Cox－2抑制剂与抗病毒剂的组合在治疗乳头瘤病毒感染中的用途的制作方法

专利名称：Cox－2抑制剂与抗病毒剂的组合在治疗乳头瘤病毒感染中的用途的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及一种由病毒引起的疾病的治疗，更具体地涉及乳头瘤病毒(PV)引起疾病的治疗。
据估计有四千万美国人感染上PV，并且这种疾病的发生率似乎在不断地增长。科学家已经确证了90多种PV。在美国，乳头瘤病毒为性传染疾病(STD)最常见的病因之一。通常，PV引起的异常组织有两种湿疣(疣)以及发育异常(癌前)。湿疣为疣样生长物。它们通常不痛，但是可引起搔痒、灼痛或轻度出血。发育异常为在皮肤表面上存在异常的细胞。发育异常不是癌症，但是如果不进行治疗，数年过后可能发生癌变。
发明概述本发明提供了一种PV的组合治疗。所述的组合治疗包括对哺乳动物施用抗病毒剂和环加氧酶-2同工酶(COX-2)抑制剂。一方面，特征在于一种包括一或多种抗病毒剂化合物以及一或多种COX-2抑制剂化合物的药物组合物。该药物组合物可包括渗透增强剂。渗透增强剂可包括下述物质中的一或多种乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、柠檬醛、二氢香芹醇、二氢香芹酮、neumenthol、异胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟脑、香叶醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔。
另一方面，本发明特征在于治疗哺乳动物中PV的方法，所述方法通过施用治疗有效量的一或多种抗病毒剂化合物和一或多种COX-2抑制剂化合物的组合。所述的抗病毒剂和COX-2抑制剂可单独地或同时给药。有效量的COX-2抑制剂和抗病毒剂可对哺乳动物进行局部给药。
从下述本发明的详细描述，使本发明的其他方面、优点以及新特征将变得更为明显。
附图简述

图1显示了COX-2免疫反应性主要位于粒状和棘状层细胞中。
图2显示了乳头瘤病毒感染的细胞和从小鼠模型得到的细胞移植中的COX-2存在。
缩写及定义术语″预防″包括任一下述含义(1)基本上预防患者中临床上明显的乳头瘤病毒感染的发作；(2)预防患者中乳头瘤病毒感染临床前明显阶段的发作；或(3)基本上预防患者中乳头瘤病毒的建群(colonization)。该定义包括预防性治疗。
这里所用的术语″抑制″指与不应用本发明而发生的情况下相比，乳头瘤病毒感染的严重程度降低。这种严重程度的降低可能是由于病毒数目的下降、病毒复制的下降、患者体内感染病毒的细胞生长的下降、患者体内细胞复制的下降、患者体内细胞有丝分裂的下降、病毒建群的下降或它们的任何组合。
术语″细胞生长下降″指包括任何细胞生长下降，包括在一或多种乳头瘤病毒-感染的细胞中的细胞生长的完全停滞，例如引起细胞凋亡。术语″乳头瘤病毒感染″指乳头瘤病毒在患者中的任何方式的存在，不考虑感染或建群的阶段。
术语″乳头瘤病毒关联的疾病或相关病症″包含由该病毒引起的任何种类的疾病或相关的病症，包括癌症和疣。
术语″治疗有效的″用来限定相对于没有治疗或单用每种药物治疗的各种药物的用量，所述用量能够实现改善疾病的严重程度以及发生频率，同时避免了通常与替代性治疗相关联的副作用。
对于治疗或预防中的术语″对象″包括易患乳头瘤病毒建群或感染的任何人或动物。对象可为家养牲畜、实验动物、动物园动物或伴生种动物。在一个实施方案中，对象为哺乳动物。在另一个实施方案中，哺乳动物为人类。
术语″环加氧酶-2选择性抑制剂″表示能抑制环加氧酶-2但不显著抑制环加氧酶-1的化合物。优选地，包括下述化合物，所述的化合物具有环加氧酶-2IC50小于约0.2微摩尔，并同时环加氧酶-2抑制相对于环加氧酶-1抑制的选择性比率为至少50，并更优选地为至少100。更优选地，为下述化合物，所述的化合物具有环加氧酶-1 IC50大于约1微摩尔，并更优选地大于10微摩尔。用于本发明的花生四烯酸代谢中的环加氧酶通路的抑制剂可通过多种机制抑制酶活性。仅为举例但非限制性地，用于这里描述方法中的抑制剂可作为酶底物直接地阻滞酶活性。
术语″氢″表示单个的氢原子(H)。该氢可与其他基团结合，例如，与氧结合形成羟基基或两个氢原子与碳结合形成亚甲基(-CH2-)。
当使用术语″烷基″的时候，无论单独使用或是用在其他术语内如″卤代烷基″、″烷基磺酰基″、″烷氧基烷基″和″羟基烷基″，该“烷基”包括线型、环状或支链的基团，具有1～约20个碳原子或优选1～约12个碳原子。更优选的烷基为具有1～约10个碳原子的″低级烷基″。更优选的为具有1～约6个碳原子的低级烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
术语″链烯基″包括具有至少一个碳碳双键的线性或支链基团，具有2～约20个碳原子或，优选2～约12个碳原子。更优选的烷基为具有2～约6个碳原子的″低级链烯基″。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基以及4-甲基丁烯基。
术语″炔基″表示线性或支链基团，具有2～约20个碳原子或，优选地2～约12个碳原子。更优选的炔基为具有2～约10个碳原子的″低级炔基″。最优选的为具有2～约6个碳原子的低级炔基。所述基团的实例包括炔丙基、丁炔基等。术语″链烯基″、″低级链烯基″包括具有″顺式″和″反式″取向，或者″E″和″Z″取向的基团。
术语″环烷基″包括具有3～约12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基为具有3～约8个碳原子的″低级环烷基″。所述基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语″环烯基″包括具有3～12个碳原子的部分不饱和的碳环基。更优选的环烯基为具有4～约8个碳原子的″低级环烯基″。所述基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基以及环己烯基。
术语″卤″指卤素如氟、氯、溴或碘。
术语″卤代烷基″包括其中任何一或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。具体包括的基团为单卤代烷基、二卤代烷基以及多卤代烷基。单卤代烷基，例如，可在基团中具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤代烷基可具有两个或多个同样的卤原子或不同卤原子的组合。″低级卤代烷基″包括具有1-6碳原子的基团。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
术语″羟基烷基″包括具有1～约10个碳原子其中任一碳原子可被一或多个羟基取代的线性或支链烷基。更优选的羟基烷基为具有1～6个碳原子和一或多个羟基的″低级羟基烷基″。所述基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。
术语″烷氧基″和″烷氧基″包括线性或支链的含氧基的基团，各自具有1～约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基为具有1～6个碳原子的″低级烷氧基″。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧和叔丁氧基。
术语″烷氧基烷基″包括具有一或多个与烷基基团相连的烷氧基的烷基，即形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。该″烷氧基″基团可进一步被一或多个卤原子如氟、氯或溴取代，以提供卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基为具有1～6个碳原子和一或多个卤素基团的″低级卤代烷氧基″。所述基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语″芳基″，单独或组合形式，指包含一、二或三个环的碳环芳香体系，其中这些环可以是单键连接的(pendent)方式连接在一起或者可以是稠合连接。术语″芳基″包括芳香基团如苯基、萘基、四氢萘基、茚满以及联苯基。芳基部分也可在可取代的位置被一或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
术语″杂环″包括饱和的、部分不饱和的以及不饱和的含杂原子的环形基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。饱和的杂环基团的实例包括含1～4个氮原子的饱和3～6-员单杂环基(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的饱和3～6-员单杂环基(如吗啉基等)；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的饱和的3～6-员单杂环基(如，噻唑烷基等)。部分不饱和的杂环基团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。
术语″杂芳基″包括不饱和的杂环基团。不饱和的杂环基团，也称为″杂芳基″基团的实例包括含1～4个氮原子的不饱和的3～6员单杂环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1～5个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚烷基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(如，四唑并[1，5-b]哒嗪基等)等；含氧原子的不饱和的3～6-员单杂环基，例如，吡喃基、呋喃基等；含硫原子的不饱和的3～6-员单杂环基，例如，噻吩基等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和的3-～6-员杂单环基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的饱和的稠合的杂环基(如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和的3～6-员杂单环基，例如，噻唑基、噻二唑基(如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和的稠合的杂环基(如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。该术语也包括其中杂环基团与芳基基团稠合的基团。所述的稠合的二环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述″杂环基″可具有1～3取代基，所述的取代基如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧代、氨基和烷基氨基。
术语″烷硫基″包括含连接到二价硫原子的1～约10个碳原子的线型或支链烷基基团的基团。更优选的烷硫基基团为具有1～6个碳原子的烷基的″低级烷硫基″基团。所述低级烷硫基基团的实例为甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
术语″烷硫基烷基″包括包含通过二价硫原子与1～约10个碳原子烷基基团相连的烷硫基基团的基团。更优选的烷硫基烷基为具有1～6个碳原子的烷基的″低级烷硫基烷基″基团。所述的低级烷硫基烷基的实例包括甲硫基甲基。
术语″烷基亚磺酰基″包括含有与二价-S(＝O)-基团相连的线型或支链1～10个碳原子烷基基团的基团。更优选的烷基亚磺酰基基团为具有1～6个碳原子烷基的″低级烷基亚磺酰基″基团。所述的低级烷基亚磺酰基基团的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。
术语″磺酰基″，无论其单独使用或与其他术语相连如烷基磺酰基，分别地表示二价基团-SO2-。″烷基磺酰基″包括与磺酰基基团连接的烷基，其中烷基如上定义。更优选的烷基磺酰基为具有1～6个碳原子的″低级烷基磺酰基″基团。所述的低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。″烷基磺酰基″基团可进一步被一或多个卤原子，如氟、氯或溴取代，以提供卤代烷基磺酰基。术语″氨基磺酰基(sulfamyl)″、″氨基磺酰基(aminosulfonyl)″以及″sulfonamidyl″表示NH2O2S-。
术语″酰基″表示从有机酸去除羟基得到的残基提供的基团。所述酰基基团的实例包括烷酰基和芳酰基基团。所述的低级烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。
术语″羰基″，无论是单用或与其他术语一起使用，如″烷氧基羰基″，表示-(C＝O)-。
术语″芳酰基″包括带有如上定义的羰基基团的芳基基团。芳酰基的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基等并且在所述的芳酰基中的芳基还可被取代。
术语″羧基″，无论是单用或与其他术语一起使用，如″羧基烷基″，表示-CO2H。
术语″羧基烷基″包括被羧基基团取代的烷基。更优选的为包含如上定义的低级烷基的″低级羧基烷基″，并且可进一步在烷基基团上被卤素取代。所述的低级羧基烷基的实例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。
术语″烷氧基羰基″指含有通过氧原子连接到羰基基团的如上定义烷氧基基团的基团。更优选的为具有1～6个原子的烷基部分的″低级烷氧基羰基″基团。所述低级烷氧基羰基(酯)基团的实例包括取代的或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧羰基和己氧基羰基。
