速溶性膜剂的制作方法

专利名称：速溶性膜剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种不用水即可服用的口腔内溶解型膜剂，该制剂中含有对疾病治疗或诊断有用的药物。更详细地说，本发明的口腔内溶解型膜剂中含有药物和可食性高分子物质，投入口腔内，该制剂将通过口腔内的水分迅速溶解(大约在60秒以内)。
背景技术：
以往的口腔内给药剂型，是指包括片剂、咀嚼片、舌下片、胶囊剂、丸剂、含片、口服液、口腔内粘膜贴剂在内的口腔内溶解型制剂，其中片剂的使用最广泛，而且胶囊剂、口服液等也正广泛地被使用。
而且，对于口腔内溶解型制剂，一般已知如下几种。(1)由赋形剂、可塑剂和粘合剂配合在一起形成的片状可食性成形物构成，该制剂可通过将赋形剂、可塑剂、结合剂与食品原料和/或药物混合，并将这种混合物通过螺杆挤出机挤出而得到，挤出的厚度为0.1-5毫米，优选0.5-3毫米(例如参照专利文献1)。(2)将含有20-60重量％的膜形成剂、2-40重量％的凝胶形成剂、0.1-35重量％的活性物质、以及40重量％以下的惰性填充剂的物质施加到载体上，或在无载体进行口服给药或摄入时，将上述物质分别加至片状的药品、点心、其它食品、化妆品等中得到的给药形成物构成的制剂。其中物质层的厚度为0.003-4毫米，优选为20-400微米，特别优选为70-150微米。由于该制剂是通过拉伸或挤出的制备方法得到的，所以10分钟之内在口中完全崩解(例如参照专利文献2)。(3)使活性物质和/或分离剂溶解乃至悬浊，混入膜形成剂并根据情况混入填充剂，根据情况进行均质化，将该溶液乃至悬浊液在膜形成机上涂布成膜状，干燥涂布物得到膜，将膜分割成任意的小片(单位)，由此得到膜状药剂。该制剂的干燥膜厚度约为0.1-2毫米，优选为0.07-0.3毫米(例如参照专利文献3)等。
现有技术[专利文献1]
特开平10-179045号公报(第2页左栏和第3页右栏 项)；[专利文献2]特开平7-100186号公报(第2页和第4页右栏 项)；[专利文献3]特开昭51-29218号公报(第1页和第3页)由于上述专利文献1中的口腔内溶解型制剂(特开平10-179045号)是挤出成型的产品，所以需要使用其实施例中所示的单螺杆挤出机制备，制得的产品厚，膜厚为1毫米或2毫米，溶解时需要花费时间，难以于60秒之内在口腔内溶解。因此，该厚度的制剂有异物感。
虽然这种制剂是使用螺杆挤出机制备的，但是用螺杆挤出机制备的制剂，必须要使用防结块剂(在该引用例中使用的是淀粉)(如果不使用防结块剂，产品之间会相互粘接在一起)。这被认为是由为了使制剂在少量水中容易溶解而使用的高分子的特性而引起的，但使用防结块剂有可能增加工序数或提高成本。另外，特别是含药品或其它诊断用药的制剂时其视觉效果是很重要的，使用防结块剂有可能将视觉感降低。
再者，用螺杆挤出机制备的制剂，要在比较低的温度下(20℃)进行老化12小时。由于这种制造方法不需要干燥工序，从可以使用热稳定性低的原料这点来看是有利的，但是由于要花费12小时那么长的时间，所以制备效率也低。
上述专利文献2(特开平7-100186号)的制剂可以用各种方法制得，其厚度为0.003-4毫米。实施例中的医药品是通过柱塞型挤出机制造的，但使用挤出法时不管怎样都存在挤出厚度增大的倾向，溶解需10分钟，所以存在溶解时间长的缺点。由于溶解时间过长使得异物感持续，所以不优选。
该专利文献2中列举的膜形成剂，通常是作为赋形剂、可塑剂、崩解剂、助溶剂等使用，难说这些物质具有膜形成能力。但不管怎么说，在专利文献2中作为凝胶形成剂使用的物质中发现了具有膜形成能力的高分子。但由于该凝胶形成剂的配合量少(特别是参照实施例2)，所以认为这种凝胶形成剂没有发挥膜形成能力。
例如，在专利文献2的实施例2中作为膜形成剂使用的聚乙二醇，在室温下呈固态，利用其在室温下的凝固性可以形成1毫米厚的片状形成物。虽然期待这种片状形成物在口腔内温度下有一定程度的溶解性，但由于该形成物是利用其在室温下的凝固性而得到的，所以无法得到所期待的强度。事实上，如该专利文献2所述，由于在生产时必须要有一定的强度(参考 )，所以制剂厚度变得较厚。并且由于该厚度使得其溶解时间变得更长。而且如果像实施例2所述，为使药物含量低于3.75重量％，那么可能含有的药物种类将会受到限制，因此可用性差。
再有，专利文献3(特开昭51-29218号)中，用于形成箔的膜形成剂在溶液或悬浊液中为6-20％，其比例较小。并且，在该专利文献3中没有记载膜的强度，用这样比例低的膜形成剂形成的膜的断裂强度和抗拉强度都低，产品变脆难以使用。并且，产品也没有“速溶性”。
如上所述，以往的口腔内溶解型制剂过厚、有异物感，存在强度小而脆、药物含量低等缺点。从这点来看，希望出现薄膜状的、在口中可简单溶解的、利用性高的制剂。即希望得到一种口腔内溶解型膜剂，该制剂可以在口腔内的水分下容易溶解、药物迅速地被消化道吸收或口腔粘膜吸收，同时所需药物的含有量增加。

