炔诺酮持续释放制剂及其有关方法

专利名称：炔诺酮持续释放制剂及其有关方法
技术领域：
本发明涉及炔诺酮的持续释放透皮制剂及其有关方法。因此，本发明涵盖药物科学、医学和其他健康科学领域。
背景技术：
女性激素、例如雌激素和孕激素已经显示具有大量医学用途，例如激素替代疗法(HRT)和女性的避孕。含有雌激素或孕激素的口服与透皮剂型是熟知的，二者经常都是在单一的制剂中一起给药的。由于HRT和避孕的严格性和终身性，透皮制剂是即时释放口服剂型的替代选择。不过，因为皮肤是大多数药物的强大屏障，透皮制剂通常需要更多的时间来获得显著的起效和提供所需的治疗效果。
一种已经受到很多关注的特定孕激素是炔诺酮(NE)及其前体药物乙酸炔诺酮(NEA)。这两种化合物都已经作为大量特定制剂的一部分被透皮给药。这类制剂的实例参见美国专利No.5,211,952、5,252,334、5,422,119、5,770,219、5,783,208、5,980,932、6,149,935和6,465,004，它们各自结合在此作为参考。Chiang等(总称为“Chiang”)的美国专利No.5,770,219和6,149,935公开了“基于雌二醇、炔诺酮、乙酸炔诺酮和左诺孕醇的整体基质系统***”。进而，为了减少或消除对传统渗透增强剂的需要，Chiang提供了“由压力敏感性乙烯乙酸酯-丙烯酸酯共聚物制成的基质层(含有所分散的药物)”。在每一参考文献的实施例中单独评价了分别含有乙酸炔诺酮和炔诺酮的透皮药具以及所述基质系统所实现的流速。
Chiang技术的缺点是Chiang没能迅速达到最大药物血清浓度。象很多其他透皮系统一样，也正如图3所述，仅在给药第二天后才达到NEA的最大皮肤流量。其结果是，在给药第一天期间所接受的每日剂量可能不足以达到所需效果。例如由于由避孕制度造成的严格服药要求，在透皮贴剂给药第一天期间达到所需炔诺酮血液水平的失败可能相当于跳过一天的口服制度给药，并且可能增加妊娠的危险。
因此，不断进行的研究和开发努力继续寻找更加迅速达到炔诺酮血清水平的炔诺酮透皮制剂。
发明概述因此，本发明提供对受治疗者给以女性激素的透皮组合物和方法。一方面，这样一种透皮组合物可以包括药学上可接受的透皮载体和在该载体中的治疗有效量的炔诺酮和乙酸炔诺酮。另一方面，该透皮组合物可以进一步包括治疗有效量的雌激素类固醇。
在本发明的透皮组合物可以包括不同浓度和相互比例的炔诺酮和乙酸炔诺酮成分。不过在一方面，炔诺酮与乙酸炔诺酮的重量比可以是约1∶1至约1∶25。另一方面，该比例可以是约1∶2至约1∶8。
雌激素类固醇也可以是类型和含量各异的。一方面，该雌激素类固醇可以是一种雌二醇。另一方面，该雌二醇可以是乙炔雌二醇。进一方面，雌激素类固醇的含量可以足以提供等同于由粘合基质贴剂给药的约25至45μg/cm2乙炔雌二醇所产生效果的治疗效果。
除了炔诺酮、乙酸炔诺酮和可选的雌激素类固醇活性成分以外，本发明的透皮组合物可以可选地包括一种或多种渗透增强剂。一方面，该渗透增强剂可以选自由月桂基型增强剂、多元醇型增强剂和它们的混合物组成的组。另一方面，该增强剂可以是一种月桂基型增强剂，选自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮和它们的混合物组成的组。另外一方面，该增强剂可以是月桂醇与1-月桂基-2-吡咯烷酮的混合物。进一方面，该增强剂可以是一种多元醇型增强剂。另外一方面，该多元醇型增强剂可以是双丙甘油(dipropylene glycerol)。
尽管渗透增强剂的用量可以因大量条件而异，例如所选择的增强剂的类型、载体的材料等，不过在一方面，增强剂的量可以是透皮组合物的约0.01％w/w至约50％w/w。另一方面，增强剂的量可以是透皮组合物的约3％w/w至约8％w/w。
大量药学上可接受的载体是本领域普通技术人员已知的，都可以用于本发明。不过在一方面，载体可以是一种聚合粘合基质。另一方面，该聚合粘合剂可以是一种丙烯酸类压力敏感性粘合剂。