术语″烷基羰基″、″芳基羰基″和″芳烷基羰基″包括具有与羰基基团相连的如上定义的烷基、芳基和芳烷基的基团。所述基团的实例包括取代的或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。
术语″芳烷基″包括芳基-取代的烷基如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基以及二苯基乙基。在所述的芳烷基中的芳基可被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基进一步取代。术语苄基和苯基甲基可以互换。
术语″杂环烷基″包括饱和的和部分不饱和的杂环-取代的烷基，如吡咯烷基甲基，以及杂芳基-取代的烷基，如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基以及喹啉基乙基。在所述的杂芳烷基中的杂芳基可进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语″芳烷氧基″包括通过氧原子与其他基团连接的芳烷基。
术语″芳烷氧基烷基″包括通过氧原子与其他烷基连接的芳烷氧基。
术语″芳烷硫基″包括与硫原子连接的芳烷基。
术语″芳烷硫基烷基″包括通过硫原子连接到烷基基团的芳烷硫基基团。
术语″氨基烷基″包括被一或多个氨基取代的烷基。更优选的为″低级氨基烷基″基团。所述基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等。
术语″烷基氨基″表示被一或两个烷基取代的氨基。优选的为具有1～6个碳原子烷基部分的″低级N-烷基氨基″基团。合适的低级烷基氨基可为单或二烷基氨基如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
术语″芳基氨基″表示被一或两个芳基基团取代的氨基，如N-苯基氨基。″芳基氨基″基团可进一步在基团的芳基环部分被取代。
术语″芳烷基氨基″包括通过氨基氮原子与其他基团相连的芳烷基。术语″N-芳基氨基烷基″和″N-芳基-N-烷基-氨基烷基″分别表示下述的氨基，所述的氨基被一个芳基基团或一个芳基以及一个烷基基团，并氨基与烷基基团连接。所述基团的实例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。
术语″氨基羰基″表示式-C(＝O)NH2的酰胺基团。
术语″烷基氨基羰基″表示在氨基氮原子上被一或两个烷基取代的氨基羰基。优选的为″N-烷基氨基羰基″″N，N-二烷基氨基羰基″基团。更优选的为带有如上定义的低级烷基部分的″低级N-烷基氨基羰基″″低级N，N-二烷基氨基羰基″基团。
术语″烷基氨基烷基″包括具有一或多种连接到氨基烷基基团的烷基的基团。
术语″芳氧基烷基″包括通过二价氧原子连接到烷基基团的芳基基团的基团。
术语″芳硫基烷基″包括通过二价硫原子连接到烷基基团的芳基基团的基团。
发明详述用于治疗PV的组合治疗包括给哺乳动物施用抗病毒剂和COX-2选择性抑制剂。
PV指癌前病症。已经对超过90种不同类型的PV进行了分类。这些类型包括″皮肤的″和″粘膜的″PV类型。通常，皮肤型感染角质化上皮细胞，并且引起多种皮肤疣。粘膜型感染非-角质化上皮细胞包括口腔粘膜、结膜、呼吸道，以及阴肛部区域。数种类型，包括PV6、11和42，与凸起的、粗糙的、易见的生殖器的疣相关联。其他类型与扁平疣有关。更重要的是，一些类型与宫颈的恶性变化前以及恶性变化相关联(异常的Papanicolaou或Pap涂片)。这些类型包括第16、18、31、33、35、39、45、51和52型。生殖道PV感染在美国被认为是最常见的性传播疾病(STD)。生殖器和肛门区域的PV感染会在阴茎、阴户、尿道、阴道、子宫颈以及肛门周围引起疣(阴肛部湿疣)。可以容易地识别外阴部的损伤。与女性生殖器或任一种性别肛门周围的疣相比，在阴茎上的生殖器疣倾向更干燥以及更受限。其在损伤部位为凸起的、粗糙的、肉色″疣″，可单独或成簇出现。肛门和阴户周围的疣可快速扩大，显示出″菜花样″外形。在妇女中，通过阴道镜的方法的盆腔检查可发现在阴道壁或子宫颈处的生长。阴道和子宫颈的组织可用乙酸处理以使扁平疣可见。检测并诊断PV疾病的更好的途径是进行PAP检测，其涉及子宫颈涂片中脱落细胞样品的显微检查。在子宫颈表面出现异常细胞被描述为子宫颈发育异常。发育异常为认为是癌前疾病。如果不进行治疗，发育异常有时会在原位发展成子宫颈癌癌症的早期形式，并最终发展成侵入性子宫颈癌。除了PAP测试，更先进的方法涉及PVDNA的检测和分型。这可以通过多种技术实现，包括有或无靶PVDNA的预先扩增(PCR)的DNA杂交。
PV关联的疣和发育异常利用Bethesda系统(National Cancer Institute)或CIN评级系统(Sherman ME，2001.Critical view on morphological methods toassess PV infections，Abstract，pages54-55，19 International PapillomavirusConference)对疾病进行分期，将其与癌症区分开。Bethesda体系是由CDC和NIH开发的，为了获得对Pap涂片结果进行分类的全面和标准化的方法。该系统使用术语鳞片状上皮内损伤(SIL)来描述子宫颈表面的细胞的异常改变。鳞片状指处于子宫颈外表面上的薄的扁平细胞。当异常细胞层替换子宫颈表面上的正常细胞的时候，就发生上皮内损伤，并且这些变化可分类为高等级或低等级。CIN评级系统使用术语子宫颈上皮内瘤形成(CIN)来描述子宫颈表面层上细胞的新的异常生长。CIN系统用数字的形式对细胞异常进行评级，CIN1最低并且CIN3为最高。PV损伤的疣和癌前阶段两者包括低和高的如Bethesda系统定义的SIL，或由CIN评级或WHO系统定义的CIN1～CIN3。这些评级系统的总结显示在下表中。
子宫颈细胞学中的命名
术语″抗病毒剂″指对由病毒引起的疾病显示出活性的化合物。一些抗病毒剂，如抗有丝分裂剂，通过抑制或预防患者细胞的有丝分裂或核分裂对病毒引起的疾病显示出活性。一般而言，这些药物通过预防PV感染的患者细胞的分裂减缓病毒复制并复制以及伴随地病毒生长。除了减缓病毒复制和生长外，这些药物也有利地引起病毒感染导致的损伤发生大小实质上的减小。
合适的抗病毒剂的实例包括，但不限于，鬼臼脂(Podophyllotoxins)；核苷类似物；免疫调节剂(干扰素、咪喹莫特、细胞因子)；反义寡核苷酸；预防性疫苗和治疗性疫苗；以及非核苷类抑制剂。抗病毒剂可从商业的途径得到或根据在PHYSICIANS′DESK REFERENCE，the 54th Edition(2000)以及USFDA′s Orange book中引用的文献制备得到。其他的抗病毒剂可见于，例如，PHYSICIANS′DESK REFERENCE，MERCK Manual或MERCK Index。
鬼臼脂(Podophyllotoxins)是化学的细胞复制阻滞剂，如普达非洛或鬼臼脂，并且一般地用于去除现有疣的治疗。当单独给药的时候，化学细胞复制阻滞剂一般地提供暂时的症状减轻。包括COX-2抑制剂和化学细胞复制阻滞剂的药物组合物提供延长的症状减轻。鬼臼毒素选择性抑制感染皮肤细胞的中期的有丝分裂，引起感染细胞的坏死。在该特殊阶段选择性抑制有丝分裂的能力是非常有利的，因为可以直接导致消除乳头瘤病毒引起的损伤。鬼臼毒素可从多种途径获得。例如，在一种实施方案中，鬼臼毒素可从以商品名称进行销售的多种商业途径得到，如普达非洛(商标名″Condylox_″，OclassenPharmaceuticals，Inc.供货)，其为化学合成的葡糖苷提取物或从植物松柏科和小檗科中纯化得到。在另一种实施方案中，鬼臼毒素可从鬼臼根树脂(商标名″Pod-Ben-25″或″Podofin_″)得到，后者为从鬼臼根peltatum(更常见地称为盾叶鬼臼或美洲曼德拉草)从提取的树脂的粉末混合物，其为小檗科常年生植物并且于加拿大以及美国东部。两种药剂特别适合用于从生殖器区域的皮肤外面去除一些类型的疣，包括尖锐湿疣(通常称为ano-生殖器疣)，因为它们对皮肤有害作用。
其他的抗有丝分裂药物为4-碘苯基氨基苯氧肟酸的氧化酯或其衍生物，如在WO/00206213中公开的，其在这里以其整体引入作为参考。这些试剂抑制MAP激酶，它为细胞增殖的关键酶。该酶的抑制完全抑制有丝分裂的发生。这些试剂的给药方法和方式可见于WO/00206213。
核苷类似物作用于病毒聚合酶并代表了目前使用的具体抗病毒药物的主体。这些药物的大多数作为聚合酶底物(即核苷/核酸)类似物。已经显示出抑制疱疹病毒科成员的核苷类似物的实例为阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、BVDU、broavir、HPMPA、FIAC、FIAU以及西多福韦(HPMPC)。包括齐多夫定(AZT)、扎西他滨(ddC)、地达诺新(ddl)、拉米夫定(3TC)和司他夫定(d4T)的其他核苷类似物已经显示出抗HIV感染有活性。已经显示出抗PV活性的核苷类似物的实例是阿糖腺苷、HPMPC和利巴韦林。阿糖腺苷，一种DNA聚合酶抑制剂，在人子宫颈PV永生化角化细胞或在子宫颈癌细胞系中抑制生长以及PV基因的表达。利巴韦林(三唑羧酰胺)抑制许多DNA和RNA病毒的复制。西多福韦(HPMPC)抑制广泛的DNA病毒。一些化学试剂已经显示出广谱的抗许多不同病毒的活性。例如膦甲酸(PFA，膦甲酸三钠)为一种非核苷抑制剂，阻滞许多DNA和RNA病毒的DNA和RNA聚合酶的功能。
在本发明的另一方面，抗病毒剂为抗肿瘤剂。这些药物减缓细胞增殖从而抑制良性或恶性的新细胞或组织的生长。尽管过去用作化疗药物，抗肿瘤剂对广谱的乳头瘤病毒高度有效。在一种实施方案中，所述的抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶(Efudex_、Adrucil_、Fluoroplex_)通过阻滞脱氧尿苷酸的甲基化干扰DNA的合成，并抑制胸苷酸的合成，从而减少细胞增殖。在另一个实施方案中，所述的抗肿瘤剂为4-碘苯基氨基苯氧肟酸的氧化酯。这些化合物进一步记载在WO/0206213中，这里以其整体引入作为参考。在该实施方案的另一种替代方案中，抗肿瘤剂为博来霉素(商标名″Blenoxane_″)。本发明的其他方面包括为干燥剂的抗乳头瘤病毒剂。干燥剂使乳头瘤病毒引起的损伤脱水。用干燥剂治疗数天到数周后，损伤最终干化，并很容易去除。例如，在一种实施方案中，干燥剂为三氯乙酸(TCA)。TCA为高度腐蚀性的干燥剂，引起皮肤、角蛋白以及其他组织的烧灼，它的商品名为Tri-Chlor。
数种非核苷抑制剂已经被批准用于治疗HIV感染(Buckheit RW.2001.Non-nucleoside reversetranscriptase inhibitorsperspectives on novel therapeuticcompounds and strategies for the treatment of HIV infection.Expert Opinion onInvestigational Drugs.10(8)1423-1442。一些实例为奈韦拉平(Viramune(TM)Boehringer Ingelheim)、地拉韦啶(Rescriptor(TM)Pharmacia and Upjohn)以及依法韦仑(Sustiva(TM)Dupont Pharmaceuticals)。对于PV感染，目前没有可用的非核苷抑制剂，但是有几种具有抗PV活性的化合物正在开发中(HajdukPJ.Dinges J.Miknis GF.Merlock M.Middleton T.Kempf DJ.Egan DA.WalterKA.Robins TS.Shuker SB.Holzman TF.Fesik SW.1997.NMR-based discoveryof lead inhibitors that Block DNA binding of the human papillomavirus E2 protein.Journal of Medicinal Chemistry.403144-3150)。
免疫调节剂或免疫反应调节剂(干扰素、咪喹莫特、细胞因子)为对病毒或病毒复制机制没有直接作用的药物，但是能够增强宿主抗感染的抵抗力。一般而言，免疫调节剂或免疫反应调节剂通过实质上增加患者的免疫反应使肌体摆脱病毒的侵害。实例包括多种干扰素、细胞因子以及影响干扰素和细胞因子产生的小分子。咪喹莫特为具有免疫调节特性的合成分子，其通过与细胞表面受体结合导致分泌干扰素-α以及其他的促炎症反应细胞因子包括TNF-α、IL-12，从而激活单核细胞/巨噬细胞。
用作抗病毒剂的干扰素为重组蛋白。重组干扰素可从多种途径得到。例如，在一种实施方案中，该干扰素为干扰素α-2a(Roferon_-A)、干扰素α-2d(Intron_，Shering Corp提供)或干扰素β-1b(Betaseron)，所有这三种可通过重组DNA技术产生，该技术利用含编码人蛋白的DNA基因工程Escherichia coli细菌。在另一种实施方案中，重组干扰素为干扰素γ-1b(Actimmune_)，通过刺激一类公知为巨噬细胞的免疫细胞激活免疫系统。
在另一种实施方案中，使用的干扰素为从任何合适的资源纯化得到的天然存在的蛋白。例如，适合用于本发明的天然干扰素为干扰素α-n3(AlferonN_)。Alferon N_，其为部分糖基化，人血白细胞合成以及从人血白细胞纯化得到。并且，Alferon N_特别适合用于本发明，因为其存在许多不同的同工型，因此，其具有广谱的抗广泛类型乳头瘤病毒的活性。
