苯并呋喃衍生物的制作方法

专利名称：苯并呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物，特别是用作活化的凝血因子X的抑制剂的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术：
近年来，随着生活习惯的西方化和人口的老龄化，血栓栓塞疾病例如心肌梗塞形成、脑梗塞和外周动脉血栓形成逐年增加，并且治疗它们的社会意义已经变得越来越大。
在血栓栓塞疾病的疗法中，抗凝血疗法，以及溶解纤维蛋白疗法和抗血小板疗法加入到(takes part in)医学疗法中用于治疗和预防血栓形成(Sogorinsho 412141-2145，1989)。特别是在预防血栓形成中，对长期给药持续的安全性和可靠的及适当的呈现的抗凝血活性是必要的。一种香豆素衍生物，尤其是华法林钾，作为唯一可得到的口服抗凝血药在全世界已被经常使用。然而，由于因作用机制引起的特性，它需要长的时间才能显示出药物效力并且具有非常长的血液半衰期，尽管表现药物效力的浓度范围相对窄并且在个体间也显示显著的差异。因为这些原因，抗凝血能力很难被控制(Journal of ClinicalPharmacology，1992，第32卷，第196-209页；NEW ENGLANDJOURNAL OF MEDICINE，1991，第324卷，第26期，第1865-1875页)。另外，可存在药物副反应例如出血、噁心、呕吐、腹泻、脱发等风险，因此，它们的临床应用非常困难，因而需要开发有用的和易于控制使用(handle)的抗凝血药。
另外，增强血液凝固能力是显著引起非稳定性心绞痛、脑栓塞、脑动脉栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、伯格氏病、深度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、人造心脏瓣膜置换后的血栓形成、体外循环期间血液循环重建和血栓形成后再阻塞等的因素之一。因此，需要显示良好剂量应答和较低的出血风险、伴随很少的副作用并可在口服给药后发挥充分效果的出色的抗凝血药(Thrombosis Research，1992，第68卷，第507-512页)。凝血酶不仅参与血纤蛋白原转变为血纤蛋白，后者为凝血级联的最后阶段，而且也深入参与血小板的激活和聚集(Matsuo，O.，“t-PA and Pro-UK”，Gakusaikikaku，1986，第5-40页)，并且它们的抑制剂作为新药开发的目标一直是抗凝血药研究的核心。然而，凝血酶抑制剂口服给药时显示低的生物利用度并且也存在关于安全性的缺点，例如作为副作用之一的出血倾向(Biomedica Biochimica Acta，1985，第44卷，第1201-1210页)，迄今，还没有能够口服给药的凝血酶抑制剂上市。
活化的凝血因子X是位于外源性和内源性凝血级联系统反应两者的常见途径的位置中的关键酶。Xa因子位于凝血级联系统中的凝血酶上游。因此，抑制Xa因子在抑制凝血系统中可能比抑制凝血酶更为有效和更有特异性(Thrombosis Research，1980，第19卷，第339-349页)。
因此，在活化的凝血因子X抑制剂当中，后者抑制凝血因子Xa并显示独特的酶选择性和高生物利用度，与现有的抗凝血药相比较，它被期望在长时间内控制其抗凝血活性，因而在口服给药时可表现优越的治疗作用。因此，开发可口服给予的新的活化的凝血因子X抑制剂(FXa抑制剂)已成为迫切的需要。
具有活化的凝血因子X抑制作用的已知化合物的实例包括用于预防或者治疗血栓形成的硫代苯甲酰胺化合物(WO99/42439)。
下面的苯并呋喃化合物也是已知的(Indian Journal of HeteroCyclic Chemistry，1994，第3卷，第3247-3252页)，但所述文献未提及化合物对活化的凝血因子X的抑制作用。
下式稠合的双环酰胺化合物也是已知的 其具有抑制激活的淋巴细胞生长的活性并且用作预防或者治疗自身免疫性疾病的药物(WO 02/12189)。WO 02/12189也未提及对活化的凝血因子X的抑制作用。在小册子(pamphlet)中已公开具有吡啶和呋喃的稠合环的化合物，环上的酰胺和氨基甲酰基被二取代；然而，所述化合物在氨基甲酰基的氮原子上全都具有苯环，所述苯环由X和Y同时取代。
发明公开本发明提供对活化的凝血因子X具有优越的抑制作用的新的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明已深入研究并且发现下式的苯并呋喃衍生物对活化的凝血因子X具有优越的抑制作用并已完成本发明。
即本发明如下(i)以下式[1]的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐 其中x为式-N＝或式-CH＝的基团；
Y为任选取代的氨基、任选取代的环烷基或任选取代的饱和杂环基；A为单键、在链内或链的末端任选具有双键的碳链或者氧原子；R1为氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或由低级烷基任选取代的氨基；下式的环B为任选取代的苯环 和R3为氢原子或低级烷基。
(ii)根据(i)的化合物，其中环B为由独立选自以下的基团任选取代的苯环卤原子、任选取代的低级烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、由任选取代的饱和杂环基取代的氧基、取代的羰基、任选取代的氨基、硝基、氰基、4，5-二氢噁唑基或下式的基团 和对于Y，“任选取代的环烷基”为由选自任选取代的氨基、任选取代的选自下式的结构式的基团和任选取代的低级烷基的基团任选取代的环烷基 和 (iii)根据(ii)的化合物，其中对于Y而言，“任选取代的饱和杂环基”为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，
(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团；对于Y，“任选取代的氨基”为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基；对Y的作为环烷基上的取代基的“任选取代的氨基”为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，
(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；对Y的作为环烷基上的取代基的“任选取代的选自下式的结构式的基团” 和 为选自下式的基团 和 其由氧代基团任选取代；对Y的作为环烷基上的取代基的“任选取代的低级烷基”为由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由选自以下的基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基；作为对环B的取代基的“任选取代的低级烷基”为由选自以下的基团任选取代的低级烷基
(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；作为对环B的取代基的“任选取代的低级烷氧基”为由选自以下的基团任选取代的低级烷氧基(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；
作为对环B的取代基的“由任选取代的饱和杂环基取代的氧基”为由被芳基任选取代的杂环基取代的氧基；作为对环B的取代基的“取代的羰基”为由选自以下的基团取代的羰基(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；作为对环B的取代基的“任选取代的氨基”为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)低级烷氧基-低级烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)低级烷酰基，(5)低级烷氧基-低级烷酰基，(6)羟基-低级烷酰基，(7)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(8)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷酰基(a)低级烷基和(b)低级烷酰基，(9)低级烷氧基羰基，(10)由芳基取代的低级烷氧基羰基，
(11)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(12)低级烷基磺酰基，和(13)由吗啉基取代的低级烷基磺酰基。
(iv)根据(iii)的化合物，其中B为未取代的苯环；和Y为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
(v)根据(iii)的化合物，其中B为未取代的苯环；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
(vi)根据(iii)的化合物，其中B为未取代的苯环；和Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，
(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团 和 其由氧代基团任选取代；或
C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
(vii)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷基取代的苯环(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；和Y为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，
(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
(viii)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷基取代的苯环(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
(ix)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷基取代的苯环(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；和
Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团
和 其由氧代基团任选取代；或C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
(x)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷氧基取代的苯环(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；和
Y为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
(xi)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷氧基取代的苯环(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
(xii)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷氧基取代的苯环(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；和
Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团
和 其由氧代基团任选取代；或C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
(xiii)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团取代的羰基取代的苯环(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；和Y为由选自以下基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，
(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
(xiv)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团取代的羰基取代的苯环(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
(xv)根据(iii)的化合物，其中环B为由被选自以下的基团取代的羰基取代的苯环(1)低级烷氧基，
(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；和Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，
(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团 和 其由氧代基团任选取代；或C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
(xvi)根据(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vii)、(x)或(xiii)的化合物，其中饱和杂环为含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和4-至7-元杂环基。
(xvii)根据(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vii)、(x)或(xiii)的化合物，其中饱和杂环基为咪唑烷基、吡唑烷基(piperazolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基或1，3-二氧六环基。
(xviii)根据(iii)的化合物，其中下式的基团
为下式的基团 且下式的基团 为下式的基团 或 R1为卤原子或低级烷基；R2为选自以下的基团A)氢原子，B)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；C)由选自以下的基团任选取代的低级烷氧基(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，
(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由选自以下的基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；或D)由选自以下的基团取代的羰基(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；A为单键；和
R3为氢原子。
(xix)根据(xviii)的化合物，其中Y为选自以下的基团(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(3)由选自下式的结构式的基团取代的环烷基 和 其由氧代基团任选取代，(4)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷酰基，和(b)低级烷氧基羰基，和(5)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基取代的环烷基；和R2为选自以下的基团(1)氢原子，(2)氰基，(3)由低级烷基任选取代的氨基，(4)羟基，(5)低级烷氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由羟基取代的低级烷氧基，(8)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷氧基，(9)低级烷氧基羰基，(10)羧基，(11)由选自以下的基团任选取代的氨基羰基(a)低级烷基，和(b)羟基-低级烷基，(12)吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代吗啉基羰基，(13)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基或由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(14)低级烷基，(15)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(16)羧基-低级烷基，(17)由被选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基(a)低级烷基，和(b)羟基-低级烷基，(18)由吗啉基羰基取代的低级烷基，(19)由被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基取代的低级烷基，或由被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基取代的低级烷基，或(20)羟基-低级烷基。
(xx)根据(xviii)的化合物，其中Y为由选自下式的结构式的基团取代的环烷基 和 其由氧代基团任选取代，或者由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷基和(b)低级烷酰基；和R2为选自以下的基团(1)氢原子，(2)氨基-取代的羰基，其由选自以下的基团任选取代(a)低级烷基和(b)低级烷氧基-低级烷基；(3)低级烷氧基羰基，(4)吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代吗啉基羰基，(5)由低级烷基取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(6)羧基-低级烷基，(7)由吗啉基羰基取代的低级烷基，和(8)羟基-低级烷基。
(xxi)根据(xviii)的化合物，其中Y为由氧代吡咯烷基取代的环烷基、由氧代吗啉基取代的环烷基或由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷基，和(b)低级烷酰基；和R2为选自以下的基团(1)氢原子，(2)羟基-低级烷基，(3)羧基-低级烷基，(4)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，或(5)由选自以下的基团取代的羰基(a)由低级烷基任选取代的氨基和(b)吗啉基。
(xxii)根据(xviii)的化合物，其中Y为选自以下的基团(1)由被具有1-3个碳原子的低级烷基取代的氨基取代的环烷基，(2)由被具有1-2个碳原子的低级烷酰基取代的氨基取代的环烷基，(3)由被氧代基团任选取代的吡咯烷-1-基取代的环烷基，(4)由被氧代基团任选取代的哌啶-1-基取代的环烷基，(5)由被氧代基团任选取代的吗啉-4-基取代的环烷基，(6)由被具有1-3个碳原子的低级烷基取代的氨基取代的低级烷基取代的环烷基，或(7)由被具有1-2个碳原子的低级烷酰基取代的氨基取代的低级烷基取代的环烷基。
(xxiii)一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐1.反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；2.反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-羟基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3.反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；和4.反式-3-(4-二甲基氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
(xxiv)一种具有式[1-1]的部分结构的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐 其中符号与以上定义相同。
(xxv)一种式[2]的苯并呋喃衍生物或其盐 其中符号与以上定义相同。
(xxvi)一种药用组合物，组合物包含作为活性成分的以上(i)-(xxiv)中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(xxvii)一种治疗血栓形成的方法，方法包括给予有此需要的患者有效量的以上(i)-(xxiv)中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(xxviii)以上(i)-(xxiv)中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗患有血栓形成的患者中的用途。
(xxix)一种基本上不引起磷脂代谢障碍(phospholipidosis)的治疗血栓形成的药物，药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制剂。
(xxx)一种基本上没有肝细胞毒性的治疗血栓形成的药物，药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制剂。
(xxxi)一种基本上不引起磷脂代谢障碍的用于口服给予治疗血栓形成的药物，药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg并具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制剂。
(xxxii)一种基本上没有肝细胞毒性的用于口服给予治疗血栓形成的药物，药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制剂。
(xxxiii)一种基本上不引起磷脂代谢障碍的治疗血栓形成的药物，药物包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构 并且显示分布体积为0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
(xxxiv)一种基本上没有肝细胞毒性的治疗血栓形成的药物，所述药物包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构 并且显示分布体积为0.1-3.0L/kg和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
(xxxv)一种用于口服给予治疗血栓形成的药物，所述药物基本上不引起磷脂代谢障碍并且包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构
并且显示分布体积为0.1-3.0L/kg和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
(xxxvi)一种基本上没有肝细胞毒性的用于口服给予治疗血栓形成的药物，所述药物包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构 并且显示分布体积为0.1-3.0L/kg和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
实施本发明的最佳模式在下文中将详细描述本发明的化合物[1]。
除非另外指明，于在此描述的结构式的定义中使用的术语“低级”意指具有1-6个碳原子的直形或分支的碳链。
因此，“低级烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在它们中，具有1-4个碳原子的烷基为优选，并且甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基尤其优选。
术语“低级烷氧基”意指其中氧原子结合于以上提及的烷基的取代基。在它们中，具有1-4个碳原子的烷氧基为优选，并且尤其优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“在链中或在链的末端任选具有双键的碳链”的实例包括“低级亚烷基”、“低级亚链烯基”和“低级链烯基亚基(alkenylidenegroup)”。
“低级亚烷基”的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，尤其是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。在它们中，具有1-5个碳原子的亚烷基为优选。
“低级亚链烯基(alkenylene)”的实例包括具有2-6个碳原子的直链或支链亚链烯基，尤其是亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。在它们中，具有2-5个碳原子的亚链烯基为优选。
“低级链烯基亚基(alkenylidene)”的实例包括具有2-6个碳原子的链烯基亚基，尤其是乙烯基亚基(vinylidene)、丙烯基亚基(propenylidene)、丁烯基亚基(butenylidene)、戊烯基亚基(pentenylidene)等。
“低级烷酰基”的实例包括通过从低级羧酸的羧基除去“OH”基团形成的烷酰基，尤其是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
“饱和杂环基”意指含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和杂环基，优选为含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环基。稠合杂环被包括在内。具体的实例包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基、1，3-二氧六环基等。以上所有的杂环基中，哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基为优选。
“不饱和杂环基”意指含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的不饱和杂环基，优选为含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环基。稠合杂环被包括在内。具体的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢噁唑基、噻唑基、异噻唑基等。以上所有的不饱和杂环基中，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基为优选。
“卤原子”的实例包括氟、氯、溴或碘原子。以上所有的卤原子中，氟、氯或溴原子为优选。
术语“环烷基”意指环状低级烷基，优选为环己基。
术语“芳基”意指苯基或萘基，优选为苯基。
当A和Y通过双键连接时，符号“Y”指相应的二价基团。
化合物[1]的药学上可接受的盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成的盐；与酸性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐；与金属例如钠、钾、镁、钙、铝等形成的盐；与有机碱例如甲胺、乙胺、乙醇胺等形成的盐或与碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
本发明的化合物[1]可以季铵盐的形式存在并且这样的季铵盐落入本发明化合物[1]的范围内。
另外，本发明的化合物[1]包括分子内盐、水合物、溶剂合物或结晶多形现象等。
此外，当化合物[1]具有双键时，它可以几何异构体(顺式、反式)的形式存在，当化合物[1]具有不饱和键例如羰基时，它可以互变异构体的形式存在，当化合物[1]具有不对称碳原子时，它可以作为光学异构体存在并且本发明包括这些异构体和它们的混合物。
另外，本发明的化合物[1]包括如以上提及的化合物的前药。前药的实例包括通过用常规保护基团保护以上化合物的官能团例如氨基或羧基制备的那些前药。
通过以下方法可制备本发明的化合物。
在本发明的化合物[1]当中，通过使式[2]的氨基化合物 其中符号与以上定义相同，与式[3-A]的羧酸化合物或者它的羧基的活性衍生物反应YA1-COOH[3-A]其中符号与以上定义相同，可制备其中A为单键或在链中或者在链的末端任选具有双键的碳链的化合物，即式[1-A]的化合物 其中A1为单键或在链中或者在链的末端任选具有双键的碳链，并且其它的符号与以上定义相同。
在本发明的化合物[1]当中，通过使以上的化合物[2]与式[3-B1]的化合物YA2-H [3-B1]其中符号与以上定义相同，和式[3-B2]的化合物反应L1-CO-L2[3-B2]其中L1和L2为相同或不同的并且每一个为离去基团，可制备其中A为氧原子，或者A2为单键，并且Y为任选取代的氨基的化合物，即式[1-B]的化合物 其中A2为氧原子并且其它的符号与以上定义相同，或者其中A2为单键并且其它的符号与以上定义相同。
如果必要，经烷基化、还原性烷基化、酰胺化、磺酰基-酰胺化、脒基-醚化、芳基化、还原、脱烷基化、水解、季铵化(quaternaryamination)、甲酰化、吡咯基化、氨基或羧基的保护和脱保护等，通过相互转化，其中残基Y和/或生成的化合物[1-A]或者[1-B]的环B的取代基(R2)被充分地转化为化合物[1]，也可制备化合物[1]。
起始原料的制备方法化合物[2]的制备通过包括以下的方法可以制备化合物[2]将以下式[10]的化合物的醛基转化为氰基， 其中符号与以上定义相同，得到式[9]的化合物 其中符号与以上定义相同，使化合物[9]与下式[8]的化合物反应