发明内容
本发明者通过深入地研究，提出了解决上述课题的方案，即提供了一种在口腔内的水分下容易溶解的膜剂。
即，速溶性膜剂所寻求的制剂特性如下(1)速溶，即大约60秒以内在口腔内可溶解；(2)便于使用的剂型，即具有服用时能保持制剂不破损的强度、强度过强时在口腔内也不产生不适感、制剂过薄时也不会取用不便、以及制剂大小适当便于服用；(3)适用药剂的相容性广，即药物含量的极限值高、剂型可与药物的物理化学性质相适应。
而且，为了使(1)成为可能，可以将制剂的厚度变薄，但将制剂变薄会使(3)中药物含量的极限值减少至数毫克，或者由于制剂变薄也有可能不能满足(2)的要求。
为了使(2)成为可能，要求制剂具有一定的强度，为了保持强度，通常将高分子物质的配合比率设定较高、或使用聚合度较高的高分子物质，但是存在不能满足(1)和/或(3)的可能性。而且当高分子物质增多时溶解变得困难，并在口腔内产生不适感。
而且，在(1)-(3)中可以将(3)含有的药物极限值设定得高，这一点在膜剂的普及上是重要的。为了满足这一要求，可以将药剂的配合比率设定得高、或将制剂尺寸增大，但如果将药剂配合比率设定得高就无法保持强度，或者如果制剂尺寸过大会导致服用不方便，这就存在不能满足(2)的可能性。再有，也可以考虑将制剂的厚度增厚，但其结果将变得不能满足(1)的要求。
鉴于以上各点进行研究的结果，发现膜的断裂强度为200-3000克/Φ7毫米(通过后述的FUDOH流变计测定)、膜的抗拉强度为200-3000克/15毫米(通过后述的FUDOH测定)的膜是适宜的。
另外，如果考虑即使制剂太薄也不会使取用不方便的话，膜的厚度必须在30微米以上。或者如果考虑易于服用的制剂尺寸的话，则300微米以下的厚度是适宜的。
而且，将上述的膜断裂强度为200-3000克/Φ7毫米、膜抗拉强度为200-3000克/15毫米的膜制剂和超出该范围的膜制剂制成了后述的实施例和比较例，将制剂在口腔内的溶解时间[秒]作为Y、膜的比表面积[毫米2/毫克]的倒数[毫克/毫米2]作为X制图，令人惊奇的是，得到了

图1所示的膜剂口腔内溶解时间与膜的比表面的倒数之间的关系曲线。即膜的断裂强度为200-3000克/Φ7毫米、膜的抗拉强度为200-3000克/15毫米的膜剂在口腔内的溶解时间全部在60秒以内，由此得到了本申请所寻求的速溶性膜剂。
本发明者在上述条件下进一步研究，用水崩解时间(关于水崩解试验如后所述)代替上述的膜剂口腔内溶解时间作为Y，将膜的比表面积[毫米2/毫克]的倒数[毫克/毫米2]作为X制图，得到第2图所示的膜剂水崩解时间与膜比表面积的倒数之间的关系曲线，结果发现第1图中的口腔内溶解时间60秒以内与第2图中的水崩解时间300秒内相当。
本发明涉及该水崩解时间(Y)与膜比表面积[毫米2/毫克]的倒数(X)之间的关系，因此本发明是基于至今为止完全不了解的新的发现而完成的，以下为本发明的要点。
即，本发明涉及(1)速溶性膜剂，该制剂中含有药物和可食性高分子物质，该膜的断裂强度为200-3000克/Φ7毫米、该膜的抗拉强度为200-3000克/15毫米，且该制剂在口腔内于60秒内溶解；(2)速溶性膜剂，该制剂中含药物和可食性高分子物质，该膜的断裂强度为200-3000克/Φ7毫米、该膜的抗拉强度为200-3000克/15毫米，且该制剂的水崩解时间Y[秒]等于或小于300秒(Y≤300)，将该膜的比表面积的倒数[毫克/毫米2]用X表示时(X≥0)，存在水崩解时间Y[秒]≥7500X2的关系；(3)按(1)或(2)记载的速溶性膜剂，其中含有0.001-50毫克的一次投药剂量的、并且在水—乙醇类溶剂中可溶解或可分散的药物；(4)按(1)、(2)或(3)记载的速溶性膜剂，其中可食性高分子物质是羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素；(5)按(1)、(2)、(3)或(4)记载的速溶性膜剂，相对全部制剂，药物的配合比率为0.01-40重量％，可食性高分子物质的配合比率为40-99.99重量％；(6)按(1)、(2)、(3)、(4)或(5)记载的速溶性膜剂，其中膜剂由含药层单层构成；(7)按(1)、(2)、(3)、(4)或(5)记载的速溶性膜剂，在含药层的单面或双面，具有含可食性高分子物质的支持层；(8)按(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)记载的速溶性膜剂，其中支持层的可食性高分子物质是羟丙基甲基纤维素，其配合比率在50重量％以上，含药层的可食性高分子物质是羟丙基纤维素，其配合比率为40-99.99重量％；(9)按(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)记载的速溶性膜剂，其中还含有糖质；(10)按(9)记载的速溶性膜剂，相对制剂全部，药物和糖质的总和为25-40重量％；(11)按(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)记载的速溶性膜剂，其中存在水崩解时间Y[秒]60000X2≥Y≥7500X2的关系。
