专利名称：2,6－喹啉基和2,6－萘基衍生物、用于制备它们的方法和它们作为vla－4抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及2，6-喹啉基和2，6-萘基衍生物、用于制备它们的方法、含有它们药物组合物和它们作为药物的用途。
在炎性过程期间，白血球会渗入血管外的组织。
在这种炎症区域的补充反应包括白血球结合到内皮，随后它们迁移到细胞组织中。该过程的各个步骤通过在白血球细胞表面上存在的粘着分子和在血管内皮上表达的它们的抗-配体之间、上皮组织和基质蛋白质之间特定的相互作用调节(B.S.Bochner in AllergyPrinciples and Practice，E.Middleton et al，Eds.St LouisMosby，1998，94-107)。
在白血球上表达的粘着分子可根据其结构再被分成不同的族。两个主要的族是选择蛋白族或它们的配体和整联蛋白族。这些分子在不同的白血球亚单位上表达的不同类型和水平可在某种程度上说明在发炎的细胞组织中白血球补充反应的不同形式(B.S.Bochner et al.，Immunological Reviews(2001)，179，5-15)。
在从血液迁移的最初阶段期间，白血球进行系链和转动，这主要通过选择蛋白和它们的糖化抗-配体的相互作用调节。已经报道说对于一些白血球，特别是嗜酸性粒细胞，α4β1整联蛋白与其内皮配体的相互作用使转动稳定并且提高细胞的吸引(J.Kitayama，J.Immunol.(1997)，159，3929-3939)。
下列对内皮的稳固粘连和细胞分布是通过白血球整联蛋白与在激活的内皮上表达的免疫球蛋白超族分子相互作用调节的。这一步骤需要活化白血球，该活化通过化学引诱剂或其它因子在极接近于内皮之处引起。或通过直接与内皮相互作用引起。这样的活化导致整联蛋白的亲合性和/或表达增加，从而使与内皮抗-配体的结合增加。这些分子快速和可逆的上调使得细胞粘着、分离和迁移。
白血球随后迁移到细胞组织，该过程还受到整联蛋白和它们的内皮配体相互作用的影响。
一旦在血管外的间隔中，细胞可保持在组织中驻留，该过程通过整联蛋白与基质蛋白质相互作用维持。细胞可同时进行细胞程序死亡，该过程可通过整联蛋白/基质蛋白质相互作用抑制(A.R.E.Anwar etal，J.Exp.Med.(1993)，177，839-843)。
整联蛋白是杂二聚的膜糖蛋白，由以决定配体特异性的组合非共价结合的α和β亚单元组成。迄今为止已经确定了15α和8β链，在白血球上表达了13种不同的整联蛋白。亚族β1、β2和β7涉及到细胞粘着内皮。
整联蛋白α4β1(还称为VLA-4或极晚期抗原-4，命名为CD49d/CD29)主要在嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核白细胞和嗜碱性白细胞上表达。其主要结合血管的细胞表面粘着分子VCAM-1，其在内皮上表达响应炎性的细胞活素(TNF-α、IL-1和有选择地IL-4和IL-13)以及响应细胞外的基质蛋白质粘连蛋白。
因为VLA-4不是表达在循环的嗜中性白细胞上，嗜中性白细胞是阻止感染的最重要的防卫物，对于炎性疾病的药理学控制VLA-4是一种吸引人的靶子。
若干研究已经表明VLA-4涉及变态反应性疾病，例如哮喘，阻断其功能是有益的。
哮喘特征在于嗜酸性粒细胞以及淋巴细胞在支气管的细胞组织中积聚。从哮喘患者获得的支气管亚粘膜的免疫组织分析显示，VLA-4在渗入的嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞中被强有力地表达。(V.Bocchinoet al，Allergy Clin.Immunol.(2000)，105，65-70；K.Tomita，Clin.Exp.Allergy(1997)，27，664-671；Y.Okhawara，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1995)，12，4-12)。与正常人相比，来自过敏性哮喘患者的支气管的活组织切片检查显示了VCAM-1的过度表达(P.Gosset et al，Int.Arch.Allergy Immunol.(1995)，106，69-77)。过敏原激发实验已经表明，若干粘着分子，包括VCAM-1，在暴露后被上调，这种增强的表达与嗜曙红细胞渗透到组织间隙有关(J.Zangrilli et al，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1995)，151，1346-1353；T.Fukuda，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1996)，14，84-94)。
变应性哮喘的若干动物模型中，用单克隆抗体阻断VLA-4已经显示出在支气管肺泡的分泌液(BAL)中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数目的减少。一些实验已经表明，在豚鼠和大鼠体内，用VLA-4单克隆抗体的处理抑制了在这些模型中见到的延迟应答或者气道过度反应，同时相应减少了在支气管细胞组织中嗜曙红细胞的积聚(M.Protelani，J.Exp.Med.(1994)，180，795-805；H.A.Rabb et al，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1994)，149，1186-1191；H.Sagara，Int.Arch.Allergy Immunol.(1997)，112，287-294)。在一个绵羊模型中，VLA-4单克隆抗体抑制了延迟应答，同时适度减少了BAL嗜酸性粒细胞的数目(W.M.Abraham et al，J.Clin.Invest.(1994)，93，776-787)。在一个变应性哮喘的小鼠模型中，VLA-4的非营养膜阻断降低了过度反应(hyperresponsiveness)和TH2细胞因子释放，其中在循环的白血球上阻断VLA-4降低了在BAL分泌液中嗜酸性粒细胞的数目(W.R.Henderson et al，J.Clin.Invest.(1997)，100，3083-3092)。
与这种观察一致，VCAM缺乏的小鼠继卵清蛋白激发之后没有产生肺嗜曙红细胞增多(J.-A.Gonzalo et al，J.Clin.Invest.(1996)，10，2332-2345)。
若干体外和体内试验已经显示出VLA-4在其它细胞粘着调节的炎性病状中的重要作用，所述的病状包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬化或炎症性肠病。在各种炎症动物模型中使用单克隆抗体抑制VLA-4功能已经被证明是有益的(R.R.Lobb，J.Clin.Invest.(1994)，94，1722-1728)。
T淋巴细胞迁移到中枢神经系统在多发性硬化的发病机理中是一个重要的现象。VCAM-1/VLA-4粘附途径似乎具有关键的重要性(B.Cannella et al，Ann-Neurol.(1995)，37，424-435；I.Elovaara etal，Arch-Neurol.(2000)，57，546-551；S.Lujan et al，Mult-Scler.(1998)，4，239-242)。在一个模拟MS的实验性变应性脑脊髓炎的模型中，用单克隆抗体抑制VLA-4的处理降低了临床的和组织病理学的参数(E.Keszthelyi et al，Neurology(1996)，47，1053-1059)。
类风湿性关节炎的特征在于单核细胞渗透到滑液的细胞组织。VLA-4与VCAM-1以及与含有CS1区域的可替换粘接的粘连蛋白的相互作用被认为在发炎的关节中调节了具有VLA-4的细胞的补充、滞留和激活(P.P.Sfikakis，Clin.Rheumatol.(1999)，18，317-327)。在多发性关节炎的动物模型中，用单克隆抗体抑制VLA-4的处理显著降低了水肿的形成(与RA具有共同的特征(A.Inaro，Lab.Invest.(2000)，80，73-80))并且在发炎的大鼠膝关节囊中发生炎症细胞组织浸润(V.Finkenauer，Microcirculation(1999)，6，141-152)。
在棉花顶部塔马林模型的结肠炎中，用抗-α4单克隆抗体处理具有有益的作用(D.K.Podolsky，J.Clin.Invest.(1993)，92，372-380)。
VLA-4与其配体VCAM-1或粘连蛋白的相互作用的特别抑制剂可有效处理哮喘和其它炎性病症。
国际专利申请WO0015612-A1教导了一种具有下述通式的化合物， 其中R表示诸如氢、-COOH、COO烷基的一些取代基。
这些化合物可以用作制备药物化合物的中间体化合物，但是对于它们的药物应用没有进行研究。
现在令人惊奇地发现这些化合物的一些类似物显示出治疗性能。
因此，在一个方面、本发明提供具有式I的化合物或其药学可接受的盐，
其中X是N或CH；R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基，或羟基(oxy)衍生物，或下式基团 R2是-NR4R5、-OR4或-C(＝O)NR5R6；R3是四唑基、-CN、-CH2OH或-CO-R7；R4是H、-G1-R8或下式基团 或 R5是H或C1-4-烷基；或-NR4R5表示杂环基或-N＝CR9R10；R6是芳基、杂环基、环烷基或芳烷基；R7是羟基、氨基、羟氨基、羟基衍生物或氨基衍生物；G1是CO、CH2、SO2R8是芳基、杂环基、环烷基、芳烷基或-NH-芳基；R9是芳基；和R10是醚；前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团 和条件是当X是CH，R1是环烷基，R2是-NR4R5，R3是-CO-R7，R4是H或-G1-R8，R5是H、C1-4-烷基，G1是CO、CH2、SO2，R8是任选取代的苯基、环烷基或-NH-苯基(任选取代的)，则R7既不是式-O-CHRbRc所示的羟基衍生物，其中Rb是氢、C1-6烷基或任选取代的苯基，Rc是任选取代的苯基；R7也不是式-NRd-CHRbRc所示的氨基衍生物，其中Rb和Rc定义如上，Rd是H或C1-6-烷基。
在下述定义中，除非另有说明，这里使用的术语″烷基″定义包括饱和的、一价烃基，具有直链、支链的或环状部分或它们的组合，含有1-20个碳原子，对于非环状的烷基，优选具有1-6个碳原子，对于环烷基，具有3-8个碳原子(在这两个优选方案中，除非另作说明，表示″低级烷基″)以及包括被1-5个取代基取代的烷基部分，取代基独立地选自卤素、羟基、硫醇、氨基、硝基、氰基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚硫酰基衍生物、烷氨基衍生物、羧基、酯、醚、酰胺基、叠氮基、环烷基、磺酸、磺酰胺、硫衍生物、酯氧基、酰氨基氧基、杂环、乙烯基、C1-6-烷氧基、C6-10-芳氧基以及C6-10-芳基。
优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异或叔丁基和2，2-二甲丙基，其各自任选被至少一个选自卤素、羟基、硫醇、氨基、硝基和氰基的取代基取代，诸如是三氟甲基、三氯甲基、2，2、2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
这里使用的术语″环烷基″指的是3-18个碳原子的衍生自饱和环状烃或多环烃的一价基团，诸如金刚烷基，其可任选被适合的基团取代，取代基非限制性地包括一个或多个选自低级烷基或其它上述烷基的取代基。非限制性的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[3.2.1]环辛基或金刚烷基。
这里使用的术语″烯基″定义包括具有至少一个双键的支链、非支链和环状的不饱和烃基，如乙烯基(＝乙烯基)、1-甲基-1-乙烯基、2-甲基1-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，并且任选被至少一个选自卤素、羟基、硫醇、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环的取代基取代，诸如单-和二-卤代乙烯基，其中卤代是氟代、氯或溴代。
这里使用的术语″炔基″定义包括含有至少一个碳-碳三键的一价支链、非支链和环状的烃基，例如乙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)等，并且任选被至少一个选自卤素、羟基、硫醇、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环的取代基取代，诸如卤代乙炔基。
当作为桥联基存在时，烷基、烯基和炔基分别是直链或支链、C1-12-、优选C1-4-亚烷基或C2-12-、优选C2-4-亚烯基或-亚炔基。
在支链衍生物通常用诸如″正″、″仲″、″异″等确定的情况下(诸如″正丙基″、″仲丁基″)，除非另有说明，基团是指″正″的形式。
这里使用的术语″芳基″定义包括从由1-3个环组成的芳烃通过脱除一个氢衍生的有机集团，诸如苯基和萘基，每个基团任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硫醇、氨基、硝基、氰基、酰基衍生物、羧基、亚硫酰基衍生物、烷氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-8环烷基、磺酸、磺酰胺、硫衍生物、酯氧基、酰氨基氧基、杂环、乙烯基、C1-6-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳基。其中两个或更多的取代基可形成连接到芳基上的环。优选的芳基是苯基和萘基，各自任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氨基、叠氮基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和苯基。
这里使用的术语″芳烷基″表示式-R13-芳基，其中R13是C1-12-直链、支链的或环状的亚烷基，或者C2-12-直链或支链的亚烯基或亚炔基。非限制性的实例是苄基、卤代苄基、氰苄基、甲氧苯甲基、硝基苄基、2-苯乙基、二苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯甲基、蒽基甲基。
这里使用的术语″卤素″包括Cl、Br、F或I原子。
这里使用的术语″羟基″是式-OH基团。
这里使用的术语″硫醇″是式-SH基团。
这里使用的术语″氰基″是式-CN基团。
这里使用的术语″硝基″是式-NO2基团。
这里使用的术语″氨基″是式-NH2基团。
这里使用的术语″羟氨基″是式-NHOH基团。
这里使用的术语″叠氮基″是式-N3基团。
这里使用的术语″羧基″是式-COOH基团。
这里使用的术语″磺酸″是式-SO3H基团。
这里使用的术语″磺酰胺″是式-SO2NH2基团。
在下列定义中，除非另有说明，R11和R12相同或不同，分别独立地是酰氨基、烷基、烯基、炔基、酰基、酯、醚、芳基、芳烷基、杂环、杂环基-烷基、或羟基衍生物、硫基衍生物、酰基衍生物、氨基衍生物、磺酰基衍生物或亚硫酰基衍生物，各自任选被任何合适的基团取代，所述取代基非限制性地包括一个或多个选自低级烷基或其它上述烷基的取代基。
这里使用的术语″酯″定义包括式-COO-R11a基团，其中R11a定义如上述R11，除了″羟基衍生物″、″硫基衍生物″或″氨基衍生物″以外。
术语″醚″定义包括选自被一个或多个氧原子间隔的C1-50-直链或支链烷基或C2-50-直链或支链的烯基或炔基或其结合。
术语″酰氨基″定义包括式-CONH2或-CONHR11b或-CONR11bR12a，其中R11b和R12a定义如上述R11和R12。
这里使用的术语″羟基衍生物″定义包括-O-R11c基团，其中R11c定义如上述R11，除了″羟基衍生物″、″硫代衍生物″和″氨基衍生物″。非限制性的实例是烷氧基、链烯氧基、炔氧基、酰氧基、酯氧基、酰氨基氧基、烷基磺酰氧基、烷基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳氧基、芳烷氧基或杂环氧基，比如戊氧基、烯丙氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、2-萘氧基、2-吡啶基氧、甲撑二氧、碳酸酯。
这里使用的术语″硫基衍生物″定义包括-S-R11d基团，其中R11d定义如上述R11，除了″硫代衍生物″、″羟基衍生物″和″氨基衍生物″。非限制性的实例是烷硫基、烯硫基、炔硫基和芳基硫。
这里使用的术语″酰基衍生物″表示衍生自羧酸的基团，因此定义包括式R11e-CO-的基团，其中R11e定义如上述R11并且还可以是氢。非限制性的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、月桂酰基、庚二酰基、环己酰基、巴豆酰基、延胡索酰基、丙烯酰基、苯甲酰基、萘酰基、糠酰基、烟酰基、4-羧基羟丁基、草酰基、乙草酰基、半胱氨酰基、草氨酰基。
这里使用的术语″氨基衍生物″定义包括-NHR11f或-NR11fR12b基团，其中R11f和R12b定义如上述R11和R12。非限制性的实例是单或二烷基-、烯基-、炔基-和芳基-氨基或混合的氨基。
这里使用的术语″磺酰基衍生物″定义包括-SO2-R11g基团，其中R11g定义如上述R11，除了″磺酰基衍生物″。非限制性的实例是烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基和芳基磺酰基。
这里使用的术语″亚磺酰基衍生物″定义包括-SO-R11g基团，其中R11h定义如上述R11，除了″亚磺酰衍生物″。非限制性的实例是烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基和芳基亚磺酰基。
这里使用的术语″杂环″定义包括定义如上的芳族或非芳族环状烷基、烯基或炔基片断，其具有间隔碳环结构的至少一个O、S和/或N原子，并且任选碳环结构的一个碳被羰基替代。在含有S原子的杂环中，S原子可以被亚砜或砜代替。芳族杂环非限制性的实例是吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯噻嗯基、吡唑基、吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、异氮茚基、咔唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩并(2，3-b)呋喃基、呋吡喃基、苯并呋喃基、苯并氧杂_基(benzoxepinyl)、异噁唑基、噁唑基、噻蒽基、苯并噻唑基或苯并噁唑基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、菲啶基、吖定基、_啶基、菲咯啉基、吩噻嗪基、呋咱基、异色满基、二氢吲哚基、占吨基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基，它们任选被烷基取代或被如上所述的烷基的取代基取代。非芳族杂环的非限制性实例是四氢呋喃基、四氢呋喃基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吗啉代、吗啉基、1-氧杂螺[4.5]癸-2-基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基、糖基(即葡萄糖、戊糖、己糖、核糖、果糖，其还可以是被取代的)，或任选被任何适合的基团取代的上述基团，所述适合的基团非限制性地包括一个和多个选自低级烷基或者上述烷基的取代基的基团。术语″杂环″还包括双环、三环的和四环的、螺稠合的基团，其中任何上述杂环与一个或两个环稠合，后者选自芳环、环烷基环、环烯基环或另一个单环杂环，或其中一个单还杂环基通过亚烷基桥接，诸如奎宁环基、7-氮杂双环(2.2.1)庚基、7-氧杂二环(2.2.1)庚基、8-氮杂二环(3.2.1)辛基。