其中L3为离去基团和P1为羧基的保护基团，得到式[7]的化合物 其中符号与以上定义相同，使化合物[7]的保护基团P1脱保护，得到式[6]的化合物 其中符号与以上定义相同，如果必要，在将其羧基转化为活性衍生物后，使化合物[6]与化合物[5]反应 其中符号与以上定义相同，得到式[4]的化合物 并且使化合物[4]环合。
另外，通过使式[9]的化合物与式[12]的化合物反应
其中L4为离去基团且其它的符号与以上定义相同，也可制备化合物[4]。
通过使式[13]的化合物 其中L5为离去基团且其它的符号与以上定义相同，与式[14]的化合物反应 其中符号与以上定义相同，也可制备化合物[4]。
另外，通过使式[11]的化合物甲酰化 其中符号与以上定义相同，可制备式[10]的化合物。
用以下方法可实施以上方法[A]和[B]。
以用于酰胺化的常规方法，可实施其中使用化合物[2]和化合物[3-A]制备化合物[1-A]的反应。即，于合适的溶剂中，在缩合剂存在或者不存在下，并且如果必要，在酸清除剂存在下，通过使化合物[2]与化合物[3-A]、其活性衍生物或其盐反应，可进行该反应。
缩合剂包括常规试剂例如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮化物(phosphoryl azide)(DPPA)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)等。以上所有的试剂中，DCC、EDC或其盐酸盐为优选。
化合物[3-A]的活性衍生物的实例包括常规使用的那些衍生物，例如酰卤、混合酸酐、活性酯等。可用于将化合物[3-A]转化为其活性衍生物的活化剂的实例包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、N-羟基胺类例如1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等，和酚类例如对-硝基苯酚等。以上所有的活化剂中，亚硫酰氯、草酰氯、1-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑为优选。酰氯方法是尤其优选的。
化合物[3-A]或者化合物[3-A]的活性衍生物的盐的实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等形成的盐。依所使用的方法而定，酸清除剂也是可用的，其包括无机或有机碱。
当在碱存在下或通过使用这样的碱作为溶剂实施本发明反应时，可有利于本反应。无机碱的实例包括无机碱例如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或吡啶对于实施该反应是优选的。在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行本发明的反应。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，混合溶剂包括两种或更多种这些溶剂，如果必要，并且也包括这些溶剂的任何一种与水的混合物。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。在以上所有的溶剂中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、吡啶等为优选，并且尤其优选二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。本发明反应可在从冷却至加热的宽范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是在冰冷却至60℃下实施。
方法[B]于合适的溶剂中，在合适的酸清除剂存在下，按照用于羰基化的常规方法，可实施其中通过使化合物[2]分别与式[3-B1]和[3-B2]的化合物反应制备化合物[1-B]的方法。
用于式[3-B2]的化合物的离去基团的实例包括卤原子。化合物[3-B2]的实例包括光气、三光气、CDI等，并且三光气为优选。
在反应中使用的酸清除剂的实例包括无机和有机碱。无机碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)和碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶和吡啶是优选的。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、吡啶、2，6-二甲基吡啶等和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、吡啶等为优选，并且二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺尤其优选。本发明反应可在-78℃至反应混合物的沸点的宽的温度范围内实施。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是在冰冷却至室温的温度下进行。
另外，实施方法[A]和[B]后，如果必要，在生成的式[1-A]和/或[1-B]化合物具有一个或更多个可得到的能在基团Y和/或环B的取代基中进一步反应的部分的条件下(主要指例如胺、醇或酚的OH、酯、羧酸、硝基、卤素等的保护基团)，通过经进行以下反应相互转化，也可得到目的化合物[1]。
如下可进行需要时进行的用于烷基化、还原性烷基化、酰胺化、磺酰基-酰胺化、脒基-醚化、芳基化、还原、脱烷基化、水解、季铵化、吡咯基化、氨基或羧基的保护和脱保护的反应。
需要时，以常规方法可实施烷基化。例如，于合适的溶剂中，在碱存在或不存在下，通过使化合物[1]与烷基卤例如烷基氯、烷基溴、烷基碘等反应，可进行该反应。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱。无机碱包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。、有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等为优选。
也可加入碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等，它们可有利于反应。
可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈类(乙腈等)、醇类(甲醇、乙醇、丙醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈、乙醇、二甲基亚砜等为优选并且N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇和它们的混合溶剂为更优选。
本发明反应可在冷却至加热的宽的温度范围内，优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
需要时，以常规方法可实施还原性烷基化。例如，在合适的溶剂中，在合适的金属氢化物还原剂存在下，或在催化还原条件下，于合适的金属催化剂存在下，通过使化合物[1]与相应的羰基化合物反应可进行该反应。
在该反应中，可使用任何常规金属氢化物还原剂(未加限制)；然而，不影响酰胺键等的还原剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等为优选。
此外，有机酸例如乙酸等或无机酸例如盐酸等也可被加入到本发明反应中，其可有利于该反应。
另外，当所使用的化合物[1]为与无机酸例如盐酸等形成盐的形式的胺时，合适的中和剂例如有机碱(如三乙胺)或碱金属乙酸盐(如乙酸钠)可被加入到反应物中，其可有利于该反应。
可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇等为优选，并且尤其优选二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃。
反应可在冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点，尤其在冰冷至混合物的沸点的温度下进行。
在金属催化剂存在下，按照催化氢化，可类似地实施本发明反应。金属催化剂的实例包括钯-碳、铂-碳、氧化铂、兰尼镍等。
此外，有机酸例如乙酸等或者无机酸例如盐酸等也可被加入到本发明反应物中，其可有利于该反应。
另外，当所使用的化合物[1]为与无机酸例如盐酸等形成盐的形式的胺时，合适的中和剂例如有机碱(如三乙胺)或碱金属乙酸盐(如乙酸钠)可被加入到反应物中，其可有利于该反应。
可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等为优选，并且尤其优选四氢呋喃、甲醇、乙醇等。
反应可在冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点，尤其在冰冷却的室温的温度下进行。
需要时，以与以上提及的化合物[2]和化合物[3-A]之间的反应相似的方法，可实施酰胺化。
需要时，以常规方法可实施磺酰基酰胺化。例如，在合适的溶剂中，在碱存在或不存在下，通过使化合物[1]与任选取代的烷基磺酰卤反应可进行该反应。对该反应，可使用与以上在化合物[2]和化合物[3-A]之间的酰胺化反应中使用的那些相似的酸清除剂、溶剂和反应温度。
需要时，以常规方法可实施脒基-醚化。例如，在合适的溶剂中，在合适的酸清除剂存在或不存在下，通过使化合物[1]与异氰酸2-溴乙基酯或异氰酸2-氯乙基酯反应可进行该反应。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱。无机碱包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺和二异丙基乙胺为优选。
在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行该反应。
可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有的溶剂中，二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等为优选，并且更优选四氢呋喃。
反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应在-10℃至反应混合物的沸点的温度下，尤其是在冰冷却至室温下进行。
需要时，以常规方法可实施芳基化。例如，在合适的溶剂中，在合适的碱存在或不存在下，通过使化合物[1]与卤代芳基化合物反应可进行该反应。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱。无机碱包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾等为优选。
在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行本发明的反应。
可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包括两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有的溶剂中，二甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙醇、2-丁醇等为优选，并且更优选四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺和2-丁醇。
反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应在-10℃至反应混合物的沸点，尤其是在室温-反应混合物的沸点的温度下进行。
需要时，以常规方法可实施还原。例如，在合适的溶剂中，通过使化合物[1]与合适的还原剂或在金属催化剂存在下与氢反应可进行该反应。
在反应中，可使用任何常规的还原剂(未加限制)；然而，金属氢化物还原剂例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠等，金属例如锌、铁、锡等和金属盐例如氯化亚锡等为优选，并且更优选金属例如锡等和金属盐例如氯化亚锡(tin chloride)等。在催化氢化之中，可使用任何常规的金属催化剂(未加限制)；然而，钯-碳、兰尼镍、兰尼钴、氧化铂等为优选并且更优选金属例如兰尼镍等。另外，依所使用的方法而定，当在无机酸例如盐酸等同时存在的酸性条件下进行时，有时可有利于反应。
在其中使用金属氢化物还原剂的反应中，可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水等，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。
在其中使用金属例如锌、铁、锡等或金属盐例如氯化亚锡等的反应中，可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括水、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、酯(乙酸乙酯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。以上所有溶剂中，乙酸乙酯、水或包含水和醇的混合溶剂、醚、酰胺、腈等为优选。
在其中于金属催化剂存在下实施氢化的反应中，可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括醇、醚、脂族烃、芳族烃、酰胺、酯(乙酸乙酯等)、有机酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
在催化氢化反应中所使用的氢气压力通常为约1-100个大气压。
本发明反应的反应时间依所使用的还原剂的种类或催化剂的活性而定；然而，时间通常在约10分钟和24小时之间。
需要时，以常规方法可实施脱烷基化。例如，在合适的溶剂中或不存在溶剂的情况下，通过使化合物[1]与合适的脱烷基化剂反应可进行该反应。
可使用任何常规的脱烷基化剂(未加限制)，并且其优选的实例包括三溴化硼、三氯化硼、碘代三甲基硅烷、氯化铝(III)、吡啶鎓氯化物等，三溴化硼、碘代三甲基硅烷等为优选。
可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。
反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内，优选在-78℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
需要时，以常规方法可实施水解。
需要时，以常规方法可实施季铵化。以与以上提及的烷基化相似的方法可进行这个反应。
在合适的溶剂中，于酸存在下，通过例如使具有氨基的化合物与四氢-2，5-二甲氧基呋喃反应，可实施吡咯基化。
酸的实例包括有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等和无机酸例如盐酸等，这些酸也可用作溶剂。
除了以上提及的有机酸和无机酸以外，可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)等，并且有机酸为优选。
反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内，优选在-78℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
需要时，按照任何已知的方法，可实施氨基或羧基的保护或者保护基团的去保护。
的制备](1)在合适的溶剂中，在甲酸钠存在或不存在下，通过使化合物[10]与羟胺或其盐酸盐反应，可实施把化合物[10]的醛基转变为氰基以得到化合物[9]的反应。可加入脱水剂。可得到的溶剂包括有机低级脂肪酸例如甲酸；然而，优选根据所用方法选择合适的溶剂。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在冰冷却至反应混合物的沸点，尤其是在反应混合物的沸点的温度下进行。
(2)以用于苯酚化合物的O-烷基化的常规方法，可进行生成的化合物[9]和化合物[8]之间的下一步反应，得到化合物[7]。在合适的溶剂中，在碱存在下或通过使用这样的碱作为溶剂，通过使化合物[9]与化合物[8]反应，可进行该反应。
化合物[8]中的离去基团可优选为例如卤原子。化合物[8]的羧基的优选保护基的实例包括低级烷基和苯基-低级烷基。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱两者，例如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属氢化物(氢化钠等)、碱金属醇盐(甲醇钠、叔丁醇钾等)、三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，碱金属碳酸盐、二异丙基乙胺、吡啶等为优选。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有的溶剂中，酮类例如丙酮、甲基乙基酮等和酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等为优选。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在冰冷却至反应混合物的沸点的温度下进行。
也可加入碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等，它可有利于该反应。
(3)通过通常用于使羧基去保护的方法，可进行用于从化合物[7]中除去保护基以得到化合物[6]的反应。
(4)以与化合物[2]与化合物[3-A]的反应相似的方法，可进行化合物[5]与化合物[6]缩合以得到化合物[4]的反应。
(5)通过在合适溶剂中用碱处理化合物[4]，可进行将化合物[4]环合以得到化合物[2]的反应。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱两者，例如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属氢化物(氢化钠等)、碱金属醇盐(甲醇钠、叔丁醇钾等)、三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，碱金属碳酸盐、碱金属醇盐、二异丙基乙胺、吡啶等为优选。
在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行该反应。溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有溶剂中，二甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、甲醇、吡啶等为优选，并且尤其优选N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行，优选在冰冷却至反应混合物的沸点的温度下进行。
(6)如果必要，于合适的溶剂中，在碱存在下，可进行化合物[9]与化合物[12]之间的反应，得到化合物[4]。化合物[12]中的离去基团可优选为例如卤原子。
在本发明反应中可使用的碱的实例包括无机和有机碱。无机碱包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属氢化物(氢化钠等)。也可使用碳酸铯和碘化钠的混合物。有机碱包括碱金属醇盐类(甲醇钠、叔丁醇钾等)、三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶和可力丁等。以上所有的碱中，碱金属碳酸盐、二异丙基乙胺、吡啶等为优选。在本发明反应中，以上的碱也可用作溶剂。
在本发明反应中可使用的溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等。也可使用包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有的溶剂中，酮类和酰胺类为优选。
在冰冷却至溶剂的回流温度的温度下通常可进行该反应。
本发明所用的反应时间通常为30分钟至24小时之间；然而，如果必要，可适当选择更长或更短的反应时间。另外，也可加入碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等，其可有利于该反应。
如果必要，于合适的溶剂中，在碱存在下，可进行化合物[13]与化合物[14]之间的反应。化合物[13]中的离去基团可优选为例如卤原子或硝基。
在本发明反应中可使用的碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属氢化物(氢化钠等)和碱金属醇盐类(甲醇钠、叔丁醇钾等)。以上所有的碱中，氢化钠为优选。
在本发明反应中可使用的溶剂的实例包括酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)和醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)，并且N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等为优选。
如果必要，以常规方法可进行化合物[11]的甲酰化以得到化合物[10]的反应。例如，在合适的溶剂中，按照达夫反应(Duff reaction)、伽特曼-柯区反应(Gatterman-Koch reaction)、维斯迈尔反应(Vilsmeierreaction)等的方法，通过与甲酰化试剂反应可进行该反应。
可使用任何常规的甲酰化试剂(未加限制)，并且六亚甲基四胺等为优选。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如有机酸(乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、酮(丙酮、甲基乙基酮等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、水，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用的法选择任何合适的溶剂。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行，优选在-78℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
通过有机化学领域熟知的方法，例如重结晶、柱层析等，可分离和纯化因此产生的得到的本发明化合物。
本发明化合物[1]或者其药学上可接受的盐对活化的凝血因子X具有优越的抑制作用，因此用于预防和治疗哺乳动物(例如，人、猴、兔、狗、猫、猪、马、公牛、小鼠、大鼠、豚鼠等)体内由血栓和栓子引起的各种疾病，所述疾病包括例如，稳定性心绞痛、非稳定性心绞痛、脑血栓形成、脑梗塞、脑动脉栓塞、一过性局部缺血发作(TIA)、局部缺血的脑血管疾病例如蛛网膜下出血后脑血管痉挛、由冠状动脉血栓形成引起的局部缺血性心脏病、充血性慢性心衰、心肌梗塞、急性心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、肺血管疾病、经济-类型综合征、肾疾病(糖尿病性肾病、慢性肾小球性肾炎、IgA肾病变等)、伴有动脉粥样硬化的血栓形成、外周动脉闭塞、外周静脉闭塞、伯格氏病、深度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝固(DIC)、人造血管假体植入或人造心脏瓣膜或者关节置换后的血栓形成、血液循环重建例如经皮经管腔冠状动脉成形术(PTCA)或经皮经管腔冠状动脉造管术(PTCR)后的血栓形成和再阻塞、系统性炎性应答综合征(SIRS)、多器官衰竭(MODS)、体外循环中的血栓形成、在抽血情况下的血液凝固、糖尿病性循环紊乱、移植排斥反应、在移植术情况下的器官保护和改善等。
本发明化合物的特征为对活化的凝血因子X显示优越的抑制作用、减小的毒性、并引起很少的在现有抗凝血药可见的副作用(出血等)。
当FXa抑制剂具有小的分布体积(内在的/血液浓度)时，它基本上没有副作用例如磷脂代谢障碍、肝细胞毒性等。因此，FXa抑制剂，尤其是具有分布体积为0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的那些FXa抑制剂，基本上没有副作用例如磷脂代谢障碍、肝细胞毒性等，并用作治疗血栓形成的药物。例如，反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺具有分布体积为0.8L/kg和少于100nM的IC50值的FXa抑制作用，可为基本上没有副作用例如磷脂代谢障碍、肝细胞毒性等的优良药物。
具有小的分布体积的FXa抑制剂优选具有以下部分结构 并且更优选具有以下部分结构 本发明的化合物(1)或者其药学上可接受的盐可被配制为含有治疗有效量的化合物(1)和其药学上可接受的载体的药用组合物。药学上可接受的载体包括稀释剂、粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮)、赋形剂(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨糖醇、甘氨酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅(silica))、崩解剂(例如马铃薯淀粉)和润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。
本发明的化合物[1]或者其药学上可接受的盐可口服或非肠道给药，并且用作合适的药用制剂。用于口服给药的合适的制剂的实例包括固体制剂(片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂等)、溶液剂、混旋剂和乳剂。用于非肠道给药的合适的制剂的实例包括栓剂、注射剂或使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液等制备的用于连续输注的制剂或者吸入剂。
本发明的化合物[1]或者其药学上可接受的盐的剂量可依给药途径、患者的年龄、体重和状况或者疾病的种类或严重性而定，通常在约0.1-50mg/kg/天的范围内，优选在约0.1-30mg/kg/天的范围内。
实施例通过实施例和参考实施例将详细阐明本发明，但是不应构成对它的限制。
实施例1反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例113中得到的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷甲酸(634mg)溶于亚硫酰氯(10ml)中，于室温下搅拌该混合物4小时。减压下浓缩反应溶液，使残余物溶于氯仿(5ml)中。在冰冷却下，将混合物滴加入到于参考实施例72中得到的3-氨基-5-甲氧基-羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(691mg)在吡啶(15ml)中的悬浮液中。加入后，使反应物溶液升温至室温，然后搅拌17小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿)纯化生成的残余物，得到标题化合物(785mg)。
APCI-MS M/Z539/541[M+H]+
实施例2反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例114中得到的反式-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸(1.80g)溶于亚硫酰氯(20ml)中，于室温下搅拌该混合物12小时。减压下浓缩反应溶液，使残余物溶于氯仿(70ml)中，在冰冷却下，向其中加入于参考实施例73中得到的3-氨基-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.20g)。向混合物中另外加入吡啶(4.95ml)，使反应物溶液升温至室温，搅拌3小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后仅用乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到标题化合物(2.97g)。
APCI-MS M/Z541/543[M+H]+实施例33-[2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在参考实施例129中得到的(1-异丙基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(432mg)溶于亚硫酰氯(5ml)中，于室温下搅拌该混合物3小时。减压蒸发亚硫酰氯，使生成的残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，并且用冰冷却。向这个溶液中加入于参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(374mg)和吡啶(420μl)，使反应物溶液升温至室温，搅拌3小时。向反应溶液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，然后氯仿/甲醇＝10/1，随后6/1)纯化生成的残余物，得到3-[2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(489mg)，将其进一步溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入4N盐酸的二氧六环(5ml)溶液，于室温下搅拌该混合物30分钟。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于甲醇-氯仿中。经过滤收集沉淀，得到标题化合物(423mg)。
APCI-MS M/Z455/457[M+H]+实施例4-75以与实施例1、实施例2或实施例3相似的方法处理相应的氨基化合物和羧酸化合物，得到游离形式的以下化合物，将其进一步用盐酸处理，得到其盐酸盐。