本发明的透皮组合物可以被构造成提供大量特定结果，这些结果呈现优于现有技术组合物的优点。例如在一方面，本文所述透皮组合物可以在给药开始后约24小时内为接受组合物给药的受治疗者提供最大炔诺酮血清浓度。另一方面，组合物可以为受治疗者提供比含有单独炔诺酮或乙酸炔诺酮的相等剂量透皮组合物显著更高的炔诺酮血清浓度。这类协同结果是意外的和极为有利的。
本发明另外涵盖各种制备和使用本文所述透皮组合物的方法。一方面，本发明包括在透皮给药开始后约24小时内为受治疗者透皮提供最大炔诺酮血清浓度的方法，该方法对受治疗者的皮肤共同给以炔诺酮和乙酸炔诺酮。另一方面，提供超过由单独炔诺酮或单独乙酸炔诺酮向受治疗者透皮递送所实现的炔诺酮血清浓度的方法，该方法对受治疗者的皮肤给以组合量的炔诺酮和乙酸炔诺酮，与单独炔诺酮或乙酸炔诺酮的量相等。另外，本发明提供增强炔诺酮和乙酸炔诺酮渗透受治疗者皮肤的方法，该方法对皮肤共同给以炔诺酮和乙酸炔诺酮与一种渗透增强剂，该增强剂选自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮、双丙甘油和它们的混合物组成的组。
因而已经在广义上概述了本发明的重要特征，以便可以更好地理解下列其详细说明，并且可以更好地领会本发明对本领域的贡献。本发明的其他特征将因下列发明详细说明以及权利要求而变得更加清楚，或者可以通过实施发明而获知。
详细说明A.定义在描述和要求保护本发明时，将按照下述定义使用下列术语。
单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，上下文另有明示的除外。因而例如，对“一种粘合剂”的称谓包括对一种或多种这类粘合剂的称谓，对“一种赋形剂”的称谓包括对一种或多种这类赋形剂的称谓。
本文所用的“雌激素”和“雌性激素”可以互换使用，表示任意这样的物质，天然的或合成的，主要通过与雌激素受体结合而发挥生物学或药理学作用。实例包括但不限于17-β-雌二醇、17-α-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。这些雌激素可以被衍生或修饰，例如生成缀合马雌激素、酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的实例包括但不限于雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。雌激素也可以以盐(例如雌激素硫酸钠)、异构体或前体药物的形式存在。
本文所用的“炔诺酮”或“NE”表示具有下列一般化学结构的化合物 炔诺酮是本领域熟知的，在Merck Index(1996年第12版)第1149页被列为第6790专题，结合在此作为参考。
本文所用的“乙酸炔诺酮”或“NEA”表示具有下列一般化学结构的化合物
乙酸炔诺酮是本领域熟知的炔诺酮的酯型前体药物，描述在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(1995年第19版)第1096页上，结合在此作为参考。
本文所用的“受治疗者”表示可以从本发明的药物组合物或方法的给药获益的哺乳动物。受治疗者的实例包括人类，尤其是女性，也可以包括其他动物，例如马、猪、牛、狗、猫、兔和水生哺乳动物。
本文所用的术语“制剂”和“组合物”是可互换使用的。术语“药物”、“药”、“活性成分”和“生物活性成分”也是可互换使用的，表示药理活性物质或组合物。本领域的这些术语是药学和医学领域熟知的。
本文所用的术语“给药”和“给以”表示对受治疗者呈递药物的方式。给药可以借助本领域熟知的各种途径来完成，例如口服和非口服方法。
本文所用的“透皮”表示促进药物通过皮肤表面转移的给药途径，其中透皮组合物是对皮肤表面给药的。