在上述(2)中，“水崩解时间Y[秒]在300秒内”的意义与上述的“在口腔中于60秒内溶解”的意义相同，可保持客观性，不存在人种、个体的差异。另外，当水崩解时间Y[秒]＜7500X2(图3所示的膜制剂水崩解时间与膜比表面积的倒数的关系图中的(B)区)时，虽然膜剂的溶解迅速，但不能保持目标所需的强度。本发明的膜剂中，其厚度在30微米以上、300微米以下是适宜的。
如果断裂强度小于200克/Φ7毫米，则制品变脆不易使用，所以不优选。而超过3000克/Φ7毫米时，口含有不适感，也不优选。
当膜的抗拉强度小于200克/15毫米时，制品变脆不易使用，所以不优选。而超过3000克/15毫米时，口含时有不适感，也不优选。
而且，如果断裂强度超过3000克/Φ7毫米、且抗拉强度超过3000克/15毫米，恐怕溶解时间变长，也不有选。
在上述(3)中，在本发明的一个膜剂中，根据需要可以含有50毫克这样大量的药物。例如，如果要表示含50毫克药剂的本发明膜制剂的最小总重量或尺寸的话，总重量为125毫克时，最小尺寸为28毫米×20毫米×190微米。
在上述(7)中，膜剂不是由一层形成的，而是在含药层的一面或两面设置了含有可食性高分子物质的支持层。如果在一层中将药物的配合比率设定得高(例如，25-40重量％)，则可能存在制剂强度达不到所要求的强度的情况。但如果在含药层的单面或双面设置含可食性高分子物质的支持层，就有可能在满足速溶性膜剂所寻求的全部制剂特性的同时，避免制剂相互之间结块(粘着性)，而且由于可以大大地提高制剂的视觉效果，所以优点不仅是单单增加了制剂强度，而且可期待产生协同作用。
在上述(8)中，羟丙基甲基纤维素是水溶性的可食性高分子物质，不易受空气湿度的影响，制成膜制剂时具有光泽，且即使加入氧化钛或着色颜料也比较难于降低强度，作为支持层优选。
另一方面，羟丙基纤维素在水至100％乙醇的整个范围内是可溶的，对药物来说其优点是可以从水至100％乙醇的宽范围内选择可溶范围。
另外作为优选的方案，是在支持层中配合羟丙基甲基纤维素50重量％以上、糖质10-30％和可塑剂5-20％、以及氧化钛15重量％以下或着色剂5.0％以下，在含药层中必须配合40-99.99重量％的羟丙基纤维素和药物，根据需要可以配合糖质或/和可塑剂。
在上述(9)中，糖质当然也可以与药物混合。由此可以提高水溶性或水崩解性。特别是，糖质在对药物的性状没有影响之一点上，作为提高水溶性和水崩解性的物质也是优选的。当药物层与支持层分开时，可以仅在支持层中含有糖质，优选在支持层中含量多。
在上述(11)中，存在水崩解时间Y[秒]60000X2≥Y≥7500X2的关系，与图3的图中(A)区域相当。60000X2≥水崩解时间Y[秒]的含义，是指可含药物较多的区域，60000X2＜Y的范围(图3的图中(C)区域)表示只能含极少药物的情况。
在本发明的膜剂中，如果其断裂强度和抗拉强度都在上述范围内，则对其厚度没有特别限定，但从使用方便或服用时的不适感等、以及溶解时间方面考虑，优选厚度为30-300微米。
本发明的膜剂有在口腔内大约在60秒内溶解、没有不适感且服用简便等优点。另外，由于在这样短的时间内溶解，药物可以迅速地被消化道吸收或口腔粘膜吸收。
本发明的膜制剂在口腔内迅速溶解(大约在60秒以内)，通过药物的物理化学性质被消化道或口腔粘膜吸收，迅速发挥药物的作用。特别对唾液量少的高龄患者来说，即使不饮水服用在口腔内也可容易地溶解。
所以，可以期待本发明的膜制剂与以往的经口服用的片剂或胶囊剂等具有同样的药理效果，且不用水可容易服用，所以具有对高龄患者或儿童可安全给药的优点。
附图的简要说明第1图是表示本发明速溶性膜制剂的口腔内溶解时间与膜的比表面积[毫米2/毫克]的倒数的关系图；第2图是表示本发明的速溶性膜制剂的水崩解时间与膜的比表面积[毫米2/毫克]的倒数的关系图。
第3图表示在膜制剂水崩解时间与膜的比表面积[毫米2/毫克]的倒数的关系图中，应当满足本发明的速溶性膜剂的区域的图。
第4图是本发明使用的断裂强度测定装置的斜视模式图；第5图是表示断裂强度测定装置中断裂应力用转接器(adaptor)的部分形状及大小的斜视模式图；第6图是表示断裂强度测定装置中断裂应力用转接器的固定试验片用的下层板和该板上载置的环及试验片剖面形状和大小的x-x剖面图。
第7图是表示本发明使用的抗拉强度测定装置的抗拉强度测定用转接器的斜视模式图；第8图是表示安装在上方转接器的抗拉强度测定装置的检出部的斜视模式图。
1.断裂应力用转接器2.粘性用转接器3.固定试验片用的下层板4.环5.试验片