实施例763-[(1-异丙基哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将于参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(201mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，向其中连续加入在参考实施例130中得到的(1-异丙基哌啶-4-基)甲酸盐酸盐(199mg)、4-二甲基氨基吡啶(137mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(203mg)，将混合物在60℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，向其中倾入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，加入到NH-硅胶垫上。减压蒸发溶剂，把生成的残余物经HPLC反复纯化并悬浮于乙醚/正己烷中。经过滤收集沉淀，得到标题化合物(174mg)。
APCI-MS M/Z441[M+H]+
实施例77反式-5-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例1中得到的反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(710mg)悬浮于四氢呋喃-甲醇(1∶1，10ml)中，在冰冷却下向其中加入4N氢氧化钠水溶液(2ml)。使混合物升温至室温并搅拌18小时。减压浓缩反应溶液，向其中倾入冰水，用10％盐酸中和混合物。经过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(655mg)。
ESI-MS M/Z523/525[M-H]-实施例78-86以与实施例77相似的方法处理相应的羧酸酯，得到游离形式的以下化合物，将其进一步用盐酸处理，得到其盐酸盐。


实施例87反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例77中得到的反式-5-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(830mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺-吡啶(1∶1，30ml)中，在冰冷却下向其中连续加入吗啉(196mg)、1-羟基苯并三唑(406mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(576mg)，于室温下搅拌该混合物17小时。向反应溶液中倾入冰水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿)纯化生成的残余物。使生成的残余物悬浮于乙酸乙酯-正己烷中，经过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物(805mg)。
APCI-MS M/Z594/596[M+H]+实施例88-143以与实施例87相似的方法处理相应的化合物，得到游离形式的以下化合物，将其进一步用盐酸处理，得到其盐酸盐。








