制备旋光亚砜衍生物的方法

专利名称：制备旋光亚砜衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备具有CCR5拮抗作用的旋光亚砜衍生物或其盐的工业有利的方法。
背景技术：
现有技术通常，在制备旋光亚砜衍生物的方法中，除特别情况下，通常采用借助于手性柱的分离方法。然而，由于该方法需要专用设备，例如SMB(模拟移动床)，它在相关工业中的应用是不太合适的。
现有技术公开与本发明相关的现有技术文献如下[专利文献1]WO96/01267[专利文献2]WO99/32468[专利文献3]WO99/32100[专利文献4]WO00/10965[专利文献5]WO00/37455[专利文献6]WO00/68203[专利文献7]WO00/76993 GB专利1579270[专利文献9]JP62-265270A[专利文献10]JP2002-521408A[专利文献11]WO01/46203A[非专利文献1]Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，Volume 96，第5698-5703页(1999年5月)本发明所要解决的问题本发明通过酰化在分子中带有氨基的旋光亚砜衍生物，而不引起副反应，例如外消旋作用和Pummerer重排，提供工业有利的制备旋光亚砜衍生物或其盐的方法。

发明内容
本发明人对具有CCR5拮抗作用的旋光亚砜衍生物或其盐的制备方法进行了广泛研究，结果他们发现制备旋光亚砜衍生物或其盐，而不引起副反应，例如外消旋作用和Pummerer重排的工业有利的方法。
即本发明涉及(1)制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法 其中R1表示表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R3表示任选取代的5-或6-元环；R4表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烷氧基或卤素原子；R5表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基，任选取代的磺酰基，酯化或酰氨化羧基或任选取代的酰基；X表示键或含有由1-4个原子构成的直链部分的二价基团；环A表示苯环，它可以被卤素原子，可以被卤素原子取代的C1-4烷基或可以被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代；m是1-5的整数；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；*1表示手性中心；带有*1的SO部分表示手性亚砜基团，该方法包括使式(II)表示的旋光化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的，与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应 其中每个符号是如上定义的；(2)制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法，包括使式(XIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；
*2表示手性中心；和其他符号是如上定义的，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和其他符号是如上定义的，与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应；(3)式(II)表示的旋光化合物或其盐；(4)上述(3)中所述的旋光化合物或其盐，其中每个R1和R2表示C1-6烷基，和n表示1或2；(5)上述(3)中所述的旋光化合物或其盐，其中R1表示C1-6烷基，p表示0；n表示1，和 表示 (6)制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法，其包括使用式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物进行复分解反应；(7)式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物；(8)上述(7)所述的旋光化合物，其中每个R1和R2表示C1-6烷基，n表示1或2，和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基；(9)上述(7)所述的旋光化合物，其中R1表示C1-6烷基，p表示0；n表示1； 表示 和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基；(10)制备式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物的方法，包括使式(IX)表示的化合物或其盐
其中每个符号是如上定义的，用式(XIIa)或式(XIIb)表示的旋光酸进行旋光拆分 其中每个符号是如上定义的， 其中每个符号是如上定义的；(11)制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法，包括在式(XIIa)表示的相对于轴不对称的旋光酸存在下氧化式(X)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的，或在式(XIIc)表示的相对于轴不对称的旋光酸存在下氧化式(X)表示的化合物或其盐 (12)式(IX)表示的化合物或其盐；(13)制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法，包括使式(VIII)表示的化合物 其中R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，和其他符号是如上定义的，或其盐进行脱保护反应；(14)制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法，包括氧化式(X)表示的化合物或其盐；(15)式(VIII)表示的化合物或其盐；(16)制备式(VIII)表示的化合物或其盐的方法，包括氧化式(VII)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的；(17)式(VII′)表示的化合物或其盐 其中R2′表示卤素原子，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基，和其他符号是如上定义的；(18)制备式(VII)表示的化合物或其盐的方法，包括使式(V)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的，与式(VI)表示的化合物或其盐反应
其中Y表示卤素原子或式-OSO2-R9表示的基团，其中R9表示低级烷基或任选取代的芳基，和其他符号是如上定义的；(19)式(X′)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的；和(20)制备式(X)表示的化合物或其盐的方法，其包括使式(IV)表示的化合物或其盐 其中环A是如上定义的，与式(VI)表示的化合物或其盐反应。
发明详述下文将详细解释本发明。
作为环A取代基的卤素原子包括，例如氟，氯和溴；可以被卤素原子取代的C1-4烷基包括，例如，甲基，乙基，三氟甲基和三氟乙基；可以被卤素原子取代的C1-4烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基和三氟乙氧基。
由R1表示的任选取代的脂族烃基包括任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基和任选取代的环烯基。
在任选取代的烷基中的烷基包括直链或支链C1-10烷基，例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级C1-6烷基；在任选取代的烯基中的烯基包括，例如，包含1-5个双键的直链或支链C2-10烯基，例如，C1-10烯基，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基和癸烯基，优选低级C1-6烯基；在任选取代的炔基中的炔基包括，例如，包含1-5个三键的直链或支链C2-10炔基，例如，C1-10炔基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基，优选低级C1-6炔基。在任选取代的烷基，任选取代的烯基或任选取代的炔基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，任选取代的羟基(例如羟基，C1-4烷氧基等)，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，吡咯烷，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在任选取代的环烷基中的环烷基包括，例如，C3-7环烷基等，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，和在任选取代的环烯基中的环烯基包括，例如，C3-7环烯基等，例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。在任选取代的环烷基和任选取代的环烯基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在R1表示的任选取代的芳基中的芳基包括5-或6-元碳环-或杂环芳基，例如苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和三唑基；和稠合杂环芳基，例如苯并呋喃，吲哚，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，喹喔啉，二氮杂萘，喹唑啉，噌啉，咪唑并吡啶。在芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
可包含在由R1表示的“任选取代的芳基”的“芳基”中的“取代基”优选包括，尤其是，卤素原子，任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，可以被羟基或氰基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羟基C1-4烷基，氰基C1-4烷基等)，可以被任选酯化或酰氨化的羧基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氨基甲酰基C1-4烷基，单-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，吡咯烷基羰基C1-4烷基，哌啶子基羰基C1-4烷基，吗啉代羰基C1-4烷基，硫代吗啉代羰基C1-4烷基等)，任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，卤素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基和1或2个低级(C1-4)烷基，和更优选任选卤代的低级(C1-4)烷基。
由R2表示的“任选取代的烷基”，“任选取代的环烷基”和“任选取代的芳基”如R1所定义。
在由R2表示的任选取代羟基中的取代基包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)可以被取代和可含有杂原子的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；饱和5-或6-元含有1-2个杂原子的杂环基团，例如四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基和四氢硫代吡喃基(优选四氢吡喃基等)；等)；(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；(6)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，和C1-4烷基磺酰基，例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；和(7)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的芳烷基，(6)任选取代的酰基，和(7)任选取代的芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等，优选任选卤代的C1-4烷氧基)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，可以被取代的5-或6-元芳香杂环[例如含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-或6-元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪和三唑；可包含在杂环中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，硫羟基，氨基，羧基，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。]在由R2表示的任选取代的硫羟基中的取代基与如上所述的“在任选取代的羟基中的取代基”相同。其中优选包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(3)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；和(4)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的芳烷基和(4)任选取代的芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选取代的氨基中的取代基包括可含有1-2个与如上所述的在“任选取代的羟基”中的相同取代基的氨基。其中优选包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，和C1-4烷基磺酰基，例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；和(6)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的酰基，和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选取代的氨基中，氨基的取代基可互相键合以形成环氨基(例如，由构成5-或6-元环，例如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑的氮原子除去一个氢原子形成的，在氮原子上有键的环氨基)。环氨基可带有取代基，所述取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选取代的酰基包括(1)氢；(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(6)任选取代的5-至6-元单环芳基(例如，苯基，吡啶基等)等与羰基或磺酰基键合形成的基团，(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环庚烷羰基，巴豆酰基，2-环己烯羰基，苯甲酰基，烟酰基，甲磺酰基，乙磺酰基等。)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的5-或6-元单环芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选酯化的羧基包括(1)氢；(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(6)任选取代的芳基(例如苯基，吡啶基等)等与羰基氧基键合形成的基团，优选包括羧基，低级(C1-6)烷氧基羰基，芳氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基等)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