6.固定试验片用的中间板7.固定试验片用的上层板8，8’.固定螺栓9.基板10，10’.支柱11.转接器固定用螺栓12.试验台13.试验台上下移动开口部14.移动速度用等间隔刻度21.棒状体22.球状体31.抗拉强度测定装置的抗拉强度测定用转接器32.固定试验片用的上方转接器33.固定试验片用的下方转接器34.试验片35.上方转接器安装部36.试验台37.上方转接器固定螺栓38.下方转接器固定螺栓39.试验台上下移动开口部40.移动速度用等间隔刻度41.检出部42.指针粗调整旋钮43.指针微调整旋钮实施发明用的最佳方案下面更详细地说明本发明。
本发明的膜制剂，含药物的药物层可以是一层，也可以在药物层的一面或两面设置两层或三层的支持层。本发明的药物层中含有药物和可食性高分子物质以及根据需要添加的糖质和可塑剂等。而支持层中含有可食性高分子物质和根据需要添加的糖质和可塑剂等。不管是药物层单层，还是药物层和支持层的二层或三层，如果将其厚度调整为30-300微米、该产品的断裂强度为200-3000克/Φ7毫米、抗拉强度为200-3000克/15毫米，则该产品在口腔内于大约60秒内溶解，将药物向消化道输送。而且有制剂易于取用、服用时也没有不适感的优点。
支持层存在与否的差别，是在设置支持层时，可以得到口腔内持续保持高溶解性、同时易于保持一定强度的效果。而且，可以避免制剂结块，提高制剂的视觉效果。
本发明中所使用的可食性高分子物质，可列举羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素钠(CMC-钠)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸钠等。优选使用HPC或HPMC。根据需要所使用的糖质，可列举麦芽糖、还原麦芽糖水饴、麦芽糖醇、赤藓醇、木糖醇、蔗糖、山梨糖醇等，优选使用麦芽糖或麦芽糖醇、还原麦芽糖水饴。同样，根据需要可使用的可塑剂，可列举聚乙二醇(PEG)、丙三醇、山梨糖醇等，优选使用PEG-400或PEG-4000。另外，根据要求也可以使用糖精钠、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、蔗糖素等的甜味剂。而且当然也可以使用各种香料、氧化钛等着色剂、各种色素等。
在本发明中所使用的药物，优选一次给药量为0.001毫克-50毫克，只要是在水—乙醇类溶剂中可溶或可分散的，则没有特别地限制。而且，本发明的速溶性膜剂具有不饮用水而服用的优点，但即使这样也希望药物对消化器官不产生不利的影响。例如，可列举下述的药物。
阿普唑仑、氟地西泮、劳拉西泮等轻镇静剂，酒石酸唑吡坦等安眠药，卡麦角林、盐酸美噻吨等抗帕金森剂，盐酸多奈哌齐等阿尔茨海默型痴呆治疗剂，秋水仙素等痛风治疗剂，盐酸克仑特罗、硫酸沙丁胺醇、氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗等支气管扩张剂，拉贝拉唑钠、法莫替丁、拉夫替丁等消化溃疡治疗剂，优格列波等糖尿病用药，盐酸茚诺洛尔、盐酸布非洛尔等心律不齐用药，马来酸依那普利、盐酸喹那普利、西拉普利、硝苯地平、非洛地平、盐酸贝尼地平等降压剂，辛伐他汀等高血脂症用药，盐酸硫胺、乙酸羟钴胺等维生素剂，他克莫司水合物等的免疫抑制剂·异位性皮炎治疗剂，炔雌醇·甲地孕酮等荷尔蒙剂，盐酸洛美利嗪等偏头痛治疗剂，酒石酸艾芬地尔等抗眩晕药，氯哌斯丁、盐酸氯苯达诺等镇咳剂，盐酸洛哌丁胺等止泻剂，匹可硫酸钠等泻药，盐酸阿扎司琼、盐酸格拉司琼、盐酸拉莫司琼等止吐剂，美喹他嗪、盐酸高氯环嗪、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂，盐酸西替利嗪、富马酸依美斯汀等抗过敏药，盐酸乙基吗啡、盐酸吗啡等阿片类生物碱中毒系镇痛镇咳剂等。
在本发明中，相对于制剂全部，药物的配合比率为0.0140重量％、可食性高分子物质同为40-99.99重量％、糖质同为0-60重量％、可塑剂同为0-20重量％、其它着色剂同为0-10重量％、香料同为0-1.0重量％。在本发明的膜制剂中，当设置支持层时，支持层的厚度优选为5-40微米左右，药物层的厚度优选为15-290微米。而且，总厚度优选为30-300微米，进一步优选的厚度为35-160微米，更加优选为35-130微米。当只有药物层时，或者即使由药物层和支持层构成但厚度超过300微米时，服用时有不适感，所以不优选。当小于30微米时，由于太薄所以不好取用，或由于限制了主药的含量，所以不优选。
本发明膜剂的膜断裂强度、膜抗拉强度的测定以及水崩解性试验、口腔内溶解试验根据下述的方法进行。