实施例144反式-5-(4，5-二氢噁唑-2-基)-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例78中得到的反式-5-羧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(220mg)悬浮于吡啶(3ml)中，在冰冷却下向其中连续加入溴化2-溴代乙基铵(125mg)、1.0M 1-羟基苯并三唑-N，N-二甲基甲酰胺(600μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)，于室温下搅拌该混合物2.5天。向反应溶液中倾入冰水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，然后氯仿/乙酸乙酯＝4/1)纯化生成的残余物，使生成的残余物悬浮于二异丙基醚中。经过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物(117mg)。
APCI-MS M/Z510/512[M+H]+实施例145反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-羟基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例2中得到的反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.95g)悬浮于四氢呋喃(65ml)中，向其中加入硼氢化锂(238mg)，于室温下搅拌该混合物12小时。在冰冷却下向反应溶液中倾入10％盐酸，于室温下搅拌该混合物15分钟。随后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应物溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯，然后氯仿/甲醇＝40/1)纯化生成的残余物，使生成的残余物悬浮于乙醚中。经过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.24g)。
APCI-MS M/Z513/515[M+H]+实施例146-149以与实施例145相似的方法处理相应的化合物，得到游离形式的以下化合物，将其进一步用盐酸处理，得到其盐酸盐。
实施例150反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-羟基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例78中得到的反式-5-羧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(243mg)悬浮于亚硫酰氯(2.5ml)中，于室温下搅拌该混合物10分钟，然后于50℃下搅拌10分钟。使混合物冷却至室温并搅拌1小时。将反应物溶液减压浓缩至干。使生成的残余物悬浮于四氢呋喃/氯仿(2∶1，15ml)中，向其中加入硼氢化钠(150mg)，于室温下搅拌该混合物过夜。于冰冷却下向反应溶液中倾入1N盐酸，搅拌混合物0.5小时。向其中另外倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，然后氯仿/甲醇＝200/1)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-羟基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(46mg)。使该产物溶于氯仿(1ml)中，向其中加入在甲醇中的2N盐酸(0.1ml)，减压浓缩反应溶液。使生成的残余物悬浮于乙酸乙酯-甲醇中，经过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物(45mg)。
APCI-MS M/Z471/473[M+H]+实施例151反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-6-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 在-78℃下，于2分钟内，向在实施例23中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-6-甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(473mg)于二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中滴加三溴化硼(3.5g)。于室温下搅拌该混合物4天，把反应物溶液倾入到冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯-四氢呋喃的混合溶剂提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。使生成的残余物悬浮于氯仿/乙醚中，经过滤收集沉淀，干燥，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-6-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(335mg)。把该产物(48mg)悬浮于甲醇中并用在二氧六环中的4N盐酸处理，得到标题化合物(54mg)。
APCI-MS M/Z457/459[M+H]+实施例152反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 以与实施例151相似的方法处理在实施例19中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(473mg)，得到标题化合物(33mg)。
APCI-MS M/Z457/459[M+H]+实施例153反式-6-叔丁氧基羰基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例151中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-6-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(90mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中加入碳酸铯(110mg)和溴代乙酸叔丁基酯(35.5μl)。于室温下搅拌该混合物12小时，于50℃下进一步搅拌2.5小时。使反应物溶液放置冷却，用水稀释，用乙酸乙酯提取。减压浓缩有机层，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到标题化合物(21mg)。
APCI-MS M/Z571/573[M+H]+实施例154-155以与实施例153相似的方法处理在实施例151中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-6-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例156反式-6-羧基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将在实施例153中得到的反式-6-叔丁氧基羰基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(21mg)悬浮于于4N盐酸的二氧六环中(8ml)溶液中，于室温下搅拌该混合物28小时。用乙醚稀释反应溶液，经过滤收集沉淀，用乙醚洗涤几次，干燥，得到标题化合物(17mg)。
APCI-MS M/Z515/517[M+H]+实施例157反式-5-羧基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例31中得到的反式-5-叔丁氧基羰基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.92g)溶于6N盐酸(40ml)中，于室温下搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入异丙醇(100ml)，经过滤收集沉淀的固体，用异丙醇和乙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.86g)。
APCI-MS M/Z515/517[M+H]+实施例158-179以与实施例87相似的方法处理在实施例157中得到的反式-5-羧基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐和相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。



实施例180反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例18中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-硝基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.00g)悬浮于乙醇(100ml)中，向其中加入氯化亚锡(II)(无水)(7.02g)和水(1.0ml)。将混合物在回流下加热7小时，使之放置冷却。向反应溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(30ml)和四氢呋喃(200ml)，于室温下搅拌该混合物1小时。在硅藻土上过滤不溶性物质，并减压浓缩滤液，经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后氯仿/乙酸乙酯＝1/1)纯化。使生成的残余物悬浮于乙酸乙酯/正己烷中，经过滤收集沉淀并干燥，得到反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.43g)。将该产物(35mg)溶于乙醇中，用4N盐酸/乙酸乙酯处理，得到标题化合物(43mg)。
APCI-MS M/Z456/458[M+H]+实施例181反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲基氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 向在实施例22中得到的反式-5-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基氨基]-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)中加入30％溴化氢的乙酸(2ml)溶液，于室温下搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入乙醚(20ml)，经过滤收集沉淀并悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲基氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。随后，将该产物溶于乙醇中，用4N盐酸的乙酸乙酯处理，得到标题化合物(88mg)。
APCI-MS M/Z470/472[M+H]+实施例182反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-甲基氨基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺三盐酸盐 将在实施例36中得到的反式-5-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(300mg)溶于二氧六环(5ml)中，向其中加入4N盐酸的二氧六环(10ml)溶液，于室温下搅拌该混合物5小时。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中。经过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物(301mg)。
APCI-MS M/Z514/516[M+H]+
实施例183反式-5-(2-氨基氧基乙氧基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 以与实施例182相似的方法处理在实施例10中得到的反式-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基氧基)乙氧基]-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(250mg)，得到标题化合物(334mg)。
APCI-MS M/Z556/558[M+H]+实施例184反式-5-甲氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，在冰冷却下向其中连续加入甲氧基乙酸(23mg)、1-羟基苯并三唑(39mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(55mg)，于室温下搅拌该混合物17小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，然后氯仿/甲醇＝30/1)纯化生成的残余物，得到反式-5-甲氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。随后，将该产物溶于乙醇中，用4N盐酸的乙酸乙酯处理，得到标题化合物(84mg)。
APCI-MS M/Z528/530[M+H]+实施例185-188以与实施例184相似的方法处理在实施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相应的起始化合物，得到以游离形式存在的化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例189反式-5-乙酰氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)溶于二氯甲烷(8ml)中，在冰冷却下向其中加入乙酰氧基乙酰氯(36mg)和吡啶(36μl)，于室温下搅拌该混合物17小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，然后氯仿/甲醇＝50/1)纯化生成的残余物，得到反式-5-乙酰氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(110mg)。将一份该产物溶于乙醇中，用4N盐酸的乙酸乙酯处理，得到标题化合物(16mg)。
APCI-MS M/Z556/558[M+H]+实施例190-196以与实施例189相似的方法处理相应的化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例197反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-羟基乙酰氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例189中得到的反式-5-乙酰氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(70mg)溶于四氢呋喃/甲醇(1∶1，8ml)中，向其中加入碳酸钾(5mg)，于室温下搅拌该混合物48小时。减压浓缩反应溶液，经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇＝30/1)纯化生成的残余物。把生成的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-羟基乙酰氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶于乙醇中，用4N盐酸的乙酸乙酯处理，得到标题化合物(46mg)。
APCI-MS M/Z514[M+H]+实施例198反式-5-二甲基氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(50mg)悬浮于二氯甲烷(3ml)中，在冰冷却下向其中连续加入35％甲醛水溶液(82μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg)。使反应物溶液升温至室温，搅拌11.5小时。在冰冷却下，向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-5-二甲基氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(44mg)。将该产物悬浮于甲醇中，用4N盐酸的乙酸乙酯处理，得到标题化合物(49mg)。
APCI-MS M/Z528/530[M+H]+实施例199-200以与实施例198相似的方法处理在实施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例201反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-羟基-1-羟基甲基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例35中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-苯基-[1，3]二氧六环-5-基氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(200mg)溶于四氢呋喃(5ml)中，向其中加入2N盐酸(5ml)，于室温下搅拌该混合物3小时。把反应物溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸钾碱化，用氯仿提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/乙酸乙酯＝1/20→甲醇/乙酸乙酯＝1/5)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-羟基-1-羟基甲基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(162mg)。使该产物溶于甲醇中，向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。减压蒸发溶剂，使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集沉淀，得到标题化合物(141mg)。
APCI-MS M/Z531/533[M+H]+实施例202反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在参考实施例115中得到的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸(4.12g)溶于二氯甲烷(80ml)中，向其中加入吡啶(7.9ml)。在冰冷却下，向混合物中滴加亚硫酰氯(1.04ml)，于室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应物溶液，在冰冷却下向生成的残余物中连续加入吡啶(80ml)、在参考实施例72中得到的3-氨基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.76g)和4-二甲基氨基吡啶(195mg)。使反应物溶液升温至室温，搅拌17小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，经过滤收集沉淀，用水和乙醚连续洗涤，干燥，得到标题化合物(4.63g)。
APCI-MS M/Z585[M+H]+实施例203反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例116中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(2.54g)溶于二氯甲烷(50ml)中，向其中加入吡啶(4.22ml)，用冰冷却混合物。向混合物中滴加亚硫酰氯(0.76ml)，于室温下搅拌该混合物5小时。把反应物溶液再次用冰冷却，向其中加入在参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.00g)和二氯甲烷(20ml)，于室温下搅拌该混合物15小时。向反应溶液中倾入水，用氯仿提取混合物。用水、5％枸橼酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。把生成的残余物经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿)纯化，悬浮于乙醚中。经过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.94g)。
APCI-MS M/Z513/515[M+H]+实施例204-217以与实施例202或实施例203相似的方法处理相应的起始化合物，得到以下化合物。


实施例218反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例202中得到的反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(4.60g)溶于二氧六环(20ml)中，向其中加入在二氧六环中的4N盐酸(10ml)，于室温下搅拌该混合物48小时。用乙醚稀释反应溶液，经过滤收集沉淀，用乙醚洗涤几次，干燥，得到标题化合物(4.02g)。
APCI-MS M/Z485/487[M+H]+实施例219反式-3-(4-氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例203中得到的反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10.70g)溶于二氧六环(150ml)中，向其中加入4N盐酸的二氧六环(150ml)溶液。于室温下搅拌该混合物12小时，减压浓缩。用乙醚研磨残余物，经过滤收集，得到标题化合物(9.80g)。
APCI-MS M/Z412/414[M+H]+
实施例2203-[2-(哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例212中得到的3-[2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.34g)悬浮于乙酸乙酯(30ml)中，向其中加入2.6N盐酸的乙酸乙酯(30ml)溶液，于室温下搅拌该混合物5小时。减压浓缩反应溶液，向生成的残余物中加入氯仿和碳酸氢钠水溶液。经过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.47g)。
APCI-MS M/Z413/415[M+H]+实施例221-233以与实施例218、实施例219或实施例220相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例234反式-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 伴随在冰冷却下搅拌，向咪唑(783mg)和三乙胺(2.41ml)在氯仿(80ml)中的溶液中滴加甲酸(709μl)。向其中另外加入在氯仿(10ml)中的草酰氯(1.00ml)，于室温下搅拌该混合物0.5小时。把反应物溶液再次用冰冷却，向其中加入在实施例218中得到的反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(1.50g)。使混合物升温至室温并搅拌3小时。向反应溶液中倾入冰水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤提取液，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿)纯化生成的残余物，得到标题化合物(1.45g)。
APCI-MS M/Z513/515[M+H]+实施例235-238以与实施例234相似的方法处理相应的起始化合物，得到以下化合物。

实施例239反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例218中得到的反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(1.50g)悬浮于二氯甲烷(80ml)中，在冰冷却下向其中加入乙酰氯(307μl)和三乙胺(1.60ml)。使混合物升温至室温，搅拌2小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿)纯化生成的残余物，得到标题化合物(1.51g)。
APCI-MS M/Z527/529[M+H]+实施例2403-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例228中得到的3-[(哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(140mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向其中加入乙酰氯(30μl)和三乙胺(74μl)，于室温下搅拌该混合物6小时。用氯仿稀释反应溶液，用水、5％枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将生成的残余物溶于乙酸乙酯中，用活性炭处理。把生成的残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(38mg)。
APCI-MS M/Z441/443[M+H]+实施例241-245以与实施例239或实施例240相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例246反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例223中得到的反式-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(110mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，向其中连续加入乙酸(13.2μl)、1-羟基苯并三唑(31mg)、三乙胺(80μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44mg)，于室温下搅拌该混合物15小时。向反应溶液中加入乙酸(8.2μl)、1-羟基苯并三唑(20mg)、三乙胺(67μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(28mg)，将混合物在室温下另外搅拌20小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物。使得到的固体悬浮于正己烷/二异丙基醚中，经过滤收集，得到标题化合物(42mg)。
APCI-MS M/Z543/545[M+H]+
实施例2473-[1-(吡啶-3-基)羰基)哌啶-4-基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例228中得到的3-[(哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中连续加入烟酸(34mg)、1-羟基苯并三唑(37mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg)，于室温下搅拌该混合物4小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液和水，经过滤收集沉淀，用氯仿洗涤，干燥，得到3-[1-((吡啶-3-基)羰基)哌啶-4-基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(103mg)。用在二氧六环中的盐酸处理该产物，得到标题化合物(115mg)。
APCI-MS M/Z504/506[M+H]+实施例248-257以与实施例246或实施例247相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例258反式-5-羧基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在实施例234中得到的反式-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.90g)悬浮于四氢呋喃/甲醇(1∶1，50ml)中，在冰冷却下向其中加入4N氢氧化钠水溶液(5ml)。使混合物升温至室温，搅拌17小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中倾入冰水，用10％盐酸中和混合物。经过滤收集沉淀，用水和四氢呋喃连续洗涤，干燥，得到标题化合物(1.59g)。
ESI-MS M/Z497/499[M-H]-实施例259-260以与实施例258相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其用盐酸处理，得到其盐酸盐。