这里使用的术语″杂环烷基″表示为式-R14-杂环，其中R14是C1-12-直链、支链的或环状的亚烷基，或者C2-12-直链或支链的亚烯基或亚炔基。非限制性的实例是噻吩甲基、噻吩乙基、吡啶甲基和吡啶乙基。
星号(*)标明取代基的连结点。
通常，R1是环烷基、芳基、杂环、芳烷基、杂环基-烷基、或羟基衍生物或下式基团 通常，R2是-NR4R5、-OR4或-C(＝O)NR5R6；R4是H、-G1-R8，或下式基团 或 R8是芳基、杂环基、环烷基、芳烷基或-NH-芳基；和G1是CO、CH2、SO2；R5是H或C1-4-烷基；或-NR4R5是杂环或-N＝CR9R10；R9是芳基和R10是醚；R6是芳基、杂环基、环烷基或芳烷基。
通常，R3是四唑基、-CN、-CH2OH或-CO-R7；和R7是羟基、氨基、羟胺、羟基衍生物或氨基衍生物。
优选R1是环烷基、芳基、芳族杂环基或芳烷基。
优选R2是-NR4R5，其中R4和R5定义如上。
优选R3是-CO-R7，其中R7定义如上。
优选R4是-G1-R8，其中G1和R8定义如上。
优选R7是羟基、氨基、羟氨基或羟基衍生物。
优选G1是CO。
优选R8是芳基、杂环、环烷基或-NH-芳基。
特别优选R1是2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-(1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基)-1-甲基乙基、2-甲氧基苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、5-氯-1-甲基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、2，6-二甲基苯基、2-氯-6-硝基苯基、3，5-二氯4-吡啶基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-_基(2-mesityl)。
特别优选R2是-NHR4，其中R4定义如上。
特别是R4是-G1-R8，其中G1和R8定义如上。
特别优选R7是羟基、氨基或C1-4-烷氧基。
特别优选R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-环戊基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)环戊基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、1-(甲基磺酰基)-2-哌啶基、2-甲基-四氢-2-呋喃基、1-乙酰基-2-吡咯烷基、1-(苯基磺酰基)-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基、1-苄基-5-氧代-2-吡咯烷基、3-乙酰-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基、1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊基。
最好的R1是2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯4-吡啶基、2-硝基苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-氯-6-硝基苯基。
最好的R2是-NH-C(＝O)-R8，其中R8定义如上。
最好的R7是羟基或C1-4-烷氧基。
最好的R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-环戊基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)环戊基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、1-(苯基磺酰基)-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基、1-苄基-5-氧代-2-吡咯烷基。
特别优选组合一个或多个这些优选的化合物基团。
更优选的化合物是(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；
2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-{2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-yl}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基]氨基)丙酸；
2，6-二氯-N-[1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-(羟氨基)-2-氧基乙基]苯甲酰胺；N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸；({2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酰基}氧基]甲基新戊酸酯；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基-6-喹啉基}-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-(2-环己基-6-喹啉基)丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-({[1-(4-氯苯基}环戊基]羰基}氨基)丙酸；
2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[(1-乙酰基-2-吡咯烷基)羰基]氨基}-3-{2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，3-二氟苯基)-3-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基]-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；
2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苄基)氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(+)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1，2，2-三乙基环戊烷羧酸酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-[({(1S)-1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸；(2S)-2-[{[(4R)-3-乙酰-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基]氨基)丙酸；2-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊基}羰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；
(2S)-2-({[(2S)-1-苄基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸，和其药学上可接受的盐。
最优选的化合物是(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(4R)-3-乙酰-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲基苯酰基)氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；
(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；
2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[(1-乙酰基-2-吡咯烷基)羰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；
(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1，2，2-三乙基环戊烷羧酸酸；(2S)-2-[{[(4R)-3-乙酰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊基}羰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-苄基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸，和其药学上可接受的盐。
最好的化合物是(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；
(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-[({(1S)-1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-苄基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸，和其药学上可接受的盐。
已经由下列化合物得到了最好的结果(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-苄基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸。
许多式I化合物和一些它们的中间体在其结构中具有至少一个手性中心。这些手性中心可以R或S构型存在，所述的R和S符号根据Pure Appl.Chem.(1976)，45，11-30所述的规则应用。
在所有上述范围内，当与R2和R3连接的碳原子是不对称的时，优选其为″S″构型。
根据本发明，″药学可接受的盐″包括式I化合物能够形成的、治疗活性的无毒的碱和酸的盐。
游离态是碱的式I化合物的酸加成盐可以通过用适合的酸处理游离碱得到，所述的酸诸如是无机酸，例如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，以及硫酸、硝酸、磷酸等。或有机酸，诸如，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、马来酸，反丁烯二酸，苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等(Handbook of PharmaceuticalSalts，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(Eds)，VerlagHelvetica Chimica Acta-Zürich，2002，329-345)。
含有酸性的质子的式I化合物可用合适的有机和无机碱处理，转化为其治疗活性的无毒碱加成盐形式，例如金属盐或胺盐。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱的盐，例如N-甲基-D-葡糖胺、羟胺(hydrabamine)盐，以及与诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸的盐(Hanbook ofPharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(Eds)，Verlag Helvetica Chimica Acta-Zürich，2002，329-345)。
相反地，所述的盐形式可通过用合适的碱或酸处理转化为游离态。
式I化合物和它们的盐可以是溶剂化物形式，其包括在本发明范围内。这样的溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
本发明还涉及式I化合物的所有立体异构形式，比如对映异构体和非对映异构体或其混合物(包括所有立体异构体可能的混合物)。
此外，某些含有烯基的式I化合物可以Z或E异构体存在。在每种情况下，本发明包括异构体的混合物和分离的单一异构体。
式I化合物还可以互变异构形式存在。这种虽然没有在上式中明确指出的形式也包括在本发明的范围内。
根据本发明，化合物包括其可能的同分异构的形式和其混合物，除非具体指明了特定的同分异构形式。
根据本发明的化合物可以不同的多种形式存在。虽然在上式中没有明确指出，但是这类形式包括在本发明的范围内。
本发明还包括式I化合物的前体药物形式及其不同的次级范围和子群。
这里使用的术语″前体药物″包括例如通过在血液中水解，在体内迅速转化为根据本发明的母体化合物的化合物形式。前体药物是在显示其药理作用之前具有通过生物转化可分离基团的化合物。这样的基团包括那些在体内容易从具有它的化合物分离的片断，所述的化合物在分离后保持或者变得具有药理学活性。代谢可裂的基团构成了一类本领域专业人员公知的基团。它们非限制性地包括这样的基团，如烷酰基(即，乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，未取代的和取代的碳环芳酰基(如苯甲酰基、取代的苯甲酰基和1-萘酰基和2-萘酰基)，烷氧羰基(如乙氧羰基)，三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)，与二羧酸形成的单酯(如琥珀酰基)，磷酸酯，硫酸酯，磺酸酯，磺酰基，亚磺酰基等。有代谢可裂解基团的化合物有下列好处，即，借助存在代谢可裂解基团的作用，提高了母体化合物的溶解度和/或吸收率，结果所述的化合物显示出改进的生物利用率(T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery System″，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series″Bioreversible Carriers in Drug Design″，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987)。
本保护基P可以是任何合适的胺保护基，诸如，例如酯、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、烷基和芳基。非限制性的实例是甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲氧基羰基、9-(2，7-二溴)芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-苯基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、苄基氧代羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、苯硫基、2-硝基苯硫基、甲苯基磺酰基、苯基磺酰基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、二(4-甲氧基苯基)甲基或2，4-二硝基苯基。涉及脱保护方法的更详细描述参见″Protective Groupsin Organic Chemistry″，第二章，J.F.W.Omie，Plenum Press，London and New York，1973和″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第七章，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999。
本发明还涉及式I化合物的制备方法。
根据本发明的式I化合物可类似于合成有机化学领域的技术人员所知的常用方法制备。
下列方法的描述用于以说明的方式阐述一些合成途经。其它的可替代的和/或类似的方法对于本领域技术人员是显而易见的。这里使用的与取代基含义有关的″＝″表示″是″，″≠″表示″不同于″。
式I的化合物可以根据下列方法之一制备。
式I化合物，其中X＝N，R1≠羟基衍生物，R2＝-NHR4，其中R4具有上述通式I化合物中的定义，R3＝-COR7，R7＝OH或羟基衍生物，可根据下述反应式从式II衍生物通过氧化和芳构化制备 其中R1、R2和R4具有与上述相同的定义，Ph表示苯基。
氧化可以用NaIO4在二噁烷/H2O中或在醇/H2O的混合物中进行，用H2O2在甲醇中进行，用叔丁基化过氧氢(TBHP)在甲苯或醇中进行，或用间氯过苯甲酸(mCPBA)在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中进行。接着的消除反应在二噁烷/H2O的混合物中进行，温度在40和80℃之间。
式IV的化合物，其中X＝N，R1≠羟基衍生物，R2＝-NHR4，其中R4是P，P是保护基，并且R3＝-COR7，R7＝OH或羟基衍生物，可以根据相同的方法制备
式I化合物，其中R2＝OH和R3＝-COR7，R7＝OH或羟基衍生物，可以根据下述反应式通过还原式III化合物制备 这些反应可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
式I化合物，其中R2＝-NH2和R3＝-COR7，R7是羟基或羟基衍生物，可以根据下述反应式通过式IV化合物的脱保护得到，式IV中R2＝NHP，P是保护基 该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
式I化合物，其中R3＝-COOH，可以通过R3＝-COR7、R7是氨基、羟基衍生物或氨基衍生物的相应式I化合物水解制备。
该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