还应该预见到除干扰素以外的免疫刺激剂可用作本发明实施中的抗病毒剂。在一种这样的实施方案中，所述的免疫刺激剂为咪喹莫特。咪喹莫特(商标名″Aldara_″)为免疫反应调节剂，刺激免疫系统释放大量的调节多种免疫反应的细胞因子。具体地，咪喹莫特引起多种细胞因子的释放，从而基本上抑制乳头瘤病毒的复制。
在另一个实施方案中，免疫刺激剂为西米替丁。西米替丁，通常称为″Tagamet_″，为组胺H2-受体拮抗剂。这种药物抑制见于抑制T细胞上的H2受体。H2-受体给身体信号以分泌组胺，后者反过来抑制免疫反应。相应地，通过抑制抑制T细胞，西米替丁刺激免疫系统以构建更有效的抗乳头瘤病毒感染反应。
反义寡核苷酸为短的合成寡核苷酸，具有与病毒mRNA互补的序列，已经显示出可以抑制病毒基因表达。通过用定制设计能与选择的RNA序列牢固结合的DNA片段封闭相应RNA模板的部分区域，反义抑制剂可抑制特定病毒蛋白的产生。反义药物的实例为福米韦生，其用来治疗AIDS病人中巨细胞病毒引起的眼睛感染。已经报道反义抑制剂具有抗人乳头瘤病毒的活性。参见，例如，Antisense & Nucleic Acid Drug Development.9(5)441-450(1999)；以及Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America.95(3)1189-1194(1998)，作者都是Alvarez-Salas等。
预防性疫苗用来增加抗体的产生，从而防止乳头瘤病毒感染。治疗性疫苗增加细胞毒性T-细胞反应。这些疫苗当与COX-2抑制剂组合给药的时候，减小PV感染的靶细胞数目。
PV治疗包括对哺乳动物施用治疗有效量的一或多种COX-2抑制剂或其可药用盐。
可以互换的术语″环加氧酶-2选择性抑制剂、″″COX-2选择性抑制剂″，以及COX-2抑制剂指一种治疗性化合物，其选择性地抑制环加氧酶的COX-2同工型。实际上，COX-2选择性随测试进行的条件以及测试的抑制剂而不同。但是，对于本专利来说，COX-2选择性可测量为体外或体内COX-1抑制的IC50值除COX-2抑制的IC50值的比率。COX-2选择性抑制剂为COX-1IC50与COX-2IC50之比大于1，优选地大于5，更优选地大于10，更优选地大于50，并且更优选地大于100的任何一种抑制剂。
术语″前药″指在患者体内通过代谢或简单的化学方法转化成治疗化合物的化合物。例如，一类COX-2抑制剂的前药记载在美国专利5,932,598中，这里引入作为参考。
环加氧酶抑制剂本发明公开了用一或多种环加氧酶抑制剂对患者进行治疗相对以前公开的治疗方案产生有效的PV治疗。所述方法包括用一定量的环加氧酶抑制剂或可药用盐或衍生物或前药治疗患者，其中环加氧酶抑制剂的量由PV-疾病有效量的环加氧酶抑制剂组成。
在本发明的一种实施方案中，COX-2选择性的抑制剂为美洛昔康、式A-1(CAS登记号71125-38-7)或其可药用盐或衍生物或前药。
在本发明的另一种实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂RS-57067，6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，式A-2(CAS登记号179382-91-3)或其可药用盐或衍生物或前药。
在本发明的另一种实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂ABT-963，2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-(9Cl)-3(2H)-哒嗪酮，式A-3(CAS登记号266320-83-6或其可药用盐或衍生物或前药。
在本发明的另一种实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂COX-189，式A-4(CAS登记号346670-74-4)或可药用盐或衍生物或其前药。
在本发明的另一种实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂NS-398，N-(2-环己基-4-硝基苯基)甲磺酰胺，式A-5(CAS登记号123653-11-2)或其可药用盐或衍生物或前药。
在本发明优选的实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为苯并吡喃结构类型的COX-2选择性抑制剂。对于本发明来说，苯并吡喃类COX-2选择性抑制剂为取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃化合物，选自取代的苯并噻喃、二氢喹啉，或二氢萘，具有下列通式II的结构。一些用作本发明的COX-2选择性抑制剂的苯并吡喃化合物可显示在表3中，包括其非对映体、对映体、外消旋体、互变体、盐、酯、酰胺以及前药。
表3.苯并吡喃COX-2选择性抑制剂实施方案的实例


下表4中引述的单个专利文件描述了表3中COX-2抑制剂的制备并且这些专利文件每一篇在此均作为参考文献引入。
表4.苯并吡喃COX-2抑制剂制备参考
在本发明优选的实施方案中，环加氧酶抑制剂选自通式III表示的三环类环加氧酶-2选择性抑制剂， 其中A为取代基，选自部分不饱和的或不饱和的杂环基以及部分不饱和或不饱和的碳环；其中R1为选自杂环、环烷基、环烯基以及芳基的至少一个取代基，其中R1在可取代的位置任选被一或多个选自下列的取代基取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基以及烷硫基；其中R2为甲基或氨基；以及其中R3为选自下列的基团氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可药用盐。
在本发明更优选的实施方案中，上述通式III表示的环加氧酶-2选择性抑制剂选自表5举例说明的一组化合物，塞来考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、罗非考昔(A-24)、艾托考昔(MK-663；A-25)、JTE-522(A-26)、帕瑞考昔(A-27)，或可药用盐或衍生物或其前药。
在本发明更优选的实施方案中，COX-2选择性抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔和艾托考昔。
表5.三环类COX-2选择性抑制剂实施方案的实例
帕瑞考昔(A-27，美国专利5,932,598，CAS号198470-84-7)，其为三环类环加氧酶-2选择性抑制剂伐地考昔，A-22的治疗有效的前药，可有利地用作COX-2抑制剂源药(US5,932,598，这里引入作为参考)。下表6中引用的各篇专利文献描述了前述环加氧酶-2选择性抑制剂A-21～A-27的制备并且每篇在此作为参考文献引入。
表6.三环COX-2抑制剂和前药的制备的参考
美国专利6,180,651描述了可用于本发明组合的二芳基次甲基呋喃衍生物类COX-2选择性抑制剂。在本发明优选的实施方案中，二芳基次甲基呋喃衍生物COX-2抑制剂为BMS-347070。
其他的COX-2抑制剂见下述描述。
具有式B-25的化合物以前已经在国际专利申请WO00/24719(其内容在此引入作为参考)中记载过，为另一种三环类环加氧酶-2选择性抑制剂，可以有利地进行应用。
可用于本发明方法的另一种环加氧酶-2选择性抑制剂为N-(2-环己氧基硝基苯基)-甲磺酰胺(NS-398)，具有下述式B-26的结构。
在本发明的其他优选的实施方案中，可用于本发明方法的环加氧酶抑制剂可选自通式IIIa表示的苯基乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂 或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中
R16为甲基或乙基；R17为氯或氟；R18为氢或氟；R19为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R20为氢或氟；以及R21为氯、氟、三氟甲基或甲基，条件是当R16为乙基且R19为H的时候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
可用于本发明方法的特别优选的苯乙酸衍生物COX-2抑制剂为指定为COX189(B-211)的化合物，其具有式IIIa的结构或其异构体、可药用盐、酯或前药，R16为乙基；R17和R19为氯；R18和R20为氢；以及R21为甲基。
在另一种实施方案种，COX-2抑制剂为式(IV)表示的化合物或其异构体、可药用盐、酯或前药， 其中X为O或S；J为碳环或杂环；R22为NHSO2CH3或F；R23为H、NO2或F；以及R24为H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
根据另一种实施方案，用于本发明方法的COX-2抑制剂具有式式(V)的结构
或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中T和M独立地为苯基、萘基、衍生自包括5～6员并具有1～4个杂原子的杂环的基团或或衍生自具有3～7碳原子的饱和烃环的基团；Q1、Q2、L1或L2独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、三氟甲基或具有1～6个碳原子的低级甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一个位于对位且为-S(O)n-R，其中n为0、1或2且R为具有1～6个碳原子的低级烷基或具有1～6个碳原子的低级卤代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2为亚甲基二氧基；或L1和L2为亚甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、具有1～6个碳原子的低级卤代烷基、或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基团；或，R25和R26为O；或，R27和R28为O；或，R25、R26与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环；或，R27、R28与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环。
在特别优选的实施方案中，具有式(V)结构的化合物N-(2-环己氧基硝基苯基)甲磺酰胺以及(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氢-2-氧代-3-呋喃亚基)甲基]苯磺酰胺用作环加氧酶-2选择性抑制剂。
可用于本发明方法的环加氧酶-2选择性抑制剂代表性化合物，其结构显示在下表3中，包括但不限于
6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亚甲基]-二氢-呋喃-2-酮；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚满-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，钠盐；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-4(5H)-噻唑酮或达布非酮；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]二氢-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其异构体可药用盐、酯或其前药。
如上所述，COX-2抑制剂可为可药用盐的形式。术语″可药用盐″指从可药用无毒碱包括无机碱以及有机碱制备得到的盐以及从无机酸以及有机酸制备得到的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铁、亚铁、锂、镁、钾、钠、锌等。衍生自可药用无毒碱的盐包括与伯、仲以及叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇氨、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡(萄)糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等形成的盐。衍生自无机酸的盐包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、亚磷酸等形成的盐。衍生自可药用有机的无毒性酸的盐包括与C1-6烷基羧酸、二羧酸以及三羧酸如乙酸、丙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、己二酸以及柠檬酸，以及芳基和烷基磺酸如甲苯磺酸等形成的盐。
PV组合治疗的剂量和药物组合物这里提供的化合物″有效量″术语指无毒性但是足量的一或多种抗病毒剂以及一或多种COX-2抑制剂化合物的组合以提供需要的效果。需要的效果可为预防、减轻痛苦或改善PV。
正如下面所指出的那样，治疗PV所需的抗病毒剂和COX-2抑制剂化合物的精确量因患者不同而异，取决于人种、年龄以及患者的一般状况、治疗疾病的严重程度、使用的具体的化合物、给药方式如给药途径和频率、以及应用的具体化合物等。因此，指明准确的“有效量”是不可能的。但是，适当的有效量可由本领域的普通技术人员按照常规的实验方法进行确定。
药物组合物可包含抗病毒剂和COX-2抑制剂化合物，对成人而言，各自的范围为约0.001～100mg/kg/天，优选地为约0.1～50mg/kg/天。各种活性成分约1～1000mg的总日剂量对成人而言是适当的。需要的剂量可常规地以单剂量进行提供或分成以适当时间间隔给药的多剂量，例如，每天以两、三、四或更多的小剂量进行给药。小剂量本身可进一步细分，例如，分成许多松散离散间隔的给药形式。