实施例261反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例258中得到的反式-5-羧基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(196mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺/吡啶(1∶1，8ml)中，在冰冷却下向其中连续加入二甲胺盐酸盐(49mg)、1-羟基苯并三唑(108mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(153mg)，于室温下搅拌该混合物48小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤提取液，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)纯化生成的残余物。使生成的残余物悬浮于乙醚/正己烷中，经过滤收集沉淀，得到标题化合物(141mg)。
APCI-MS M/Z526/528[M+H]+实施例262-275以与实施例261相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。


实施例276-277以与实施例145相似的方法处理相应的起始化合物，得到以下化合物。

实施例278反式-3-[4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例221中得到的反式-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(125mg)悬浮于乙醇(5ml)中，向其中加入2-碘代乙醇(105μl)和碳酸钠(57mg)，将混合物在50℃下搅拌15小时。向混合物中另外加入2-碘代乙醇(53μl)，将混合物在80℃下搅拌另外6小时。向其中再次加入2-碘代乙醇(53μl)，将混合物在80℃下搅拌24小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水、饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/2，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(53mg)。随后，使产物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。减压蒸发溶剂。使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集，得到标题化合物(55mg)。
APCI-MS M/Z471/473[M+H]+实施例2793-[[1-((吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-基]羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例228中得到的3-((哌啶-4-基)羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)悬浮于N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中，向其中加入4-(氯代甲基)吡啶盐酸盐(45mg)、碳酸钠(80mg)和碘化钠(41mg)，于室温下搅拌该混合物12小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝2/1，然后1/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(109mg)。
APCI-MS M/Z490/492[M+H]+实施例280-289以与实施例278或实施例279相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例290反式-3-[4-(2-羟基乙基氨基)环己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例225中得到的反式-3-[4-氨基环己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(150mg)悬浮于乙腈/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入三乙胺(93μl)，于室温下搅拌该混合物几分钟。将反应物溶液用冰冷却，向其中加入2-碘代乙醇(29μl)，将混合物在50℃下搅拌3小时。向其中加入另外的2-碘代乙醇(58μl)，将混合物在50℃下搅拌3小时。向其中再次加入2-碘代乙醇(58μl)，将混合物在50℃下进一步搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中倾入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇＝20/1)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-(2-羟基乙基氨基)环己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(104mg)。把该产物(104mg)溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。减压蒸发溶剂，使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集，得到标题化合物(95mg)。
APCI-MS M/Z456/458[M+H]+实施例291-296以与实施例290相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例297反式-3-[4-(吗啉-4-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例219中得到的反式-3-[4-氨基环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(200mg)悬浮于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，向其中加入双(2-氯乙基)醚(73μl)、碘化钠(185mg)和碳酸钠(131mg)，将混合物在50℃下搅拌5小时，然后在80℃下搅拌3小时。向其中另外加入双(2-氯乙基)醚(73μl)，将混合物在80℃下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝5/1，然后1/1)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-(吗啉-4-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(70mg)。随后，使该产物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。减压蒸发溶剂。使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集，得到标题化合物(65mg)。
APCI-MS M/Z483/485[M+H]+实施例298-301以与实施例297相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例302反式-3-[4-(N-羧基甲基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 以与实施例156相似的方法处理在实施例293中得到的反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基甲基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(820mg)，得到标题化合物(778mg)。
ESI-MS M/Z507/509[M+Na]+实施例303-305以与实施例87相似的方法处理在实施例302中得到的反式-3-[4-(N-羧基甲基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例306反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例219中得到的反式-3-(4-氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(9.30g)悬浮于二氯甲烷(430ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(7.99ml)，搅拌混合物几分钟。然后，向其中连续加入35％甲醛水溶液(7.59ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(12.10g)，使反应物溶液升温至室温，搅拌12小时。在冰冷却下向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后乙酸乙酯)纯化残余物，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6.92g)。使该产物溶于氯仿/甲醇(5/1，60ml)中，在冰冷却下向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(50ml)溶液。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集，得到标题化合物(7.83g)。
APCI-MS M/Z44 /443[M+H]+实施例307反式-3-[4-[N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-N-甲基氨基]环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在实施例221中得到的反式-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(250mg)悬浮于二氯甲烷(8ml)中，在冰冷却下向其中加入3-叔丁氧基羰基氨基丙醛(198mg)和三乙胺(160μl)，搅拌混合物几分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(243mg)并使反应物溶液升温至室温，搅拌4小时。在冰冷却下，向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后1/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(312mg)。
APCI-MS M/Z584/586[M+H]+实施例308-326以与实施例306或实施例307相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。


实施例327反式-3-[4-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基]环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺三盐酸盐 (1)将3-氨基丙醛缩二乙醇(5.00g)溶于二氯甲烷(70ml)中，在冰冷却下向其中连续加入35％甲醛水溶液(13.5ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(18.0g)，使反应物溶液升温至室温，搅拌6小时。在冰冷却下向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，向其中另外加入碳酸钾。用氯仿提取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品3-(二甲基氨基)丙醛缩二乙醇(5.31g)
(2)将在实施例327-(1)中得到的3-(二甲基氨基)丙醛缩二乙醇(284mg)溶于四氢呋喃(3ml)中，向其中加入浓盐酸(3ml)，于室温下搅拌该混合物15小时。将反应物溶液减压浓缩至干，使生成的残余物溶于二氯甲烷(7ml)中。向其中加入在实施例221中得到的反式-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg)和三乙胺(226μl)，搅拌混合物几分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(137mg)，使反应物溶液升温至室温，搅拌15小时。在冰冷却下向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇＝20/1)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基]环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(99mg)。随后，使该产物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(1ml)溶液，减压蒸发溶剂。使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集，得到标题化合物(106mg)。
APCI-MS M/Z512/514[M+H]+实施例328-332以与实施例327相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例333反式-3-[4-(哌啶-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 将在实施例219中得到的反式-3-(4-氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(125mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(102μl)，搅拌混合物几分钟。然后，连续加入约25％戊二醛水溶液(150mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(155mg)，将混合物在冰冷却下搅拌2小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后1/1)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-(哌啶-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(106mg)。随后，使该产物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，在冰冷却下向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(5ml)溶液。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集，得到标题化合物(107mg)。
APCI-MS M/Z481/483[M+H]+实施例334反式-3-[4-(N-乙酰基-N-异丙基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在实施例310中得到的反式-3-[4-(异丙基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)和三乙胺(61μl)溶于氯仿(5ml)中，向其中加入乙酰氯(24μl)。于室温下搅拌该混合物1小时，向其中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物。使生成的残余物悬浮于正己烷中，经过滤收集，得到标题化合物(60mg)。
APCI-MS M/Z497/499[M+H]+实施例335反式-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例219中得到的反式-3-(4-氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(150mg)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(129μl)，搅拌混合物几分钟。然后，向其中连续加入15％琥珀酰半醛(succinic semialdehyde)水溶液(290μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(131mg)，在冰冷却下搅拌混合物0.5小时。然后，向其中连续加入1-羟基苯并三唑(63mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(118mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，于室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩反应溶液，向其中倾入氯仿。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水连续洗涤混合物，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，使生成的残余物悬浮于正己烷中，经过滤收集，得到标题化合物(29mg)。
APCI-MS M/Z481/483[M+H]+实施例336反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基羰基氨基]-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例77相似的方法处理在实施例209中得到的反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(540mg)，得到标题化合物(475mg)。
ESI-MS M/Z555/557[M-H]-实施例337反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例77相似的方法处理在实施例202中得到的反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.52g)，得到标题化合物(3.19g)ESI-MS M/Z569/571[M-H]-实施例338-340以与实施例87相似的方法处理相应的起始化合物，得到以下化合物。
实施例341-344以与实施例218相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例345反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(异丙基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例344中得到的反式-3-(4-氨基环己基羰基氨基)-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(160mg)悬浮于二氯甲烷(8ml)中，在冰冷却下向其中连续加入三乙胺(129μl)、丙酮(113μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(130mg)，使反应物溶液升温至室温，搅拌17小时。在冰冷却下，向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯，然后氯仿/甲醇＝30/1)纯化生成的残余物。将生成的残余物溶于乙醇中，向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液。浓缩反应物溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集沉淀，得到标题化合物(94mg)。
APCI-MS M/Z526/528[M+H]+实施例346反式-5-羧基-3-[4-(异丙基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例311中得到的反式-3-[4-(异丙基氨基)环己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(690mg)悬浮于四氢呋喃/甲醇(1∶1，10ml)中，在冰冷却下向其中加入4N氢氧化钠水溶液(3ml)。使混合物升温至室温，搅拌18小时。减压浓缩反应溶液，倾入到冰水中。用10％盐酸中和混合物，经过滤收集沉淀，用水、四氢呋喃和乙醚连续洗涤，干燥，得到标题化合物(702mg)。
ESI-MS M/Z497/499[M-H]-实施例347-349以与实施例87相似的方法处理在实施例346中得到的反式-5-羧基-3-[4-(异丙基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例350-354以与实施例218相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例355-362以与实施例239或实施例246相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。