1)[断裂强度](1)断裂强度测定装置使用流变计(株式会社Rheotech制，RT-3020D-CW型)。第4图是本发明使用的断裂强度测定装置的斜视模式图、第5图表示该断裂强度测定装置的断裂应力用转接器的部分的形状及大小的斜视模式图、第6图表示断裂应力用转接器的固定试验片用的下层板和该板上载置的环以及试验片的截面形状及大小的x-x剖面图。图中，1表示断裂应力用转接器、2表示粘性用转接器、3表示试验片用固定下层板、4表示环、5表示试验片、6表示固定试验片用的中间板、7表示固定试验片用的上层板、8，8’表示固定螺栓、9表示基板、10，10’表示支柱、11表示转接器固定用螺栓、12表示试验台、13表示试验台上下移动开口部、14表示移动速度用等间隔刻度、21表示棒状体、22表示球状体。如第4-6图所示，该装置由断裂应力用转接器1和断裂试验片的粘性用转接器2构成。断裂应力用转接器1通过依次载置以下几部分构成中央位置上的由直径为30毫米的孔贯通的、长40毫米、宽70毫米、高5毫米的两端具有固定装置的有形固定试验片用的下层板3；在该下层板3的中央的孔上嵌入的内径为17毫米、厚2毫米的环4；在环4上的试验片5(30毫米×30毫米)(参照第5图和第6图)；设置在该试验片5上、中央开有内径为16毫米孔的固定试验片用的中间板6(长40毫米、宽70毫米、高3毫米的软质氯乙烯板)；和设置在该中间板6上的在中央开有内径为30毫米孔的固定试验片用的上层板7(长40毫米、宽70毫米、高3毫米)(参考第4图)。该固定用下部板3，在贯通其间的直径30毫米的上部设有距其表面深为2毫米、直径为35微米的凹部，以在其中央嵌合外径为35毫米、内径为17毫米的环4(参考第6图)。这些板3、6和7在其两端用固定螺栓8，8’固定，在基板9上用支柱10，10’支撑，用转接器固定用螺栓11将该基板与试验台12固定(参考第4图)。基板9是长40毫米、宽80毫米、高2毫米的不锈钢板，从基板9到固定试验片用的下层板3的表面的高度为57毫米(参考第5图)。另外，粘性用转接器2由安装在棒状体21的前端部的不锈钢制的直径为7毫米的球状体22构成(参考第4图)。
而且，在试验片的断裂应力测定时，试验台12如图4所示沿试验台上下移动用开口部13以一定速度移动，试验片被粘性用转接器的球体22挤压断裂，该断裂应力用附属的记录装置(图中没有示出)记录，求出断裂强度。
(2)测定方法在被固定于试验台的断裂应力用转接器1的固定试验片用的下层板3上嵌合环4，在环4上载置膜剂试验片5(30毫米×30毫米)，用在其上中央处开有内径为16毫米孔的固定试验片用的中间板6(长40毫米、宽70毫米、高3毫米的氯乙烯板)从上面挤压，进而在其上用中央开有内径为30毫米孔的金属固定试验片用的上层板7(长40毫米、宽70毫米、高3毫米)挤压该试验片5，拧紧设置在这些重叠的板的该上层板7的两端的固定螺栓8，8’，固定试验片。接着将固定有断裂应力用转接器1的试验台12，以10厘米/分的速度，沿试验台上下移动的开口部13上升，用粘性用转接器2的球状体22打断试验片5。用附属的记录装置记录其断裂应力，求出3次的平均值，将其作为断裂强度。结果示于表7。
(1)抗拉强度测定装置使用流变计(株式会社Rheotec制，RT-3020D-C型)。第7图是本发明中使用的抗拉强度测定装置的抗拉强度测定用转接器的斜视模式图，第8图是固定上方转接器的抗拉强度测定装置的检出部的斜视模式图。图中，31表示抗拉强度测定用转接器、32表示固定试验片用的上方转接器、33表示固定试验片用的下方转接器、34表示试验片、35表示上方转接器固定部、36表示试验台、37表示上方转接器固定螺栓、38表示下方转接器固定螺栓、39表示试验台上下移动开口部、40表示移动速度用等间隔刻度、41表示检出部、42表示指针粗调旋钮、43表示指针微调旋钮。
本发明中使用的抗拉强度测定装置的抗拉强度测定用转接器31，如第7图和第8图所示具有以下构成固定试验片用的上方转接器32，通过上方转接器固定部35固定在检出部41，在下方的试验台36上固定固定试验片用的下方转接器33，试验片34在上方和下方转接器之间固定一定长度，试验台向下方下降切断试验片，测定试验片的最大张力。固定试验片用的上方转接器32可以上下移动，通过锁紧固定螺栓37而将试验片固定于所要求的位置上。试验片固定用下部适配器33可上下移动试验台，可固定和切断试验片，调整试验片的位置并用固定螺栓38固定，以使固定用上部适配器32与下部适配器33之间的试验片长度为7厘米。试验台36沿试验台上下移动开口部39上下移动，测定试验片的抗拉强度时，使其以一定速度(6厘米/分)向下方移动。移动用开口部39上刻有移动速度用等间隔刻度40。
如图8所示，固定试验片用的上方转接器安装部35进一步设置有检出部41。该检出部41用于检出抗拉强度，检出并记录切断试验片时的抗拉强度，算出测定值。检出部41设置有指针粗调旋钮42和微调旋钮43，用于在抗拉强度测定时，将最初值调整为0。上、下转接器32、33的尺寸为长30毫米、宽30毫米、高30毫米。
(2)测定方法切断成15×100毫米的试验片34从自上1.5厘米部分处被固定在固定试验片用的上方转接器32上，接着使试验台向上方移动，进行调节使固定在上方转接器32上的试验片34的长度为7厘米，将该试验片的下方固定在固定试验片用的下方转接器33上。接着，使试验台36以6厘米/分的速度下降，切断试验片34。用附属的记录装置记录试验片34至切断为止的最大抗拉力，求出测定值。求出3次试验测定的平均值作为抗拉强度。结果示于表7。