患PV的病人的初始治疗可从上述显示的剂量方案开始。通常根据需要，治疗持续数周到数月或数年直至疾病或病症已经得到控制或被消除。接受本发明组合物治疗的病人可利用本技术领域中公知的方法进行常规的监测，以确定治疗的有效性。监控数据的持续分析可调整治疗过程中的治疗方案，从而在任何时间点及时地施用最佳有效量的药物，并从而可以确定治疗的持续时间。通过这种方式，治疗方案以及给药进度在治疗的进程中可进行合理的调整，从而施用最低量的显示满意效果的COX-2抑制剂，并且因此给药只持续到成功治疗病症或疾病所需要的时间。
同时，应该理解给药的初始剂量可增加超过上述水平上限以快速地达到期望的血浆浓度。另一方面，初始剂量可小于最佳值，并且在治疗进程中依据具体情况，日剂量可渐进地增加。
在组合治疗中，抗病毒剂化合物和COX-2抑制剂化合物可同时给药或以分开的时间间隔给药。当同时给药的时候，抗病毒剂化合物和COX-2抑制剂化合物可加入到单一的药物成分中或加入到分开的成分中，例如，抗病毒剂化合物在一种成分中，COX-2抑制剂化合物在另一种成分中。对组合治疗而言，抗病毒剂化合物可与COX-2抑制剂化合物同时地或伴随地给药。术语″同时地″指接受治疗的患者在服用一种药物后的约5分钟时间内，服用另一种药物。术语″伴随地″指接受治疗的患者在服用另一种药物的同样的治疗期间内服用一种药物。该同样的治疗期间优选地为2小时以及长达48小时之内。
当分别给药的时候，治疗有效量的抗病毒剂化合物和COX-2抑制剂化合物在不同的时间进行给药。一种药物可在另一种药物之前给药，只要两次给药之间的时间间隔落在治疗有效的时间间隔内。治疗有效的时间间隔是一段时间，该段时间从给哺乳动物施用或者(a)抗病毒剂化合物或(b)COX-2抑制剂化合物起始，并且于(a)和(b)组合治疗PV达到极限的有益效果为终止。抗病毒剂化合物和COX-2抑制剂化合物的给药方法可以变化。因此，一种药物可进行口服给药，而另一种可经注射给药。
具体的活性药物可具有多于一种推荐的剂量范围，特别是针对不同的给药途径。一般地，抗病毒剂化合物的有效剂量，无论是单独给药或与其他的以及COX-2抑制剂化合物组合给药，将为约5～约1000mg/kg体重/天，更优选地约10～约750mg/kg体重/天，并且最方便地每单位剂量为50～500mg。一般地，COX-2抑制剂化合物的有效剂量，无论是单独给药或与其他的以及抗病毒剂化合物组合给药，将为约5～约1000mg/kg体重/天，更优选地约10～约750mg/kg体重/天，并且最方便地每单位剂量为50～500mg。活性成分的剂量被认为是可依据每个接受治疗的患者的需求以及病毒感染的严重程度而变化。
除了抗病毒和COX-2抑制剂化合物外，用于治疗用途的组合物也可包含一或多种无毒性的可药用的载体物质或赋形剂。术语″载体″物质或″赋形剂″这里指任何物质，其本身不是治疗剂，用作载体和/或稀释剂和/或佐剂，或将治疗剂输送给患者的载体(vehicle)或加入到药物组合物中以改善其操作或储存性能或以允许或促进组合物的剂量单位形成离散产品如适合口服的胶囊或片剂。赋形剂可包括，例举性而不是限制性地，稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘连剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、为掩盖或抵消不愉快味道或气味而加入的物质、香味剂、染料、芳香剂、以及为改善组合物外观而加入的物质。可接受的赋形剂包括乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酰酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂镁、氧化镁、磷酸和硫酸钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇，并且然后压片或包封进行常规给药。所述的胶囊或片剂可含控释制剂，可以是采用将活性化合物在羟基丙基-甲基纤维素中分散，或利用本领域普通技术人员公知的其他方法。为了进行口服给药，药物组合物可为，例如，片剂、胶囊、混悬液或液体的形式。如果需要，其他的活性成分可包括在组合物中。
除了上述提及的口服给药外，本发明的组合物可以任何合适的途径进行给药，药物组合物的形式适于所述的给药途径，并且剂量对进行的治疗有效。例如，该组合物可进行肠胃外给药，如，血管内、腹膜内、皮下或肌内。肠胃外给药用的合适载体可以是盐水溶液、葡萄糖溶液或水。肠胃外给药的制剂可为水性或非水性等张无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可从无菌粉末或颗粒制备得到，所述的无菌粉末或颗粒有一或多种用于口服给药制剂中提及的载体或稀释剂。化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或多种缓冲液中。其他的佐剂和给药方式在制剂领域广为人知。
在一些实施方案中，药物组合物可包括一或多种抗病毒剂、一或多种COX-2抑制剂，以及一或多种抑制环加氧酶非甾类消炎药(NSAID)。抑制环加氧酶的NSAIDs实例包括公知的化合物阿司匹林、消炎痛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、氟比洛芬、硝基氟吡洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗、或尼美舒利或其可药用盐或衍生物或前药。在本发明优选的实施方案中，NSAID选自消炎痛、布洛芬、萘普生、氟比洛芬或硝基氟吡洛芬。在更优选的本发明实施方案中，NSAID为硝基氟吡洛芬。在组合治疗中，抗病毒剂、COX-2抑制剂化合物，以及NSAID可同时地或以分开的时间间隔进行给药。当同时给药的时候，抗病毒剂，COX-2抑制剂化合物以及NSAID可加入到单一的药物成分中或加入到几种分离的成分中，例如，NSAID在一种成分中，COX-2抑制剂化合物在另一种成分中，并且抗病毒剂在还有一种成分中。例如组合治疗，NSAID可与抗病毒剂和COX-2抑制剂化合物同时地或伴随地给药。术语″同时地″指接受治疗的患者在服用一种药物后的约5分钟时间内，服用另一种药物。术语″伴随地″指接受治疗的患者在服用另一种药物的同样的治疗期间内服用一种药物。该同样的治疗期间优选地为2小时以及长达48小时之内。
当分别给药的时候，治疗有效量的抗病毒剂化合物、COX-2抑制剂化合物以及NSAID以不同的时间进行给药。一种药物可在其他药物之前给药，只要两次给药之间的时间间隔落在治疗有效的时间间隔内。治疗有效的时间间隔是一段时间，该段时间从给哺乳动物施用或者(a)NSAID，或(b)抗病毒剂和COX-2抑制剂化合物中的一种起始，并且于(a)和(b)组合治疗PV达到极限的有益效果为终止。NSAID、抗病毒剂以及COX-2抑制剂化合物的给药方法可以变化。因此，一种药物可进行口服给药，而另一种可经注射给药。
具体的活性药物可具有多于一种推荐的剂量范围，特别是针对不同的给药途径。一般地，抗病毒剂和COX-2抑制剂中每种的有效剂量，无论是单独给药或与NSAID组合给药，将为约5～约1000mg/kg体重/天，更优选地约10～约750mg/kg体重/天，并且最方便地每单位剂量为50～500mg。活性成分的剂量被认为是可依据每个接受治疗的患者的需求以及病毒感染的严重程度而变化。
用于体内感染的时候，包括一或多种抗病毒剂和一或多种COX-2抑制剂的药物组合物可经口服或肠胃外的方式进行给药，以游离碱计算，抗病毒剂和COX-2抑制剂中每种的给药剂量水平为0.1～300mg/kg，优选地1.0～30mg/kg哺乳动物体重，并且药物组合物可以单位剂型的形式在人中使用，以每单位剂量1～1000mg的量每天给药1～4次。
通常，抗病毒剂和COX-2抑制剂中的每种在液体组合物如洗剂中的浓度，将为约0.1wt.％～约20wt.％，优选地为约0.5wt.％～约10wt.％。溶液可包含其他的成分，如乳化剂、抗氧化剂或缓冲剂。在半固体或固体组合物如凝胶或粉末中的浓度为约0.1wt.％～约5wt.％，优选地约0.5wt.％～约2.5wt.％。当使用局部给药的本发明药物组合物来进行特定内部位点的靶向治疗的时候，抗病毒剂和COX-2抑制剂中的每种在组合物中的含量优选地为0.05-10wt.％，更优选地0.5-5wt.％。
给药途径用于治疗或抑制哺乳动物(即人和动物)中病毒感染的治疗用途中，包括抗病毒剂和COX-2抑制剂的药物组合物可经口服、肠胃外、局部、直肠或鼻内的途径进行给药。
肠胃外给药包括以产生全身效果的注射或直接对受痛苦区域的注射。肠胃外给药的实例为皮下、静脉内、肌内、皮内、鞘内、眼内、心室内以及通常的输液技术。
局部给药包括局部涂敷可以很方便接近的感染区域或器官的治疗，例如，眼睛、耳朵包括外耳和中耳感染，阴道、开口以及缝合或闭合的伤口和皮肤。也包括透皮给药以产生全身效果。
直肠给药包括栓剂的形式。
鼻内给药包括鼻用气雾剂或吸入应用。
一般地，抗病毒剂和COX-2抑制剂经口服、静脉内或局部给药。
包括抗病毒剂以及COX-2抑制剂的药物组合物可通过本技术领域已知的方法进行制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖锭片、捻成细粉、乳化、包囊、包封、冻干处理或喷雾干燥。
用于本发明的药物组合物可按照常规方式使用一或多种生理可接受的载体进行配制，所述的载体包括赋形剂和有利于将活性化合物加工成药用制剂的佐剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。
对于口服给药，抗病毒剂和COX-2抑制剂可通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体混合而配制。所述的载体可使本发明的化合物制剂成适于病人口服的片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、胶囊、液体、溶液、乳剂、凝胶、糖浆剂、膏剂、混悬剂等。载体可为至少一种物质，其也作为稀释剂、芳香剂、助溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂以及包封剂。所述载体或赋形剂的实例包括，但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、食糖、乳糖、蔗糖、胶质、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、明胶、纤维物质、低熔点蜡、可可脂或粉、聚合物如聚乙二醇以及其他的可药用物质。
糖衣片芯有合适的包衣。为了这种目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液，以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可加入到片剂或糖衣片包衣中以便于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物组合物包括明胶制成的推合(push-fit)胶囊，以及密封的软明胶胶囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。推合胶囊可包含活性成分以及填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及，任选包含的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、克列莫佛、capmul、中链或长链单-、二-或三甘油酯。稳定剂也可加到这些制剂中。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可以提供的有药物组合物的溶液，其中抗病毒剂和COX-2抑制剂溶解在水以及水-丙二醇和水-聚乙二醇系统中，任选地含适当的常规的着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂。
抗病毒剂和COX-2抑制剂也可配制成适于肠胃外给药，例如，通过注射、单次快速静脉注射或连续输液。肠胃外给药的制剂可为单位剂型的形式，如，在安瓿或在多剂容器中，同时加入防腐剂。组合物可为在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可包含制剂的物质如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
对于注射给药，抗病毒剂和COX-2抑制剂可配制在水性溶液中，优选地在生理相容的缓冲液或生理盐水缓冲液中。适当的缓冲剂包括正磷酸盐三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基-葡萄糖胺、L(+)-赖氨酸以及L(+)-精氨酸。