本文所用的“皮肤”、“皮肤表面”、“真皮”和“表皮”可以互换使用，意味着不仅包括受治疗者的外部皮肤，包含一个或多个表皮层，而且包括可以接受药物组合物给药的粘膜表面。粘膜表面的实例包括呼吸道(包括鼻和肺)、口腔(口和颊)、阴道和直肠腔的粘膜。因此术语“透皮”还可以涵盖“透粘膜”。
本文所用的“增强”、“穿透增强”或“渗透增强”表示皮肤对药物渗透性的增加，以增加药物渗透通过皮肤的速率。因而，“渗透增强剂”、“穿透增强剂”或简单的“增强剂”表示实现这类渗透增强作用的一种试剂或试剂混合物。已经研究过若干化合物作为渗透增强剂的用途。例如参见美国专利No.5,601,839、5,006,342、4,973,468、4,820,720、4,006,218、3,551,154和3,472,931。渗透增强剂的索引由David W.Osborne和jill J.Henke公开在他们的出版物中，题为Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature，发表于“Pharmaceutical Technology”(June 1998)，也可以参见互联网网址pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm，结合在此作为参考。
增强剂的“有效量”表示足以增加药物通过皮肤渗透至选定程度的量。测定渗透增强剂特性的方法是本领域熟知的。例如参见Merrittetal.，Diffusion Apparatus for Skin Penetration，J.of ControlledRelease 61(1984)，全文结合在此作为参考。“有效量”或“治疗有效量”或相似术语表示药物的无毒性但是足以在治疗已知该药物有效的病症中达到治疗效果的量。有效量的确定是药学和医学科学领域普通技术人员熟知的。例如参见Curtis L.Meinert & Susan Tonascia，Clinical TrialsDesign，Conduct and Analysis，Monographs inEpidemiology and Biostatistics，vol.8(1986)。
本文所用的“药学上可接受的载体”和“载体”可以互换使用，表示任意惰性的和药学上可接受的材料，基本上没有生物活性，构成制剂的主体部分。载体可以是聚合的，例如粘结剂，或者非聚合的，与组合物的其他组分(例如药物、粘合剂、填充剂、渗透增强剂、抗刺激剂、软化剂、润滑剂等，根据需要)混合构成该制剂。
术语“混合”意味着药物和/或增强剂可以被溶解、分散或悬浮在载体中。
术语“基质”、“基质系统”或“基质贴剂”表示这样一种组合物，它包含溶解或分散在聚合相中的有效量药物，还可以含有其他成分，例如渗透增强剂、稀释剂、减皮肤刺激剂、赋形剂、增塑剂、软化剂和其他可选的成分。该定义意味着包括这样的实施方式，其中这类聚合相被层压成压力敏感性粘结剂或者用在覆盖性粘结剂内。
基质系统还可以包含一个粘合层，具有附着于其远侧表面的不可渗透背膜，在透皮用药之前，在粘合层近侧表面上还有一个释放衬。背膜保护基质贴剂的聚合相，防止药物和/或可选成分释放至环境中。释放衬发挥与不可渗透背膜相似的功能，但是在贴剂用于皮肤之前从基质贴剂上除去，如上所定义。具有上述一般特性的基质贴剂是透皮递送领域已知的。例如参见美国专利No.5,985,317、5,783,208、5,626,866、5,227,169，结合在此作为参考。
本文所用的“液体药库系统”、其字首缩写“LRS”或“液体药库贴”表示这样一种透皮递送贴剂或系统，其中药物和其他可选成分、例如渗透增强剂是与所需粘度的流体载体混合的，例如凝胶或软膏，用于限制在具有不可渗透背膜和接触皮肤的可渗透膜的药库中，或者粘合膜层压在一起，提供在药库成分与皮肤之间的扩散性接触。在用药时，除去可揭去的释放衬，将贴剂贴在皮肤表面上。LRS贴剂是透皮药物递送领域已知的。LRS透皮贴剂的实例非限制性地是如美国专利No.4,849,224、4,983,395所描述或提到的那些，它们全文结合在此作为参考。