R2优选包括，尤其是卤素原子，氰基，羟基，硝基，任选酯化或酰氨化羧基(例如，羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基，吡咯烷基羰基，哌啶子基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基等)，任选卤代的或低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，t-丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，可被羟基或氰基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羟基C1-4烷基，氰基C1-4烷基等)，可被任选酯化或酰氨化羧基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氨基甲酰基C1-4烷基，单-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，吡咯烷基羰基C1-4烷基，哌啶子基羰基C1-4烷基，吗啉代羰基C1-4烷基，硫代吗啉代羰基C1-4烷基等)，任选卤代和低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，t-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，卤素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基，可被1或2个低级(C1-4)烷基，甲酰基或低级(C2-4)链烷酰基取代的氨基(例如，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，甲酰基氨基，乙酰基氨基等)和5-或6-元环氨基(例如，1-吡咯烷基，1-哌嗪基，1-哌啶基，4-吗啉代，4-硫代吗啉代，1-咪唑基，4-四氢吡喃基等)。对于R2，更尤其优选任选卤代的低级(C1-4)烷基。
R2′表示的每个取代基的定义与R2中的相同。
在由R3表示的“任选取代的5-或6-元环基”中的“5-或6-元环”包括通过由6-元芳香烃，例如苯；5-或6-元脂族烃，例如环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯和环己二烯；含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-至6元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪和三唑；含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-至6元非芳香杂环，例如四氢呋喃，四氢噻吩，二硫戊环，氧硫戊环、吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，噁嗪，噁二嗪，噻嗪，噻二嗪，吗啉、硫代吗啉，吡喃，四氢吡喃和四氢噻喃等除去一个氢原子形成的基团。其中，“5-至6元环”优选是苯，呋喃，噻吩，吡啶，环戊烷，环己烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，四氢吡喃(优选6-元环)等，尤其是苯。
可包含在由R3表示的“任选取代的5-或6-元环基”中的“5-或6-元环”中的取代基包括卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基。
作为R3取代基的卤素包括氟，氯，溴和碘，尤其优选氟和氯。
在作为R3取代基的任选取代的烷基中的烷基包括直链或支链C1-10烷基，例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级C1-6烷基。在任选取代的烷基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在作为R3取代基的任选取代的环烷基中的环烷基包括，例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。在任选取代的环烷基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在作为R3取代基的任选取代羟基中的取代基包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)可以被取代和可含有杂原子的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；饱和5-或6-元含有1-2个杂原子的杂环基团，例如四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基和四氢硫代吡喃基(优选四氢吡喃基等)；等)；(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；(6)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，和C1-4烷基磺酰基，例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；和(7)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的芳烷基，(6)任选取代的酰基，和(7)任选取代的芳基的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等，优选任选卤代的C1-4烷氧基)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，可以被取代的5-或6-元芳香杂环[例如含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-或6-元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪和三唑；可包含在杂环中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，硫羟基，氨基，羧基，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3]。取代基的数目优选是1-3。
此外，在作为R3取代基的任选取代的硫羟基中的取代基包括与如上所述的“在作为R1取代基的任选取代的羟基中的取代基”相同的取代基。其中所述取代基优选包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(3)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；和(4)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的芳烷基和(4)任选取代的芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在作为R3取代基的任选取代的氨基中的取代基包括可含有1-2个与如上所述的在“在作为R1取代基的任选取代羟基的取代基”中的相同取代基。其中它优选包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基)，C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；和(6)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的酰基，和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
此外，在作为R3取代基的任选取代的氨基中，氨基的取代基可互相键合以形成环氨基(例如，由构成5-或6-元环，例如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑的氮原子除去一个氢原子形成的，在氮原子上有键的环氨基)。环氨基可带有取代基，所述取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
作为R3取代基，任选取代的酰基包括(1)氢；(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(6)5-至6-元单环芳基(例如，苯基，吡啶基等)等与羰基或磺酰基键合形成的基团，(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环庚烷羰基，巴豆酰基，2-环己烯羰基，苯甲酰基，烟酰基，甲磺酰基，乙磺酰基等。)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的5-或6-元单环芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
作为R3取代基，任选酯化的羧基包括(1)氢；(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(6)任选取代的5-或6-元芳基(例如苯基，吡啶基等)等与羰基氧基键合形成的基团，优选包括羧基，低级(C1-6)烷氧基羰基，芳氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基等)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
作为R3取代基，在任选取代的芳基中的芳基包括5-或6-元碳环-或杂环芳基，例如苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和三唑基；和稠合杂环芳基，例如苯并呋喃，吲哚，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，喹喔啉，二氮杂萘，喹唑啉，噌啉，咪唑并吡啶。在芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
该R3取代基可在相同或不同环的1-4(优选1-2)的任何位置上取代。此外，在R3表示的“任选取代的5-或6-元环”的“5-或6-元环”带有至少2个取代基的情况下，两个取代基相互可彼此键合以形成，例如低级(C1-6)亚烷基(例如，三亚甲基，四亚甲基等)；低级(C1-6)亚烷基氧基(例如，-CH2-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-，-O-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-等)；低级(C1-6)亚烷基硫基(例如，-CH2-S-CH2-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-CH2-，-S-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-等)；低级(C1-6)亚烷基二氧基(例如，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-CH2-O-等)；低级(C1-6)亚烷基二硫基(例如，-S-CH2-S-，-S-CH2-CH2-S-，-S-CH2-CH2-CH2-S-等)；氧基-低级(C1-6)亚烷基氨基(例如，-O-CH2-NH-，-O-CH2-CH2-NH-等)；氧基-低级(C1-6)亚烷基硫基(例如，-O-CH2-S-，-O-CH2-CH2-S-等)；低级(C1-6)亚烷基氨基(例如，-NH-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CH2-等)；低级(C1-6)亚烷基二氨基(例如，-NH-CH2-NH-和-NH-CH2-CH2-NH-)；硫代-低级(C1-6)亚烷基氨基(例如，-S-CH2-NH-，-S-CH2-CH2-NH-等)；低级(C2-6)亚烯基(例如，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-等)和低级(C4-6)亚链二烯基(例如，-CH＝CH-CH＝CH-等)。
此外，通过彼此键合R3的两个取代基形成的二价基团可含有与可包含在R3表示的“任选取代的5-或6-元环”的“5-或6-元环”中的相同的1-3个取代基[卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化或酰氨化的羧基或任选取代的芳基]。
可包含在R3表示的“任选取代的5-或6-元环”的“5-或6-元环”中的取代基包括，尤其是任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化的低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，t-丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化的低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，t-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，卤素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基，1或2个低级(C1-4)烷基，可被甲酰基或低级(C2-4)链烷酰基取代的氨基(例如，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，甲酰基氨基，乙酰基氨基等)和5-或6-元环氨基(例如，1-吡咯烷基，1-哌嗪基，1-哌啶基，4-吗啉代，4-硫代吗啉代，1-咪唑基，4-四氢吡喃基等)。
X表示的“含有构成直链部分1-4个原子的二价基团”包括例如，-(CH2)a′-[a′是1-4的整数(优选1或2)]，-(CH2)b′-X1-[b′是0-3的整数(优选0或1)，X1是任选取代的亚氨基(例如，可以被低级(C1-6)烷基，低级(C3-7)环烷基，甲酰基，低级(C2-7)链烷酰基和低级(C1-6)烷氧基羰基取代的亚氨基)，羰基，氧原子或任选氧化的硫原子(例如，-S(O)m-(m是0-2的整数)等)]，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-NH-和-SO2-NH-。该基团可通过在左侧的键和在右侧的键与稠环键合，但优选通过右侧的键与稠环键合。
X优选是键，-(CH2)b′-O-[b′是0，1或2的整数(优选0或1)]和-C≡C-，更优选是键。
如上所述R4表示的“任选取代的低级烷基”的低级烷基包括，例如，C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。
如上所述R4表示的“任选取代的低级烷氧基”的低级烷氧基包括C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。
可包含在“任选取代的低级烷基”和“任选取代的低级烷氧基”中的取代基包括，例如，卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
包含在单-(低级烷基)氨基和二-(低级烷基)氨基中的低级烷基包括，例如与如上所述R4表示的“任选取代的低级烷基”中的相同低级烷基。
低级链烷酰基包括，例如C2-6链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基。
如上所述R4表示的“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘。
其中，R4优选是任选取代的低级C1-6烷基，优选卤素原子，和尤其优选任选取代的甲基和卤素原子。