式I化合物，其中R3＝-COR7，R7＝氨基衍生物，可以通过其中R3＝-COOH的相应式I化合物与胺制备。
该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行，或根据S.Conti，Tetrahedron(1994)，50(47)，13493-13500中所述的方法进行。
式I化合物，其中R3＝-CN，可从其中R3＝-CONH2的相应化合物制备。
该反应可以根据S.Conti，Tetrahedron(1994)，50(47)，13493-13500中所述的方法进行。
式I化合物，其中R3＝四唑基，可根据下述反应式从其中R3＝氰基的相应式I化合物制备 I中R3＝CN I中R3＝四唑。
该反应可根据J.G.Buchanan，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，20，2593-2601中所述的方法进行。
式I化合物，其中R3＝-CH2OH，可以通过还原其中R3=-COR7、R7是羟基衍生物的相应式I化合物制备。该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
式I化合物，其中R2＝-NR4R5、R5是C1-4烷基、R3＝-COR7、R7是羟基衍生物，可以通过烷基化其中R5＝H的相应式I化合物制备。该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
式I化合物，其中R2＝-NHR4和R3＝-COR7、R7是羟基衍生物，可以通过酰化、磺酰化或烷基化其中R2＝NH2的相应式I化合物制备。该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
式I化合物，其中R2＝-OR4和R3＝-COR7、R7是羟基衍生物，可以通过烷基化或酰化其中R2＝OH的相应式I化合物制备。该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
式II化合物可以根据下述反应式通过式V化合物与醛、苯基二乙烯基硫和三氟甲磺酸镱衍生物反应制备 该反应根据S.Kobayashi et al.，Synthesis(1995)，1195-1202中所述的方法进行。
式III化合物可以根据下述反应式通过脱保护和水解式VI化合物制备 该脱保护和随后所得烯胺的水解可以根据在″Protective Groupsin Organic Synthesis″，Chapter 4，Th.W.Greene，John Wiley &Sons，1999中所述的方法进行。
式IV化合物可以根据下述反应式通过氢化式VI化合物制备 该反应可以根据在M.A.Vela et al.，J.Org.Chem.(1990)，55，2913-2918中描述的方法进行。
式VI化合物可以根据下述反应式通过式VII化合物与式VIII的衍生物反应制备 该反应可以根据在A.Arcadi et al，Tetrahedron(1990)，46(20)，7151-7164中描述的方法进行。
式VIII化合物是市售的，或者，当R3＝-COR7时，可通过2-氨基保护的3-羟基丙酸酯衍生物制备，例如根据在K.Goodall et al.，J.Chem.Res.Synop.(2000)，2，54-55中所述的方法。
式VII化合物可以根据下述反应式通过改进式IX化合物制备 该反应可以根据在H.Kosuki et al.，Synthesis(1990)，12，1145-1147；K.Koch，J.Org.Chem.1994，59，1216-1218或V.Drachsler et al.，Synlett.(1998)，11，1207-1208中描述的方法进行。
对于式IX衍生物的合成，式X衍生物可以根据下述反应式通过催化氢化(当R1＝羟基衍生物)或者通过用BBr3处理(当R1≠羟基衍生物)脱保护
该反应可以根据在″Protective Groups in Organic Synthesis″，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999中描述的方法进行。
对于式X衍生物的合成，其中Hal＝Cl或Br的式XI衍生物根据下述反应式用硼衍生物(R1≠羟基衍生物)或通过与醇反应(R1＝羟基衍生物)进行改性 该反应可以根据在N.M.Ali et al.，Tetrahedron(1992)，48，8117-8126中描述的方法进行。
对于式XI衍生物的合成，根据下述反应式保护式XII衍生物的羟基 该反应可以根据在″Protective Groups in Organic Synthesis″，Chapter 2，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999中描述的方法进行。
对于合成式XII衍生物，其中X＝N，式XIII衍生物根据下述反应式与PO(Hal)3(例如POCl3或POBr3)反应 该反应可以根据在Y.Tagawa et al.，Heterocycles(1998)，48，2379-2387或在M.Fernandez et al.，Heterocycles(1994)，38，2615-2620中描述的方法进行。
对于其中X＝CH的式XII衍生物的合成，式XIIIa衍生物可以脱保护，例如根据下述反应式通过用BBr3处理 该反应可以根据在″Protective Groups in Organic Synthesis″，Chapter 2，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999中描述的方法进行。
式V化合物可以根据下述反应式，通过用催化氢化(R7≠O-王氏树脂)或通过用SnCl2处理(R7＝O-王氏树脂)还原式XIV化合物制备 该反应可以根据任何本领域技术人员已知的方法进行，或根据关于化合物连接到王氏树脂的PCT专利申请WO9834115-A1所述的方法进行。
式XIV化合物可以根据下列方法之一制备当式XIV中R7＝羟基衍生物，相应的其中R4＝H的式XIV化合物根据下述反应式被烷基化、酰化或磺酰化 该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
当式XIV中R2＝NH2和R3＝-COR7、R7＝羟基衍生物时，相应的其中R7＝羟基的式XIV化合物被酯化。
该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
其中R2＝NH2和R3＝-COR7、R7＝O-王氏树脂的式XIV化合物，可以通过相应的其中R2＝NHP、P是保护基并且R7＝O-王氏树脂的式XIV化合物脱保护得到。该转化可以根据任何本领域技术人员所知的方法进行。
当式I化合物存在一个或若干立体异构中心并且使用非立体选择性合成方法时，立体异构体混合物的拆分可以用一个或若干步骤进行，包括非对映体混合物一般顺序分离得到其指定的外消旋物，优选使用在非手性相或手性相上的色谱分离，采用反向方式，或优选采用正向方式，然后进行至少一个各个外消旋物的最后拆分阶段，得到其对映异构体，最优选使用在手性相上的色谱分离，采用反向方式，或优选采用正向方式。或者，当使用部分立体选择性的合成方法时，最后的步骤可以是非对映体分离，优选使用在非手性或手性相上的色谱分离，采用反向方式，或优选采用正向方式。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式II中间体的合成 其中R4a是R4或P，R4定义如上述式I化合物，R1是环烷基、芳基、杂环、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团 R7是羟基或羟基衍生物，和P是胺保护基。
优选，式II的合成中间体选自下述化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-苯基-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(苯甲酰基氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；
(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式III合成中间体， 其中X和R1定义如上述式I化合物，R7是羟基或羟基衍生物，前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团 优选，式III合成中间体是3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基-2-丙酸甲基酯。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式IV合成中间体 其中X和R1如上述式I化合物的定义，R3是-CO-R7，R7是羟基或羟基衍生物，和
P是胺保护基，前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团 优选，式IV的合成中间体选自下述化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基)丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；和2-(乙酰基氨基)-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙基酯。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式VI合成中间体 其中X和R1定义如上述式I化合物，R3是-CO-R7，R7是羟基或羟基衍生物，P是胺保护基，前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团 优选，式VI合成中间体选自下述化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)-2-丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；和2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲基酯。
在另一个实施方案中，本发明还涉及选自下述的合成中间体2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯；6-(苄氧基)-2-氯喹啉；6-(苄氧基)-2-苯氧基喹啉；6-(苄氧基)-2-(4-氯苯氧基)喹啉；6-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉；6-(苄氧基)-2-(2-甲氧基苯氧基)喹啉；6-(苄氧基)-2-(2，6-二甲氧基苯氧基)喹啉；6-(苄氧基)-2-(2，6-二氯苯氧基)喹啉；2-苯氧基-6-喹啉醇；2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-甲氧基-6-喹啉醇；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；
2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-甲氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；6-(苄氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-(苄氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘；6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚；和6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸盐。
现已发现式I化合物和它们的药学可接受的盐用于各种药物适应症。
例如，根据本发明的化合物用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、炎性皮肤病(包括皮肤炎)、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化及其他自身免疫病症，以及动脉粥样硬化。
因此，本发明在另一方面涉及式I化合物和其药学可接受盐生产药物的用途，所述药物用于治疗诸如上述病症。
本发明特别涉及用式I化合物或其药学可接受的盐生产药物，所述药物用于治疗VLA-4依赖的炎性的疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、炎性皮肤病(包括皮肤炎)、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化及其他自身免疫病症，以及动脉粥样硬化。
本发明的化合物用于治疗其中有白血球流入细胞组织的病症。这些病症优选包括哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、炎性皮肤病(包括皮肤炎)、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化及其他自身免疫病症，以及动脉粥样硬化。本化合物通过抑制VCAM/VLA-4相互作用显示出该生物活性。
需要对于VLA-4依赖的炎性病症、优选哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、炎性皮肤病(包括皮肤炎)、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化及其他自身免疫病症和动脉粥样硬化进行治疗的患者，可通过给患者有效量的在药学可接受的载体或稀释剂中的一种或多种上文定义的化合物或其药学可接受的衍生物或盐进行治疗，以减少氧自由基的形成。活性物质可通过任何合适的途径给药，例如口服、非肠道给药、静脉内给药、真皮内给药、皮下给药、肌内注射或以液体、膏、凝胶或固体经口腔或鼻喷入法或气雾剂局部给药。
本发明进一步涉及式I化合物生产用于治疗应用的药物的用途。本发明特别涉及式I化合物生产用于治疗病症的药物的用途，所述病症中可能有VLA-4依赖的炎性的部分。本发明涉及用式I化合物生产药物的用途，所述药物用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、炎性皮肤病(包括皮肤炎)、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化及其他自身免疫病症，和动脉粥样硬化。
本发明进一步涉及用作药物的式I化合物。本发明涉及式I化合物用作药物，所述药物用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、炎性皮肤病(包括皮肤炎)、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化及其他自身免疫病症，和动脉粥样硬化。
所述活性化合物的活性和性能、口服有效性和体外或体内稳定性在公开的化合物旋光异构体之中可能差异显著。
在一个优选实施方案中，所述活性化合物以对映异构富集的方式给药，即，基本上以一种异构体的形式给药。
本发明还涉及一种方法，用于在需要所述治疗的哺乳动物体内治疗VLA-4依赖的炎性的病症(优选哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、炎性皮肤病(包括皮肤炎)、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化及其他自身免疫病症和动脉粥样硬化)，包括患者治疗剂量的至少一种式I化合物或其药学可接受的盐。
本发明的方法包括给遭受上述病症或失调的哺乳动物(优选人)以足够减轻或预防所述失调或病症量的根据本发明的化合物。
所述化合物以任何合适的单元剂型方式给药，非限制性的包括每单位剂型含有0.01-1000毫克、优选0.05-500毫克的活性成分。
这里使用的术语″治疗″包括治病性治疗和预防性治疗。
″治病″是治疗失调或病症的当前症状的急性发作。
″预防″是预防失调或病症的发生或再发生。
式I化合物或它们的药学可接受的盐作为VLA-4拮抗剂的活性可能用细胞粘着试验确定。该测试的目的在于通过测定其对VLA-4表达细胞系对人重组合子VCAM的粘附的抑制效果评价一种化合物的抗VLA-4潜力(修改自A.L.Akeson et al.，J.Immunol.Methods(1993)，163，181-185)。
式I化合物得到的结果是表现出强药理学效果。
对于治疗疾病、式I化合物或它们的药学可接受的盐可以有效的每日剂量使用，以药物组合物的形式给药。
因此，本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其含有与药学可接受的稀释剂或载体结合的、有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。
为了制备根据本发明的药物组合物，根据熟练的专业人员已知的常规药物配合技术，将一种或多种式I化合物或其药学可接受的盐与药物稀释剂或载体充分混合。
合适的稀释剂和载体可根据希望的给药途径(例如口服、直肠给药或胃肠外给药)选择多种形式。
含有根据本发明的化合物的药物组合物可例如经口或不经肠道(即，静脉内、肌内、皮下或鞘内)给药适合口服的药物组合物可以是固体或液体，例如可以是片剂、药丸、糖衣丸、胶质胶囊、溶液、糖浆等形式。
为此目的，活性成分可以与惰性稀释剂或无毒的药学可接受的载体(诸如淀粉或乳糖)混合。任选，这些药物组合物还可以含有一个粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍树胶或胶质；崩解剂，如藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或着色剂；或调味剂，如胡椒薄荷或水杨酸甲酯。
本发明还涉及可以控制的方式释放活性物质的组合物。可用于肠胃外投药的药物组合物是常规的形式，诸如水或油的溶液或悬浮液，一般装于安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输液容器中。
除所述的活性成分之外，这些溶液或悬浮液还可任选含有无菌的稀释剂，如注射用水、生理盐溶液、油剂、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它的合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四醋酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸酯；和对于调节渗透性的试剂，如氯化钠或葡萄糖。
这些药物形式使用药剂师常用的方法制备。