浓度、含量、溶解度和其他数值数据可以按照一定范围的格式提供。可以理解的是，这类范围格式仅为简便起见而采用，应当被灵活地解释为不仅包括作为该范围上下限所明确引述的数值，而且包括涵盖在该范围内的所有个别数值或子范围，如同每一数值和子范围被明确引述一样。
例如，0.1至5ng/ml的浓度范围应当被解释为不仅包括所明确引述的0.1ng/ml和5ng/ml的浓度上下限，而且包括个别的浓度，例如0.2ng/ml、0.7ng/ml、1.0ng/ml、2.2ng/ml、3.6ng/ml、4.2ng/ml，和子范围，例如0.3-2.5ng/ml、1.8-3.2ng/ml、2.6-4.9ng/ml等。这种解释在适用时应当与所描述的范围宽度和特性无关。
B.本发明如上所述，本发明提供用于女性激素、例如雌激素和孕激素递送的透皮组合物和方法。已经确定，乙酸炔诺酮在透皮制剂中不会就地转化为炔诺酮，而是仅在从制剂中移出并且进入受治疗者血清之后才转化为炔诺酮。因此，申请人已经发现，炔诺酮和乙酸炔诺酮对受治疗者皮肤的共同给药能够产生各种优于单独炔诺酮或乙酸炔诺酮透皮给药的优点。例如在一方面，炔诺酮和乙酸炔诺酮的透皮共同递送可以产生协同效果，在受治疗者中达到比递送等量唯一炔诺酮或唯一乙酸炔诺酮更高的炔诺酮血清浓度。另一方面，炔诺酮和乙酸炔诺酮的透皮共同给药可以在给药开始后约24小时内为受治疗者提供最大炔诺酮血清浓度。这类协同性意外效果代表了相关领域的显著进步。
一方面，所要递送的女性激素可以是炔诺酮和乙酸炔诺酮。另一方面，女性激素可以进一步包括一种雌性激素。大量雌性激素可以适用于本发明的透皮组合物，本领域普通技术人员为了获得特别的所需效果，可以选择特定的激素。可以用在本发明透皮制剂中的雌性激素的实例非限制性地包括17-β-雌二醇、17-α-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。这些雌激素可以被衍生或修饰，例如生成缀合马雌激素、酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的实例包括但不限于雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。不过在一方面，雌性激素可以是一种雌二醇。另一方面，该雌二醇可以是乙炔雌二醇。
包括在本发明透皮制剂中的炔诺酮和乙酸炔诺酮的具体含量可以根据所要实现的具体所需效果加以选择。不过在一方面，炔诺酮的量可以是制剂的约0.01％w/w至约25％w/w，乙酸炔诺酮的量可以是约0.01％w/w至约20％w/w。进一方面，炔诺酮的量可以是制剂的约0.3％w/w至约5％w/w，乙酸炔诺酮的量可以是制剂的约3％w/w至约25％w/w。另一方面，炔诺酮的量可以是约0.5％w/w至约3％w/w，乙酸炔诺酮的量可以是制剂的约3％w/w至约12％w/w。另外一方面，炔诺酮的量可以是约1％w/w至约2％w/w，乙酸炔诺酮的量可以是制剂的约4％w/w至约8％w/w。进一方面，炔诺酮的量可以是制剂的约1.5％w/w至约2.5％w/w。另外一方面，炔诺酮的量可以是制剂的约1％，乙酸炔诺酮的量可以是制剂的约7.5％。
非此即彼地，有可能将制剂中炔诺酮的量和乙酸炔诺酮的量量化为一种比例。一方面，炔诺酮和乙酸炔诺酮在制剂中的重量比可以是约1∶1至约1∶25。另一方面，该比例可以是约1∶2至约1∶8。本领域普通技术人员为了设计具有具体所需特性的产品，可以选择其他特定的比例。