组合物也可通过输液或注射经静脉内或腹膜内进行给药。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒性表面活性剂混合。也可在甘油、液体聚乙二醇、甘油醋酸酯以及其混合物以及在油中制备分散体。在平常的储存以及使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合注射或输液的药用剂型可包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，该活性成分适于无菌注射或可输注溶液或分散体的即时配制，任选地包封在脂质体中。在所有的情形下，最终的剂型应该无菌、液体并在生产和储存条件下稳定。液体载体(carrier)或载体(vehicle)可为溶剂或液体分散介质，包括例如，水、乙醇、多羟基化合物(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒性甘油酯以及其适当的混合物。可保持适当的流动性，例如，通过形成脂质体，通过在分散的情况下保持所需的粒径或通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可通过多种抗菌剂以及抗真菌剂实现，所述的抗菌剂以及抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选地包括等张剂，例如，糖类、缓冲剂或氯化钠。注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延长吸收剂，例如，单硬脂酸铝以及明胶而实现。
无菌注射溶液可通过将需要量的活性化合物，如果需要与上述列举的多种其他成分一起，加入到适当的溶剂中，然后过滤灭菌而制备得到。用于无菌注射溶液制剂的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥以及冷冻干燥技术，所述方法产生存在于前述无菌过滤溶液中的活性成分以及任何其他的所需成分的粉末。
其他的肠胃外给药也包括水溶形式的水性溶液，例如但不限于，抗病毒剂和COX-2抑制剂的盐。此外，活性化合物的悬浮液可在亲脂溶媒中进行配制。适当的亲脂溶媒包括脂肪油如芝麻油、合成的脂肪酸酯如油酸乙酯以及甘油三酸酯，或如脂质体物质。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘性的物质如羧基甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液也可包含适当的稳定剂和/或增加化合物溶解性的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
或者，抗病毒剂和COX-2抑制剂可为用于在使用前与适当的溶媒，例如，无菌无热原水进行重建的粉末的形式。
对于栓剂给药，药物组合物也可通过将抗病毒剂和COX-2抑制剂与适当的非刺激性赋形剂进行混合而配制，所述的赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下为液体，并且因此在直肠中将熔化从而释放药物。所述的物质包括可可脂、蜂蜡以及其他的甘油酯。对于吸入给药，抗病毒剂和COX-2抑制剂可以溶液、干粉或乳油的形式通过气雾喷雾方便地给药。气雾剂可使用压力装置或喷雾器以及适当的推进剂。在压力气雾剂的情形下，剂量单位可通过阀门以输送计量的药量进行控制。用于吸入器的例如，明胶胶囊和药筒，可配制成含粉末基质如乳糖或淀粉。
对于眼用以及耳炎用药，药物组合物可配制成在等张的、pH调节过的灭菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地，为在等张、pH调节过的灭菌盐水中的溶液，带有或不带防腐剂，如苯扎氯铵。或者，为了眼科使用，药物组合物可配制在软膏，如凡士林中。
除了前述的制剂外，抗病毒剂和COX-2抑制剂也可配制成长效(depot)制剂。这种长效制剂可为植入片的形式。抗病毒剂和COX-2抑制剂可与适当的聚合物、疏水物质一起配制，或以微溶衍生物如不限于，微溶盐的形式，用于这种给药途径。
此外，抗病毒剂和COX-2抑制剂可利用缓释系统进行给药。已经确定了多种缓释物质，并且这些物质是本技术领域普通的技术人员所公知的。取决于其化学性质，缓释胶囊可在24小时至长达数天的时间内释放化合物。依据治疗剂的化学性质以及生物稳定性，可以药用其他的策略蛋白稳定性。
在一些实施方案中，抗病毒剂和COX-2抑制剂可局部应用。为了进行局部应用，药物组合物可配制成适当的软膏，抗病毒剂和COX-2抑制剂悬浮或溶解在一或多种载体中。用于本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可配制成适当的洗剂的形式，如悬浮液、乳剂或乳膏剂，活性成分悬浮或溶在一或多种可药用载体中。适当的载体包括但不限于，矿物油、去水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡醇(ceteary alcohol)、2-辛基月桂醇、苄醇和水。
抗病毒剂和COX-2抑制剂可以纳米粒的形式提供。纳米粒特别适于显示低水溶解度的抗病毒剂和COX-2抑制剂，如塞来考昔的局部用药。
包括或基本上由抗病毒剂或COX-2抑制剂组成的纳米粒可根据在先用于制备其他纳米粒形式的药物的任何方法进行制备。在下面所列的专利和公开中，不受限制地、示例性地公开了其他药物的合适的方法，并且这里作为参考文献引入。
授予Violanto & Fischer的美国专利4,826,689；授予Na & Rajagopalan的美国专利5,145,684；美国专利5,298,262；授予Liversidge等的美国专利5,302,401；授予Na & Rajagopalan的美国专利5,336,507；授予Illig & Sarpotdar的美国专利5,340,564；授予Na & Rajagopalan的美国专利5,346,702；授予Hollister等的美国专利5,352,459；授予Lovrecich的美国专利5,354,560；授予June的美国专利5,384,124；美国专利5,429,824；授予Ruddy等的美国专利5,503,723；授予Bosch等的美国专利5,510,118；授予Bruno等的美国专利5,518,187；授予Eickhoff等的美国专利5,518,738；授予DeCastro的美国专利5,534,270；授予Canal等的美国专利5,536,508；授予Liversidge等的美国专利5,552,160；授予Eickhoff等的美国专利5,560,931；授予Bagchi等的美国专利5,560,932；授予Wong等的美国专利5,565,188；授予Wong等的美国专利5,569,448；授予Eickhoff等的美国专利5,571,536；授予Desieno & Stetsko的美国专利5,573,783；授予Ruddy等的美国专利5,580,579；授予Ruddy等的美国专利5,585,108；授予Wong的美国专利5,587,143；授予Franson等的美国专利5,591,456；授予Wong的美国专利5,622,938；授予Bagchi等的美国专利5,662,883；授予Bagchi等的美国专利5,665,331；授予Ruddy等的美国专利5,718,919；授予Wiedmann等的美国专利5,747,001；以及国际专利公开号WO93/25190，WO96/24336、WO97/14407、WO98/35666、WO99/65469、WO00/18374、WO00/27369以及WO00/30615。
本领域的普通技术人员很容易改进那些方法以制备纳米粒形式的抗病毒剂和COX-2抑制剂。例如，COX-2抑制剂的纳米粒可通过碾磨方法，优选地在表面改性剂存在下利用湿法碾磨方法进行制备，表面改性剂可抑制纳米粒一旦制成后的聚集和/或晶体生长。在本发明的另一实施方案中，COX-2抑制剂的纳米粒可通过沉淀方法进行制备，优选地从药物在非水溶剂中的溶液在水性介质中的沉淀的方法。非水溶剂可为液化的，例如，超临界的压力气体。
涉及纳米粒药物组合物的专利和其他文献通常教导较小的药物粒径有利地增加治疗效果发挥的速度，或给药后得到的其他的药效学益处。参见，例如，美国专利5,145,684、5,298,262、5,302,401、5,336,507、5,340,564、5,662,883以及5,665,331。
药物粒径越小，需要研磨或磨碎时间、能量以及劳力。因此，制备较小的粒径成本更高且效率更低。因此，与较大的纳米大小的药物颗粒相比，进行定量生产的时候，较小的纳米-大小的药物颗粒通常明显地更昂贵并且劳力密集。
令人惊奇地，体外和体内中测量发现，具有约450nm～约1000nm重量平均粒径(这里指″亚微米″制剂和粒径)的COX-2抑制剂显示的起效时间以及生物利用度基本上与比较的组合物相等，后者的重量平均粒径为约200～约400nm。与包括重量平均粒径200-400nm的更小的纳米粒的制剂相比，亚微米制剂需要更少的研磨时间和能量。
进一步可以预期，除了节约成本之外，与较小的粒径相比，亚微米还具有其他的一些优点。例如，在超细颗粒易于聚集或不能在体液中分散的情形下，稍大的亚微米粒显示增加的分散性能。
因此，在特别优选的本发明的实施方案中，提供了一种包括治疗有效量的COX-2抑制剂的药物组合物，其中抑制剂以约450nm～约1000nm的D25粒径的固体颗粒存在，并且更优选地约500nm～约900nm；与其他的D25粒径小于400nm的类似组合物相比，所述的组合物提供至少基本上类似的Cmax和/或至多基本上类似的Tmax；和/或与其他的D25粒径大于1000nm类似的组合物相比，提供基本上更大的Cmax和/或基本上更短Tmax。药物组合物也可包括治疗有效量的COX-2抑制剂，其中药物以固体颗粒的形式存在，约25％～100％重量的药物的粒径为约450nm～约1000nm，更优选地约500nm～约900nm。或者，药物组合物可包括治疗有效量的COX-2抑制剂，其中药物以固体颗粒的形式存在，所述的颗粒的重量平均粒径为约450nm～约1000nm，并更优选地约500nm～约900nm；与具有重量平均粒径小于400nm的其他类似组合物相比，所述的组合物提供至少基本上类似的Cmax和/或至多基本上类似的Tmax；和/或与具有重量平均粒径大于1000nm的其他类似的组合物相比，提供基本上更大的Cmax和/或基本上更短的Tmax。对于本发明的目的而言，″重量平均粒径″可认为与D50粒径同义。
本发明的药物组合物可通过任何适当的制药方法进行制备，包括将选择性COX-2抑制剂药物与适当的媒介物混合的步骤。本发明的一种实施方案是这样一种组合物，其包括完全溶于包括可药用的乙二醇醚的液体中的治疗有效量的COX-2抑制剂，例如塞来考昔。在该实施方案中，基本上没有药物以颗粒的形式悬浮在溶剂液体中。
用于本发明的乙二醇醚优选地符合下述通式R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2独立地为氢或C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或苄基，但是R1和R2中只有一个为氢；m为2～5的整数且n为1～20的整数。优选地R1和R2中之一为C1-4烷基且另一个为氢或C1-4烷基；更优选地R1和R2中至少之一为甲基或乙基。优选地m为2。优选地n为1～约4的整数，更优选地为2。
用于本发明组合物的乙二醇醚的分子量通常为约75～约1000，优选地约75～约500，并更优选地约100～约300。重要地，用于本发明组合物中的乙二醇醚必须是可药用的并且必须满足这里规定的其他条件。可用于本发明组合物的乙二醇和乙二醇醚实例，包括但不限于，乙二醇单甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇单苯基醚、乙二醇单苄基醚、乙二醇丁基苯基醚、乙二醇松油基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二乙烯基醚、乙二醇单丁基醚、二乙二醇二丁基醚、二乙二醇单异丁基醚、三乙二醇二甲基醚、三乙二醇单乙基醚、三乙二醇单丁基醚、四乙二醇二甲基醚，以及其混合物。参见例如Flick(1998)IndustrialSolvents Handbook，5th ed.，Noyes Data Corporation，Westwood，NJ。
这里优选的乙二醇醚溶剂为二乙二醇单乙基醚，有时本技术领域指DGME或乙氧基二乙二醇。该物质可以从例如Gattefossé Corporation以商标TranscutolTM销售的物质得到。
本发明的药物组合物可任选地包括一或多种可药用的助溶剂。
适合用于本发明组合物的助溶剂的实例，包括但不限于，上面所列的任何乙二醇醚；N-甲基吡咯烷酮；醇类，例如异丙基醇、甘油、糠醛二醇(glycofurol)、乙醇、十四烷醇以及正丁醇；上面没有列出的乙二醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇以及聚乙二醇如PEG-200、PEG-350、PEG-400、PEG-540和PEG-600，优选PEG-400；油酸以及亚油酸甘油三酸酯，例如大豆油；辛酸/癸酸甘油三酸酯，例如Huls的MiglyolTM812；辛酸/癸酸单-和二甘油酯，例如Abitec的CapfulTMMCM；苯甲酸苄基酯；邻苯二甲酸二乙酯；油酸乙酯；乙酸甘油酯；聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单-和二甘油酯，例如Gattefossé的LabrasolTM；中链甘油三酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；油，例如玉米油、矿物油、棉籽油、花生油、芝麻籽油以及聚氧乙烯(35)蓖麻油，例如BASF的CremophorTMEL；聚氧乙烯甘油基三油酸酯，例如Goldschmidt的TagatTM；以及脂肪酸的低级烷基酯，例如丁酸乙酯、辛酸乙酯以及油酸乙酯。
药物组合物也可包括渗透增强剂。渗透增强剂有助于抗病毒剂和COX-2抑制剂转运通过皮肤。作为与本发明的抗病毒剂和COX-2抑制剂一起使用的适当的渗透增强剂，特别优选萜烯和脂肪醇。其实例包括，但不限于，乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、柠檬醛、二氢香芹醇、二氢香芹酮、neumenthol、异胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟脑、香叶醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯、其异构体、其消旋混合物以及其混合物。脂肪酸也可用作本发明的渗透增强剂。此外，已经发现帕瑞考昔可用作其他COX-2抑制剂的渗透增强剂。可以使用渗透增强剂的组合，只要它们可以有效地将需要量的抗病毒剂和COX-2抑制剂转运到病人。