R5表示的“任选取代的烃基”中的“烃基”包括，例如(1)烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基，更优选低级(C1-4)烷基等)；(2)环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(3)烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)炔基(例如，C2-10炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-戊炔基和3-己炔基，优选低级C2-6炔基等)；(6)芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如苄基，苯乙基等)等)；(7)芳基(例如，苯基，萘基等)，和(8)环烷基-烷基(例如C3-7环烷基-C1-4烷基，例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基和环庚基甲基等)。可包含在如上所述(1)烷基，(2)环烷基，(3)烯基，(4)环烯基，(5)炔基，(6)芳烷基，(7)芳基和(8)环烷基-烷基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，C1-4亚烷基二氧基(例如，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-等)，任选取代的磺酰胺基[例如通过键合任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)和-SO2-形成的基团等]，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基)和任选取代的杂环基。取代基的数目优选是1-3。
R5表示的“任选取代的杂环基”包括例如通过由芳香杂环或非芳香杂环除去一个氢原子形成的基团。芳香杂环包括含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-或6-元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三唑，噁二唑，噻二唑等；非芳香杂环包括，例如含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-至6元非芳香杂环，上述芳香杂环的部分或全部键是饱和的，例如四氢呋喃，四氢噻吩，二氧戊环，二硫戊环，氧硫戊环、吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，噁嗪，噁二嗪，噻嗪，噻二嗪，吗啉、硫代吗啉，吡喃和四氢吡喃(优选芳香杂环，例如吡唑，噻唑，噁唑和四唑)。
R5表示的“任选取代的磺酰基”的取代基包括与R3的取代基所述的“任选取代的硫羟基”中的相同取代基。
R5表示的“任选酯化的羧基”和“任选取代的酰基”包括与R3的取代基所述的相同取代基。
R5的优选实例包括氢原子，任选取代的烃基和任选取代的酰基，更优选C1-6烷基，C1-4烷基磺酰基，甲酰基和C2-5链烷酰基，更优选C1-4烷基，甲酰基，C2-5链烷酰基，和还更优选丙基或异丁基。
Y表示的卤素原子包括氯原子和溴原子。在Y表示的-OSO2-R9中的R9表示的低级烷基包括C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，t-丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。在R9表示的任选取代的芳基中的芳基包括，例如，苯基和萘基，在任选取代的芳基中的取代基包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基等)，卤素原子(例如，氯，溴，碘，氟等)，硝基和氰基。式-OSO2-R9表示的基团的优选实例包括甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
M是1-5的整数，优选2-4。
n是0-3的整数，优选0或1。
*1和*2分别表示连接*1或*2的原子是不对称原子。
R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基。R7表示氯原子或硝基。
在R8表示的任选取代的低级烷基中的取代基包括例如，卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
在R8表示的任选取代的芳基中的芳基包括C6-10芳基，例如苯基和萘基，在任选取代的芳基中的取代基包括例如，卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
在R8表示的任选取代的芳烷基中的芳烷基包括C7-10芳烷基，例如苄基和苯乙基，在任选取代的芳烷基中的取代基包括，例如卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
在-OR10中由R10表示的任选取代的低级烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳烷基分别包括如R8表示的任选取代的低级烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳烷基所述的基团。
实施本发明的最佳方式下文将详细描述本发明的每个反应方法。
此外，如下所述，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XIa)和(XIb)表示的每个化合物可形成其盐。所述盐包括，例如与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。与无机碱的盐的优选实例包括，例如碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。与有机碱的盐的优选实例包括，例如与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺和N，N’-二苄基乙二胺的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的盐。与有机酸的盐的优选实例包括，例如与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括，例如与精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸的盐，与酸性氨基酸的盐的优选实例包括，例如与天冬氨酸和谷氨酸的盐。
由此得到的化合物(I)可以通过熟知的分离-纯化方法分离和纯化，例如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，溶液转化和色谱法。
以下，式(I)表示的化合物和其盐简称为化合物(I)。同样，式(II)表示的化合物，式(III)表示的化合物，式(IV)表示的化合物，式(V)表示的化合物，式(VI)表示的化合物，式(VII)表示的化合物，式(VIII)表示的化合物，式(IX)表示的化合物，式(X)表示的化合物，式(XIa)表示的化合物，式(XIb)表示的化合物，包括它们的盐，分别简称为化合物(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XIa)和(XIb)。此外，式(XIIa)表示的化合物，式(XIIb)表示的化合物，式(XIIc)表示的化合物也分别称为化合物(XIIa)，化合物(XIIb)和化合物(XIIc)。
这些化合物可通过在每一方法的反应后通过一般分离-制备方法分离，但它们也可无需分离用于下一步骤反应。
方法1式(V)化合物可通过使化合物(IV)例如与酰基化试剂(例如酰氯，酰溴，混合酸酐和活性酯)反应制备。反应在适当的溶剂中进行。所述溶剂包括，例如芳香烃(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、叔胺(例如吡啶)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)和其混合溶剂。基于化合物(IV)，所使用的酰基化剂的数量优选为约1-5摩尔当量。此外，该反应还可在碱存在下进行。所述碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO))和芳香胺(例如，N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)。该反应通常在-20℃-200℃，优选在约-10℃-150℃下进行。
方法2化合物(VII)可通过化合物(V)与化合物(VI)反应制备。该反应在适当的溶剂中进行。所述溶剂包括，例如芳香烃(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)，水和其混合溶剂。反应还可在碱存在下进行。所述碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、金属氢化物(例如氢化钾，氢化钠和氧化钙)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO))和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)。基于化合物(V)，所使用的化合物(VI)的数量为约1-5摩尔当量，优选约1-3摩尔当量。此外，基于化合物(V)，所使用的碱的数量优选约1-5摩尔当量。反应通过在-20℃-200℃，优选在约-10℃-150℃下进行。
方法3
化合物(VIII)可通过氧化化合物(VII)制备。反应在适当的溶剂中进行。溶剂包括，例如碳水化合物(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)，有机羧酸(例如甲酸和乙酸)和其混合溶剂。所使用的氧化剂包括，例如有机过氧酸，例如过氧化氢，过甲酸，过乙酸，过三氟乙酸，过苯甲酸，间氯过苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸、N-卤代甲酰胺，例如枯烯氢过氧化物、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-氯琥珀酰亚胺，和高碘酸盐，例如次氯酸叔丁基酯，二氧化锰，原高碘酸，偏高碘酸钠和偏高碘酸钾。此外，反应可在酸催化剂存在下进行。酸催化剂包括，例如有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸。此外，金属催化剂包括，例如氧化钒，氧化钒乙酸乙酯，氧化锰，氯化钼和氯化钨。所使用的氧化剂的数量根据反应条件变化，但基于化合物(VII)，它通常是1-100摩尔当量，优选1-20摩尔当量。反应温度通常是-50℃-200℃，优选在约-30℃-150℃。基于化合物(VII)，所使用的酸或所使用的金属催化剂的数量是1/1000-100摩尔当量，优选1/500-50摩尔当量。
方法4化合物(IX)可通过使化合物(VIII)反应进行脱保护制备。脱保护方法包括水解和氢解。水解通过在溶剂中在酸或碱存在下进行。溶剂包括，例如醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和它们的混合溶剂。在其中使用酸的情况下，酸包括有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸。在其中使用碱的情况下，碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸钙，碳酸铯，碳酸氢钾和碳酸氢钠)。基于化合物(VIII)，所使用的酸或碱的数量是0.01-200摩尔当量，优选0.1-100摩尔当量，反应温度为-20-200℃，优选-10-100℃。
氢解反应通常在溶剂中在催化剂存在下进行。溶剂包括，例如芳香烃(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、酯(例如乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈等)、叔胺(例如吡啶等)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇等)、酮(例如丙酮，2-丁酮(MEK)，甲基异丁基酮(MIBK)等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷等)，水和它们的混合溶剂。作为催化剂，使用钯，例如氯化钯，钯黑和钯碳，铂，例如氧化铂，铂黑和铂碳，铑，例如铑碳，阮内镍和阮钠钴。作为氢源，使用氢气，甲酸，甲酸铵，异丙醇等。反应温度是-70-200℃，优选0-100℃。反应压力是0-10MPa，优选0-55Mpa。基于化合物(VIII)，所使用的催化剂数量是1/10000-100摩尔当量，优选1/1000-50摩尔当量。对于氢解反应，如果需要，可加入酸或碱。作为酸，使用有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸，作为碱，使用碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠等)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO))，芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，喹啉等)。
方法5使用化合物(IX)和式(XIIa)或(XIIb)表示的旋光酸，经非对映体盐进行旋光拆分。在制备非对映体盐的方法中，反应在合适溶剂中进行。溶剂包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯，醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈，酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和它们的混合溶剂。酸性旋光拆分试剂包括，例如酒石酸和其衍生物[二酰基酒石酸(二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲苯酰基酒石酸，二-1-萘甲酰基酒石酸等)等]，氨基酸(焦谷氨酸，天冬氨酸和α-苯基甘氨酸)和它们的衍生物[N-酰基氨基酸(N-乙酰基亮氨酸，N-乙酰基缬氨酸，N-(3，5-二硝基)苯甲酰基苯基甘氨酸等)等]和(+)或(-)膦酸，例如环磷酸酯衍生物(2，2’-(1，1’-联萘基)膦酸和4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂phosphorinan-2-氧化物。所使用的旋光拆分试剂优选是二苯甲酰基酒石酸、二对甲苯酰基酒石酸、二-1-萘甲酰基酒石酸和N-(3，5-二硝基)苯甲酰基苯基甘氨酸，基于化合物(IX)，其使用量是0.1-10摩尔当量，优选0.5-5摩尔当量。反应温度为-20-200℃，优选-10-100℃。
方法6化合物(X)可通过使化合物(IV)与化合物(VI)反应制备。对于该反应，可采用如方法2中的相同条件。
方法7用于由化合物(X)衍生化合物(II)的反应通过使化合物(X)与氧化剂在式(XIIa)或(XIIc)表示的旋光酸存在下反应进行。该反应在合适溶剂中进行。溶剂包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷，有机羧酸(例如甲酸，乙酸等)和它们的混合溶剂。所使用的氧化剂包括，例如有机过氧酸，例如过氧化氢，过甲酸，过乙酸，过三氟乙酸，过苯甲酸，间氯过苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸、N-卤代羧酸，例如枯烯氢过氧化物、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-氯琥珀酰亚胺，和高碘酸盐，例如次氯酸叔丁基酯，二氧化锰，原高碘酸，偏高碘酸钠和偏高碘酸钾。此外，反应可在酸催化剂存在下进行。酸催化剂包括，例如酒石酸衍生物[二酰基酒石酸(二苯甲酰基酒石酸，二对甲苯酰基酒石酸，二-1-萘甲酰基酒石酸等)等]和(+)或(-)膦酸，例如环磷酸酯衍生物(2，2’-(1，1’-联萘基)膦酸和4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂phosphorinan-2-氧化物。优选使用二苯甲酰基酒石酸、二对甲苯酰基酒石酸、二-1-萘甲酰基酒石酸和2，2’-(1，1’-联萘基)膦酸。基于1摩尔化合物(X)，所使用的旋光酸的数量是0.5-10摩尔当量，优选0.5-5摩尔当量。基于1摩尔化合物(X)，所使用的氧化剂的数量是1-100摩尔当量，优选1-50摩尔当量。基于1摩尔化合物(X)，所使用的酸的数量为0.1-10摩尔当量，优选0.5-5摩尔当量。反应温度是-50-200℃，优选-30-50℃。
方法8化合物(IX)可通过氧化化合物(X)制备。对于该反应，可采用如方法3中的相同条件。