在药物组合物中活性成分的量可能在宽范围内选择，并且取决于许多因素，诸如病人的性别、年龄、体重和所治疗的病症，以及给药方法。因此，相对于组合物的总重量，式I化合物在用于口服的组合物中的量至少为0.5重量％，并且可最高达到80重量％。
对于优选的口服组合物，式I化合物的每日剂量在0.01-1000毫克(mg)范围内。
在肠胃外投药的组合物中，相对于组合物的总重量，式I的化合物的量至少为0.5重量％，并且最高可达到33重量％。对于优选的胃肠外给药组合物，式I化合物的剂量单位在0.01毫克-1000毫克范围内。
日剂量可在式I化合物的宽剂量单位范围内选择，通常在0.01-1000毫克范围内。应当理解的是，根据个体需求，在医生的斟酌下，特殊的情况可适用特定的剂量。
下列实施例仅用于说明的目的，并且不意味着、也不应被视为以任何方式对本发明的限制。本领域技术人员将理解，可对下列实施例进行常规的改变和改进而不超出本发明的精神或范围。
除非规定，否则在实施例中，根据下述方法描述化合物核磁共振波谱以装有Aspect 3000计算机和5mm1H/13C二探头的BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR光谱仪记录，或用装有SGIndigo2计算机和5毫米反向几何1H/13C/15N三探头的BRUKER DRX 400 FTNMR记录。化合物在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中在313K或300K仪表指示温度和20mg/ml的浓度进行研究。仪器锁定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信号上。在ppm低磁场从作为内标的TMS得到化学位移。
高压液相色谱法(HPLC)分析使用下列体系中的一种进行-Agilent 1100系列HPLC体系，用INERTSIL ODS 3 C18、DP 5μm、250×4.6毫米柱测定。梯度洗脱从100％溶剂A开始(乙腈、水、H3PO4(5/95/0.001，v/v/v))在6分钟内达到100％溶剂B(乙腈、水、H3PO4(95/5/0.001，v/v/v))，保持在100％B4分钟。流速设定在2.5ml/分钟。色谱法在35℃进行。
-HP 1090系列HPLC体系，安装了HPLC Waters Symetry C18，250×4.6毫米柱。梯度洗脱从100％溶剂A开始(MeOH、水、H3PO4(15/85/0.001M，v/v/M))在10分钟之内达到100％溶剂B(MeOH、水、H3PO4(85/15/0.001M，v/v/M))在100％B保持10分钟。流速设定在1ml/分钟。色谱法在40℃进行。
以LC/MS模式进行的质谱仪测量进行如下HPLC条件分析用WATERS Alliance HPLC体系进行，其安装了INERTSIL ODS3，DP 5μm，250×4.6毫米柱。
梯度洗脱从100％溶剂A(乙腈、水、三氟乙酸(10/90/0.1，v/v/v))在7分钟之内达到100％溶剂B(乙腈、水、三氟乙酸(90/10/0.1，v/v/v))，在100％B保持4分钟。流速设定在2.5ml/分钟，1/25分裂临近在API源之前使用。
MS条件样品以约250μgr/ml的浓度溶于乙腈/水，70/30，v/v。API波谱(+或-)用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ离子阱质谱仪进行。在450℃操作APCI源，毛细管加热器在160℃操作。ESI源在3.5kV操作，毛细管加热器在210℃操作。
以DIP/EI模式进行的质谱仪测量进行如下通过在5分钟内将探头从50℃加热到250℃蒸发样品。EI(电子轰击)波谱用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)TSQ 700串联四极质谱仪记录。源温定在150℃。
用Perkin-Elmer 341旋光计记录旋光率。在25℃用在MeOH中的1％溶液记录旋光角。对于一些分子，由于溶解度问题，溶剂是CH2Cl2或DMSO。
制备色谱分离在硅胶60 Merck上进行，颗粒尺寸15-40μm，参考号为1.15111.9025，使用Novasep轴心受压柱(80mm i.d.)，流量在70-150ml/分钟之间。硅胶和溶剂混合物的量如各过程所述。
制备手性色谱分离在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱上，使用自己制造的仪器，用低级醇和C5-C8直链、支链或环状的烷烃的不同混合物以±350ml/分钟进行。溶剂混合物按各个过程所述。
下列缩写用于实施例aa 氨基酸Ac -C(＝O)CH3AcOEt 乙酸乙酯AcOH 乙酸Boc 叔丁氧基羰基CH3CN 乙腈ClCOOEt或ClCO2Et 氯甲酸乙酯DIPEA 二异丙基乙胺DMF N，N-二甲基甲酰胺
Equ. 当量Et3N 三乙胺HATU O-7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HOBT 1-羟基苯并三唑mCPBA 间氯过苯甲酸PrepLC 制备液相色谱RT 室温TBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸酯Tf- 三氟甲基磺酰基Tf2O 三氟甲烷磺酸酐TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃实施例1喹啉基衍生物外消旋合成。
1.1合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38。
路线1
1.1.1合成2-氨基3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2向在0℃的4-硝基苯基丙氨酸1(25g)在甲醇(10ml/g)中的悬浮液中加入SOCl2(2当量)。在30分钟以后，反应在室温下搅拌1夜。然后蒸发挥发物，残余物在水中稀释。溶液用NaOH 2N碱化，用CH2Cl2萃取物。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。无需进一步提纯。
产率79％。
MS(MH+)225。
1.1.2合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯32-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2(21g)和粉末NaOH(1.2当量)悬浮在THF中(5ml/g)。将溶解在THF(2ml/g)中的Boc2O(1.2当量)缓慢地加入到所述溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，倾入到水中，然后用AcOEt(2×900ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸干。无需进一步提纯。
产率100％。
MS(MH+)325。
1.1.3合成3-(4-氨基苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲基酯4向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯3(69.4g)和NH4HCO2(6.5当量)在CH3OH(20ml/g)中的溶液中加入5％Pd/C(15重量％，10g)。温度升高到40℃，然后降低。在室温下搅拌2小时后，用硅藻土过滤溶液，然后蒸发溶剂。残余物在AcOEt中稀释，用水洗涤3次。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸干。无需进一步提纯。
产率100％。
MS(MH+)285。
1.1.4合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯53-(4-氨基苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲基酯4(38.2g)溶解在50/50的CH3CN/CH2Cl2的混合物中，在室温下将其加入到Yb(OTf)3(0.05当量)和硫酸镁(3当量)在CH3CN/CH2Cl2(50/50，400ml)中的混合物中。然后加入固体2，6-二氯苯甲醛(1.1当量)，在2小时后，滴加苯基二乙烯基硫(1.2当量)。一夜之后，过滤不溶物质，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱法提纯残余物，使用己烷/AcOEt 80/20混合物作为洗脱液，得到2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯5。
产率81％。
MS(MH+)587/589/591。
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-苯基4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯5a和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯5b(MS(MH+)579)可根据相同的方法合成。
1.1.5合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯62-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯5(32g)溶于二噁烷(10ml/g的5)。加入水(0.5ml/g的5)和固体NaIO4(1.1当量)，混合物在80℃搅拌40小时。蒸发溶剂，得到的混合物用CH2Cl2萃取。过滤不溶物部分，蒸发后，残余物用硅胶色谱法提纯，使用己烷/AcOEt 75/25混合物作为洗脱液。
产率88％。
MS(MH+)475/477/479。
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯基-6-喹啉基)丙酸甲基酯6a和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯6b(MS(MH+)467)可根据相同的方法合成。
1.1.6合成2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯339.15g的2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯6溶于CH2Cl2(50ml)。在0℃加入三氟乙酸(50ml)，混合物在室温搅拌6小时。蒸发溶剂后，残余物在乙醚中研磨，在5℃冷却。过滤得到固体产物33。
产率89％。
MS(MH+)375/377/379。
1.1.7合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35向在CH2Cl2(50ml)中的23.38g的2-氨基3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯33(.2三氟乙酸盐)在0℃加入溶于CH2Cl2(6ml)的三乙胺(22ml)和2，6-二氯苯甲酰基氯化物(6.22ml)。反应在室温搅拌2小时。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯，使用CH2Cl2/己烷95/5作为洗脱液。
产率96％。
MS(MH+)547/549/551。
1.1.8合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸382-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35(0.2g)溶于CH3CN/H2O/NaOH 0.1N(4ml/0.22ml/3.65ml)。在室温下1夜后，加入10％KHSO4(9ml)，然后蒸发CH3CN。得到的水相用AcOEt(2×12ml)萃取两次。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯，使用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH cc(90/10/1)作为洗脱液。
产率77％。
MS(MH+)533/535/537。
1.2合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35和2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯41路线2
1.2.1合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7向2-氨基3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2(9.5g)在CH2Cl2(40ml)中的溶液中在0℃加入溶于CH2Cl2(40ml)的2，6-二氯苯甲酰基氯化(7.71g)。然后在0℃向所述混合物滴加DIPEA(2当量)。然后反应升高到室温，通过加入DIPEA将pH调至7-8。搅拌混合物2小时，然后蒸发，残余物置于AcOEt(175ml)。有机相用5％NaHCO3(150ml)洗涤1次，用水洗涤1次，用10％KHSO4(150ml)洗涤1次，用盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，然后蒸发。无需进一步提纯。
产率96％。
MS(MH+)397/399/401。
1.2.2合成2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7a向2-氨基3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2(6g)在CH3CN(30ml)中的溶液加入磨碎的K2CO3(11.095g)，2，6-二氯苄基溴化物(6.42g)。所述混合物在室温搅拌6小时，然后在decalite上过滤，然后蒸发。残余物置于CH2Cl2(100ml)中，用水洗涤3次(100ml)，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯，使用AcOEt/己烷10/90作为洗脱液。
产率74％。
MS(MH+)383/385/387。
1.2.3合成3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯82-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7(7g)在Pt(S)/C(5重量％)存在下溶于CH3OH。然后在室温施加H2压力2小时。用硅藻土过滤催化剂，蒸发溶剂得到3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯8。
产率100％。
MS(MH+)367/369/371。
1.2.4合成3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苄基)氨基]丙酸甲基酯8a在超声波浴中，向溶于CH3COOH中的2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7a(8.2g)加入PtO2水合(典型的铂含量79-84％)(0.02g)。然后在室温施加15psi的H2压力，在5分钟后耗尽。然后在室温再施加10psi的H2压力，5-10分钟后耗尽。再次在室温施加10psis H2压力，在5分钟后观察到稳定状态。在氮气下用硅藻土过滤催化剂，用CH3COOH洗涤。蒸发溶剂。AcOEt(200ml)加入到所述残余物中，该有机相用饱和的NaHCO3(200ml)洗涤三个次，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯，使用CH2Cl2/CH3OH/NH4OHcc(99.75/0.25/0.025)作为洗脱液。
产率62％。
MS(MH+)353/355/357。
1.2.5合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯92-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯磺酰)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯9根据路线1制备化合物5的方法制备。
产率81％。
MS(MH+)659/661。
2-(苯甲酰基氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯9a、2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯9b(MS(MH+)645/647/649)、2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯9c(MS(MH+)651/653/655)、2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯9d(MS(MH+)596/598/600)、2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯9e(MS(MH+)658/660/662)和2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基)-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)丙酸甲基酯9f(MS(MH+)590/592/594)可根据相同的方法合成。
1.2.6合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯352-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35根据路线1中制备化合物6的方法制备。
MS(MH+)547/549/551。
2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯41可根据相同的方法合成。
MS(MH+)533/535/537。
1.3合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸90。
1.3.1合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯45
(2S)-2-{[(1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯42用TFA(参见1.1.6)脱保护，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯45。