本发明药物组合物的剂型可为任何通常用于局部给药的剂型，如贴片、带、糊剂、泥敷剂、乳膏剂、泥膏剂或软膏剂，并且根据本技术领域常规的方法进行配制。包含在药物组合物中的抗病毒剂和COX-2抑制剂量基于期望的给药量、抑制剂的特性、渗透增强剂的特性以及将实现的治疗类型。
可用于本发明的非限制性示例性的贴片包括a)衬背层，(b)胶粘层以及c)至少一种抗病毒剂和至少一种COX-2抑制剂，其可加入到胶粘层中或与胶粘层分离。衬背层优选地应当薄并且由软的柔韧材料制成，可随治疗对象的运动改变其形式或形状。其包括非纺织品、纺织品、法兰绒和斯潘德克斯弹性纤维织品，以及这些材料的层压制品和聚乙烯膜、乙烯-乙烯基乙酸酯膜、聚尿烷膜等，以及聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚尿烷膜、铝沉积膜等，或者以其自身的形式或为衍生的复合膜的形式。衬背层可为有孔的以允许扩散或排出湿气，或不能渗透以通过封闭湿气改善皮肤的渗透性。
胶粘层的功能为提供满意的粘附患者皮肤的水平。所述的粘附性可通过一些大分子物质提供。这些大分子物质的实例为明胶、琼脂、海藻酸、甘露聚糖、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、天然橡胶、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲丙烯酸酯、丙烯酸酯-甲丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯共聚物和石油树脂。
这些大分子物质可单独地或以两种或多种的组合形式使用。当天然橡胶用作大分子物质的时候，推荐使用组合物，所述的组合物的组成为30-70％(％重量；下文中使用相同的表述)橡胶成分、30-60％增粘剂树脂、不超过20％软化剂以及0.01-2％抗氧化剂。当苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物用作大分子物质的时候，推荐使用由20-50％所述的共聚物、25-60％增粘剂树脂、5-20％液体橡胶以及0.01-2％的抗氧化剂组成的组合物。
作为上述的增粘剂树脂，可以提及，例如，脂环族饱和的烃石油树脂、松香、松香甘油酯、氢化松香、氢化松香甘油酯、氢化松香季戊四醇酯、香豆酮-茚树脂、聚萜烯、萜烯-酚树脂、环脂肪烃树脂、烷基芳香烃树脂、烃树脂、芳香烃树脂以及酚树脂。抗氧化剂包括，但不限于，二丁基羟基甲苯(BHT)并且软化剂包括，但不限于，液体石蜡以及凡士林。
上述成分通常包含微量的金属杂质，其在储存期间会促进活性试剂的分解并降低膏剂产品的储存稳定性。根据本发明，金属分离剂可加入到粘附基质组合物中，从而所述试剂捕获并控制金属，甚至在膏剂的长期储存过程中也可以相应地避免药理活性成分的促进的分解。用于本发明的金属分离剂包括，在其中，EDTA、多磷酸钾、多磷酸钠、偏磷酸钾、偏磷酸钠、二甲基乙二肟、8-羟基喹啉、次氮基三乙酸、二羟基乙基氨基乙酸、葡糖酸、柠檬酸以及酒石酸。这些试剂推荐的用量为0.01-2％。
粘附基质制剂成分应该以下述相对量使用，该量能提供满意的粘附性质(粘性、粘附强度、粘合强度)以及满意的皮肤吸收，这些都是最终的剂型制剂所必要的性质。基于这种观点，可以确定上述每种成分的允许的加入水平。
抗病毒剂和COX-2抑制剂可以溶解的或固体的形式存在。如果活性试剂是固体形式，有利地使用小粒径，例如如上所述的微粉化粉末或纳米粒。可加入适当的溶剂和/或渗透增强剂以改善活性试剂的转运。组合成分应基于控制药物释放以及抑制皮肤刺激的考虑而进行适当的选择。在实施本发明的过程中，可加入皮肤刺激减轻剂，如维生素E、乌拉尔甘草次酸或苯海拉明。粘附制剂在支持物上的展开量，有或没有加入的活性试剂，一般地应为但不限于，10-2000g/m2。
本发明的独特特征是剂型可以设计成使药物渗透皮肤以将药物有效的量的药物输送到靶标位点如真皮、表皮、皮下和关节器官和组织，同时保持药物的全身水平不大于药物有效的水平，优选地全身水平小于药物有效的水平。
在另一个本发明的实施方案中，剂型可进行局部给药以释放足量的抗病毒剂和COX-2抑制剂，以全身血浆水平达到或高于治疗有效的浓度以实现药物的全身治疗。
COX-2抑制剂和抗病毒剂的组合在治疗PV中的效果COX-2抑制剂和抗病毒剂的组合治疗PV的效果可通过本技术领域公知的数种模型进行确证。例如Christensen等在Virology.269(2)451-61(2000)中描述的兔口部乳头瘤病毒模型；Nicholls等在Virology.265365-374(1999)中讨论的犬口部乳头瘤病毒模型；McBride等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.97，5534-5539(2000)中描述的牛乳头瘤病毒模型；Kreider等在Virology177415-417(2000)中，Bonnez等在Virology 197455-458(1993)中，以及Brandsma等在J.Virol.692716-2721(1995)中讨论的利用人组织碎片植入在小鼠中的异种移植小鼠模型；Sterling等在J Virol，646305-7(1990)中描述的利用人细胞植入在小鼠中的异种移植小鼠模型；Lobe等在AntiviralResearch，4057-71(1998)，以及Pawellek等在Antimicrob.AgentsChemother.451014-1021.(2001)中讨论的利用动物组织碎片植入小鼠中的异种移植小鼠模型；Ostrow等在PNAS 878170-8174中描述的非人灵长类乳头瘤病毒模型，以及下面描述的局部棉尾兔乳头瘤病毒动物模型。
本发明将通过下述实施例进行更充分地描述，但不限于这些实施例。
实施例作为测量COX-2抑制剂的皮肤药物渗透特性的一种方法，准备Franz扩散池，利用尸体皮肤作为膜并且1％Tween 80溶液作为接受相。冷冻尸体皮肤在室温下解冻，并且用20mm打空机打孔。Franz扩散池的接受室加满1％Tween 80溶液并且将扩散池保持在32℃。6％聚乙二醇-20-油基醚也适合的用作接受液体。将皮肤安装在接受器上，用杯子覆盖并用夹子固定。从接受液体中去除空气气泡，并使其平衡30分钟。将根据本发明的COX-2药物组合物与尸体皮肤接触，并且用高效液相测定在24小时期间渗透过尸体皮肤的药物量。
测试例1用70％乙醇水溶液、乙醇、分子量为400的聚乙二醇以及丙二醇作为渗透增强剂配制塞来考昔的药物饱和溶液构成的药物组合物，并将其作为上述讨论的Franz扩散池的测试组合物，以确定通过皮肤的药物流量。结果显示在表1中。
测试例2伐地考昔药物组合物按照测试例1中同样的方式进行配制，并且用同样的方式测量穿过尸体皮肤的药物流量。结果也显示在表1中。
表1
测试例3含帕瑞考昔作为COX-2抑制剂的药物组合物用70％乙醇水溶液配制，并按照前述测试例同样的方法测试其输送药物穿过尸体皮肤的能力。在表2中显示了塞来考昔、伐地考昔和帕瑞考昔药物组合物的溶解度以及皮肤流量，以进行比较。
表2
测试例4制备塞来考昔、伐地考昔和帕瑞考昔的含5％油醇和3％麝香草酚的药物组合物。测试这些组合物增强的皮肤渗透特性。结果显示在表3中。
表3
测试例5利用水、乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇以及麝香草酚的不同组合作为溶媒和皮肤渗透增强剂配制伐地考昔的药物组合物。测试组合物中的伐地考昔溶解度以及组合物输送伐地考昔透过尸体皮肤膜的能力。结果显示在表4中。
表4
测试例6制备塞来考昔和伐地考昔的溶液和凝胶药物组合物并测试其皮肤渗透特<p>表1
现在参考图4，该图描述了根据本发明的一个实施方式的具有故障指示信息域的以太网AIS帧400，可用来在网络环境中传输关于远程接入链路的接入链路故障指示。该AIS帧400拥有多个域，例如目的和源MAC地址402和404，虚拟LAN(VLAN)以太类型406，VLAN标签408，OAM以太类型410和OAM等级域412，连同版本域414以及保留域416。此外，虽然未在图4中示出，例如前同步码、后同步码、循环冗余校验(CRC)等各域也可以包括在AIS帧400中。操作码418和多个特定操作码可选类型长度值(TLV)域420包括在AIS帧400中，用于提供故障指示信息。
如图所示，可选TLV域420可以包括多个子域，AIS固定域422、AIS标志424、端口ID TLV 426、机架(chassis)ID TLV 428以及用于另外可选TLV的子域430。“故障位置”可分别通过端口ID TLV426和机架ID TLV 428的内容来指定。在一个实施中，这些域存在于包括端口ID和机架ID的IEEE 801.1ab MAC服务接入点(MSAP)TLV中。
AIS固定域422和AIS标志424之间进一步的区别引出序列号域<p>如表1～6中所示，通过局部应用COX-2抑制剂可有效地对病人给药。此外，出乎意料地帕瑞考昔可用作渗透增强剂并增加选择性COX-2药物透过皮肤的透皮转运。
棉尾兔模型在家兔中将病毒颗粒或分离的病毒DNA接种有搔痕的皮肤部位诱导兔乳头瘤。由于活病毒颗粒难以得到，我们利用制备的分子克隆的病毒DNA，并按照下述方法对兔进行注射。
CRPV感染性克隆。棉尾兔乳头瘤病毒(CRPV)的感染性克隆，称为CRPV-pLA2的E.coli HB101，从American Type Culture Collection(ATCC)，Manassas，Virginia购得。从棉尾兔乳头瘤病毒Washington B株上克隆得到7.8kbCRPV插入片段(Nasseri 1987)。将CRPV基因组插入在pLA2的SalI位点，得到11.3kb的重组质粒，称为CRPV-pLA2(Nasseri 1989)。
质粒的分离。将含CRPV-pLA2的E.coli HB101利用含100Fg/ml氨苄西林的LB Broth(Gibco-BRL)进行重建。将一滴重建的培养物转移到LB琼脂上(Gibco-BRL)+100μg/ml氨苄西林并划痕分离。将板在37℃培养过夜。第二天，从板上挑出单一菌落，并分离划痕到第二块LB琼脂板+100μg/ml氨苄西林上。将此过程重复三次，以确保只分离那些在CRPV-pLA2质粒上含氨苄西林抗性基因的细菌细胞。然后挑选一个良好分离的E.coli HB101菌落，并转移到2ml LB肉汤+100μg/ml氨苄西林中。将培养液在持续混合下在37℃培养6小时。然后将对数期的培养物转移到2升的含500ml LB肉汤+100μg/ml氨苄西林的Erlenmeyer培养瓶中并在37℃以150rpm振荡过夜。第二天，将浑浊的培养液转移到多个250ml Nalgene离心瓶中，并在Sorval GSA转子中在6000×g在4℃离心15分钟。弃去上清夜，并用Qiagen′s EndoFree Plasmid MaxiKit按照厂家的说明从各个细菌沉淀中提取质粒DNA。将纯化的CRPV-pLA2DNA重新悬浮在无内毒素的TE缓冲液，pH8.0中。利用UV分光光谱仪测定质粒浓度并通过琼脂糖凝胶分析纯度。
基因枪步骤。纯化超螺旋的质粒，并以1μg DNA∶0.5mg金的比率，在0.1M亚精胺以及2.5M CaCl2在20℃孵育10分钟将其沉淀到金粒上(平均直径1.6μm)。DNA-包被的金粒在12000rpm沉淀30秒，用100％乙醇洗涤三次，并以2μg DNA/mg金/ml乙醇浓度重新悬浮。将DNA-金-乙醇悬浮液导入到22″截面的Tefzel管(1/8″外径，3/32″内径)(McMaster-Carr，Elmhurst，IL)中。使微粒沉降在管的底部，并用蠕动泵除去乙醇。然后将管在装置(BioRad，Inc.)中在20rpm旋转30秒，该装置设计用来将金均匀地分布在管的内壁。持续旋转直至DNA-金在250ml/分钟的连续氮气流下干燥。将管切成1/2″长度以得到含1μg DNA/0.5mg金的′子弹(shots)′。将子弹装填到氦-驱动的HeliosGene Delivery Device(BioRad，Inc.)的具有12-室的桶中。
兔模型。使用雌性New Zealand白(NZW)兔，每只重2-3kg。可以随意饮水并取食高纤维兔食品。进行病毒DNA接种的时候，通过施用盐酸氯胺酮(Ketaset_，100mg/ml)以及赛拉嗪(Anased_，20mg/ml)的混合物将兔麻醉。将兔的两腹侧毛剃去，并用NareTM，一种脱毛剂去除残留毛。利用Helios基因枪以400psi压力将在载体金粒上的CRPV-pLA2菌落注射到麻醉兔的表皮中。由于皮肤内和皮肤上存在金粒，接种的皮肤位点呈不同程度的红色以及一定程度的棕色色彩。我们在每边侧腹接种三个位点，每只兔总共有6个位点。依据实验设计，接种位点每周检查一次，共检查8-16周。记录单个接种位点的ruhe数以及乳头瘤大小。
注射后，立即通过皮肤表面的红色和微量金的外部区域可以识别出靶位点。在每只兔上注射6个皮肤位点，并且最早在接种后16-18天，接种位点显示小的粉红色结(每个位点约～10个结)，每个结的直径约1mm。以350和400p.s.i接种的位点之间的乳头瘤形成速率没有差别。在一个实验中，在所有四只兔中接种的所有24位点(100％)形成了乳头瘤，在接种后第四周，平均每个位点有10个乳头瘤(240个乳头瘤/24位点)。类似的发现在第二组研究中也观察到了。在接种后第4周，总损伤面积为约10-100mm2并且到第8周增加到50-500mm2，且到接种后第16周增加到～5000mm2。在这两组研究中，在不同的动物之间以及在相同动物的6个位点中，我们都观察到产生疣的大小的显著变化。我们注意到较早与另外一些动物相比，一些动物中疣出现较早并且生长更快。由于我们使用的不是饲养(out-bred)的兔，这种的反应变化可能源自在临床中影响疣发展的已知的宿主免疫状况。到接种后第4周，在多数动物中可以粗略地识别出乳头瘤。长达约7周后，在一些接种位点可以观察到几种其他损伤。
