805734
公开日2005年7月13日 申请日期2003年2月12日 优先权日2002年3月11日
发明者C·拉迪, D·费斯塔尔, L·卡普托, D·盖里耶 申请人:默克专利有限公司