实施例363-364以与实施例306相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例365-366以与实施例201相似的方法处理相应的起始化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例367碘化[4-[2-(4-氯代苯基氨基甲酰基)苯并呋喃-3-基氨基甲酰基]环己基]三甲基铵 将在实施例308中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(106mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，向其中加入碘甲烷(30μl)，于室温下搅拌该混合物5小时。向反应溶液中倾入二氯甲烷/乙醚(1/5，25ml)，经过滤收集沉淀，得到标题化合物(126mg)。
ESI-MS M/Z454/456[M-H]+
实施例368碘化[4-[2-(5-氯代吡啶-2-基氨基甲酰基)苯并呋喃-3-基氨基甲酰基]环己基]三甲基铵 以与实施例367相似的方法处理在实施例306中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg)和碘甲烷(21μl)，得到标题化合物(137mg)。
ESI-MS M/Z455/457[M-H]+实施例3693-[2-[1-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-4-基]乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例220中得到的3-[2-(哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(103mg)悬浮于四氢呋喃(5ml)中，向其中加入2-溴代乙基异氰酸酯(27μl)，于室温下搅拌该混合物1小时。向其中加入三乙胺(280μl)，于室温下搅拌该混合物另外6小时。向反应溶液中倾入水和乙酸乙酯，经过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(50mg)。
APCI-MS M/Z482/484[M+H]+实施例370-372以与实施例369相似的方法处理相应的起始化合物，得到以下化合物。
实施例3733-[[1-(2-噻唑基)哌啶-4-基]羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例228中得到的3-[(哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)悬浮于2-丁醇(5ml)中，向其中加入2-溴代噻唑(113μl)和N，N-二异丙基乙胺(131μl)，将混合物在回流下加热24小时。向反应溶液中加入2-溴代噻唑(57μl)和N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，将混合物在回流下进一步加热24小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到3-[[1-(2-噻唑基)哌啶-4-基]羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(38mg)。用在二氧六环中的氯化氢进一步处理该产物，得到标题化合物(25mg)。
APCI-MS M/Z482/484[M+H]+实施例374反式-3-[4-((嘧啶-2-基)氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 以与实施例373相似的方法处理在实施例219中得到的反式-3-[4-氨基环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(350mg)和2-氯代嘧啶(99mg)，得到标题化合物(65mg)。
APCI-MS M/Z491/493[M+H]+实施例375反式-3-[4-(吡咯-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在实施例219中得到的反式-3-(4-氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(200mg)、四氢-2，5-二甲氧基呋喃(53μl)、乙酸钠(68mg)在乙酸(3ml)中于80℃下搅拌2小时。向混合物中加入四氢-2，5-二甲氧基呋喃(26μl)，将混合物在80℃下进一步搅拌2小时。冷却后，将反应物溶液倾入到冰水中，用氯仿提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/5→乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化生成的残余物，得到标题化合物(96mg)。
APCI-MS M/Z463/465[M+H]+实施例3763-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氧基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(175mg)和三光气(90mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却及搅拌下，向其中加入吡啶(77μl)。把反应物溶液在室温下搅拌3小时，然后再次用冰冷却。向混合物中加入在参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(250mg)，将混合物搅拌几分钟。向混合物中加入吡啶(105μl)，于室温下搅拌该混合物3小时。将反应物溶液倾入到水中，用氯仿提取混合物。用5％枸橼酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝10/1，然后5/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(406mg)。
APCI-MS M/Z515/517[M+H]+
实施例377反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氧基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例376相似的方法处理在参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(500mg)和反式-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(375mg)，得到标题化合物(680mg)。
APCI-MS M/Z529/531[M+H]+实施例378-379以与实施例220相似的方法处理在实施例376或实施例377中得到的化合物，得到以下化合物。
实施例380-381以与实施例345相似的方法处理在实施例378或实施例379中得到的化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例3823-[3-(1-异丙基哌啶-4-基)脲基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 (1)将在参考实施例130中得到的1-异丙基哌啶-4-甲酸盐酸盐(3.00g)悬浮于甲苯(180ml)中，向其中加入三乙胺(5.0ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(4.0ml)，将混合物在100℃下加热2小时。冷却后，于室温下向反应溶液中加入苄醇(4.5ml)，将混合物在回流下加热4小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释生成的残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥生成物，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙醚＝2/1，然后正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到含有(1-异丙基哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯的粗产物(6.32g)。
APCI-MS M/Z277[M+H]+(2)将在实施例382-(1)中得到的含有(1-异丙基哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯的粗产物(6.32g)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入10％披钯炭(600mg)，将混合物在环境温度及氢气氛下搅拌过夜。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，用甲苯共沸蒸馏。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后氯仿/甲醇＝20/1，并且随后为10/1)纯化生成的残余物，得到4-氨基-1-异丙基哌啶(1.90g)。用在二氧六环中的4N盐酸处理生成的4-氨基-1-异丙基哌啶，得到4-氨基-1-异丙基哌啶二盐酸盐。
APCI-MS M/Z143[M+H]+(3)将在实施例382-(2)中得到的4-氨基-1-异丙基哌啶二盐酸盐(112mg)和三光气(54mg)悬浮于二氯甲烷(3ml)中，在冰冷却、搅拌下，向其中加入吡啶(253μl)。把反应物溶液在室温下搅拌3小时，向其中加入在参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg)，于室温下搅拌该混合物12小时，然后在回流下进一步加热15小时。向反应溶液中倾入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝4/1，然后2/1)纯化生成的残余物，得到3-[3-(1-异丙基哌啶-4-基)脲基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(112mg)。随后，用4N盐酸的乙酸乙酯(2ml)溶液处理该产物，得到标题化合物(114mg)。
APCI-MS M/Z456/458[M+H]+实施例383反式-3-(4-甲基高哌嗪-1-基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 以与实施例382-(3)相似的方法处理在参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(200mg)和1-甲基高哌嗪(86μl)，得到标题化合物(110mg)。
APCI-MS M/Z428/430[M+H]+实施例384反式-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 (1)将在实施例219中得到的反式-3-(4-氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(300mg)悬浮于N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，向其中加入5-溴代戊酸甲酯(106μl)、N，N-二异丙基乙胺(537μl)和碘化钾(111mg)，将混合物在100℃下搅拌24小时。向其中另外加入5-溴代戊酸甲酯(106μl)、N，N-二异丙基乙胺(537μl)和碘化钾(111mg)，将混合物在100℃下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-3-[4-(4-甲氧基羰基丁基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(101mg)。
APCI-MS M/Z527/529[M+H]+(2)将在以上(1)中得到的反式-3-[4-(4-甲氧基羰基丁基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(95mg)溶于四氢呋喃(3ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(216μl)，于室温下搅拌该混合物4小时。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(684μl)，把混合物另外搅拌2天。将反应物溶液减压浓缩至干，向生成的残余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)、1-羟基苯并三唑(73mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(104mg)。于室温下搅拌该混合物1天，向其中另外加入1-羟基苯并三唑(73mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(104mg)，把混合物另外搅拌1天。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到标题化合物(40mg)。
APCI-MS M/Z495/497[M+H]+实施例385反式-5-(N2-羟基)脒基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例6中得到的反式-5-氰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(107mg)悬浮于二甲基亚砜(2ml)中，向其中加入氯化羟胺(hydroxy-ammoniumchloride)(36mg)和28％甲醇钠的甲醇(100μl)溶液。将混合物在50℃下加热2小时，在80℃下进一步加热2小时。把反应物溶液倾入到冰水中，经过滤收集沉淀，经HPLC反复纯化，得到标题化合物(25mg；APCI-MS M/Z539/541[M+H]+)和反式-5-氨基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(18mg；APCI-MS M/Z524/526[M+H]+)
实施例386反式-5-[2-(胍基氧基)乙氧基]-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 (1)将在实施例183中得到的反式-5-(2-氨基氧基乙氧基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(90mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(38μl)和N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)(57mg)，于室温下搅拌该混合物1天。减压浓缩反应溶液，将残余物倾入到水中，用氯仿提取。经硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-5-{2-[N，N’-双(叔丁氧基羰基)胍基氧基]乙氧基}-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(82mg)。
ESI-MS M/Z820/822[M+Na]+，798/800[M+H]+(2)向在以上(1)中得到的反式-5-{2-[N，N’-双(叔丁氧基羰基)胍基氧基]乙氧基}-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(73mg)中加入三氟乙酸(2ml)中，于室温下搅拌该混合物12小时。减压浓缩反应溶液，用饱和碳酸钾水溶液中和残余物，用氯仿提取。经硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，然后氯仿/甲醇＝97/3)纯化残余物，得到反式-5-[2-(胍基氧基)乙氧基]-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(15mg)。随后，将该产物(15mg)悬浮于甲醇(0.5ml)中，向其中加入4N盐酸的二氧六环(25μl)溶液。向混合物中倾入乙醚，并用乙醚洗涤沉淀，干燥，得到标题化合物(17mg)。
ESI-MS M/Z598/600[M+H]+实施例387-391 以与实施例87相似的方法处理在实施例77中得到的反式-5-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相应的起始化合物，得到以下化合物。
实施例392-393
以与实施例261相似的方法处理在实施例258中得到的反式-5-羧基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和氨基化合物，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例394-399 以与实施例239相似的方法处理在实施例343中得到的反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐和酰氯化合物，得到以下化合物。

实施例400反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-羟基乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例398中得到的反式-3-[4-(N-乙酰氧基乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(91mg)溶于四氢呋喃/甲醇(2∶3，5ml)中，在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(300μl)，搅拌混合物4小时。用稀盐酸酸化反应溶液，用氯仿稀释混合物。经硫酸钠干燥混合物，减压蒸发溶剂。经HPLC反复纯化生成的残余物，得到标题化合物(44mg)。
APCI-MS M/Z556/558[M+H]+实施例401-403 以与实施例334相似的方法处理在实施例345、347或348中得到的化合物，得到以下化合物。
实施例404-405以与实施例1或实施例2相似的方法处理在参考实施例86中得到的3-氨基-5-硝基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和羧酸，得到以下化合物。
实施例406反式-5-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 将在实施例404中得到的反式-5-硝基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.50g)悬浮于乙醇/四氢呋喃(1∶1，400ml)中，向其中加入兰尼镍，将混合物在室温下于常压氢气下搅拌12小时。向生成的黄色悬浮液中倾入氯仿(200ml)，于室温下搅拌该混合物0.5小时。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿-氯仿/甲醇＝4/1)纯化残余物，悬浮于乙酸乙酯/乙醚中。经过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到反式-5-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.94g)。将该产物(150mg)悬浮于甲醇中，用在二氧六环中的4N盐酸处理混合物，得到标题化合物(158mg)。
APCI-MS M/Z496/498[M+H]+实施例407反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 以与实施例406相似的方法处理在实施例405中得到的反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-硝基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.27g)，得到反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.62g)。将生成的游离化合物(150mg)悬浮于甲醇中，用在二氧六环中的4N盐酸处理，得到标题化合物(158mg)。
APCI-MS M/Z484/486[M+H]+实施例408-409以与实施例198相似的方法处理在实施例406中得到的反式-5-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐或在实施例407中得到的反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，得到游离形式的以下化合物，或者将其进一步用氯化氢处理，得到其盐酸盐。
实施例410反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例141中得到的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷甲酸(85mg)溶于氯仿(3ml)中，向其中加入亚硫酰氯(30μl)和1滴N，N-二甲基甲酰胺，于室温下搅拌该混合物15小时。向生成的反应物溶液中加入在参考实施例156中得到的3-氨基-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(96mg)和吡啶(2ml)，于室温下搅拌该混合物2小时。向反应溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。经硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝2/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，经循环HPLC进一步纯化，得到标题化合物(28mg)。
APCI-MS M/Z568/570[M+H]+实施例411-417以与实施例410相似的方法处理在参考实施例156-158中得到的氨基化合物和相应的羧酸，得到以下化合物。

实施例418反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例1相似的方法处理在参考实施例152中得到的3-氨基-4-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(351mg)和在参考实施例142中得到的反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己烷甲酸(432mg)，得到标题化合物(129mg)。
APCI-MS M/Z541/543[M+H]+实施例419反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环已基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例77相似的方法处理在实施例418中得到的反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(107mg)，得到标题化合物(80.4mg)。
ESI-MS M/Z525/527[M-H]-实施例420反式-4-二甲基氨基羰基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例87相似的方法处理在实施例419中得到的反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(50mg)，得到标题化合物(36.4mg)。
APCI-MS M/Z554/556[M+H]+
实施例421反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例1相似的方法处理在参考实施例152中得到的3-氨基-4-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.33g)和在参考实施例142中得到的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷甲酸(2.06g)，得到标题化合物(1.90g)。
APCI-MS M/Z539/541[M+H]+实施例422反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例77相似的方法处理在实施例421中得到的反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(880mg)，得到标题化合物(623mg)。
ESI-MS M/Z523/525[M-H]-
实施例423反式-4-羟基甲基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例145相似的方法处理在实施例421中得到的反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(350mg)，得到标题化合物(40.9mg)。
ESI-MS M/Z511/513[M+H]+实施例424反式-4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基]氨基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐 以与实施例87相似的方法处理在实施例422中得到的反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(70mg)，得到反式-4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基]氨基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(40.7mg)。将该产物溶于甲醇中，用4N盐酸的二氧六环(50μl)溶液处理，得到标题化合物(35.7mg)。
APCI-MS M/Z609/611[M+H]+
实施例425反式-4-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例422中得到的反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(325mg)溶于叔丁醇(8ml)中，在室温下向其中加入三乙胺(91μl)和二苯基磷酰基叠氮化物(phosphoryl azide)(140μl)，将混合物在60℃下搅拌1.5小时，然后在回流下加热5.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应溶液，用氯仿提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇＝100/1，然后10/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(141.7mg)。
ESI-MS M/Z596/598[M+H]+实施例426反式-4-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例425中得到的反式-4-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(108mg)溶于三氟乙酸(2ml)中，于室温下搅拌该混合物2小时。
减压浓缩反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液中和生成的残余物，用氯仿提取。经硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到标题化合物(85.4mg)。
ESI-MS M/Z496/498[M+H]+实施例427反式-4-二甲基氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例198相似的方法处理在实施例426中得到的反式-4-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(41.7mg)，得到标题化合物(8.0mg)。
APCI-MS M/Z524/526[M+H]+实施例428反式-4-甲磺酰氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在实施例426中得到的反式-4-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(27mg)溶于吡啶(2ml)中，在冰冷却下向其中加入甲磺酰氯(7μl)。于室温下搅拌该混合物过夜，在冰冷却下向其中另外加入吡啶(3ml)和甲磺酰氯(500μl)。于室温下搅拌该混合物6小时。向反应溶液中加入水，用氯仿提取混合物。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，然后氯仿/甲醇＝9/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(21.2mg)。
APCI-MS M/Z574/576[M+H]+实施例429反式-3-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与实施例410相似的方法处理在参考实施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(66mg)和在参考实施例141中得到的反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)环己烷甲酸(68mg)，得到标题化合物(74mg)。
APCI-MS M/Z497/499[M+H]+参考实施例13-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯 将4-羟基苯甲酸甲酯(1.52g)溶于三氟乙酸(20ml)中，向其中加入六亚甲基四胺(700mg)，将混合物在回流下加热2小时。减压浓缩反应溶液，向其中倾入冰水，然后用乙酸乙酯提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。使生成的残余物溶于氯仿中，然后过滤以除去不溶性物质。减压浓缩滤液，然后经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到标题化合物(540mg)。
ESI-MS M/Z179[M-H]-。
参考实施例2(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯 将(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.66g)溶于三氟乙酸(20ml)中，向其中加入六亚甲基四胺(700mg)，将混合物在回流下加热2小时。减压浓缩反应溶液，向其中倾入冰水，然后用乙酸乙酯提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝9/1，随后4/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(1.08g)。
ESI-MS M/Z193[M-H]-。
参考实施例3-4以与参考实施例1或参考实施例2相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。
参考实施例53-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯 将在参考实施例1中得到的3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(28.60g)溶于甲酸(120ml)中，向其中加入氯化羟胺(14.30g)，将混合物在回流下加热15小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(24.25g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
参考实施例6(3-氰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯 将在参考实施例2中得到的(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.05g)溶于甲酸(15ml)中，向其中加入氯化羟胺(0.49g)和甲酸钠(0.81g)并将混合物在回流下加热8小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(520mg)。
ESI-MS M/Z190[M-H]-。
参考实施例7-19以与参考实施例5或参考实施例6相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。