MS(MH+)486/488/490。
1.3.2合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸甲基酯46向在CH2Cl2(5ml)中的3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯45(.2TFA盐)(0.965g)在0℃加入溶于CH2Cl2的DIPEA(0.97ml)和p-甲苯磺酰氯(0.282g)。
反应在室温搅拌一夜，然后混合物是用CH2Cl2稀释。有机相用盐水溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。残余物是在硅胶上提纯，使用CH2Cl2/CH3OH(99.5/0.5)作为洗脱液，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸甲基酯46。
产率72％。
MS(MH+)640/642/644。
1.3.2合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸90向在CH3OH(5ml)中的455毫克的3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸甲基酯46加入0.8ml的1N NaOH和1ml水。所述溶液在室温搅拌过夜，然后加入1N HCl(0.8ml)得到弱酸性的pH。然后蒸发甲醇，过滤得到的固体，用水洗涤，干燥，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({((2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸90。
产率82％。
MS(MH+)626/628/630。
1.4合成2-{[(2，6-二氯苯基)(乙氧基)亚甲基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸64。
根据Chem.Pharm.Bull.(1984)，32，(11)，4466-4477，从化合物35开始，然后水解，如化合物46转化为化合物90，合成化合物64。
MS(MH+)561/563。
1.5合成2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸66。
路线3 1.5.1合成2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯51在0℃，向在CH3OH(2.3ml)中的100毫克的(2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯)41加入NaHCO3(1当量)和CH3I(1当量)。反应在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌2天。蒸发溶剂，将CH2Cl2(10ml)加入到所述残余物中。溶液用水、盐水洗涤，再次用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。
由于不完全反应，使用十倍过量的NaHCO3和CH3I在MeOH(5ml)中重复所述流程。在类似的处理后，残余物用硅胶色谱法提纯，使用己烷/AcOEt 90/10作为洗脱液，得到2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯51。
产率43％。
MS(MH+)547/549/551。
1.5.2合成2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸66按1.3.3所述水解2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯51，得到2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸66。
产率65％。
MS(MH+)533/535/537。
1.6合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]丙酸71按1.3.3所述水解2-{[2-(乙酰氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯70，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]丙酸71。
产率67％。
MS(MH+)481/483/485。
1.7合成2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸871.7.1合成2-{[(2，6-二氯苯氨基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯52向在CH2Cl2(10ml)中的0.62g的2-氨基3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯33加入0.343g的2，6-二氯苯基异氰酸酯。所述溶液在室温搅拌，然后通过蒸发减少到一半。过滤固体残渣，然后用CH2Cl2和己烷洗涤，得到白色粉末，在热的CH3CN中重结晶。所述化合物在硅胶上提纯，使用CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5作为洗脱液。得到的白色粉末再一次用CH3CN洗涤，得到2-{[(2，6-二氯苯氨基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯52。
产率36％。
MS(MH+)562/564/566。
1.7.2合成2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸87按1.3.3所述水解2-{[(2，6-二氯苯氨基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯52，得到2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸87。
产率58％。
MS(MH+)548/550/552。
1.8合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸81。
路线4 1.8.1合成2-氯-6-喹啉醇112，6-喹啉二醇10(5g)在POCl3(21ml)和DMF(3.4ml)中的溶液在室温搅拌12小时，然后在115℃加热1小时。反应倾入0℃的水中(100ml)，然后用32％NH3水溶液中和。通过过滤得到的固体用丙酮洗涤，然后蒸发得到的有机相，得到2-氯-6-喹啉醇11固体。无需进一步提纯。
产率98％。
MS(MH+)180。
1.8.2合成6-(苄氧基)-2-氯喹啉12在0℃，向2-氯-6-喹啉醇11(5.45g)在DMF(100ml)中的溶液加入碳酸铯(11.9g)。在0℃15分钟后，加入溴化苄(4ml)，反应在室温搅拌12小时。然后加入水(100ml)，过滤得到的固体，然后用戊烷洗涤。无需进一步提纯。6-(苄氧基)-2-氯喹啉12作为粉末得到。
产率94％。
MS(MH+)170。
1.8.3合成6-(苄氧基)-2-苯氧基喹啉13向50％(重量/重量)NaOH溶液(10.2ml)加入苯酚(0.697g)。在室温下50分钟以后，加入甲苯(10.21ml)和6-(苄氧基)-2-氯喹啉12(2g)以及四丁基胺(2.062g)。所述溶液在氩气下回流搅拌24小时。加入水(5ml)，然后所述溶液用甲苯(3×10ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥，在真空下蒸发。残余物通过硅胶色谱法提纯，使用AcOEt/环己烷20/80作为洗脱液。得到的固体溶于AcOEt，然后加入戊烷；沉淀6-(苄氧基)-2-苯氧基喹啉13白色粉末。
产率70％。
MS(MH+)328。
表1所述的化合物可根据相同的方法合成。
表1
1.8.4合成2-苯氧基6-喹啉醇14向6-(苄氧基)-2-苯氧基喹啉13(0.862g)在CH3OH(10ml)中的溶液中加入10％的在C上的钯(10％)。反应在H2下在室温搅拌1夜。在硅藻土上过滤后，浓缩，残余物用硅胶色谱法提纯，使用AcOEt/石油醚10/90作为洗脱液，得到化合物2-苯氧基-6-喹啉醇14油。
产率61％。
MS(MH+)238。
表2所述的化合物可根据相同的方法合成。
表2
1.8.5合成2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐15在氩气下向2-苯氧基-6-喹啉醇14(0.562g)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入吡啶(0.6ml)。在在0℃15分钟以后，加入三氟甲烷磺酸酐(0.64ml)。反应温度缓慢升至室温。反应搅拌5小时，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。所述溶液用CH2Cl2(3×10ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯，使用AcOEt/石油醚10/90作为洗脱液。
产率87％。
MS(MH+)370。
表3所述的化合物可根据相同的方法合成。
表3
1.8.6合成2-N-(叔丁氧基羰基)-丙烯酸甲基酯16向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丙酸甲基酯(7.19g)在CH2Cl2(15ml)中的溶液加入3.04ml的甲磺酰氯。然后在-50℃在氩气下加入NEt3(13.64ml)。在-50℃45分钟以后，反应升温至室温，然后搅拌4小时。所述溶液倾入到冰中，然后水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥然后蒸干。残余物通过硅胶色谱法提纯，使用AcOEt/环己烷20/80作为洗脱液，得到16油。
产率93％。
MS(MH+)202。
1.8.7合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯17向2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐15(0.782g)在DMF(20ml)中的溶液加入乙酸钯(0.0285g)。用氩气将所述溶液脱气30分钟。然后加入2-N-(叔丁氧基羰基)-丙烯酸甲酯16(1.065g)、四丁基氯化铵(0.706g)和NEt3(0.342ml)。溶液在90℃加热2小时，然后倾入冰中。水相用AcOEt(3×15ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥然后蒸干。所述残余物通过硅胶色谱法提纯，使用AcOEt/石油醚10/90然后是40/60作为洗脱液。
产率91％。
MS(MH+)421。
表4所述的化合物可根据相同的方法合成。
表4
1.8.8合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯18向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯17(1.053g)在甲醇(15ml)中的溶剂中加入10％的在C上的Pd(10％)。反应在室温下在H2气氛下搅拌过夜。用硅藻土过滤后，残余物通过硅胶色谱法提纯，使用AcOEt/石油醚40/60作为洗脱液，得到化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯18油。
产率82％。
MS(MH+)423。
表5所述的化合物可根据相同的方法合成。
接着关闭反应器上的排空阀，发生器以60％的功率、430Hz的共振频率运转两个5分钟周期。每个时间间隔，开启排空阀释放累积的压力。温度保持在＞102℃。超声波混合10分钟后，卸下反应器，打开并测定残余的钠含量。未测出，再加入10g钠重复该试验。取产物试样分析如下●对于固体，用正己烷/丙酮(50/50)进行彻底地索格利特(Soxhlet)萃取，后面联接带电子俘获监测器的气相色谱(GC-ECD)●对于含烃液体，用正己烷稀释，后面联接带电子俘获监测器的气相色谱(GC-ECD)●对于固体中的油含量，在通风橱内80℃温度下空气干燥过夜。
PCBs的分析结果如下
处理过的土壤含含烃液体按重量计15.5％。
结果表明含PCBs的土壤用钠在含烃液体浆中超声波处理，PCBs破坏到＜2ppm。
带电子俘获监测器的气相色谱(GC-ECD)分析方法对于不同种类的样品如土壤，实际检测限为2mg/Kg(ppm)。
为了量化此次起始成功试验中PCB的去除率，重新分析最终处理的土壤●索格利特(Soxhlet)萃取(正己烷/丙酮)；
产率91％。
MS(MH+)495。
1.8.11合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸812-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯54加入CH3CN(10.99ml)、NaOH 1N(0.914ml)和水(0.545ml)的混合物中。反应在室温下搅拌3小时。加入KHSO4(10％，22.4ml)后，在真空下蒸发CH3CN。水相用AcOEt(2×5ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。得到的残余物用5ml戊烷洗涤得到2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸81白色粉末。
产率82％。
MS(MH+)481/483/485。
1.9合成2-[(2，6-二氯苄基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸91和2-[(2，6-二氯苯甲酰基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸93。
路线5 1.9.1合成6-(苄氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉19向3g的6-(苄氧基)-2-氯喹啉12在甲苯(294ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1g)。在30分钟以后，加入2，6-二氯苯基硼酸(4.22g)在甲醇(186ml)中的溶液和120ml饱和的NaHCO3水溶液。反应在回流下加热4小时。在蒸发以后，水相用AcOEt(3×20ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸干。残余物用硅胶提纯，使用AcOEt/石油醚5/95然后是10/90作为洗脱液，得到6-(苄氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉19油。
产率62％。
MS(MH+)380。
1.9.2合成2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇20
在0℃，向6-(苄氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉19(2.5g)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入20ml的BBr3(1M在CH2Cl2中)。溶液在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，然后得到的溶液用1N NaOH碱化。水相用AcOEt(3×20ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。得到2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇20黄固体，不进行进一步提纯，用于下一步骤。
产率100％。
MS(MH+)290。
1.9.3合成2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐21在室温下向2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇20(1.9g)在CH2Cl2(20ml)的溶液中加入吡啶(1.6ml)。在5分钟以后，在0℃加入三氟乙酸(1.7ml)。所述溶液在0℃搅拌2小时，然后加入NaHCO3的饱和溶液(20ml)。水相用AcOEt(3×20ml)萃取。所述有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸干。得到的固体21不进一步提纯用于下一步骤。
产率100％。
MS(MH+)422。
1.9.4合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯22向2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐21(0.67g)在DMF(15ml)中的溶液中加入0.8g新制备的2-N-(叔丁氧基羰基)-丙烯酸甲酯16、四丁铵(0.57g)和NEt3(0.3ml)。溶液脱气20分钟，然后加入Pd(OAc)2(36毫克，10％mol)。溶液在90℃加热3小时，然后加入水(10ml)。水相用AcOEt(3×10ml)萃取，有机相是用水(2×10ml)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在真空下蒸发后，残余物用硅胶提纯，使用AcOEt/石油醚20/80作为洗脱液。
产率77％。
MS(MH+)473。
1.9.5合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基-2-丙烯酸甲基酯23
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯22(0.48g)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中，在0℃加入两滴苯甲醚和1.6ml的三氟乙酸。溶液搅拌2小时，加入NaHCO3饱和溶液，达到碱性pH。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。残余物用甲醇洗涤，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基-2-丙烯酸甲基酯23。
产率53％。
MS(MH+)374。