安乐死时收集的损伤的组织学评价揭示病毒乳头瘤的典型特征，包括增生、棘层肥厚、角化不全和细胞中空(数据未显示)。通过福尔马林-固定的组织样品的染色的原位杂交证实CRPV DNA的存在。从乳头瘤中提取DNA，并通过聚合酶链式反应(PCR)利用CRPV引物CR986C(5′-GCT ATC CTG TGCGCA GGG C-3′)以及CR1440N(5′-GGT TGT CAC AGT CTA AAC AGT CC-3′)进行扩增，该对引物跨越CRPV E7-E1基因的455bp区域。利用这种PCR分析方法，在从所有乳头瘤生长阶段收集的乳头瘤样品中检测到CRPV DNA(数据未显示)。
COX-2表达。COX-2蛋白由于刺激前列腺素E2的合成，在炎症以及细胞增殖中发挥重要的作用。乳头瘤病毒感染的关键特征是病毒诱导的增生，其与病毒干扰正常细胞周期的调节的能力有关。COX-2的促进生长性质可能涉及病毒诱导的异常的细胞生长和发育的致病机制。除了宿主响应感染的作用外，一些乳头瘤病毒蛋白也可促进了疣组织中COX-2的过分表达。例如，一些病毒蛋白可直接地导致COX-2的过分表达。对于乳头瘤病毒，两种蛋白，E6和E7，已知可以改变宿主细胞的成熟和生长，导致上皮增生和乳头瘤的形成。PV E6的一种作用是结合并随后通过泛素蛋白水解途径降解肿瘤抑制蛋白p53。在其多种功能中，已知p53可以抑制COX-2基因的表达。因此，通过消除或者降低p53的功能，E6蛋白可间接地诱导感染组织中COX-2的表达。尽管没有进行充分的阐释，E7蛋白也导致COX-2的表达，通过激活转录因子AP-1家族从而导致COX-2转录的激活。
除了这些观察，还没有关于COX-2在乳头瘤病毒感染细胞或组织中表达的报道。进行了考察从CRPV感染兔收集的乳头瘤组织中的COX-2表达的研究。将福尔马林固定的切片利用羊抗-大鼠COX-2抗体进行COX-2蛋白染色，然后用链亲和素-HRP以及DAB底物检测步骤(DAKO)。图1显示COX-2免疫反应性主要位于粒状和棘状层中的细胞。重要的是，已知这些表皮层是病毒DNA复制的位点。但是，也有证据表明COX-2存在于基底层和血管内皮细胞中。在所有的标记细胞中，COX-2免疫反应性的细胞内分布位于核周以及细胞质。在各个生长阶段的疣样品中检测到COX-2蛋白，表明COX-2在早期(3-4周)以及晚期(24周)的疣生长中表达。这种观察暗示在疣发病机理中COX-2过分表达是一种早期的并且持续的事件。除了证实COX-2蛋白在兔疣中的存在以外，图2显示了COX-2在人乳头瘤病毒感染细胞以及从小鼠模型得到的细胞移植物中的存在。COX-2可能以多种途径促进上皮增生和疣形成，包括刺激细胞生长、抑制免疫细胞、抑制细胞凋亡以及促进血管生成。
治疗方案。将测试动物分为由非治疗组、载体(vehicle)对照组或安慰剂对照组以及药物治疗组组成的若干组。载体对照组由局部制剂的惰性成分组成，但是没有药物，即含COX-2抑制剂和抗病毒剂的组合物。动物用药物制剂的局部用药形式每天给药一次，给药四周，治疗起始自接种后的不同时间点。计量的局部用药制剂直接任意地用于各接种位点。处理后，给每只动物放上颈圈1-2小时以防止其舔目标皮肤位点。治疗结束后，依据实验设计，将动物继续饲养2-4周。
药物效果评价。利用数字测径器每周测量一次乳头瘤的生长。测量得到长度、宽度、高度。通过将各疣的长度、宽度、高度相乘计算出乳头瘤体积并以mm3表示。对于每一只动物，可将各侧腹的疣大小相加以得到单一值的总疣体积。对于各个动物，可通过将治疗动物的疣体积与载体或安慰剂动物相比，确定组合治疗的药物效果。在显示了全部疣退化的动物中，药物效果也可记录为治疗动物的有疣皮肤位点与载体或安慰剂动物的百分比。此外，具体的COX-2抑制剂和抗病毒剂，以及各种成分在药物组合物中的用量可以通过比较多种组合物的记录的效果而确定，每种组合物具有不同的活性成分和/或活性成分用量。
不需要进一步的详细描述，可以相信，本领域的普通技术人员利用上述描述，可以将本发明实施至最完善的程度。前面详细描述只是为了清楚地理解，并且不应该理解为本发明的必要的限制，因为在本发明范围内的改进对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。
权利要求
1.一种治疗乳头瘤病毒(PV)的方法，包括向需要治疗PV的哺乳动物施用治疗有效量的环加氧酶-2同功酶(COX-2)抑制剂或其可药用盐以及治疗有效量的抗病毒剂或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中有效量的COX-2抑制剂以及抗病毒剂对哺乳动物局部给药。
3.权利要求1的方法，其中包括作为药物组合物组分的COX-2抑制剂和抗病毒剂，该药物组合物中还包括渗透增强剂。
4.权利要求1或3的方法，其中COX-2抑制剂为具有式III结构的化合物 其中A为取代基，选自部分不饱和的或不饱和的杂环基以及部分不饱和或不饱和的碳环；其中R1为选自杂环、环烷基、环烯基以及芳基的至少一个取代基，其中R1在可取代的位置任选被一或多个选自下列的取代基取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基以及烷硫基；其中R2为甲基或氨基；以及其中R3为选自下列的基团氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可药用盐。
5.权利要求4的方法，其中COX-2抑制剂化合物为塞来考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、罗非考昔(A-24)、艾托考昔(A-25)、JTE-522(A-26)或帕瑞考昔(A-27)。
6.权利要求5的方法，其中COX-2抑制剂为选自塞来考昔、伐地考昔和帕瑞考昔中的至少一种。
7.权利要求1的方法，其中COX-2为选自下列的化合物
8.权利要求1的方法，其中COX-2抑制剂选自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亚甲基]-二氢-呋喃-2-酮；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚满-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，钠盐；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-4(5H)-噻唑酮或达布非酮；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]二氢-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]-吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其异构体、可药用盐、酯或前药。
9.权利要求1的方法，其中COX-2抑制剂具有下式结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中R16为甲基或乙基；R17为氯或氟；R18为氢或氟；R19为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R20为氢或氟；以及R21为氯、氟、三氟甲基或甲基，条件是当R16为乙基且R19为H的时候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
10.权利要求1的方法，其中COX-2抑制剂具有下式的结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中X为O或S；J为碳环或杂环；R22为NHSO2CH3或F；R23为H、NO2或F；以及R24为H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
11.权利要求1的方法，其中COX-2抑制剂具有下式的结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中T和M独立地为苯基、萘基、衍生自包含5～6员并具有1～4个杂原子的杂环的基团或衍生自具有3～7碳原子的饱和烃环的基团；Q1、Q2、L1或L2独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、三氟甲基或具有1～6个碳原子的低级甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一个位于对位且为-S(O)n-R，其中n为0、1或2且R为具有1～6个碳原子的低级烷基或具有1～6个碳原子的低级卤代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2为亚甲基二氧基；或L1和L2为亚甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、具有1～6个碳原子的低级卤代烷基、或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基团；或，R25和R26为O；或，R27和R28为O；或，R25、R26与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环；或，R27、R28与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环。
12.权利要求3的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、柠檬醛、二氢香芹醇、二氢香芹酮、neumenthol、异胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟脑、香叶醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔的化合物。
13.权利要求12的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
14.权利要求13的方法，其中渗透增强剂包括帕瑞考昔。
15.权利要求4的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1、3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、柠檬醛、二氢香芹醇、二氢香芹酮、neumenthol、异胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟脑、香叶醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯、以及帕瑞考昔的化合物。
16.权利要求15的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
17.权利要求16的方法，其中渗透增强剂包括帕瑞考昔。
18.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂在药物组合物中的量为0.05-10wt.％。
19.权利要求1的方法，其中COX-2抑制剂为药物组合物的组分，该药物组合物还包括下式的乙二醇醚R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2独立地为氢或C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或苄基，R1和R2中只有一个为氢；m为2～5的整数且n为1～20的整数。
20.权利要求1的方法，其中至少25％重量的COX-2抑制剂为粒径为约450～900nm的纳米粒的形式。
21.权利要求15的方法，其中至少50％重量的COX-2抑制剂为粒径为约450～900nm的纳米粒的形式。
22.权利要求16的方法，其中至少75％重量的COX-2抑制剂为粒径为约450～900nm的纳米粒的形式。
23.一种治疗PV的方法，包括局部应用包括COX-2抑制剂和抗病毒剂的药物组合物，二者的浓度使得在感染PV的组织中足以得到治疗有效量的COX-2抑制剂和抗病毒剂。
24.权利要求23的方法，其中COX-2抑制剂为具有式III结构的化合物 其中A为取代基，选自部分不饱和的或不饱和的杂环基以及部分不饱和或不饱和的碳环；其中R1为选自杂环、环烷基、环烯基以及芳基的至少一个取代基，其中R1在可取代的位置任选被一或多个选自下列的取代基取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基以及烷硫基；其中R2为甲基或氨基；以及其中R3为选自下列的基团氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可药用盐。
25.权利要求24的方法，其中COX-2抑制剂化合物为塞来考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、罗非考昔(A-24)、艾托考昔(A-25)、JTE-522(A-26)或帕瑞考昔(A-27)。
26.权利要求25的方法，其中COX-2抑制剂为选自塞来考昔、伐地考昔和帕瑞考昔中的至少一种。
27.权利要求23的方法，其中COX-2为选自下列的化合物