参考实施例202-(4-甲氧基羰基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 (1)将氯代乙酰氯(95.5ml)溶于二氯甲烷(500ml)中，在冰冷却下向其中滴加2-氨基-5-氯代吡啶(128.6g)和三乙胺(169ml)在二氯甲烷(1000ml)中的悬浮液，使反应物溶液升温至室温，搅拌0.5小时。减压浓缩反应溶液，向其中倾入冰水，然后用乙酸乙酯提取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并用活性炭处理。过滤以除去不溶性物质后，减压浓缩滤液并使生成的残余物悬浮于二异丙基醚中。经过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(153.4g)。
APCI-MS M/Z205/207[M+H]+。
(2)将在参考实施例5中得到的3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(500mg)溶于丙酮(25ml)中，向其中加入在参考实施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(695mg)、碳酸钾(546mg)和碘化钠(550mg)，将混合物在回流下加热2小时。使之冷却后，经过滤除去不溶性物质，把不溶性物质用丙酮洗涤几次。合并滤液和洗液并减压浓缩，然后经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，随后氯仿/乙酸乙酯＝4/1)纯化。使生成的残余物悬浮于乙醚中，然后经过滤收集沉淀，得到标题化合物(660mg)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
参考实施例212-[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 将在参考实施例6中得到的(3-氰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(500mg)溶于丙酮(25ml)中，向其中加入在参考实施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(640mg)、碳酸铯(1.20g)和碘化钠(510mg)，将混合物在回流下加热5小时。使之冷却后，经过滤除去不溶性物质并把不溶性物质用丙酮洗涤几次。合并滤液和洗液，减压浓缩，向残余物中倾入水，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝3/1/1)纯化生成的残余物。使生成的残余物悬浮于乙醚-正己烷中，然后经过滤收集沉淀，得到标题化合物(570mg)。
APCI-MS M/Z360/362[M+H]+。
参考实施例22-23以与参考实施例20或参考实施例21相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。
参考实施例24(2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯 将2-氰基苯酚(107.1g)溶于丙酮(1000ml)中并加入溴代乙酸叔丁基酯(200.0g)。另外，加入碳酸钾(141.6g)，然后把反应物溶液在回流下加热2小时。使之冷却后，经过滤除去不溶性物质，然后把不溶性物质用丙酮洗涤几次。合并滤液和洗液，减压浓缩并用二异丙基醚共沸处理。把生成的残余物从正己烷-二异丙基醚(5/1)(600ml)中结晶，然后在冷却下搅拌。经过滤收集沉淀，用冷的正己烷-二异丙基醚(10/1)(600ml)洗涤几次，干燥，得到标题化合物(194.5g)。
APCI-MS M/Z251[M+NH4]+。
参考实施例25-36以与参考实施例24相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。


参考实施例37(2-氰基苯氧基)乙酸 将在参考实施例24中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(300.0g)溶于二氯甲烷(400ml)中，向其中加入三氟乙酸(990ml)，于室温下搅拌该混合物4小时。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚(100ml)中，向其中倾入二异丙基醚(500ml)。经过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤几次，干燥，得到标题化合物(198.4g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
参考实施例38-49以与参考实施例37相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。


参考实施例50[4-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸 (1)将在参考实施例29中得到的2-(4-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(500mg)溶于四氢呋喃(20ml)中，向其中加入10％披钯炭(100mg)，将混合物在常压氢气下搅拌2小时。经过滤除去不溶性物质，然后减压浓缩滤液，得到(4-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(440mg)。
APCI-MS M/Z249[M+H]+。
(2)将在参考实施例50(1)中得到的(4-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(430mg)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，然后在冰冷却下加入氯代甲酸苄基酯(355mg)。在冰冷却下，把反应物溶液搅拌1小时，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝9/1，随后3/1)纯化生成的残余物，得到(4-苄氧基羰基氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(540mg)。
APCI-MS M/Z383[M+H]+。
(3)将在参考实施例50(2)中得到的(4-苄氧基羰基氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入60％油性氢化钠(12.5mg)。于室温下搅拌该混合物20分钟后，向其中滴加碘甲烷(24.4μl)并搅拌混合物另外1小时。向反应溶液中倾入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝9/1，随后3/1)纯化生成的残余物，得到[4-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸叔丁基酯(91mg)。
APCI-MS M/Z414[M+NH4]+。
(4)以与参考实施例37相似的方法处理在参考实施例50(3)中得到的[4-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸叔丁基酯(2.42g)，得到标题化合物(2.06g)。
ESI-MS M/Z339[M-H]-。
参考实施例51(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 将在参考实施例37中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸(48.63g)溶于二氯甲烷(1000ml)中，向其中加入草酰氯(26.34ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10滴)，于室温下搅拌该混合物3.5小时。把反应物溶液在冰浴中冷却，向其中加入2-氨基-5-氯代吡啶(32.08g)，然后加入吡啶(60.54ml)。5分钟后，使反应物溶液升温至室温，搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用10％盐酸将溶液调节至约pH4，然后用氯仿提取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于氯仿-乙酸乙酯中，经过滤收集，得到(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(51.58g)。另外，减压浓缩滤液，然后经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿)纯化，得到标题化合物(11.50g)。
APCI-MS M/Z288/290[M+H]+。
参考实施例52-66以与参考实施例51相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。


参考实施例67(2-氰基苯氧基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
将在参考实施例37中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸(30.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中，向其中连续加入4-氯代苯胺(25.9g)、4-二甲基氨基吡啶(22.7g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(35.6g)，于室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯-四氢呋喃稀释生成的残余物，用水、5％盐酸、水和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于二异丙基醚中，然后经过滤收集沉淀，得到标题化合物(44.00g)。
APCI-MS M/Z287/289[M+H]+。
参考实施例68-71以与参考实施例67相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。
参考实施例723-氨基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例20中得到的2-(4-甲氧基羰基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.73g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，向其中加入碳酸钠(160mg)，将混合物在100℃下搅拌2小时。使之冷却后，把反应物溶液倾入到冰水中，经过滤收集生成的沉淀，用水、四氢呋喃和乙醚连续洗涤，干燥，得到标题化合物(1.20g)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
参考实施例733-氨基-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例21中得到的2-[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(500mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，向其中加入碳酸钠(74mg)，将混合物在100℃下搅拌16小时。使之冷却后，向反应溶液中倾入冰水，用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝3/1/1)纯化生成的残余物，悬浮于乙醚-正己烷中，然后经过滤收集沉淀，得到标题化合物(180mg)。
APCI-MS M/Z360/362[M+H]+。
参考实施例743-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例51中得到的(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(150.00g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1500ml)中，向其中加入碳酸钠(60.8g)，将混合物在70℃下搅拌7小时。使之冷却后，把反应物溶液倾入到冰水中，经过滤收集生成的沉淀，用水洗涤几次。把沉淀溶于乙酸乙酯中，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，用活性炭处理有机层。过滤不溶性物质，然后减压浓缩滤液，使生成的残余物悬浮于乙醚-乙酸乙酯中。经过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(119.33g)。
APCI-MS M/Z288/290[M+H]+。
参考实施例75-96以与参考实施例72、73或74相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。