1.9.6合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基丙酸甲基酯55向3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基-2-丙烯酸甲基酯23(0.38g)在CH3OH(2ml)中的溶液中，在0℃加入NaBH4(36mg)。溶液搅拌5小时。加入饱和NaHCO3溶液，然后加入1N的NaOH，直到pH＝11。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。残余物用硅胶提纯，使用AcOEt/石油醚30/70然后是35/65作为洗脱液，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基丙酸甲基酯55。
产率65％。
MS(MH+)377。
1.9.7合成2-[(2，6-二氯苄基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯56向3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基丙酸甲基酯55(0.159g)和α-溴-2，6-二氯甲苯(1.05g)在DMF(3.5ml)中的溶液中加入17毫克的NaH(60％在矿物油中的分散液)和Ag2O(0.102g)。溶液在室温下搅拌1夜。加入饱和NaHCO3溶液。水相用AcOEt(3×10ml)萃取，有机相是用水(2×10ml)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在浓缩以后，所述残余物用硅胶提纯两次，使用AcOEt/石油醚10/90然后是15/85作为洗脱液，得到2-[(2，6-二氯苄基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯56。
产率70％。
MS(MH+)534。
1.9.8合成2-[(2，6-二氯苄基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸912-[(2，6-二氯苄基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯56(0.123g)和1N NaOH(0.236ml)在乙腈/水(3ml/0.14ml)的混合物中的溶液在室温下搅拌3小时。加入10％KHSO4溶液(3ml)以后，浓缩所述混合物。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。所述有机相是用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。所述残余物用CH2Cl2洗涤，得到2-[(2，6-二氯苄基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸91白色粉末。
产率69％。
MS(MH+)521。
1.9.9合成1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基-2，6-二氯苯甲酸酯57向3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基丙酸甲基酯55(0.104g)在吡啶(1ml)中的溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.2ml)。所述溶液在室温下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3溶液(10ml)。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。所述残余物用硅胶提纯两次，使用AcOEt/石油醚(10/90到20/80)作为洗脱液。
产率88％。
MS(MH+)550。
1.9.10合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸93在0℃，向1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基2，6-二氯苯甲酸酯57(0.113g)在10ml THF中的溶液中加入1ml的LiOH(1M)和0.5ml的H2O2(30％)。溶液然后在室温下搅拌18小时。在加入10mlKHSO4(10％)以后，蒸发THF。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。残余物在戊烷中研磨，得到2-[(2，6-二氯苯甲酰基)羟基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸93白色粉末。
产率93％。
MS(MH+)534。
1.10合成2，6-二氯-N-[2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺126路线6 1.10.1合成N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺1222-[(2，6-二氨苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38(2.12g)在干燥THF(15ml)中冷却到-20℃。加入NEt3(0.54ml)和氯甲酸乙酯(0.37ml)。溶液在该温度搅拌20分钟。得到的溶液在-30℃用气态NH3饱和。混合物升至室温。在一夜以后，过滤残余物，用THF洗涤，然后在真空下在60摄氏都干燥，用硅胶提纯，使用CH2Cl2/CH3OH(95/5)作为洗脱液，得到N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氨苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺122。
产率55％。
MS(MH+)532/534/536。
1.10.2合成2，6-二氯-N-{1-氰基2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}苯甲酰胺58在室温向N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺122(1.09g)在吡啶(9ml)中的溶液中加入p-甲苯磺酰氯(583毫克)。所述溶液在80℃搅拌。一夜后，在室温再次向混合物中加入120毫克的p-甲苯磺酰氯，将反应完成。溶液在80℃再加热一天。蒸发有机相，加入AcOEt和少量CH2Cl2。有机相用水洗涤3次，用NaHCO3溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥，然后蒸干。这样得到的残余物用硅胶提纯，使用CH2Cl2/CH3OH(99.25/0.75)作为洗脱液，得到2，6-二氯-N-{1-氰基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}苯甲酰胺58。
产率65％。
MS(MH+)514/516/518。
1.10.3合成2，6-二氯-N-[2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺126向在甲苯(5ml)中的2，6-二氯-N-{1-氰基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}苯甲酰胺58(0.358g)加入三甲基甲硅烷叠氮化物(184μl)和二丁基锡氧化物(17毫克)。所述溶液回流加热过夜，然后在真空下蒸发。得到的残余物用硅胶提纯两次，一次使用CH2Cl2/CH3OH85/15作为洗脱液，第二次使用CH2Cl2/(CH3OH-10％NH4OH)85/15，得到2，6-二氯-N-[2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺126。
产率36％。
MS(MH+)557/559/561。
1.11合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}丙酸198路线7
1.11.1合成甲基3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-异丙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基]丙酸酯116向冰浴冷却的在CH3OH中(15毫升)的2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯33(2TFA盐，1.51g)溶液中加入0.96mlDIPEA和495.6mg 3，4-二异丙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮。溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶液，得到的残余物用硅胶提纯，使用CH2Cl2/CH3OH(99.2/0.8)作为洗脱液，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-异丙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基]丙酸甲基酯116。
产率57％。
MS(MH+)513/515/517。
1.11.2合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}丙酸甲基酯123向在CH3OH(20毫升)中的3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-异丙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基]丙酸甲基酯116(690毫克)中加入132μl的正丙胺。在加入DMF(15毫升)以后，溶液在室温搅拌过夜。蒸发CH3OH得到DMF残余物，将残余物在水(200ml)中稀释，搅拌过夜。过滤固体，用水洗涤，然后用MeOH洗涤，在DMF中稀释，加入正丙胺(150μl)使反应结束。溶液在室温搅拌48小时，然后倾入水中。蒸发DMF，过滤得到的固体，用水洗涤然后干燥。产品用HPLC/MS提纯(洗脱液CH3CN/水/三氟乙酸，8分钟梯度洗脱，分别从5/95/0.1到95/5/0.1)。蒸发CH3CN，将水加入到残余物中。过滤得到的固体，干燥，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}丙酸甲基酯123。
产率10％。
MS(MH+)513/515/517。
1.11.3合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}丙酸198用1.3.3中所述的方法将3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}丙酸家酯123水解为3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}丙酸198。
产率80％。
MS(MH+)498/500/502。
1.12合成2，6-二氯-N-(1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯甲酰胺117路线8 按照与化合物33转化为化合物35(路线1)中相同的条件，将2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38转化为2，6-二氯-N-(1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯甲酰胺117。
产率48％。
MS(MH+)645/647/649。
1.13合成({2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酰基}氧基)甲基新戊酸酯129路线9 向2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38(534毫克)中加入195μl的三乙胺，在15分钟以后，加入290μl新戊酸氯甲基酯。溶液在室温搅拌过夜，然后倾入AcOEt中。有机物相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。得到的残余物用硅胶提纯，用CH2Cl2/乙醇99/1作为洗脱液，得到({2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酰基}氧基)甲基新戊酸酯129。
产率85％。
MS(MH+)647/649/651。
1.14.合成2-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸260。
路线10 1.14.1合成2-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯258。
如实施例1.1所述的从化合物33转化成化合物35的方法，从化合物33合成2-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯258。
产率79％。
MS(MH+)586/588/590。
1.14.2合成2-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯259。
如实施例1.1从化合物6转化为33的方法，从化合物258合成2-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯259。
产率80％。
MS(MH+)486/488/490。
1.14.3合成2-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸260。
如实施例1.1从化合物35转化为38的方法，从化合物259合成2-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸260。
产率68％。
MS(MH+)472/474/476。
1.15.合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸叔丁基酯264。
根据TakedaK.，Synthesis(1994)，1063中所述的方法，从化合物38合成化合物264。
产率16％。
MS(MH+)589/591/593/595/597。
实施例2喹啉基衍生物立体有择合成2.1合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲磺酰)哌啶基]羰基}氨基)丙酸125。
路线11 2.1.1合成(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯43。
按照路线1中所述的化合物33转化为35的方法，从化合物34合成(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯43。
产率71％。
MS(MH+)586/588/590。
2.1.2合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯44。
根据1.1.6所述的方法将(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁酯43脱保护，得到(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯44。
产率100％。
MS(MH+)486/488/490。
2.1.3合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯124。
根据1.3.2所述的方法，用甲磺酰氯代替p-甲苯磺酰氯，甲磺硫化(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯44，得到(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯124。
产率45％。
MS(MH+)564/566/568。
2.1.4合成(2S)-4-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸125。
根据1.3.3中所述的方法，进行(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯124的碱水解。
产率78％。
MS(MH+)550/552/554。
2.2合成(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
路线12 2.2.1合成(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯36和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯37化合物36和37通过外消旋化合物35手性色谱法获得(Chiralpak AD 100*500nm，流速300毫升/分钟，波长220纳米，己烷/乙醇混合物50/50作为洗脱液)。
化合物36第二洗脱。
化合物37首先洗脱。
2.2.2合成(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39在室温水解(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯36和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯37(按实施例1.1合成化合物38中所述)，分别得到(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
2.3根据路线13合成(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
路线13 (2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39还可以从(L)-p-硝基苯丙氨酸-OMe开始，根据路线2中所述的方法制备，涉及(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸酯24(MS(MH+)659/661)作为中间体。
(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40可根据相同的方法从(D)-p-硝基苯丙氨酸-OMe开始制备，涉及(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯24a(MS(MH+)659/661)作为中间体。
2.4根据路线14合成(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