方法9化合物(XI)的复分解反应在合适的溶剂中通过使它与酸或碱接触进行。溶剂包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和它们的混合溶剂。作为酸，使用有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸，作为碱，使用碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)等)和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，喹啉等)。反应温度是-30-150℃，优选-10-100℃。基于1摩尔化合物(XI)，所使用的酸或所使用的碱的数量是1-200摩尔当量，优选1-100摩尔当量。
方法10化合物(I)可通过使化合物(II)与化合物(III)或其活性衍生物反应制备。该反应在溶剂中进行，可使用任何溶剂，只要它不抑制反应即可，但它包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷，有机羧酸(例如甲酸，乙酸等)和它们的混合溶剂。活性衍生物是指式(III)表示的化合物的羧基的活性衍生物。活性衍生物包括，例如在肽领域中熟知的物质，例如酰氯，酰溴，混合酸酐和活性酯。此外，在使用活性衍生物的情况下，反应可在碱存在下进行。碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、金属氢化物(例如氢化钾，氢化钠和氧化钙)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)等)和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)。基于化合物(III)或其活性衍生物，所使用的碱的数量优选是1-5摩尔当量。
此外，基于化合物(II)，所使用的化合物(III)或其活性衍生物的数量优选是约1-5摩尔当量。反应温度通常是-20-150℃，优选-10-100℃。反应时间是约1-100小时。
此外，在反应中用作原料的化合物(III)可根据在WO01-17947(相当于日本专利申请2001-151741号)中描述的方法制备。
实施例和参考实施例本发明通过如下实施例和参考实施例更详细地描述，但本发明不限制于这些实施例和参考实施例。
参考实施例11-叔丁基哌啶-2-酮在50℃或以下，向氢氧化钾(482g)在甲苯(700ml)中的悬浮液中滴加2-哌啶酮(181g)在甲苯(100ml)中的溶液。随后，向反应混合物加入四丁基溴化铵(5.88g)，再滴加异丁基溴(500g)在甲苯(100ml)中的溶液。混合物在50-60℃搅拌3小时，随后在静置下冷却到室温。向反应混合物中加入水(500ml)，得到的溶液在冰冷却下用浓盐酸(460ml)中和(pH8)并分层。水层用甲苯(450ml)反萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，随后蒸馏出溶剂。残余物减压蒸馏，在8mmHg下收集沸点98℃的馏分得到23.5g(收率83.1％)标题化合物无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.7Hz)，1.73-1.78(4H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.34-2.38(2H，m)，3.16(2H，d，J＝7.7Hz)，3.20-3.25(2H，m)。
参考实施例28-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸向1-异丁基哌啶-2-酮(10g)中加入甲磺酸(16.7ml)和水(35ml)，混合物回流搅拌24小时以形成5-异丁基氨基戊酸。将反应溶液冷却到50℃，用碳酸钠(13.7g)中和。在110-115℃下，将中和的溶液缓慢滴加入2-氟-5-溴苯甲醛(8.2g)，碳酸钠(11.1g)和DMSO(65ml)的混合物中，混合物在加热下搅拌，回流4小时。将混合物冷却到50℃，向其中加入水(30ml)和甲苯(40ml)，得到的溶液用6N盐酸调节至pH3.5。分离出甲苯层，水层用甲苯(40ml)反萃取。合并有机层，用10％盐水和水洗涤，蒸馏出溶剂得到5-[(40溴-2-甲酰基苯基)(异丁基)氨基]戊酸棕色油状物。将该化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(24.6ml)中，向溶液中加入碳酸钾(56.7g)，随后滴加甲基碘(3ml)。混合物在室温下搅拌4小时，向其中加入碳酸二甲酯(49.2ml)，随后滴加28％甲醇钠在甲醇中的溶液(15.6g)，混合物在60℃下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，混合物用甲苯萃取。有机层用10％盐水，然后用水洗涤。蒸馏出溶剂得到8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯棕色油状物。
向8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯在四氢呋喃-甲醇(2∶1，45ml)中的溶液中加入含水2N氢氧化钠(40ml)溶液，反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。使混合物冷却到室温，用浓盐酸调节到pH3.5，混合物用甲苯萃取。有机层用水洗涤，向其中加入活性炭(0.8g)，混合物搅拌10分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂。残余物在60℃溶解在甲醇(24ml)中，向溶液中滴加水(6ml)。混合物在室温下搅拌1小时并结晶。过滤收集结晶，用甲醇-水(5∶2)洗涤，随后在加热和回流下溶解在甲醇(24ml)中。在相同温度下向溶液中滴加水(4.8ml)，混合物在室温下搅拌1小时，并结晶。过滤收集结晶，用甲醇-水(5∶1)洗涤，在40℃下减压干燥得到6.2g(收率45％)标题化合物黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，1.43-1.47(2H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.45-2.55(2H，m)，3.00(2H，d，J＝7.3Hz)，3.40-3.50(2H，m)，6.63(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.30(2H，m)，7.83(1H，s)。
元素分析值按照C16H20NO2Br
计算值C，56.82；H，5.96；N，4.14；Br，23.62实验值C，56.63；H，5.88；N，3.92；Br，23.41IR(KBr，cm-1)1664，1604，1494熔点153.3-154.0℃参考实施例38-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸在氩气气氛下，向镁(1.3g)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中在回流加热下缓慢滴加三分之一1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(14.2g)在THF(30ml)中的溶液。在确定反应开始后，向溶液中滴加其余的三分之二上述化合物，混合物在回流下搅拌1小时。在保持温度-10℃或以下时，向混合物中滴加硼酸三甲基酯(5.7ml)在四氢呋喃(30ml)中的溶液，反应混合物搅拌1小时。将反应混合物温热到室温，向其中加入乙酸钯(20mg)和三苯基膦(93mg)，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(10g)，磷酸三钾(39.3g)和蒸馏水(80ml)，得到的混合物在回流加热下搅拌3小时。在静置冷却混合物后，向其中加入水(100ml)，在冰冷却下用6N盐酸调节得到的混合物到pH3，分层。水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，向其中加入活性炭(1g)和三丁基膦(1ml)，混合物在室温下搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂，向残余物中加入异丙基醚(50ml)，在60℃下在其中溶解。混合物在室温下搅拌2小时，随后在冰冷却下搅拌1小时，过滤收集结晶(12.6g)。结晶在60℃下溶解在异丙醇(55ml)中，向溶液中加入活性炭(1g)，混合物搅拌20分钟。混合物趁热过滤出活性炭，混合物在60℃下搅拌3小时，在室温下搅拌1小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷异丙醇(10ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到5.30g(收率89％)标题化合物黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.35-1.65(6H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.08(2H，d，J＝7.2Hz)，3.45-3.75(4H，m)，3.80-3.85(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，s)。
元素分析值按照C28H37NO4
计算值C，74.47；H，8.26；N，3.10实验值C，74.53；H，8.51；N，3.03IR(KBr，cm-1)1666，1604，1494熔点119.6-120.1℃参考实施例48-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸在氮气气氛下，向镁(650mg)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.07ml)，反应混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中滴加三分之一的1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(7.08g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，混合物缓慢温热(23℃→32℃)。在约30分钟内通过颜色证实反应开始后，向反应溶液中滴加其余三分之二的上述化合物，在滴加完毕后，混合物在45-50℃下搅拌0.5小时。使混合物冷却到室温，在保持温度为-10℃或以下时，向其中滴加硼酸三甲基酯(2.9ml)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，反应混合物搅拌1小时。反应混合物温热到室温，向其中加入乙酸钯(10mg)和三苯基膦(47mg)，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5g)，磷酸三钾(19.63g)和蒸馏水(40ml)，得到的混合物在回流加热下搅拌2小时。使混合物冷却，加入水(50ml)，得到的混合物用6N盐酸调节至pH3，并分层。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，向其中加入活性炭(0.5g)和三丁基膦(0.5ml)，混合物在室温下搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂，向残余物中加入异丙基醚(25ml)，混合物在60℃下加热，并缓慢恢复到室温，在室温下搅拌2小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶(6.0g)，用冷异丙基醚(10ml)洗涤，结晶在60℃溶解在异丙醇(60ml)中，向溶液中加入活性炭(0.5g)，混合物搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂。向残余物中加入异丙醇(30ml)，在60℃下在其中溶解。混合物在室温搅拌3小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷异丙醇(10ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到5.38g(收率80.5％)标题化合物黄色粉末。
参考实施例51-异丁基吡咯烷-2-酮向2-吡咯烷酮(60g)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中加入氢氧化钾(59.3g)和四丁基溴化铵(2.5g)，随后在50℃或以下，滴加异丁基溴(144.9g)。得到的混合物在50-60℃下搅拌3小时，冷却到室温，过滤出不溶解的物质，用甲苯(300ml)洗涤。滤液用饱和盐水(150ml)洗涤，随后蒸馏出溶剂。残余物减压蒸馏，在3mmHg下收集沸点97-102℃的馏分得到73g(收率73％)标题化合物无色油状物。
参考实施例67-溴-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-吖庚因-4-羧酸向1-异丁基吡咯烷-2-酮(28g)中加入水(66ml)和甲磺酸(26ml)，得到的混合物在回流下搅拌24小时。在冷却混合物后，向其中加入水(30ml)和碳酸钠(84.8g)(充分起泡)，混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入二甲基亚砜(30ml)，滴加5-溴-2-氟苯甲醛(12.2g)在二甲基亚砜(66ml)中的溶液。在添加完毕后，混合物回流加热9小时。在冷却后，混合物用6N盐酸调节到pH3，用乙酸乙酯萃取。有机层用20％盐水洗涤，产物用含水1N氢氧化钠(100ml)溶液反萃取。蒸馏出溶剂得到4-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(异丁基)氨基]丁酸棕色油状物。向4-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(异丁基)氨基]丁酸在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(9.12g)，滴加甲基碘(10.22g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。在室温搅拌1小时后，向得到的溶液中加入碳酸二甲酯(120ml)，滴加28％甲醇钠(27.8g)，混合物在60℃下搅拌1小时。在冰冷却下，混合物用2N盐酸调节到pH3，随后混合物用含水6N氢氧化钠溶液调节到pH6.5，蒸馏出溶剂。残余物用甲苯萃取，甲苯层依次用1N氢氧化钠水溶液，2％盐水和水洗涤。蒸馏出溶剂得到7-溴-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸甲酯棕色油状物。
向上述油状物在四氢呋喃-甲醇(1∶1，190ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠(120ml)水溶液，反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。在蒸馏出约一半数量的剩余溶剂后，产物用甲苯洗涤。水层用6N盐酸调节到pH3，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用2％盐水洗涤，随后蒸馏出溶剂得到棕色油状物。油状物溶解在甲醇(120ml)中，向其中加入活性炭(1.2g)，混合物在60℃搅拌20分钟。过滤出活性炭，并蒸馏出溶剂。残余物在60℃下溶解甲醇(45ml)中，向溶液中滴加水(9ml)，结晶出结晶。产物在室温下搅拌8小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷甲醇-水(1∶1，30ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到10.13g(收率52.1％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.25(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.12(2H，d，J＝7.4Hz)，3.20-3.30(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.44(1H，s)，7.70(1H，s).