3)[水崩解性试验]在膜剂试验片的四角用油性万能笔做标记点。将预先加热至25℃的蒸馏水400毫升作为试验液，加入500毫升烧杯中，放入搅拌子以100转/分的转速进行搅拌。而且，在搅拌下将前述的膜剂试验片悬浮在保持在25±1℃状态的试验液中，测定至预先标记在四角的油性万能笔标记点分散的时间。试验进行5次，结果求出5次的平均值，结果示于表7。
4)本发明的膜剂在口腔内的溶解性在60秒以内。
溶解性按下述方法进行测定。
将本发明的膜剂在无水状态下含在健康人口腔内，测定只用口腔内的唾液至膜剂完全崩解分散为止的时间。试验进行2次，计算出其平均值。
关于本发明的膜剂的溶解性无特殊规定，但是考虑到药效表达和不适感等问题的种种条件限制，在60秒内是适宜的。
本发明的速溶性膜剂通过以下的方法进行制备。
(1)只有药物层(1层)时在适量的溶剂(水—乙醇类溶剂)中，将药物、可食性高分子物质、根据要求加入的糖质或可塑剂、以及进一步根据需要加入的甜味剂或着色剂搅拌溶解，在聚酯等的剥离膜上延展，干燥，得到膜剂，将其冲切成适当大小作为制品。应注意的是，药物在溶剂中不溶解而是分散时，也可先将药物分散在溶剂中然后加入可食性高分子物质。
(2)药物层及在其一面上叠层支持层(2层)时在适量的溶剂(水—乙醇类溶剂)中，将可食性的高分子物质、根据要求加入的糖质或可塑剂、进一步根据需要加入的着色剂(例如氧化钛)等搅拌溶解或分散，作为支持层溶液。另外，在适量的溶剂(水—乙醇类溶剂)中，将药物、可食性高分子物质、根据要求加入的糖质或可塑剂、进一步根据需要加入的甜味剂、香料等搅拌溶解，作为药物层溶液。此后，将支持层溶液延展在聚酯等剥离膜上并进行干燥形成适宜厚度的膜。在其上延展并干燥药物层溶液，使包含支持层在内的厚度达到所期望的值，形成膜。将其冲切成适当大小作为制品。
(3)药物层及在其两面叠层支持层(3层)时与(2)同样准备支持层溶液和药物层溶液，制成与上述同样的2层的膜。在没有支持层的药物层面延展干燥支持层溶液，形成所期望厚度的膜。将该膜冲切成适当大小作为制品。
下面，列举实施例，但是本发明不受这些实施例的限制。
实施例实施例1将30.0重量份的扑尔敏、10.0重量份的还原麦芽糖水饴和60.0重量份的HPMC依次加入适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解，脱气后，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为74.2微米的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，得到速溶性膜剂。
实施例2将15.0重量份的盐酸硫胺、15.0重量份聚乙二醇和70.0重量份的HPMC依次加入适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解，脱气后，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为61.8微米的膜。得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，作为速溶性膜剂。
实施例3-5按表1的配方，按实施例2相同的方法，得到速溶性膜剂。
表1

实施例6将20.0重量份的盐酸硫胺、10.0重量份还原麦芽糖水饴和70.0重量份的HPC依次加入适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解，脱气后，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为80.8微米的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，作为速溶性膜剂。
实施例7-10
按表2的配方按实施例6相同的方法，得到速溶性膜剂。
表2

实施例11将20.0重量份的还原麦芽糖水饴加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解后，加入10.0重量份的氧化钛搅拌分散，继续加入70.0重量份的HPMC作为支持层溶液。另外，将50.0重量份的扑尔敏和50.0重量份的HPC加入适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解作为药物层溶液。此后，将支持层溶液在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度约为15微米的膜。在其上延展干燥药物层溶液，得到厚度为约45微米的膜。最后，在其上延展干燥支持层溶液，得到厚度约为15微米的膜。这样层叠作为整体得到74.6微米厚的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，作为速溶性膜剂。