路线14 (2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39还可以从(L)-p-硝基苯丙氨酸-OMe开始，根据路线1中所述的合成制备，涉及(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯25(MS(MH+)587/589/591)。
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯26(MS(MH+)475/477/479)和(2S)-2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯34(MS(MH+)375/377/379)作为中间体。
可根据化合物25的制备方法合成表6中所述的化合物。
表6
根据化合物26的制备方法可合成表7中所述的化合物。
表7
(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40可根据相同的方法从(D)-p-硝基苯丙氨酸-OMe开始合成，涉及(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯25a，(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯26a和(2R)-2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯34a(MS(MH+)375/377/379)作为中间体。
2.5根据与2.4(路线14)相同的方法合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊基}羰基)氨基]丙酸272。
用于合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊基}羰基)氨基]丙酸272的1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊烷羧酸281根据路线15合成。
路线15 2.5.1合成1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊烷羧酸甲酯280向在-61℃的在THF(8毫升)中的环戊烷羧酸甲酯(1g)加入2MLDA溶液(9.8毫升)。混合物在室温搅拌15分钟，然后在-61℃加入2-溴-N，N-二乙基乙胺氢溴酸盐(2.04g)。在该温度将混合物搅拌5分钟，然后升至室温。溶液变成黄色，用水稀释(30毫升)。有机相用盐水溶液(30毫升)萃取两次。有机相pH用6N HCl调节到4。在滗析以后，所述水相用CH2Cl2萃取(20毫升)，用6N NaOH将水相的pH调节到12。在滗析以后，用硫酸镁干燥有机相，然后浓缩。用乙醚(10ml)处理残余物，过滤白色固体。在浓缩醚溶液以后得到1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊烷羧酸甲酯280黄色液体。
产率79％。
MS(MH+)228。
2.5.2合成1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊烷羧酸281按照实施例1.1所述的化合物35转化为38的方法，从280合成1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊烷羧酸281。
产率94％。
MS(MH+)214。
2.6合成2，6-二氯-N-[(1R)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺60和2，6-二氯-N-[(1S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺59路线16 2.6.1合成2，6-二氯-N-[(1R)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺60在0℃，向在THF(1ml)中的(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯36(0.222g)加入LiAlH4(1.5当量)。溶液在0℃搅拌1小时。反应在-25℃通过顺序加入水(25μl)、15％NaOH(25μl)和水(75μl)淬灭。在真空下蒸发THF后，加入AcOEt。有机物相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。得到的残余物用硅胶提纯，使用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(99/1/0.1)作为洗脱液，得到2，6-二氯-N-[(1R)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺60。
产率62％。
MS(MH+)519/521/523。
2.6.2合成2，6-二氯-N-[(1S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺59。
按制备化合物60所述的方法，用(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯37作为原料，合成2，6-二氯N-[(1s)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺59。
产率48％。
MS(MH+)519/521/523。
2.7合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸263。
路线17 2.7.1合成4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}苄基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯261按照实施例1.14所述的化合物33转化为化合物258的方法合成4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}苄基)-1-哌啶羧酸叔丁酯261。
产率86％。
MS(MH+)676/678/680。
2.7.2合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸甲基酯262。
按照实施例1.14中所述的化合物258转化为化合物259的方法合成(2S)-3-[2-(2，6-二氨苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸甲基酯262。
产率87％。
MS(MH+)576/578/580。
2.7.3合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸263。
按照实施例1.14中所述的化合物259转化为化合物260的方法合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸263。
产率65％。
MS(MH+)562/564/566。
实施例3喹啉基衍生物结合化学路线18 王氏树脂p-苄氧基苄基醇树脂所述聚合母体是共聚苯乙烯-1％DVB，200-400目。
3.1合成化合物28。
树脂(Fmoc(L)-Phe(4-NO2)-王氏树脂200-400目(负载0.75毫摩尔/克)用MeOH、CH2Cl2和DMF洗涤(各3次，体积10毫升/克)。用20％在DMF(10ml/克)中的哌啶预洗树脂5分钟，然后过滤。再次加入20％在DMF(10ml/克)中的哌啶溶液，搅拌25分钟。然后过滤树脂，用DMF洗涤6次，用CH2Cl2洗涤3次。
3.2合成化合物293.2.1用R8-COCl树脂(化合物28)用CH2Cl2洗涤3次(体积10毫升/克)。然后加入在CH2Cl2(10ml/克)中的10当量的R8-COCl，再加入10当量的DIPEA。搅拌2小时。过滤树脂，用CH2Cl2、DMF和MeOH洗涤(各3次，体积10毫升/克)。在少量树脂样品上用四氯苯醌试验检验反应的完成。
3.2.2使用R8-COOH树脂(化合物28)用CH2Cl2洗涤，然后用DMF洗涤(各3次，体积10ml/克)。然后向树脂中加入10当量TBTU和10当量的HOBT(均为固体)，再加入在DMF(10ml/克)中的R8-COOH。然后滴加30当量的DIPEA。搅拌2小时，过滤树脂，用DMF洗涤3次，用CH2Cl2洗涤3次，用MeOH洗涤3次(体积10毫升/克)。在少量树脂样品上用四氯苯醌试验检验反应的完成。如果反应未完成，开始重复相同的过程，但是反应保持过夜。
3.3合成化合物30。
树脂(化合物29)用CH2Cl2洗涤，然后用DMF洗涤(各3次，体积10毫升/克)。然后加入2M的在DMF中SnCl2.2H2O的溶液(体积10ml/克)。搅拌16小时。然后过滤树脂，用DMF洗涤6次，用CH2Cl2洗涤3次，用CH2Cl2+10％TEA洗涤3次，用CH2Cl2洗涤6次，用MeOH洗涤3次(体积10ml/克)。
3.4合成化合物31树脂(化合物30)用CH2Cl2洗涤3次(体积10毫升/克)。向树脂中加入在CH2Cl2(5ml/克)中的10当量的醛R1CHO，淤浆搅拌10分钟。加入在CH3CN(10ml/克)中的Yb(OTf)3(0.05当量，5％mol)，然后加入10当量的苯基二乙烯基硫，搅拌20小时。过滤树脂，用MeOH、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2和MeOH洗涤(各3次，体积10ml/克)。
3.5合成化合物32。
树脂(化合物31)用CH2Cl2洗涤3次(10ml/克)。随后加入1.3当量的在CH2Cl2中的mCPBA(10ml/克)。在搅拌1小时后，过滤树脂，用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2和MeOH洗涤(各3次，10毫升/克)。树脂在DMF(10ml/克)中随后在80℃加热16小时。树脂然后用DMF、CH2Cl2和MeOH洗涤(各3次，10ml/克)。
3.6合成式I化合物。
树脂(化合物32，500毫克/穴)在真空下干燥，通过用5毫升TFA/水95/5的溶液在15分钟内处理树脂3次，分裂出式I化合物。过滤后，用相同的溶剂洗涤树脂。在室温，在真空下用Genevac装置除去溶剂，产品用逆相色谱法提纯(CH3CN/水/0.1％TFA)。
平均总产率+/-30％。
实施例4萘基衍生物外消旋合成4.1合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸210。
路线19 4.1.1合成6-溴-2-萘酚2012-溴-6-甲氧基萘200按1.9.2中所述脱保护，得到6-溴-2-萘酚201。
产率94％。
MS(MH+)227。
4.1.2合成2-(苄氧基)-6-溴萘2026-溴-2-萘酚201按1.8.2所述保护，得到2-(苄氧基)-6-溴萘202。
产率98％。
MS(MH+)313。
4.1.3合成2-(苄氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘2032-(苄氧基)-6-溴萘202和2，6-二甲氧基硼酸按1.9.1所述反应，得到2-(苄氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘203。
产率95％。
MS(MH+)370。
4.1.4合成6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚2042-(苄氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘203按1.8.4所述脱保护，得到6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚204。
产率92％。
MS(MH+)281。
4.1.5合成6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸盐2056-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚204与三氟甲烷磺酸酐按1.8.5所述反应，得到6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205。
产率80％。
MS(MH+)413。
4.1.6合成(2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲酯2066-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205和2-N-乙酰丙烯酸甲酯按1.8.7反应，得到(2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲酯206。
产率88％。
MS(MH+)406。
4.1.7合成2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯2076-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205和2-N-乙酰丙烯酸甲酯按1.8.7所述氢化，得到(2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙酸甲基酯206。
产率99％。
MS(MH+)408。
4.1.8合成2-氨基3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸盐酸盐208向1，4-二噁烷(1毫升)中连续加入6N HCl(3毫升)和2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯207(0.135克)。溶液搅拌并回流加热4小时，然后冷却，加入乙醚(5毫升)。水相用乙醚(35毫升)萃取。有机相在真空下浓缩。得到的残余物在高压下干燥过夜，得到2-氨基-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸盐酸盐208。
产率81％。
MS(MH+)352。
4.1.9合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯2092-氨基-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸盐酸盐208按1.1.1所述酯化，随后按1.8.10酰化，得到2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯209。
产率72％。
MS(MH+)538/540/542。
4.1.10合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸2102-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯209按1.8.11水解，得到2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸210。
产率64％。
MS(MH+)524/526/528。
4.2合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸214。
路线20 4.2.1合成6-羟基-2-萘甲酸甲酯2846-羟基-2-萘甲酸283和SOCl2按1.1.1所述反应，得到6-羟基-2-萘甲酸甲酯284。
产率97％。
MS(MH+)202。
4.2.2合成6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-萘甲酸甲酯2856-羟基-2-萘甲酸甲酯284和三氟甲烷磺酸酐按4.1.5所述反应，得到6-{[(三氟甲基)磺酰氧基}-2-萘甲酸甲酯285。
产率90％。
MS(MH+)334。
4.2.3合成6-(2，6-二氯苯基)-2-萘甲酸甲酯2866-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-萘甲酸甲酯285按实施例4.1.3所述反应，得到6-(2，6-二氯苯基)-2-萘甲酸甲酯286。
产率93％。
MS(MH+)331。
4.2.4合成[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]甲醇2876-(2，6-二氯苯基)-2-萘甲酸甲酯286按2.5.1所述反应，得到[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]甲醇287。
产率98％。
MS(MH+)303。
4.2.5合成2-(溴甲基)-6-(2，6-二氯苯基)萘288向PPh3(0.251g)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中，在0℃滴加溴(0.049毫升)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液。在30分钟后，加入[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]甲醇287(0.242g)。混合物在氩气下在室温搅拌6小时。加入水(2ml)。水相用CH2Cl2萃取(3×5毫升)。有机物相用硫酸镁干燥，在真空下蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯，用AcOEt/环己烷40/60作为洗脱液。
产率95％。
MS(MH+)366。
4.2.6合成2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙酯289向钠(0.092g)在乙醇(5毫升)中的溶液中加入2-(乙酰氨基)丙二酸二乙酯(0.870克)。混合物搅拌1小时。在氩气下加入2-(溴甲基)-6-(2，6-二氯苯基)萘288(0.978g)在乙醇(5ml)中的溶液。混合物在回流下搅拌5小时。在加入水(5毫升)后，溶液在真空下浓缩，然后用AcOEt(5毫升)稀释。水相用AcOEt萃取(3×15毫升)。有机物相用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯，用AcOEt/环己烷20/80、然后是(40/60)作为洗脱液。
产率54％。
MS(MH+)430。
4.2.7合成2-氨基3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸盐酸盐2112-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙酯289和HCl按4.1.8所述反应，得到2-氨基-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸盐酸盐211。
产率91％。
MS(MH+)396。