元素分析值按照C15H18NO2Br计算值C，55.57；H，5.60；N，4.32；Br，24.65实验值C，55.52；H，5.59；N，4.13；Br，24.39IR(KBr，cm-1)1677，1614，1490熔点144.8-145.5℃参考实施例77-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸在氮气气氛下，向镁(2.25g)在四氢呋喃(140ml)中的溶液中逐渐滴加三分之一的4-(2-丁氧基乙氧基)溴苯(24.6g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。在证实反应开始后(反应溶液是混浊的)，向反应溶液中滴加其余三分之二的所述化合物，混合物回流搅拌1小时。使反应溶液在静置下冷却到室温，在保持温度为-10℃或以下时，向其中滴加硼酸三甲基酯(10ml)在四氢呋喃(40ml)中的溶液，反应溶液搅拌1小时。反应溶液温热到室温，向其中加入乙酸钯(27mg)和三苯基膦(126mg)，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入7-溴-1-异丁基-2，3-一氢-1-苯并吖庚因-4-羧酸(19.45g)，磷酸三钾(79.6g)和蒸馏水(100ml)，得到的溶液在回流加热下搅拌2小时。使混合物静置冷却，加入水(150ml)，得到的溶液用6N盐酸(150ml)调节至pH3，并分层。水层用甲苯(140ml)萃取。有机层依次用1N氢氧化钠水溶液，1N盐酸和20％盐水洗涤，向有机层加入活性炭(2g)和三丁基膦(2ml)，混合物在室温下搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂，向残余物中加入异丙基醚(80ml)，随后加热。混合物在室温下搅拌1小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶。用异丙基醚(30ml)洗涤结晶，在40℃下减压干燥得到23.72g(收率90.3％)黄色结晶。将结晶(2g)在回流加热下溶解在异丙醇(10ml)中，向得到溶液中加入三丁基膦(0.2g)，混合物在室温搅拌2小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷异丙醇(5ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到1.92g(收率96.0％)纯标题化合物黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.90-1.10(9H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.20(2H，d，J＝7.3Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.58(2H，d，J＝6.7Hz)，3.80-3.85(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.91(1H，s).
元素分析值按照C27H35NO4计算值C，74.11；H，8.06；N，3.20实验值C，74.18；H，8.33；N，2.95IR(KBr，cm-1)1668，1608，1500熔点126.4-127.0℃参考实施例81-丙基哌啶-2-酮向甲苯(750ml)中加入氢氧化钾(254g)，随后加入四丁基溴化铵(4.87g)，在50-60℃向得到的混合物缓慢滴加2-哌啶酮(150g)在甲苯(150ml)中的溶液。混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下向混合物中滴加丙基溴(371g)。混合物在相同温度下搅拌1小时，保持温度在30℃或以下，向其中加入水(450ml)。通过滴加48％氢溴酸调节混合物至pH7.2，随后初步分离出有机层。水层用甲苯(450ml)萃取，合并有机层，减压浓缩。残余物减压蒸馏，在减压下收集沸点91-93℃的馏分得到169.3g(收率79％)标题化合物无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.61(2H，m)，1.74-2.00(4H，m)，2.33-2.38(2H，m)，3.22-3.33(4H，m)。
参考实施例98-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸将1-丙基哌啶-2-酮(55.6g)加入4N氢氧化钠(197ml)中，得到的混合物回流4小时。混合物冷却到室温，加入浓盐酸调节至pH6.1。向混合物中加入碳酸钠(83.5g)，水(255ml)，二甲基亚砜(520ml)和5-溴-2-氟苯甲醛(40g)。在回流5小时后，将混合物冷却到50℃，用6N盐酸调节到pH3.1。混合物冷却到室温，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用5％盐水洗涤，用5％碳酸钠水溶液(440ml)萃取。水层用6N盐酸调节到pH3.3，用甲苯(400ml)和四氢呋喃(150ml)的混合溶液萃取。有机层依次用5％盐水和水洗涤，蒸馏出溶剂得到5-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(丙基)氨基]戊酸棕色油状物。将得到的5-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(丙基)氨基]戊酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，向其中加入碳酸钾(30g)，再加入甲基碘(33.6g)，得到的混合物室温下搅拌2小时。向混合物中加入碳酸二甲酯(240ml)，滴加28％甲醇钠在甲醇(91.2g)中的溶液，混合物在60℃搅拌1小时。将混合物冷却到室温，向其中加入水(400ml)，混合物用甲苯萃取。有机层用5％盐水洗涤，减压浓缩得到8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲基酯油状物。将得到的8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲基酯溶解在四氢呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中。向溶液中加入2N氢氧化钠(197ml)，反应混合物回流1小时。混合物冷却到室温，用6N盐酸调节到pH3.2。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用5％盐水洗涤。向产物中加入活性炭(2g)，得到的混合物搅拌30分钟，随后过滤，产物用乙酸乙酯(80ml)洗涤。收集滤液，减压浓缩，向得到的结晶中加入甲醇(90ml)。得到的溶液回流30分钟，在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌2小时。过滤收集得到的结晶得到29.76g标题化合物(收率47％)。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.49(2H，m)，1.59-1.71(2H，m)，2.53(2H，t，J＝6.0Hz)，3.12(2H，t，J＝7.9Hz)，3.44(2H，t，J＝5.3Hz)，6.56-6.60(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.81(1H，s)。
参考实施例108-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸在氮气气氛下，将镁(675mg)加入四氢呋喃(50ml)中，向得到的溶液中在回流下逐渐滴加1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(7.37g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，混合物回流1小时。在-15到-10℃下，向混合物中滴加硼酸三甲基酯(2.79g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液温热到室温，向其中加入乙酸钯(13mg)和三苯基膦(63mg)，混合物在室温搅拌30分钟。向混合物中依次加入8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5.0g)，磷酸钾(20.5g)和蒸馏水(40ml)，得到的溶液回流并搅拌2.5小时。向反应溶液中加入乙酸钯(13mg)和三苯基膦(63mg)，随后混合物回流50分钟。将混合物冷却到室温，向其中加入水(50ml)，得到的溶液在冰冷却下用6N盐酸调节至pH3.3，分离有机层。水层用甲苯萃取。合并有机层，用水和1N氢氧化钠洗涤。向有机层加入0.3N盐酸(120ml)，再加入乙酸乙酯，随后过滤出不溶解的物质，分离出滤液。有机层用水洗涤，向其中加入三丁基膦(0.5ml)和活性炭(0.5g)，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤产物，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。向得到的结晶中加入乙酸乙酯(25ml)，产物在回流下搅拌。随后产物在冰冷却下搅拌1小时，过滤得到的结晶，用冰冷却的乙酸乙酯(10ml)洗涤得到5.63g(收率83％)标题化合物红黄色结晶。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.90-1.01(6H，m)，1.35-1.72(8H，m)，2.57(2H，t，J＝5.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.7Hz)，3.48-3.57(4H，m)，3.80(2H，t，J＝4.9Hz)，4.15(2H，t，J＝4.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.45(4H，m)，8.00(1H，s)。
参考实施例115-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑单盐酸盐在30℃或以下，向1-丁醇(900ml)和乙酸(120ml)的混合物中滴加正丙基胺(103ml)，再滴加甲磺酸(81ml)。使反应混合物恢复到室温，向其中加入1，3-二羟基丙酮二聚物(90.1g)和硫氰酸钾(145.8g)，得到的溶液在相同温度下搅拌24小时。向溶液中加入水(250ml)，反应混合物在室温下搅拌2小时，随后过滤收集沉淀的结晶。得到的结晶用水(100ml)洗涤得到(2-巯基-1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇。
将硝酸钠(1.7g)在水(5ml)中的溶液在20℃或以下逐滴加入5M硝酸(600ml)中，在20℃或以下，向溶液中首先加入所有上述得到的(2-巯基-1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇在3.5N氢氧化钠水溶液(215ml)中的溶液，混合物随后在室温下搅拌2小时。此外，在20℃或以下，向反应混合物中滴加6N氢氧化钠水溶液(370ml)(pH＝约6.5)，随后在20℃或以下，滴加2M碳酸钠水溶液(370ml)(pH＝约9)。产物用乙酸乙酯-异丙醇(2∶1，450ml)萃取，再用乙酸乙酯-异丙醇萃取两次(3∶1，400ml)。合并有机层，用10％盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂得到(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇油状物。
向所有上述(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇中加入DMF(375ml)，减压蒸馏出其余的乙酸乙酯。随后向其中加入甲苯(100ml)，混合物减压蒸馏。在进行此操作两次后，在30℃或以下，向残余物中滴加亚磺酰氯(40.1ml)。混合物恢复到室温，搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(700ml)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用甲苯(100ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到63.7g标题化合物白色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝7.35Hz)，1.80-2.00(2H，m)，4.21(2H，t，J＝7.35Hz)，5.05(2H，s)，7.83(1H，s)，9.33(1H，s)。
元素分析值按照C7H11ClN2·HCl计算值C，43.10；H，6.20；N，14.36实验值C，43.12；H，5.95；N，14.28IR(KBr，cm-1)1600熔点164.8-166.4℃实施例12，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺在0-10℃，将三乙胺(27.9ml)滴加至4-氨基苯硫酚(12.5g)在四氢呋喃(180ml)中的溶液中，随后在0-10℃向反应混合物中滴加三氟乙酐(28.2ml)，反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入水(30ml)，混合物在室温下搅拌0.5小时。向混合物中加入20w/w％盐水(30ml)，分离各层。水层用乙酸乙酯(180ml)萃取。合并有机层，向其中加入水(30ml)。得到的溶液通过加入碳酸氢钠调节到约pH9。在分层后，有机层用水(30ml)洗涤，并浓缩。向沉淀的结晶中加入正己烷(120ml)，得到的溶液在室温下搅拌17小时。经过滤收集结晶，用正己烷(20ml)洗涤。结晶减压干燥得到26.1g2，2，2-三氟-N-(4-巯基苯基)乙酰胺白色结晶。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.45(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.4Hz)，7.51(2H，d，J＝9.4Hz)，9.97(1H，brs)在氮气气氛下，在冰冷却的0-10℃下，向如上得到的2，2，2-三氟-N-(4-巯基苯基)乙酰胺(24.8g)在甲醇(99ml)中的溶液中滴加三乙胺(29.0ml)，随后在0-20℃向反应溶液中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(20.4g)在蒸馏水(21ml)中的溶液，得到的溶液在20-30℃下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(200ml)，分离有机层。随后在用7w/w％碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(50ml)洗涤后，浓缩有机层。向沉淀的结晶中加入二异丙基醚(250ml)，得到的混合物回流加热下搅拌0.5小时，随后冷却至室温，搅拌3小时。经过滤收集沉淀的结晶，用二异丙基醚(20ml)洗涤。减压干燥结晶得到23.8g(收率73％，由4-氨基苯硫酚的数量计算)标题化合物白色结晶。