另外，包括在本发明透皮组合物中的雌性激素的特定含量可以因大量条件而异。所要递送的特定雌激素、包括在制剂中的其他组分和所要达到的血清浓度或分布都可以考虑在内。不过在一方面，雌性激素的量可以足以提供基本上等同于由粘合基质贴剂给药的约20至60μg/cm2乙炔雌二醇所产生效果的治疗效果。另一方面，雌性激素的量可以足以提供基本上等同于由粘合基质贴剂给药的约25至45μg/cm2乙炔雌二醇所产生效果的治疗效果。进一方面，雌性激素的量可以足以提供基本上等同于由粘合基质贴剂给药的约37.5μg/cm2乙炔雌二醇所产生效果的治疗效果。本领域普通技术人员将认识到大量惯用机理用于确定足以提供等同于指定乙炔雌二醇浓度的治疗效果的雌性激素量，这类确定无需额外的实验方法即可容易进行。
除了生物活性成分的所需含量和数量以外，本发明的透皮制剂还可以可选地包括一种渗透增强剂或渗透增强剂混合物。正如下列实施例所更加充分列举的，已经发现月桂基型和多元醇型试剂对炔诺酮和乙酸炔诺酮提供显著的渗透增强效果。
本领域普通技术人员根据所要实现的特定效果可以选择特定的月桂基或多元醇型增强剂及其用量。不过作为一般情况，包括在透皮制剂中的增强剂的含量可以是制剂的约0.01％w/w至约50％w/w。在更详细的方面，增强剂的含量可以是制剂的约3％w/w至约16％w/w。进一方面，增强剂的含量可以是制剂的约8％w/w。另外一方面，增强剂的含量可以是制剂的约5％w/w。
一方面，包括在制剂中的增强剂可以是一种月桂基型增强剂。多种月桂基型增强剂都可以适用于本发明。不过在一方面，所用月桂基型增强剂可以非限制性地包括月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮和它们的混合物。另一方面，增强剂可以是约5％w/w月桂醇与约3％w/w 1-月桂基-2-吡咯烷酮的混合物。另外一方面，增强剂可以是一种多元醇型增强剂。进而，多种多元醇型增强剂都可以适用于本发明。不过在一方面，所用多元醇型增强剂可以是双丙甘油。
本发明的透皮制剂可以采取闭合药具的形式，例如透皮贴剂。这样一种透皮贴剂可以是粘合基质贴剂、液体药库系统型贴剂、颊用片等。广泛的每种特定药具类型是本领域普通技术人员已知的。可选成分、例如粘结剂、赋形剂、背膜、释放衬等和各自的所需用量将因所需贴剂的类型而异，可以根据需要由本领域普通技术人员加以确定，以制成具有所需特性和性质的特定制剂。
在本发明的一方面，制剂可以是一种透皮粘合基质贴剂。在有些方面，这类基质贴剂可以包括一个背膜、一个聚合粘合基质和活性成分。可以带有可除去的保护性释放衬，以保护含有药物的粘合基质直至备用。可以采用其中药物被直接包含在单一的压力敏感性粘合层中的整体系统以及除了压力敏感性粘合层以外还含有一个或多个聚合药库的系统。如上所述，在本发明的一方面，渗透增强剂可以用于增加药物的递送速率，还可以用于改变其他参数，例如贴剂大小等。
适用于本发明的聚合粘合剂可以包括但不限于交联或未交联的丙烯酸共聚物(例如DUROTAK 2516，2074等，National Starch andChemical Co.)、丙烯酸、乙酸乙烯酯、天然与合成橡胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚尿烷、聚异丁烯共聚物、聚醚嵌段酰胺共聚物和它们的混合物。本领域普通技术人员将领会到，可以根据最终产品的所需特定特性选择所用粘合性聚合物的特定类型和数量。不过在一方面，粘合性聚合物在粘合基质层中的含量可以是粘合层的至少约50％w/w。另一方面，含量可以是粘合层的至少约60％w/w。另外一方面，含量可以是粘合层的至少约85％w/w。进一方面，含量可以是粘合层的至少约90％w/w。另外一方面，含量可以是粘合层的约50％w/w至约95％w/w。
如上所述，按照本发明，除了聚合粘合基质和药物以外，含药粘合基质层还可以含有其他适合于与本发明联合给药的可选成分，例如载体(carrier)、载体(vehicle)、渗透增强剂、赋形剂、稀释剂、软化剂(例如甘油)等。这类材料的药学上可接受之处在于它们是无毒的，不会阻碍药物递送，在任意其他原因上也不是生物学或其他方面所不可取的。这类附加材料的实例包括水、矿物油、硅酮、无机凝胶、水性乳液、液体糖、蜡、石油凝胶和多种其他油与聚合材料。本领域普通技术人员为了提供具有特别的所需特性的基质贴剂，将能够选择特定量的特定添加剂。