4.2.8合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸2142-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸214可根据路线19中所述的方法从2-氨基-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸盐酸盐211合成。
实施例5萘基衍生物立体有择合成。
合成(-)-和(+)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸217和218。
路线21 5.1合成(-)和(+)2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯215和216根据实施例2.2中所述的化合物25转化为36的方法合成(-)和(+)2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯215和216。
MS(MH+)538/540/542。
5.2合成(-)-和(+)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸217和218根据实施例2.2中化合物36和37转化为40和39的方法进行。
产率分别为83％和84％。
MS(MH+)524/526/228。
根据这些方法之一可合成表8中的化合物。
在表格中，立体化学信息包括在表头″结构数据″中。第二列表示化合物是纯结构异构体或对映异构体(纯)、外消旋物(Rac)或两种或多种立体异构体的可能不等比的混合物(Mixt)。第一栏包括对于每个确认的中心的立体化学标记，之后是用于前一栏的IUPAC编号。编号单独表示在中心存在的两个结构。后面有″R″或″S″的编号表示该中心的已知绝对构型。后面有″§″的编号表示该中心只有一个、但是是未知的绝对构型。在前面的字母(A、B、C、D)用于区分相同结构的各种结构异构体、对映异构体或外消旋物。
表8
表1
将以上的测定结果表示在表1中。
根据表1，实施例1～4的具有硬涂层的基板具有非常高的表面硬度，同时，在疏水性方面优良，其耐久性也极为良好。
实施例1中，表面平滑性虽然为实用水平，但是与其他的实施例相比略差。实施例2中，虽然使用了与实施例1相同的表面材料，但是由于在使硬涂层成为半固化状态后形成表面材料层，因此表面平滑性优良。实施例3中，虽然使用了与实施例1相同的表面材料，但是表面材料中的氟化丙烯酸酯浓度低，表面平滑性优良。实施例4中，由于使用比实施例1～3的情况分子量更小(约1000)的全氟聚醚二丙烯酸酯，因此表面平滑性非常优良。但是，该全氟聚醚二丙烯酸酯由于分子量小，因此体现疏水·疏油性的主链的长度短，与实施例1～3相比，疏水性略低。
比较例1的具有硬涂层的基板具有非常高的表面硬度，同时，初期的疏水性优良，表面平滑性也优良。但是，在室温下放置了30天后，在用丙酮浸渍的布滑动的过苛的条件下，可以看到接触角的降低。这被认为是利用丙酮浸渍的布的滑动拂拭防污表面层，使接触角降低。
比较例2中，尽管使用了与比较例1相同的材料，但是初期和用布滑动后，疏水性都明显变差。即，仅通过在活性能量射线固化型树脂中混合氟化丙烯酸酯，并涂布和使之固化后，氟化丙烯酸酯成分不能在涂覆膜表面露出，从而无法达成所期望的目的。另外，比较例2中，确认在将调制的组合物涂布在基材表面的阶段中产生了明显的涂布不均。这是因为，在旋转涂覆时，稀释溶剂挥发，没有相溶性的丙烯酸单体和氟化丙烯酸酯产<p>
**从相应的″L″″氨基酸合成的化合物。立体化学不确定和R2和R3连接的碳原子可能是″S″或″R″构型，包括的2S异构体比例在50％和100％之间。
实施例6体外生物学分析。U937/VCAM-1粘附性分析。
本发明的化合物在VLA-4依赖附着试验中测试。
VLA-4表达细胞系U937(ATCC n°CRL 1593)在补充有10％胎牛血清的RPMI1640介质中培养。在分析前，洗涤细胞，以5×106细胞/ml的量再悬浮在HBSS BSA 0.1％中，在37℃，以最终浓度10μmol/l的量加载荧光染料钙黄绿素15分钟。水洗后，以2×106细胞/ml的量将细胞再悬浮在RPMI中。
96穴微量滴定板涂以50μl等分量的人重组体VCAM-1(2.5μg/毫升，在二苯亚磺酰胺中)，在4℃过夜。单独将DPBS加入到一些穴用于特性粘合测量。洗涤穴，除去未结合的蛋白质，通过在37℃和1％BSA一起培养1小时阻断，以减少背景粘附。
化合物溶于二甲亚砜中，用RPMI HEPES(25毫摩尔/1)稀释，以50μl体积加入穴中。最终的二甲亚砜浓度是1％。单独将载体加入到对照穴。随后以50μl体积加入钙黄绿素加载的细胞，培养板在室温培养45分钟。
用Cytofluor板读数器测量荧光(激发485纳米；发射530纳米)。
洗涤板4次，以除去未粘合的细胞，然后再次读取荧光。
细胞粘着百分比计算如下粘附细胞的荧光/全部细胞的荧光×100(Fx％)。
非特异性粘附从DPBS穴计算(Fns％)。特性粘合为Fx％-Fns％粘附抑制通过处理后细胞与对照细胞相比粘附性的降低计算，用百分比表示为100-[(Fx％-Fns％)/(Fc％-Fns％)×100]。
IC50用下述等式从剂量反应曲线计算Y＝A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))，A＝最低抑制，B＝最大抑制，C＝IC50，和D＝峰斜率。
优选本发明的化合物抑制U937对VCAM的粘附IC50值低于1μmol/L。
权利要求
1.具有式I的化合物或其药学可接受的盐， 其中X是N或CH；R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基，或羟基衍生物，或下式基团 R2是-NR4R5、-OR4或-C(＝O)NR5R6；R3是四唑基、-CN、-CH2OH或-CO-R7；R4是H、-G1-R8或下式基团 或 R5是H或C1-4-烷基；或-NR4R5表示杂环基或-N＝CR9R10；R6是芳基、杂环基、环烷基或芳烷基；R7是羟基、氨基、羟氨基、羟基衍生物或氨基衍生物；G1是CO、CH2、SO2；R8是芳基、杂环基、环烷基、芳烷基或-NH-芳基；R9是芳基；和R10是醚；前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团 和条件是当X是CH，R1是环烷基，R2是-NR4R5，R3是-CO-R7，R4是H或-G1-R8，R5是H、C1-4-烷基，G1是CO、CH2、SO2，R8是任选取代的苯基、环烷基或-NH-苯基(任选取代的)，则R7既不是式-O-CHRbRc所示的羟基衍生物，其中Rb是氢、C1-6烷基或任选取代的苯基，Rc是任选取代的苯基；R7也不是式-NRd-CHRbRc所示的氨基衍生物，其中Rb和Rc定义如上，Rd是H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是环烷基、芳基、芳族杂环基或芳烷基；R2是-NR4R5；R3是-CO-R7；R4是G1-R8；R5是H或C1-4-烷基；R7是羟基、氨基、羟氨基或羟基衍生物；G1是CO；和R8是芳基、杂环、环烷基或-NH-芳基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-甲基乙基、2-甲氧基苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、2，6-二甲基苯基、2-氯-6-硝基苯基、3，5-二氯-4-吡啶基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-_基；R2是-NHR4，其中R4是-G1-R8；R7是羟基、氨基或C1-4-烷氧基；G1是CO；和R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-环戊基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)环戊基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、1-(甲基磺酰基)-2-哌啶基、2-甲基-四氢-2-呋喃基、1-乙酰基-2-吡咯烷基、1-(苯基磺酰基)-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基、1-苄基-5-氧代-2-吡咯烷基、3-乙酰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基、1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯-4-吡啶基、2-硝基苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-氯-6-硝基苯基；R2是-NH-C(＝O)-R8；R7是羟基或C1-4-烷氧基；和R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-环戊基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)环戊基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、1-(苯基磺酰基)-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基或1-苄基-5-氧代-2-吡咯烷基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中当R2和R3所连接的碳原子是不对称的时，其为″S″构型。
6.根据权利要求1的化合物，选自下述(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-2-甲基-四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基-四氢-2-呋喃基]羰基]氨基)丙酸；2，6-二氯-N-[1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-(羟氨基)-2-氧基乙基]苯甲酰胺；N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]羰基}氨基)丙酸；({2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酰基}氧基)甲基新戊酸酯；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基-6-喹啉基}-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氢-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-(2-环己基-6-喹啉基)丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-({[1-(4-氯苯基}环戊基]羰基}氨基)丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[(1-乙酰基-2-吡咯烷基)羰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，3-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基)-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基)丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-{2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(+)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-[({(1S)-1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基-四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；2-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]环戊基}羰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基-四氢-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-苄基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸。
7.选自下述的一种化合物(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-苄基-5-氧代吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸。
8.一种药物组合物，含有作为活性成分的、治疗有效量的根据权利要求1-7任何一项的化合物和药学可接受的助剂、稀释剂或载体。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物用作药物。
10.根据权利要求1-7任一项的化合物在生产药物中的用途。
11.根据权利要求1-7任一项的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗VLA-4依赖的炎性疾病。
12.根据权利要求10在生产药物中的应用，所述药物用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、包括皮肤炎在内的炎性皮肤病、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒和湿疹、类风湿性关节炎、包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎在内的炎性肠疾病、多发性硬化及其他自身免疫失调和动脉粥样硬化。
13.式II的合成中间体 其中R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基，或羟基衍生物，或下式基团 R4a是R4或P；R4是H、-G1-R8或下式基团 或 R7是羟基或羟基衍生物；G1是CO、CH2、SO2；R8是芳基、杂环基、环烷基、芳烷基或-NH-芳基；和P是胺保护基。
14.式III的合成中间体， 其中X是N或CH；R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基，或羟基衍生物，或下式基团 和R7是羟基或羟基衍生物，前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团
15.式IV的合成中间体， 其中X是N或CH；R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基，或羟基衍生物，或下式基团 R3是-CO-R7；R7是羟基或羟基衍生物；和P是胺保护基，前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团
16.式VI的合成中间体， 其中X是N或CH；R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基，或羟基衍生物，或下式基团 R3是-CO-R7；R7是羟基或羟基衍生物；和P是胺保护基，前提是当X是CH时，则R1是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基-烷基或下式基团
17.合成中间体，选自下述化合物(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-苯基-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(苯甲酰基氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]丙酸甲基酯；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羟基-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苄基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苄基)氨基]丙酸甲基酯；6-(苄氧基)-2-氯喹啉；6-(苄氧基)-2-苯氧基喹啉；6-(苄氧基)-2-(4-氯苯氧基)喹啉；6-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉；6-(苄氧基)-2-(2-甲氧基苯氧基)喹啉；6-(苄氧基)-2-(2，6-二甲氧基苯氧基)喹啉；6-(苄氧基)-2-(2，6-二氯苯氧基)喹啉；2-苯氧基-6-喹啉醇；2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-甲氧基-6-喹啉醇；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-甲氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲磺酸盐；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；6-(苄氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸盐；2-(苄氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘；6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚；和6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的2，6－喹啉基和2，6－萘基衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物用于治疗VLA－4依赖的炎性的疾病的应用，所述的疾病例如是哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化和动脉粥样硬化。式(I)，其中X是N或CH。
文档编号A61K31/198GK1649842SQ03809790
公开日2005年8月3日 申请日期2003年4月15日 优先权日2002年4月30日
发明者M-A·拉索伊, L·科尼尔, T·戴茂德, F·德拉维勒耶, T·克格耶, S·罗沃缇尔, G·圭劳麦特, L.奎尔 申请人:Ucb公司