熔点82-84℃元素分析值按照C15H16N3OSF3·0.5H2O计算值C，51.13；H，4.86；N，11.92实验值C，51.41；H，4.55；N，11.751H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.67(1H，brs)，1.82-1.94(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，s)，6.67(1H，s)，6.96-7.31(2H，m)，7.47(1H，m)，7.51-7.59(2H，m)IR(KBr，cm-1)1704，1504，1247，1195，1160，1145，1108实施例22，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(一步法)在氮气氛和0-10℃下，将三乙胺(27.9ml)滴加至4-氨基苯硫酚(12.5g)在四氢呋喃(180ml)中的溶液中，随后在0-10℃向反应混合物中滴加三氟乙酐(28.2ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入水(30ml)，混合物在室温下搅拌1小时。在0-10℃下向溶液中滴加三乙胺(41.8ml)，随后在0-20℃向反应溶液中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(19.5g)在蒸馏水(19ml)中的溶液，得到的溶液在相同温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(120ml)，分离有机层。随后在用7w/w％碳酸氢钠水溶液(60ml)和自来水(60ml)洗涤后，浓缩有机层。向浓缩物中加入二异丙基醚(150ml)，得到的混合物在20-30℃下搅拌2小时。经过滤收集沉淀的结晶，用二异丙基醚(20ml)洗涤。减压干燥结晶得到33.1g(收率96％，由4-氨基苯硫酚的数量计算)标题化合物白色结晶。
实施例34-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在20-30℃，将30w/w％过氧化氢(16.4g)加入2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(33.1g)在乙酸(49.7ml)中的溶液中，反应混合物在相同温度下搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(330ml)，在0-10℃向其中滴加硫代碳酸钠五水合物(35.9g)和6N氢氧化钠溶液水溶液(144.6ml)，反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。向混合物中加入四氢呋喃(330ml)，分离有机层。水层用乙酸乙酯/四氢呋喃(160ml/160ml)萃取。合并有机层，用10w/w％盐水(80ml×2)洗涤并浓缩。向有机层中加入甲醇(330ml)，有机层在其中溶解，并再次浓缩。
将浓缩物溶解在甲醇(198.6ml)中，在室温下向其中加入碳酸钾(40.0g)在水(99.3ml)中的溶液。混合物温热到50℃，搅拌2.5小时。在冷却到20-30℃后，分离有机层，水层用乙酸乙酯(330ml)萃取。合并有机层，用20w/w％盐水(100ml)洗涤，向其中加入无水硫酸镁(5g)和活性炭(3g)，混合物在20-30℃搅拌0.5小时，过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(64ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入乙酸乙酯(160ml)，产物再次浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯(132ml)，混合物在50℃下搅拌1小时，冷却到20-30℃，在相同温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(33ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到18.5g(收率73％)标题化合物白色结晶。
熔点143℃(分解)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.68-1.78(2H，m)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz)，3.95-4.08(4H，m)，6.60(1H，s)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，7.17(2H，d，J＝6.8Hz)，7.43(1H，s)IR(KBr，cm-1)3397，3334，3216，1650，1596，1419，1018实施例44-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(一锅反应)在20-30℃，将30w/w％过氧化氢(35.4g)加入2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(71.5g)在乙酸(107.3ml)中的溶液中，反应混合物在相同温度下搅拌3小时。向反应溶液中加入甲醇(429ml)，在0-10℃向其中滴加硫代碳酸钠五水合物(77.4g)和6N氢氧化钠水溶液(312.2ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。随后向混合物中加入碳酸钾(86.2g)，得到的混合物温热到50℃，搅拌3小时。在冷却到20-30℃后，分离有机层，水层用乙酸乙酯(710ml)萃取。有机层用20w/w％盐水(200ml)洗涤，向其中加入无水硫酸镁(10g)和活性炭(7.1g)，混合物在20-30℃搅拌0.5小时，过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(200ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入乙酸乙酯(358ml)，混合物在50℃下搅拌2小时，冷却到20-30℃，在相同温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(72ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到36.3g(收率66％)标题化合物白色结晶。
实施例54-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在10-30℃下，将5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(10.7g)在蒸馏水(6ml)中的溶液滴加到4-氨基苯硫酚(6.3g)和三乙胺(15.3ml)在2-丙醇(25.2ml)中的混合溶液中，得到的溶液在相同条件下搅拌1小时。向溶液中加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机层用20w/w％盐水(20ml)洗涤并浓缩。
在20-30℃下，将浓缩物溶解在乙酸(12.6ml)中，向其中加入30w/w％过氧化氢(8.5g)，得到的混合物在相同温度下搅拌2小时。在0-10℃向其中滴加硫代硫酸钠五水合物(9.3g)和6N氢氧化钠水溶液(36ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯/2-丙醇(4/1，180ml)萃取。有机层用20w/w％盐水(30ml)洗涤，向有机层中加入无水硫酸钠和活性炭(0.6g)，混合物在20-30℃搅拌1小时。过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(10ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入2-丙醇(18ml)，浓缩物溶解在其中，随后得到的溶液在20-30℃下搅拌0.5小时。随后向溶液中加入正庚烷(36ml)，混合物在20-30℃温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用2-丙醇/正庚烷(4ml/2ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到10.2g(收率73％)标题化合物白色结晶。
实施例64-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(一锅反应)在10-30℃下，将5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(0.78g)在蒸馏水(0.5ml)中的溶液滴加到4-氨基苯硫酚(0.46g)和三乙胺(1.1ml)在甲醇(2ml)中的混合溶液中，得到的溶液在相同条件下搅拌1小时。随后，在20-30℃下向溶液中加入乙酸(1ml)和30w/w％过氧化氢(0.62g)，得到的混合物在相同温度下搅拌17小时。在0-10℃向其中滴加亚硫酸钠(0.69g)和6N氢氧化钠水溶液(3ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯/2-丙萃取，有机层用20w/w％盐水洗涤，向有机层中加入无水硫酸钠和活性炭(40mg)，产物在20-30℃下搅拌1小时。过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(10ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入乙酸乙酯(4ml)，浓缩物溶解在其中，随后得到的溶液在20-30℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(2ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到0.73g(收率71％)标题化合物白色结晶。
实施例7(-)4-[[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基]苯胺(2S，3S)-二(1-萘甲酰基)酒石酸盐将4-[[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基]苯胺外消旋物(50mg)和(2S，3S)-二(1-萘甲酰基)酒石酸单水合物(45.2mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，得到的溶液在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀物得到56.2mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是88％de.。该结晶(55mg)在乙醇(1.5ml)中回流加热0.5小时，混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物得到48.1mg结晶，经HPLC分析，非对映体的过量比率是95％de。该结晶(47mg)在甲醇(2ml)和水(1ml)中回流加热0.5小时，混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物得到41.8mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率为99％de。
比旋光度；[α]27D＝-45.5(c＝0.2MeOH)熔点178℃(分解)元素分析值按照C13H17N3OS·C26H18O8计算值C，64.90；H，4.89；N，5.84；S，4.44实验值C，64.65；H，4.63；N，5.65；S，4.31实施例8(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺外消旋物(200mg)和(2S，3S)-二(1-萘甲酰基)酒石酸单水合物(180.8mg)在乙酸乙酯(1.5ml)和甲醇(4ml)中回流加热约0.5小时，使由此得到的溶液在室温下静置。过滤沉淀物得到223.6mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是92％de。将该结晶(223mg)在甲醇(13ml)中回流加热0.5小时，混合物在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀物得到188.1mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是99％de。该结晶(187mg)在饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和水(5ml)中复分解，混合物用氯仿萃取三次(约15ml)。氯仿层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到62.4mg(收率31％)结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是99％ee。
H1-NMR(DMSO-d6)δ；0.78-0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.67(2H，m)，3.72-3.76(2H，t，J＝7.0Hz)，4.05-4.14(2H，m)，5.71(2H，s)，6.54(1H，s)，6.61-6.63(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14-7.16(2H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，s)熔点137-138℃实施例9(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐单水合物向(2S，3S)-2，3-二[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁烷二羧酸(15.1g)和4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-yl)甲基]亚磺酰基}苯胺(10.3g)在1，2-二甲氧基乙烷(90ml)中的混合溶液中滴加水(90ml)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的结晶，用50v/v％含水1，2-二甲氧基乙烷(30ml)洗涤，减压干燥。在70℃下加热，将结晶溶解在50v/v％含水乙腈(84ml)中。在保持相同温度的条件下，向其中加入水(42ml)。使混合物冷却到室温，在室温下搅拌过夜，随后在0℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用冷却到0℃的75％含水乙腈(30ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到10.9g(收率41.6％，99.6％de)标题化合物白色结晶。