实施例12-14按表3的配方按实施例11一样的方法得到速溶性膜剂。
表3

实施例15将10.0重量份的还原麦芽糖水饴和5重量份的PEG加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解后，加入15.0重量份的氧化钛搅拌分散，再加入70.0重量份的HPMC作为支持层溶液。另外，将50.0重量份的扑尔敏和50.0重量份的HPC加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解作为药物层溶液。此后，将支持层溶液在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度约为16微米的膜。在其上延展干燥药物层溶液，得到厚度约为50微米的膜。最后，在其上延展干燥支持层溶液，得到厚度约为16微米的膜。这样层叠作为整体得到81.4微米厚的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，作为速溶性膜剂。
实施例16-19按表4的配方按实施例15一样的方法得到速溶性膜剂。
表4

实施例20将10.0重量份的还原麦芽糖水饴和5.0重量份的PEG加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解后，加入15.0重量份的氧化钛和70.0重量份的HPMC，搅拌分散，作为支持层溶液。另外，将50.0重量份的扑尔敏和10.0重量份的PEG以及40.0重量份的HPC加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解作为药物层溶液。此后，将支持层溶液在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度约为11微米的膜。在其上延展干燥药物层溶液，得到厚度约为60微米的膜。最后，在其上延展干燥支持层溶液，得到厚度约为11微米的膜。这样层叠作为整体得到82微米厚的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，作为速溶性膜剂。
实施例21-23按表5的配方按实施例20一样的方法得到速溶性膜剂。
表5

实施例24将5.0重量份的扑尔敏、35.0重量份的赤藓糖醇、0.3重量份的糖精钠、0.3重量份的1-薄荷醇以及0.1重量份的香料加至适量的乙醇—水混合溶剂中，搅拌溶解，再加入59.3重量份的HPC，脱气后，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为34.2微米的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，得到速溶性膜制剂。
实施例25将10.0重量份的麦芽糖醇和5.0重量份的PEG加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解后，加入15.0重量份的氧化钛和70.0重量份的HPMC搅拌分散作为支持层溶液。另外，将5.0重量份的扑尔敏、35.0重量份的麦芽糖、0.3重量份的糖精钠、0.3重量份的1-薄荷醇、0.16重量份的香料和59.24重量份的HPC加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解作为药物层溶液。此后，将支持层溶液在聚酯剥离膜上延展干燥得到厚度约为17微米的膜。在其上延展干燥药物层溶液得到厚度约为26微米的膜。这样层叠作为整体得到43.2微米的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，作为速溶性膜剂。
实施例26
将10.0重量份还原麦芽糖和5.0重量份PEG加至适量乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解后，加入15.0重量份氧化钛和70.0重量份HPMC搅拌分散作为支持层溶液。另外，将5.0重量份的扑尔敏、35.0重量份的麦芽糖、0.5重量份的糖精钠、0.3重量份的1-薄荷醇、0.16重量份的香料和59.04重量份的HPC加至适量的乙醇—水混合溶剂中搅拌溶解作为药物层溶液。此后，将支持层溶液在聚酯分离膜上延展干燥得到厚度约为18微米的膜。在其上延展干燥药物层溶液得到厚度约为50微米的膜。最后在其上延展干燥支持层溶液得到厚度约为18微米的膜。这样层叠作为整体，得到厚度为85.3微米的膜。将得到的膜冲切成边长为16毫米的正方形，得到速溶性膜剂。