在本发明的另一方面，可用于背层的聚合物是聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚尿烷、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚偏1，1-二氯乙烯、嵌段共聚物(例如PEBAX)等。
本发明的制剂包括长时间给以治疗有效量炔诺酮和乙酸炔诺酮的持续释放制剂。不过在一方面，炔诺酮和乙酸炔诺酮的持续递送周期可以是至少7天。另一方面，持续递送周期可以是至少5天。进一方面，持续递送周期可以是至少3天。
除了本文所公开的透皮制剂和组合物以外，本发明还包括制备和使用它们的方法。一方面，受治疗者中由单独炔诺酮或单独乙酸炔诺酮透皮递送所实现的炔诺酮血清浓度可以被透皮给以相等组合量炔诺酮和乙酸炔诺酮所超过。另一方面，受治疗者中最大炔诺酮血清浓度可以通过递送炔诺酮与乙酸炔诺酮组合而在透皮给药开始后约24小时内得以实现。另外一方面，利用本文所列举的增强剂可以增强炔诺酮和乙酸炔诺酮通过受治疗者皮肤的渗透。
实施例下列炔诺酮制剂实施例供更加清楚地理解本发明的某些实施方式，决不表示对发明的限制。
实施例1含有炔诺酮和乙酸炔诺酮的透皮基质系统是如下制备的。丙烯酸粘结剂溶液(Durotak 87-2074)的固体含量是这样测定的，将少量置于预称重的铝皿中，然后放入75℃对流烘箱(A4718-Q，Blue M)中过夜。蒸发溶剂后，得到干燥粘结剂的重量，计算固体含量，为干湿重之比。
粘结剂87-2074含有大约28-31％固体，一直是未稀释使用的。基于预先测定的固体含量，将已知量粘结剂称入玻璃瓶中。就全部制剂而言，先向每瓶中的液体粘结剂加入适量炔诺酮(NE)(干燥后得到1％w/w药物含量)。盖上瓶盖，用石蜡膜(parafilm)密封，旋转，直至全部NE溶解。向不需要增强剂的制剂瓶加入适量乙酸炔诺酮(NEA)(干燥后得到7.5％w/w药物)。向其他含有炔诺酮与粘结剂的瓶子加入适量乙酸炔诺酮和月桂醇或1-月桂基-2-吡咯烷酮(LP-300)或者月桂醇与1-月桂基-2-吡咯烷酮(LP-300)的混合物，干燥后得到所需的组成。再次盖紧瓶盖，用石蜡膜密封，旋转过夜，在此期间NE或NEA和增强剂溶解，得到澄清的溶液。
将少量每种制剂(约10g)置于硅酮释放涂覆的3Mil厚聚酯(PET)衬(Loparex Inc.，10393S)的高释放面上，用10Mil间距切刀切割。将每一切片置于75℃对流烘箱(A4718-Q，Blue M)达15分钟。干燥后，向每一切片层压3Mil聚乙烯(PET)单层背膜(3M，CoTranTM9720)。
实施例2利用按照上述工艺制备的粘合基质贴剂，利用改进型Franz扩散池进行体外皮肤流量研究。采用热分离的人尸体表皮膜。将每种制剂的基质贴剂切成0.71cm2圆片。揭去释放衬，弃去，将基质片层压在表皮膜的角质层上。然后将皮肤-基质组件夹在扩散池的供体与受体室之间，固定，使表皮一侧面对受体室。向受体室灌注0.02％w/v叠氮化钠(NaN3)溶液。然后将小池置于维持在32±1℃的循环水浴中。
在24、48、72、96、120、144和168小时，收集受体室的全部内容物，进行药物量化分析。然后向受体室重新灌注新鲜的受体介质。在样本的HPLC分析后，计算每单位面积渗透的药物间隔流量和累计量。流量研究结果包含在下表1和2中。
表1含有与没有月桂基型增强剂的透皮基质制剂对比每日递送(μg/cm2)
*n＝6**n＝3表2含有与没有多元醇型增强剂的透皮制剂对比每日递送(μg/cm2)
*n＝3
从上述结果可以看到，与不含增强剂的制剂相比，每种供试增强剂显示渗透性有显著增加。进而由含有和没有增强剂的制剂可以看到，NE与NEA的组合在全部情况下都在给药开始后第一个24小时内产生峰流量速率，流量速率历经7天的持续释放周期逐渐下降。因此可以得出结论，NE与NEA的组合将在给药开始约24小时内提供最大炔诺酮血清浓度，并且将历经至少7天的持续释放周期进一步提供良好的血液浓度。