熔点134-136℃元素分析值按照C33H35N3O9S·1H2O理论值C，59.36；H，5.59；N，6.29；S，4.80分析值C，59.26；H，5.67；N，6.18；S，4.77实施例10
(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐单水合物(5g)溶解在3N盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中，分离出水层。水层用6N氢氧化钠水溶液(5ml)调节到pH9，加入晶种结晶，混合物在室温下搅拌。过滤收集结晶得到1.88g(收率95.4％)标题化合物白色粉末。
实施例11(-)-4-{[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺和(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)苯基甘氨酸盐将4-[[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基]苯胺外消旋物(50mg)和(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)苯基甘氨酸(65.6mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，得到的溶液在室温下静置过夜。过滤沉淀物得到57.9mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是51％de。该结晶(57mg)溶解在乙醇(1.5ml)中，产物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物得到27.9mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是80％de。
实施例12(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯硫基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸单水合物将4-氨基苯硫酚(2.5g)溶解在水(2.5ml)和异丙醇(10ml)中，向得到的溶液中加入三乙胺(5.5ml)，混合物冷却到-15至-10℃。
在-15至-10℃下，向混合物中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(3.9g)在水(2.5ml)中的溶液，得到的混合物在相同温度下搅拌1小时。减压蒸馏出异丙醇，向残余物中加入甲基异丁基酮(25ml)，有机层用水洗涤。向有机层中加入活性炭(0.1g)，混合物在室温下搅拌10分钟。浓缩有机层，将浓缩物溶解在甲基异丁基酮(30ml)中。
单独地将二对甲苯酰基-(D)-酒石酸(7.7g)溶解在甲苯(90ml)和甲基异丁基酮(60ml)的混合溶液中，向得到的溶液中加入水(3.6ml)。随后在2小时内向得到的溶液中缓慢滴加上述甲基异丁基酮溶液。在搅拌1小时后，向混合物中加入30％过氧化氢(6.8g)，得到的混合物在室温下搅拌24小时。向混合物中加入甲醇(30ml)，得到的溶液在50℃下搅拌8小时。向溶液中加入水(30ml)，得到的混合物在室温下搅拌5小时。经过滤收集沉淀的结晶，用水(30ml)洗涤得到7.1g(收率53％)标题化合物。
实施例13(-)-7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-甲酰胺将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐单水合物(5g)溶解在1N盐酸(25ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物中，分离出水层。通过加入25％碳酸钾水溶液(25ml)调节水层至pH9，用乙酸乙酯-2-丙醇(4∶1)(25ml)萃取三次。有机层用饱和盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂得到(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺。
单独地向7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸(2.56g)在四氢呋喃(7.5ml)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在室温下滴加草酰氯(0.56ml)，得到的溶液搅拌1小时以制备酰氯。
向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(17.5ml)中的溶液中加入三乙胺(2.85ml)(该溶液几乎是透明的)，在室温下滴加酰氯溶液，得到的溶液搅拌1小时。向溶液中加入水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用10％乙酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和10％盐水洗涤，向其中加入碱性硅胶(4g)，活性炭(0.4g)和硫酸钠(2g)，混合物搅拌10分钟，并过滤，蒸馏出溶剂。向残余物中加入异丁基甲基醚(20ml)和加入水(4ml)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶得到标题化合物的叔丁基甲基醚溶剂化物(3.62g，80.3％)。向得到的产物中加入乙醇(3.5ml)，在40℃下溶解于其中，向其中加入叔丁基甲基醚(31.5ml)，混合物在室温下搅拌14小时，在冰冷却下搅拌1小时。经过滤收集结晶得到标题化合物的叔丁基甲基醚溶剂化物(3.52g，78％，99％ee)黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ；标题化合物∶叔-丁基甲基醚＝1∶0.94；标题化合物0.84-0.97(12H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.53-1.75(4H，m)2.02-2.11(1H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71-3.81(4H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.55(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43-7.47(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，NH未检测到。叔-丁基甲基醚1.19(9H，s)，3.21(3H，s)。
实施例14(-)-7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-甲酰胺向7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因4-羧酸(2.56g)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在冰冷却下滴加草酰氯(0.56ml)，得到的溶液搅拌1小时以制备酰氯。
向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(18ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(3.5ml)，在10℃或以下滴加酰氯溶液，得到的溶液搅拌1小时。向溶液中加入水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用10％乙酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和10％盐水洗涤，向其中加入碱性硅胶(4g)，活性炭(0.4g)和硫酸钠(2g)，混合物搅拌10分钟，并过滤，蒸馏出溶剂。向残余物中加入乙酸异丙酯(15ml)，在40C搅拌下，残余物溶解在其中，得到的溶液在室温下搅拌14小时。向溶液中加入庚烷(15ml)，混合物在室温下搅拌1小时，随后用冰冷却。经过滤收集沉淀的结晶得到标题化合物的乙酸异丙酯溶剂化物(2.93g)。随后向其中加入乙酸异丙酯(10ml)，在40℃溶解后，溶液在室温下搅拌4小时，在冰冷却下搅拌1小时。经过滤收集结晶，用乙酸异丙酯(15ml)洗涤，减压干燥得到标题化合物的乙酸异丙酯溶剂化物(3.52g，78％，99％ee)黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ；标题化合物∶乙酸异丙酯＝1∶0.80；标题化合物0.84-0.97(12H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.53-1.75(4H，m)2.02-2.11(1H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71-3.81(4H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.55(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43-7.47(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，乙酸异丙酯1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，2.06(3H，s)，4.99-5.08(1H，m)。
实施例15(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐将8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(986mg)溶解在四氢呋喃(3ml)中，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，随后在冰冷却下向得到的溶液中滴加草酰氯(0.2ml，2.29mmol)，混合物在冰冷却下搅拌80分钟以制备酰氯。
单独地将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(689mg)加入四氢呋喃(7ml)中，得到的溶液冷却至5℃。向溶液中滴加吡啶(0.62ml)，再在3-5℃下滴加酰氯溶液，混合物在冰冷却下搅拌2小时。在10℃或以下，向混合物中加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，减压浓缩。向其中加入甲苯，将混合物减压浓缩。向其中加入乙腈，混合物减压浓缩。残余物溶解在乙腈(7ml)和丙酮(7ml)中，向其中滴加甲磺酸(209mg)，加入晶种，混合物在室温下搅拌100分钟。随后，向混合物中加入丙酮-乙腈(1∶1，5ml)。在室温下搅拌过夜后，混合物在冰冷却下搅拌2.5小时，经过滤收集沉淀的结晶，用冰冷却的丙酮(9ml)洗涤。结晶在40℃下减压干燥得到1.51g(收率87％)标题化合物黄色结晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.78-0.96(12H，m)，1.25-1.40(2H，m)，1.41-1.51(4H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.30(3H，s)，2.35-2.50(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.55(4H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.30(1H，d，J＝14.73Hz)，4.65(1H，d，J＝14.73Hz)，6.85(1H，d，J＝8.97Hz)，6.97(1H，d，J＝8.79Hz)，7.17(1H，s)，7.35-7.75(6H，m)，7.92(2H，d，J＝8.79Hz)，9.08(1H，s)，10.15(1H，s)。
元素分析值按照C41H52N4O4S·CH4SO3计算值C，63.61；H，7.12；N，7.06；S，8.09实验值C，63.65；H，7.23；N，7.05；S，8.08实施例16(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)]苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在冰冷却下滴加草酰氯(1.1ml)，混合物搅拌1小时以制备酰氯。
单独地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(3.22g)在四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(6.7ml)，在10℃或以下，滴加酰氯溶液，得到的混合物搅拌1小时。向混合物中加入水(50ml)和甲苯(50ml)，混合物通过加入乙酸(约8ml)调节至约pH4，分层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤以调节至pH7-8，用10％盐水洗涤，随后向其中加入碱性硅胶(4g)，活性炭(0.5g)和硫酸钠(2g)，混合物搅拌10分钟，过滤，用甲苯(20ml)洗涤。蒸馏出溶剂，残余物溶解在甲基异丁基酮(15ml)中，向其中加入甲磺酸(0.65ml)，加入晶种(80mg)，混合物搅拌16小时。向混合物中加入甲基异丁基酮-乙酸乙酯(1∶1，50ml)，得到的混合物在冰冷却下搅拌2小时。经过滤收集结晶，在40℃下减压干燥得到6.62g黄色粉末。将该结晶悬浮在甲基异丁基酮(40ml)中，悬浮液搅拌16小时，随后向其中加入乙酸乙酯(40ml)，得到的溶液在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌2小时。经过滤收集结晶得到6.05g(收率68.7％)标题化合物黄色粉末。