28.权利要求23的方法，其中COX-2抑制剂选自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亚甲基]-二氢-呋喃-2-酮；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚满-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，钠盐；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-4(5H)-噻唑酮或达布非酮；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]二氢-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其异构体可药用盐、酯或其前药。
29.权利要求23的方法，其中COX-2抑制剂具有下式结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中R16为甲基或乙基；R17为氯或氟；R18为氢或氟；R19为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R20为氢或氟；以及R21为氯、氟、三氟甲基或甲基，条件是当R16为乙基且R19为H的时候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
30.权利要求23的方法，其中COX-2抑制剂具有下式的结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中X为O或S；J为碳环或杂环；R22为NHSO2CH3或F；R23为H、NO2或F；以及R24为H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
31.权利要求23的方法，其中COX-2抑制剂具有下式的结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中T和M独立地为苯基、萘基、衍生自包括5～6员并具有1～4个杂原子的杂环的基团、或衍生自具有3～7碳原子的饱和烃环的基团；Q1、Q2、L1或L2独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、三氟甲基或具有1～6个碳原子的低级甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一个位于对位且为-S(O)n-R，其中n为0、1或2且R为具有1～6个碳原子的低级烷基或具有1～6个碳原子的低级卤代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2为亚甲基二氧基；或L1和L2为亚甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、具有1～6个碳原子的低级卤代烷基、或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基团；或，R25和R26为O；或，R27和R28为O；或，R25、R26与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环；或，R27、R28与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环。
32.权利要求29的方法，其中R16为乙基。
33.权利要求29的方法，其中R21为甲基。
34.权利要求23的方法，其中药物组合物包括渗透增强剂。
35.权利要求34的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、柠檬醛、二氢香芹醇、二氢香芹酮、neumenthol、异胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟脑、香叶醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔的化合物。
36.权利要求35的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
37.权利要求36的方法，其中渗透增强剂包括帕瑞考昔。
38.权利要求23的方法，其中选择性COX-2抑制剂在药物组合物中的量为0.05-10wt.％。
39.权利要求23的方法，其中COX-2抑制剂为药物组合物的组分，该药物组合物还包括下式的乙二醇醚R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2独立地为氢或C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或苄基，R1和R2中只有一个为氢；m为2～5的整数且n为1～20的整数。
40.权利要求23的方法，其中至少25％重量的COX-2抑制剂为粒径为约450～900nm的纳米粒的形式。
41.权利要求40的方法，其中至少50％重量的COX-2抑制剂为粒径为约450～900nm的纳米粒的形式。
42.权利要求41的方法，其中至少75％重量的COX-2抑制剂为粒径为约450～900nm的纳米粒的形式。
43.权利要求1或23的方法，其中抗病毒剂为鬼臼脂、核苷类似物、免疫调节剂、反义寡核苷酸、预防性疫苗或治疗性疫苗。
44.权利要求43的方法，其中抗病毒剂为鬼臼脂、核苷类似物或免疫调节剂。
45.权利要求44的方法，其中抗病毒剂为鬼臼脂。
46.权利要求45的方法，其中鬼臼脂为普达非洛或鬼臼毒素。
47.权利要求44的方法，其中抗病毒剂为核苷类似物。
48.权利要求47的方法，其中核苷类似物选自阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、BVDU、broavir、HPMPA、FIAC、FIAU、西多福韦、齐多夫定、扎西他滨、地达诺新、拉米夫定、司他夫定、阿糖腺苷、利巴韦林以及膦甲酸。
49.权利要求48的方法，其中核苷类似物选自阿糖腺苷、利巴韦林以及西多福韦。
50.权利要求44的方法，其中抗病毒剂为免疫调节剂。
51.权利要求50的方法，其中免疫调节剂为咪喹莫特。
52.一种药物组合物，包括治疗有效量的COX-2抑制剂或其可药用盐以及治疗有效量的抗病毒剂或其可药用盐。
53.权利要求52的药物组合物，还包括渗透增强剂。
54.权利要求52的药物组合物，其中COX-2抑制剂为具有式III结构的化合物 其中A为取代基，选自部分不饱和的或不饱和的杂环基以及部分不饱和或不饱和的碳环；其中R1为选自杂环、环烷基、环烯基以及芳基的至少一个取代基，其中R1在可取代的位置任选被一或多个选自下列的取代基取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基以及烷硫基；其中R2为甲基或氨基；以及其中R3为选自下列的基团氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可药用盐。
55.权利要求54的方法，其中COX-2抑制剂化合物为塞来考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、罗非考昔(A-24)、艾托考昔(A-25)、JTE-522(A-26)或帕瑞考昔(A-27)。
56.权利要求55的方法，其中COX-2抑制剂为选自塞来考昔、伐地考昔和帕瑞考昔中的至少一种。
57.权利要求52的方法，其中COX-2为选自下列的化合物
58.权利要求52的方法，其中COX-2抑制剂选自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亚甲基]-二氢-呋喃-2-酮；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚满-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，钠盐；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-4(5H)-噻唑酮或达布非酮；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]二氢-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其异构体可药用盐、酯或其前药。
59.权利要求52的方法，其中COX-2抑制剂具有下式结构 或其异构体、可药用盐、酯或其前药；其中R16为甲基或乙基；R17为氯或氟；R18为氢或氟；R19为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R20为氢或氟；以及R21为氯、氟、三氟甲基或甲基，条件是当R16为乙基且R19为H的时候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
60.权利要求52的方法，其中COX-2抑制剂具有下式的结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中X为O或S；J为碳环或杂环；R22为NHSO2CH3或F；R23为H、NO2或F；以及R24为H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
61.权利要求52的方法，其中COX-2抑制剂具有下式的结构 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中T和M独立地为苯基、萘基、衍生自包括5～6员并具有1～4个杂原子的杂环的基团、或衍生自具有3～7碳原子的饱和烃环的基团；Q1、Q2、L1或L2独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、三氟甲基或具有1～6个碳原子的低级甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一个位于对位且为-S(O)n-R，其中n为0、1或2且R为具有1～6个碳原子的低级烷基或具有1～6个碳原子的低级卤代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2为亚甲基二氧基；或L1和L2为亚甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28独立地为氢、卤素、具有1～6个碳原子的低级烷基、具有1～6个碳原子的低级卤代烷基、或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基团；或，R25和R26为O；或，R27和R28为O；或，R25、R26与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环；或，R27、R28与其相连的碳原子一起形成具有3～7个碳原子的饱和烃环。
62.权利要求53的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、柠檬醛、二氢香芹醇、二氢香芹酮、neumenthol、异胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟脑、香叶醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔的化合物。
63.权利要求62的方法，其中渗透增强剂包括选自乙醇、异丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
64.权利要求63的方法，其中渗透增强剂包括帕瑞考昔。
65.权利要求52的方法，其中选择性COX-2抑制剂在药物组合物中的量为0.05-10wt.％。
66.权利要求52的方法，其中选择性抗病毒剂在药物组合物中的量为0.05-10wt.％。
67.权利要求52的方法，其中还包括下式的乙二醇醚R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2独立地为氢或C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或苄基，R1和R2中只有一个为氢；m为2～5的整数且n为1～20的整数。
68.权利要求52的药物组合物，其中抗病毒剂为鬼臼脂、核苷类似物、免疫调节剂、反义寡核苷酸、预防性疫苗或治疗性疫苗。
69.权利要求68的药物组合物，其中抗病毒剂为鬼臼脂、核苷类似物或免疫调节剂。
70.权利要求69的药物组合物，其中抗病毒剂为鬼臼脂。
71.权利要求70的药物组合物，其中鬼臼脂为普达非洛或鬼臼脂。
72.权利要求69的药物组合物，其中抗病毒剂为核苷类似物。
73.权利要求72的药物组合物，其中核苷类似物选自阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、BVDU、broavir、HPMPA、FIAC、FIAU、西多福韦、齐多夫定、扎西他滨、地达诺新、拉米夫定、司他夫定、阿糖腺苷、利巴韦林以及膦甲酸。
74.权利要求73的药物组合物，其中核苷类似物选自阿糖腺苷、利巴韦林以及西多福韦。
75.权利要求69的药物组合物，其中抗病毒剂为免疫调节剂。
76.权利要求75的药物组合物，其中免疫调节剂为咪喹莫特。
全文摘要
本发明提供了用于治疗乳头瘤病毒的组合治疗。
文档编号A61K31/522GK1697654SQ03805721
公开日2005年11月16日 申请日期2003年1月10日 优先权日2002年1月10日
发明者张广德 申请人:法马西亚和厄普乔恩公司