实施例27-30、以及比较例1-4使用与实施例26相同的配方，为得到如表6所示的药物层的厚度进行层压，然后将支持层进行层压，分别得到各膜的整体厚度。将得到的膜冲切成14×20毫米的长方形，作为速溶性膜剂。
表6

表7表示实施例和比较例的各膜剂厚度下的断裂强度、抗拉强度、口腔内崩解时间和水崩解时间，同时表示各厚度时膜剂的比表面积的倒数。
表7





发明的效果本发明的速溶性膜剂，由于不饮水服用也可在口腔内容易溶解，因此老人和儿童可安全地服用。另外，由于在仰卧位(朝上的位置)也容易服用，所以临睡的老人等可安全地服用。而且，本制剂呈薄膜状，便于携带。再有，本发明的速溶性膜剂，药物与糖质的总量相对于全部制剂为25-40重量％，可含大量的药物，即使对于有效给药量大的药物，也可以有效使用。
本发明的速溶性膜剂是通过涂布来制造的，不需要像以往挤出成型的产品那样添加润滑剂，或为防止在片状成形物的表面结块而撒上糖粉、淀粉等、或用糖衣等进行表面包衣。由于没有必要在室温为20℃湿度为50％下进行12小时的老化，所以不用担心这些润滑剂会对制剂产生影响，且制造操作非常简单，并且也可节约费用。
另外，通过本发明的涂布，特别是在制剂的两面带有支持层，可充分避免结块，而且可以大大地提高制剂的视觉效果。
通过本发明涂布得到的产品需要进行干燥，其代表性的干燥时间为60℃下5分钟，此时可以使用热稳定性低的原料而不用经过12小时的长时间老化工序即可得到制剂。
本发明的膜剂，可以使用可食性高分子物质(HPC或HPMC等)作为膜形成剂，这些可食性高分子物质不仅具有充分的膜形成能，而且由于具有本发明膜剂所需的适当的强度，因此不需将制剂制备的很厚，并可使制剂在口腔内迅速溶解(大约60秒)。而且，本发明的膜剂的断裂强度200-3000克/φ7毫米、膜的抗拉强度为200-3000克/15毫米，在该范围内制品不脆，口含时没有不适感，可以使用。
工业实用性本发明的速溶性膜剂，由于即使不饮水服用也可在口腔内容易溶解，因此老人和儿童可安全地服用。另外，由于在仰卧位(朝上的位置)也易于服用，所以临睡前的老人等也可安心服用。再有，由于本制剂呈薄膜状，携带非常方便。而且，本发明的速溶性膜剂，药物和糖质的总量相对于全部制剂为25-40重量％，因此可含有大量的药物，可有效地用于有效服用量大的药物。
权利要求
1.一种速溶性膜剂，其中含药物和可食性高分子物质，该膜的断裂强度为200-3000克/Φ7毫米，膜的抗拉强度为200-3000克/15毫米，且在口腔内于60秒内溶解。
2.一种速溶性膜剂，其中含药物和可食性高分子物质，该膜的断裂强度为200-3000克/Φ7毫米，膜的抗拉强度为200-3000克/15毫米，且水中崩解时间Y[秒]为300秒以内(Y≤300)，将该膜的比表面积的倒数[毫克/毫米2]用X表示的情况下(X≥0)，存在水崩解时间Y[秒]≥7500X2的关系。
3.权利要求1或2记载的速溶性膜剂，其中的药物含量为0.001-50毫克的一次给药剂量，且该药物为水-乙醇类溶剂中可溶或可分散的。
4.权利要求1、2或3记载的速溶性膜剂，其中的可食性高分子物质是羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
5.权利要求1、2、3或4记载的速溶性膜剂，其中药物的配合比率相对于制剂整体为0.01-40重量％，可食性高分子物质的配合比率相对于制剂整体为40-99.99重量％。
6.权利要求1、2、3、4或5记载的速溶性膜剂，其中所述的膜剂由单层构成。
7.权利要求1、2、3、4或5记载的速溶性膜剂，其中在含药物的层的单面或双面，具有含可食性高分子物质的支持层。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7记载的速溶性膜剂，其中支持层的可食性高分子物质是羟丙基甲基纤维素，其配合比率在50重量％以上，含药层的可食性高分子物质是羟丙基纤维素，其配合比率为40-99.99重量％。
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8记载的速溶性膜剂，其中还含有糖质。
10.权利要求9记载的速溶性膜剂，其中药物和糖质的总和相对于制剂整体为25-40重量％。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10记载的速溶性膜剂，其中存在水崩解时间Y[秒]为60000X2≥Y≥7500X2的关系。
全文摘要
一种速溶性膜剂，该制剂中含有药物和可食性高分子物质，该膜的断裂强度为200－3000克/Φ7毫米、抗拉强度为200－3000克/15毫米，且在水中的崩解时间Y[秒]等于或小于300秒(Y≤300)、将膜的比表面积的倒数(毫克/毫米
文档编号A61K9/70GK1652824SQ03811068
公开日2005年8月10日 申请日期2003年5月14日 优先权日2002年5月16日
发明者安田华代, 大洼忠利, 泽井义弘 申请人:救急药品工业株式会社