实施例17(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸盐单水合物向二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(1.9g)在甲苯(15ml)和甲基异丁基酮(30ml)中的溶液中加入4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯胺(1.2g)在甲基异丁基酮(15ml)中的溶液。随后向得到的混合物中加入30％过氧化氢(1.7g)，混合物在室温下搅拌3周。过滤收集沉淀的结晶，干燥得到的结晶直至它们恒重得到2.9g(收率87％，82.7％de)标题化合物。将结晶加入乙腈/水(9ml/9ml)中，混合物在60℃下搅拌0.5小时，向其中滴加水(9ml)。混合物在相同温度下搅拌0.5小时，在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用冰冷却的乙腈/水(4ml/2ml)洗涤，干燥得到的结晶至恒重得到2.4g(收率72％，98.1％de)标题化合物。
实施例18(+)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺向4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯胺(0.99g)和磷酸氢(R)-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基酯(0.14g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入30％过氧化氢(0.14g)，混合物在室温下搅拌6小时。取样部分反应溶液，用高效液相色谱(HPLC)分析。转化率52％，旋光纯度35.0％ee。
HPLC条件柱Chiralcel(Daicel)OD移动相己烷-乙醇(85∶15)流速1ml/min温度35℃(+)-异构体21min，(-)-异构体27min实施例19(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(90g)在四氢呋喃(7.5ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(460mg)，随后在10-15℃下滴加磺酰氯(24.9g)，得到的溶液在相同温度下搅拌40分钟以制备酰氯。
单独地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(540ml)中的溶液中加入吡啶(55.18g)，将得到的溶液调节到5℃或以下，在5℃或以下，向其中滴加酰氯溶液，得到的溶液在相同温度下搅拌2.8小时。向混合物中加入水(540ml)和20％柠檬酸水溶液(360ml)，减压蒸馏出四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，随后蒸馏出溶剂。向残余物中加入乙腈(720ml)和乙酸乙酯(720ml)，滴加甲磺酸(18.2g)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶得到141.8g(收率94.4％)标题化合物黄色结晶。
实施例20(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐根据与实施例15中所述的类似方法，由8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸和(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.88-1.01(9H，m)，1.37-1.42(2H，m)，1.57-1.80(8H，m)，2.63(2H，br)，2.77(3H，s)，3.27(2H，br)，3.51-3.57(4H，m)，3.77-3.86(4H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，4.25(1H，d，J＝14.6Hz)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40-7.48(4H，m)，7.61(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，8.65(1H，s)，9.27(1H，br)元素分析值按照C41H54N4O7S2计算值C，63.21；H，6.99；N，7.19；S，8.23分析值C，63.00；H，7.09；N，7.41；S，8.25实施例21(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(45g)在四氢呋喃(135ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(230mg)，在10-15℃下滴加亚磺酰氯(12.45g)，得到的溶液在相同温度下搅拌40分钟以制备酰氯。
单独地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(270ml)中的溶液中加入吡啶(27.59g)，将得到的溶液调节到5℃或以下，在5℃或以下，向其中滴加酰氯溶液，得到的溶液在相同温度下搅拌2小时。向混合物中加入水(270ml)和20％柠檬酸水溶液(180ml)，减压蒸馏出四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，随后蒸馏出溶剂。向残余物中加入乙腈(360ml)和乙酸乙酯(360ml)，在40℃下加入庚烷(360ml)，加入(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺晶种(10mg)，混合物在25℃下搅拌2小时，在5℃下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶得到63.97g(收率92.1％)标题化合物黄色结晶。熔点120-122℃。
元素分析值按照C41H52N4O4S计算值C，70.66；H，7.52；N，8.04分析值C，70.42；H，7.52；N，8.01
工业实用性根据本发明，可制备具有CCR5拮抗作用的旋光亚砜衍生物或其中间体化合物，而不引起副反应，例如外消旋作用和Pummerer重排。方法7尤其是工业有利的，因为它可通过在旋光酸存在下的不对称氧化制备旋光化合物(II)。
权利要求
1.制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R3表示任选取代的5-或6-元环；R4表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烷氧基或卤素原子；R5表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基，任选取代的磺酰基，酯化或酰氨化的羧基或任选取代的酰基；X表示表示键或含有由1-4个原子组成的直链部分的二价基团；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；m是1-5的整数；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；和*1表示不对称中心，该方法包括使式(II)表示的旋光化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的，与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应 其中每个符号是如上定义的。
2.制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R3表示任选取代的5-或6-元环；R4表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烷氧基或卤素原子；R5表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基，任选取代的磺酰基，酯化或酰氨化的羧基或任选取代的酰基；X表示键或含有由1-4个原子组成的直链部分的二价基团；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；m是1-5的整数；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；和*1表示不对称中心，该方法包括使式(XIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；*2表示不对称中心；和其他符号是如上定义的，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和其他符号是如上定义的，与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应 其中每个符号是如上定义的。
3.式(II)表示的旋光化合物或其盐 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；和*1表示不对称中心。
4.权利要求3的旋光化合物或其盐，其中每个R1和R2表示aC1-6烷基；和n表示1或2。
5.权利要求3的旋光化合物或其盐，其中R1表示C1-6烷基；p表示0；n表示1；和 表示
6.制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；和*1表示不对称中心，该方法包括使式(XIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；*2表示不对称中心；和其它符号是如上定义的，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和其他符号是如上定义的，进行复分解反应。
7.式(XIa)表示的旋光化合物 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；和*1和*2分别表示不对称中心，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和其他符号是如上定义的。
8.权利要求7的旋光化合物，其中R1和R2分别表示aC1-6烷基；n表示1或2；和R6表示a4-甲基苯基或R7表示硝基。
9.权利要求7的旋光化合物，其中R1表示C1-6烷基；p表示0；n表示1； 表表 和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基。
10.制备式(XIa)表示的旋光化合物 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；和*1和*2分别表示不对称中心，或式(XIb)表示的旋光化合物的方法 其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和其他符号是如上定义的，该方法包括使式(IX)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的，用式(XIIa)表示的旋光化合物 其中每个符号是如上定义的，或用式(XIIb)表示的旋光酸进行旋光拆分 其中每个符号是如上定义的。
11.制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；p表示0-2的整数；和*1表示不对称中心，该方法包括将式(X)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的，在如下式(XIIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；和*2表示不对称中心，或在式(XIIc)表示的相对于轴不对称的旋光酸存在下氧化
12.式(IX′)表示的化合物或其盐 其中R1′表示任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数。
13.制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数，该方法包括使式(VIII)表示的化合物或其盐 其中R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和其他符号是如上定义的，进行脱保护反应。
14.制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数，该方法包括式(X)表示的化合物或其盐被氧化 其中每个符号是如上定义的。
15.式(VIII)表示的化合物或其盐 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数。
16.制备式(VIII)表示的化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数，该方法包括氧化式(VII)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的。
17.式(VII′)表示的化合物或其盐 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2′表示卤素原子，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数。
18.制备式(VII)表示的化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数，该方法包括使式(V)表示的化合物或其盐 其中每个符号是如上定义的，与式(VI)表示的化合物或其盐反应 其中Y表示卤素原子或式-OSO2-R9表示的基团，其中R9表示低级烷基或任选取代的芳基；和其他符号是如上定义的。
19.式(X′)表示的化合物或其盐 其中R1′表示任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2′表示卤素原子，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数。
20.制备式(X)表示的化合物或其盐的方法 其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；n表示0-3的整数；和p表示0-2的整数，该方法包括使式(IV)表示的化合物或其盐 其中环A是如上定义的，与式(VI)表示的化合物或其盐反应 其中Y表示卤素原子或式-OSO2-R9表示的基团，其中R9表示a低级烷基或任选取代的芳基；和其他符号是如上定义的。
全文摘要
制备具有CCR5拮抗活性而不引起副反应的旋光亚砜衍生物(I)的方法，例如外消旋和Pummerer重排的方法，其包括如以下方案所示使化合物(II)与化合物(III)反应。(II)+(III)→(I)，在方案中，R
文档编号A61P43/00GK1649847SQ0380985
公开日2005年8月3日 申请日期2003年3月11日 优先权日2002年3月12日
发明者多和田纮之, 池本朋已, 西口敦子, 伊藤达也, 安达万里 申请人:武田药品工业株式会社