可以理解的是，上述组合物和应用方式仅仅是本发明优选实施方式的说明。本领域技术人员可以推导出大量变化和替代组合，而不背离本发明的精神和范围，权利要求书打算涵盖这样的变化和组合。
因而，尽管上面已经利用目前被视为最可行和优选的发明实施方式确切而详细地描述了本发明，不过对本领域普通技术人员而言将显而易见的是可以进行大量变化，包括但不限于大小、材料、形状、形式、功能与操作方式、组合和用途上的变化，而不背离本文所陈述的原理和概念。
权利要求
1.用于对受治疗者给药的透皮组合物，包含药学上可接受的透皮载体；和在该载体中治疗有效量的炔诺酮和乙酸炔诺酮。
2.权利要求1的透皮组合物，其中炔诺酮与乙酸炔诺酮的重量比是约1∶1至约1∶25。
3.权利要求2的透皮组合物，其中炔诺酮与乙酸炔诺酮之比为约1∶2至约1∶8。
4.权利要求1的透皮组合物，其中该组合物在给药开始后约24小时内在受治疗者中提供最大炔诺酮血清浓度。
5.权利要求1的透皮组合物，其中该组合物在给药时为受治疗者提供比含有单独炔诺酮或乙酸炔诺酮的相等剂量透皮组合物显著更高的炔诺酮血清浓度。
6.权利要求1的透皮组合物，进一步包含治疗有效量的一种雌性激素。
7.权利要求6的透皮组合物，其中所述雌性激素是一种雌二醇。
8.权利要求7的透皮组合物，其中该雌二醇是乙炔雌二醇。
9.权利要求6的透皮组合物，其中雌性激素的含量足以提供等同于由粘合基质贴剂给药的约25至45μg/cm2乙炔雌二醇所产生效果的治疗效果。
10.权利要求1的透皮组合物，进一步包含一种有效量的渗透增强剂，选自由月桂基型增强剂、多元醇型增强剂和它们的混合物组成的组。
11.权利要求10的透皮组合物，其中该渗透增强剂是一种月桂基型增强剂，选自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮和它们的混合物组成的组。
12.权利要求11的透皮组合物，其中该月桂基型增强剂是月桂醇与1-月桂基-2-吡咯烷酮的混合物。
13.权利要求12的透皮组合物，其中该渗透增强剂是一种多元醇型增强剂。
14.权利要求13的透皮组合物，其中该多元醇型增强剂是双丙甘油。
15.权利要求10的透皮组合物，其中该增强剂的含量是透皮组合物的约3％w/w至约8％w/w。
16.权利要求1的透皮组合物，其中该载体包含一种聚合粘合基质。
17.权利要求16的透皮组合物，其中该聚合粘合基质包含一种丙烯酸压力敏感性粘结剂。
18.在透皮给药开始后约24小时内为受治疗者透皮提供最大炔诺酮血清浓度的方法，包含对受治疗者的皮肤透皮共同给以炔诺酮和乙酸炔诺酮。
19.超过由单独炔诺酮或单独乙酸炔诺酮向受治疗者透皮递送所实现的炔诺酮血清浓度的方法，包含对受治疗者的皮肤给以组合量的炔诺酮和乙酸炔诺酮，与单独炔诺酮或乙酸炔诺酮的量相等。
20.增强炔诺酮和乙酸炔诺酮渗透受治疗者皮肤的方法，包含对皮肤共同给以炔诺酮和乙酸炔诺酮与一种渗透增强剂，该增强剂选自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮、双丙甘油和它们的混合物组成的组。
全文摘要
公开和描述了炔诺酮的持续递送制剂。一方面，该制剂可以是一种透皮制剂，包括炔诺酮和乙酸炔诺酮。另一方面，该制剂可以进一步包括一种渗透增强剂。已经发现炔诺酮和乙酸炔诺酮的共同给药可提供大量优点，例如基本上在给药开始后24小时内达到峰炔诺酮血清水平。
文档编号A61F13/00GK1655794SQ03811969
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月30日 优先权日2002年5月30日
发明者A·卢伊兹, A·阿尼格博古, D·全 申请人:沃特森药物公司