参考实施例97(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 在-58℃下，于40分钟内，向在参考实施例59中得到的(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(40.0g)在二氯甲烷(2000ml)中的悬浮液中滴加三溴化硼(173g)。在内部温度保持在-20℃和0℃之间的同时，把反应物溶液搅拌26小时，然后倾入到冰水中。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后减压干燥。把一份生成的固体(37.2g)，即其中的24.3g，经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇＝50/1-10/1)纯化，得到标题化合物(17.0g)。
APCI-MS M/Z304/306[M+H]+。
参考实施例983-氨基-5-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与参考实施例73相似的方法处理在参考实施例97中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(321mg)，得到标题化合物(274mg)。
APCI-MS M/Z304/306[M+H]+。
参考实施例99(4-叔丁氧基羰基甲氧基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 将在参考实施例97中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(5.75g)溶于丙酮(160ml)中，向溶液中加入碳酸铯(8.08g)、溴代乙酸叔丁基酯(4.58g)和碘化钠(3.64g)。把反应物溶液在回流下加热8小时，向其中加入另外的碳酸铯(1.89g)、溴代乙酸叔丁基酯(840μl)和碘化钠(875mg)，将混合物在回流下加热另外14小时。使之冷却后，将反应物溶液倾入到冰水中，用10％盐酸调节至pH 1-2并用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层并蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/1，2/1，随后1/1)纯化生成的残余物，并且另外经NH-硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2/1，随后1/1)纯化，得到标题化合物(4.02g)。
APCI-MS M/Z418/420[M+H]+。
参考实施例1003-氨基-5-叔丁氧基羰基甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与参考实施例73相似的方法处理在参考实施例99中得到的(4-叔丁氧基羰基甲氧基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(8.18g)，得到标题化合物(5.72g)。
APCI-MS M/Z418/420[M+H]+。
参考实施例1013-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 (1)将在参考实施例97中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(100mg)溶于四氢呋喃中，向其中加入2-甲氧基乙醇(9.30ml)和三苯基膦(31.0g)，在冰冷却下向其中另外滴加偶氮二羧酸二乙酯(22.2ml)。使反应物溶液升温至室温，搅拌17小时，减压浓缩。向生成的残余物中倾入二异丙基醚，经过滤除去不溶性物质，然后减压浓缩滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/乙酸乙酯＝10/1)纯化生成的残余物，得到为粗品物质的[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(71.48g)，其无须进一步纯化即可用于下一步骤。
APCI-MS M/Z362/364[M+H]+。
(2)以与参考实施例72相似的方法处理在参考实施例101(1)中得到的含有[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(71.48g)的粗品物质，得到标题化合物(24.40g)。
APCI-MS M/Z362/364[M+H]+。
参考实施例102-106以与参考实施例101相似的方法处理在参考实施例97中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺和相应的醇，得到以下化合物。
参考实施例107(2，4-二氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 将4-硝基苄腈(3.02g)和氰化钾(2.02g)溶于二甲基亚砜(100ml)中，在100℃下搅拌1小时。使反应物溶液冷却至室温，向其中加入碳酸钾(1.49g)、在参考实施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(10.42g)和碘化钠(8.76g)，将混合物在60℃下搅拌4.5小时。把反应物溶液倾入到水中，经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，空气干燥。将生成的固体溶于乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化生成的残余物，然后使生成的残余物悬浮于乙酸乙酯-二异丙基醚中。经过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物(2.81g)。
APCI-MS M/Z313/315[M+H]+。
参考实施例1083-氨基-5-氰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与参考实施例73相似的方法处理在参考实施例107中得到的(2，4-二氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.02g)，得到标题化合物(0.96g)。
APCI-MS M/Z313/315[M+H]+。
参考实施例109(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 (1)将在参考实施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(30.68g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中，向其中加入乙酸钠(24.55g)，将混合物在60℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水和饱和盐水连续洗涤。把溶液经硫酸镁干燥，用活性炭处理，减压浓缩滤液。使生成的残余物悬浮于正己烷中，经过滤收集生成的结晶，用正己烷洗涤，干燥，得到N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-乙酰氧基乙酰胺(30.58g)。
APCI-MS M/Z229/231[M+H]+。
(2)将在参考实施例109(1)中得到的2-乙酰氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(30.36g)悬浮于甲醇(1200ml)中，在冰冷却下向其中加入碳酸钾(22.0g)。使反应物溶液升温至室温，搅拌0.5小时，减压浓缩。向生成的残余物中倾入乙酸乙酯(1500ml)和冰水(1000ml)，然后用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于少量的乙酸乙酯中，向其中加入二异丙基醚，经过滤收集沉淀的结晶，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到2-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(22.85g)。
APCI-MS M/Z187/189[M+H]+。
(3)将2-氯-6-硝基苄腈(187mg)和在参考实施例109(2)中得到的2-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(183mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，在冰冷却下向其中加入60％含油的氢化钠(80mg)。冷却下搅拌6小时后，向反应溶液中倾入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于正己烷-二异丙基醚中，经过滤收集生成的产物，干燥，得到标题化合物(286mg)。
APCI-MS M/Z322/324[M+H]+。
参考实施例1103-氨基-4-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例109中得到的(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(274mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸铯(333mg)，将混合物在100℃下搅拌8小时。使之冷却后，向反应溶液中加入冰水，经过滤收集沉淀，用水洗涤。把沉淀溶于热的乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。向有机层中加入活性炭和NH-硅胶(5g)，过滤混合物以除去不溶性物质。减压浓缩滤液，使生成的残余物悬浮于乙酸乙酯-乙醚中，经过滤收集生成的产物，得到标题化合物(112mg)。
APCI-MS M/Z322/324[M+H]+。
参考实施例1113-氨基-4-甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将2-甲氧基-6-硝基苄腈(589mg)和在参考实施例109(2)中得到的2-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(560mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中并向其中加入碳酸钾(810mg)。把反应物溶液在60℃下搅拌过夜，向其中加入另外的碳酸钾(810mg)，将混合物在100℃下搅拌4小时。使之冷却后，向反应溶液中倾入冰水，用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，用活性炭处理。经过滤除去不溶性物质，用氯仿-甲醇洗涤，合并滤液和洗液并减压浓缩。使生成的残余物悬浮于二异丙基醚中，然后经过滤收集生成的产物，得到标题化合物(104mg)。
APCI-MS M/Z317/319[M+H]+。
参考实施例112反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯 (1)在冷却至-30℃下，于约1小时期间内，将亚硫酰氯(254ml)滴加入到甲醇(1500ml)中。加入后，把反应混合物在室温下搅拌0.5小时，向其中加入反式-环己烷-1，4-二甲酸(500.0g)，于室温下搅拌该混合物17小时。减压浓缩反应溶液，用氯仿稀释残余物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，减压蒸发以除去溶剂。把生成的残余物从正己烷中结晶，经过滤收集生成的产物，干燥，得到反式-环己烷-1，4-二甲酸二甲酯(545.0g)。
APCI-MS M/Z201[M+H]+。
(2)将在参考实施例112(1)中得到的反式-环己烷-1，4-二甲酸二甲酯(150.0g)溶于四氢呋喃(1500ml)中，在冰冷却下向溶液中滴加28％甲醇钠-在甲醇(149g)和水(13.2g)中的混合物。使反应物溶液升温至室温，搅拌3.5小时，向其中加入正己烷(1500ml)，过滤混合物以收集沉淀。在冰冷却下，将生成的固体加入到浓盐酸(50ml)、水(450ml)和氯仿(1000ml)的混合物中，在室温下搅拌20分钟。分离氯仿层，用氯仿提取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。把生成的残余物从正己烷中结晶，经过滤收集生成的产物，干燥，得到反式-环己烷-1，4-二甲酸单甲酯(106.0g)。
ESI-MS M/Z185[M-H]-。
(3)将在参考实施例112(2)中得到的反式-环己烷-1，4-二甲酸单甲酯(100.0g)溶于叔丁醇(1000ml)中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(155g)和三乙胺(78.6ml)。将混合物在约60℃下加热1小时，在回流下进一步加热另外17小时。使之冷却后，向反应溶液中加入冰水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物溶于甲醇(250ml)中，向其中加入水(750ml)，在冰冷却下搅拌混合物。0.5小时后，经过滤收集沉淀，用水-甲醇(3∶1，1000ml)和正己烷连续洗涤，干燥，得到标题化合物(117.0g)。
APCI-MS M/Z275[M+H]+。
参考实施例113反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己烷甲酸 (1)将在参考实施例112中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(234.0g)溶于二氧六环(500ml)中，向其中加入4N盐酸-二氧六环(500ml)，于室温下搅拌该混合物19小时。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中，然后经过滤收集沉淀，得到反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(121.9g)。
APCI-MS M/Z158[M+H]+。
(2)将反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(45.31g)悬浮于二氯甲烷(1000ml)中，在冰冷却下向其中加入4-氯代丁酰氯(31.5ml)，向混合物中滴加三乙胺(81.5ml)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。使反应物溶液升温至室温，搅拌3小时，减压浓缩反应溶液。向生成的残余物中倾入乙酸乙酯和5％盐酸，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，用活性炭处理，减压浓缩滤液。使生成的残余物悬浮于二异丙基醚中，过滤以收集沉淀，干燥，得到反式-4-(4-氯代丁酰氨基)环己烷甲酸甲酯(38.81g)。
APCI-MS M/Z262/264[M+H]+。
(3)将在油中的60％氢化钠(9.60g)悬浮于N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中，在冰冷却下向该混合物中逐渐加入在参考实施例113(2)中得到的反式-4-(4-氯代丁酰氨基)环己烷甲酸甲酯(52.32g)。使反应物溶液升温至室温，搅拌24小时，向其中倾入饱和氯化铵水溶液和冰水，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)纯化生成的残余物，使得到的固体悬浮于正己烷-二异丙基醚中。经过滤收集生成的结晶，干燥，得到反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己烷甲酸甲酯(39.20g)。
APCI-MS M/Z226[M+H]+。
(4)将在参考实施例113(3)中得到的反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己烷甲酸甲酯(39.15g)溶于甲醇(400ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(60ml)，于室温下搅拌该混合物3小时。通过在冰冷却下倾入10％盐酸把反应物溶液调节至pH1-2，用氯化钠饱和，然后用氯仿提取。经硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发以除去溶剂。将生成的残余物悬浮于少量的乙酸乙酯中，向其中倾入二异丙基醚，经过滤收集生成的结晶。把结晶用二异丙基醚洗涤几次，干燥，得到标题化合物(35.94g)。
ESI-MS M/Z210[M-H]-。
参考实施例114反式-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸 (1)将反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(30.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，在冰冷却下向其中加入在油中的60％氢化钠(5.60g)。于冷却下搅拌0.5小时后，向反应溶液中连续加入碘甲烷(14.5ml)和甲醇(0.15ml)，使反应物溶液升温至室温，搅拌4小时。在冰冷却下，向反应溶液中倾入饱和氯化铵和冰水，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝10/1，随后7/1)纯化生成的残余物，得到反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(26.33g)。
APCI-MS M/Z272[M+H]+。
(2)将在参考实施例114(1)中得到的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(26.32g)溶于二氧六环(100ml)中，向其中加入4N盐酸-二氧六环溶液(100ml)。把反应物溶液在室温下搅拌4小时，向溶液中倾入二异丙基醚(500ml)。经过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到反式-4-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(19.01g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(3)将在参考实施例114(2)中得到的反式-4-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(18.93g)悬浮于二氯甲烷(400ml)中，在冰冷却下向溶液中加入乙酰氯(8.42ml)，然后滴加三乙胺(38.1ml)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。使反应物溶液升温至室温，搅拌2小时，向其中加入5％盐酸，用二氯甲烷提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(19.05g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
(4)将在参考实施例114(3)中得到的反式-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(19.00g)溶于甲醇(200ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(60ml)，于室温下搅拌该混合物3小时。在冰冷却下，用10％盐酸把反应物溶液调节至pH1-2，用氯化钠饱和，然后用氯仿提取。经硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发以除去溶剂。将生成的残余物悬浮于少量的乙酸乙酯中，向混合物中倾入二异丙基醚，经过滤收集结晶。把结晶用二异丙基醚洗涤几次，干燥，得到标题化合物(16.31g)。
ESI-MS M/Z198[M-H]-。
参考实施例115反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸 将在参考实施例114(1)中得到的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(44.78g)溶于甲醇(300ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(100ml)，于室温下搅拌该混合物6小时。减压浓缩反应溶液，在冰冷却下向残余物中加入冰水、乙酸乙酯和10％盐酸，然后用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。将生成的残余物悬浮于少量的乙酸乙酯中，向混合物中倾入正己烷，经过滤收集结晶。把结晶用正己烷-二异丙基醚洗涤几次，干燥，得到标题化合物(39.20g)。
ESI-MS M/Z256[M-H]-。
参考实施例116反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸 以与参考实施例115相似的方法处理在参考实施例112中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(44.78g)，得到标题化合物(24.04g)。
ESI-MS M/Z242[M-H]-。
参考实施例117反式-4-二甲基氨基环己烷甲酸盐酸盐 (1)将在参考实施例113(1)中得到的反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(93.0g)溶于甲醇(1000ml)中，向其中加入35％甲醛水溶液(95.4ml)、乙酸钠(39.4g)和10％披钯炭(10g)，将混合物在常压氢气下搅拌3.5小时。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，向生成的残余物中加入20％碳酸钾水溶液(500ml)，用氯仿提取反应混合物。经硫酸钠和碳酸钾干燥有机层，减压蒸发以除去溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化生成的残余物，得到反式-4-二甲基氨基环己烷甲酸甲酯(87.3g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
(2)将在参考实施例117(1)中得到的反式-4-二甲基氨基环己烷甲酸甲酯(27.6g)溶于二氧六环(300ml)和水(100ml)中，向其中加入6N盐酸(50ml)，将混合物在回流下加热4小时。向混合物中加入另外的6N盐酸(50ml)，把反应混合物在回流下加热另外1小时。减压浓缩反应溶液，用甲苯共沸蒸馏，然后使生成的残余物悬浮于二异丙基醚中。经过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到标题化合物(27.5g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
参考实施例118反式-4-(吡咯烷-1-基)环己烷甲酸盐酸盐 (1)将在参考实施例113(1)中得到的反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(10g)、1，4-二碘代丁烷(19.2g)、碳酸钠(16.4g)悬浮于四氢呋喃(300ml)和N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合物中，将混合物在70℃下搅拌20小时。减压浓缩反应溶液，使残余物溶于乙酸乙酯-水中，分离有机层。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/5)纯化生成的残余物，得到反式-4-(吡咯烷-1-基)环己烷甲酸甲酯(10.9g)。
APCI-MS M/Z212[M+H]+。
(2)向在参考实施例118(1)中得到的反式-4-(吡咯烷-1-基)环己烷甲酸甲酯(10.9g)在二氧六环(150ml)中的溶液中加入2N盐酸(80ml)，将混合物在110℃下搅拌3小时，同时蒸发以除去甲醇。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中，然后经过滤收集，得到标题化合物(11.1g)。
APCI-MS M/Z198[M+H]+。
参考实施例119反式-4-(吗啉-4-基)环己烷甲酸盐酸盐 (1)将在参考实施例113(1)中得到的反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(47.5g)、双(2-氯代乙基)醚(34.5ml)、碳酸钠(77.9g)和碘化钠(88g)悬浮于四氢呋喃(1400ml)和N，N-二甲基乙酰胺(280ml)的混合物中，将混合物在回流下加热18小时。向反应溶液中加入双(2-氯代乙基)醚(23ml)和碘化钠(22g)，把混合物再回流另外6小时。减压浓缩反应溶液，使残余物溶于乙酸乙酯-水中，分离有机层。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/30，随后乙酸乙酯/己烷＝1/5，并且然后1/3)纯化生成的残余物，得到反式-4-(吗啉-4-基)环己烷甲酸甲酯(53.9g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(2)向在参考实施例119(1)中得到的反式-4-(吗啉-4-基)环己烷甲酸甲酯(53.8g)在二氧六环(750ml)中的溶液中加入2N盐酸(400ml)，将混合物在110℃下搅拌4小时，同时蒸发以除去甲醇。浓缩反应物溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中，然后经过滤收集生成的产物，得到标题化合物(54.8g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
参考实施例120反式-[4-(二甲基氨基)环己基]乙酸盐酸盐 (1)将氢氧化钾(12.8g)溶于水(30ml)中，向其中加入乙醚(45ml)。在冰冷却下，向生成的混合物中加入N-亚硝基-N-甲基脲(5.07g)。把反应物溶液在冷却下搅拌10分钟，分离有机层，经氢氧化钾干燥，得到重氮甲烷在乙醚中的溶液。
(2)在氩气氛下，将在参考实施例116中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(3.0g)悬浮于乙醚(40ml)中，在-10℃下向其中加入三乙胺(1.89ml)，然后向混合物中滴加氯代甲酸异丁基酯(1.75ml)。把反应物溶液在-10℃下搅拌30分钟，于-10℃下向反应溶液中滴加在参考实施例120(1)中得到的重氮甲烷在乙醚中的溶液，使混合物升温至室温，搅拌15小时。在冰冷却下，向溶液中倾入10％枸橼酸水溶液，分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/3，随后乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化生成的残余物，得到反式-[4-(2-重氮基乙酰基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯(1.86g)。
APCI-MS M/Z285[M+NH4]+。
(3)在氩气氛下，于光屏蔽的反应器中，将在参考实施例120(2)中得到的反式-[4-(2-重氮基乙酰基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯(1.62g)溶于甲醇(30ml)中，使混合物冷却至-25℃。向反应溶液中加入苯甲酸银(153mg)在三乙胺(2.4ml)中的溶液，使混合物升温至室温，搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，将生成的残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发以除去溶剂，得到反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]乙酸甲酯(1.25g)。
APCI-MS M/Z289[M+NH4]+。
(4)向在参考实施例120(3)中得到的反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]乙酸甲酯(1.23g)于1，4-二氧六环(8ml)中的溶液中加入4N盐酸-二氧六环溶液(8ml)，于室温下搅拌该混合物5小时。将反应物溶液减压浓缩至干，得到反式-(4-氨基环己基)乙酸甲酯盐酸盐(898mg)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(5)在冰冷却下，向在参考实施例120(4)中得到的反式-(4-氨基环己基)乙酸甲酯盐酸盐(895mg)在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中加入三乙胺(1.2ml)并搅拌混合物。在冰冷却下向其中连续加入35％甲醛水溶液(1.71ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.74g)。使反应物溶液升温至室温，搅拌6小时。在冰冷却下，把饱和碳酸氢钠水溶液倾入到混合物中，用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得到反式-[4-(二甲基氨基)环己基]乙酸甲酯(771mg)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(6)向在参考实施例120(5)中得到的反式-[4-(二甲基氨基)环己基]乙酸甲酯(760mg)在二氧六环(25ml)中的溶液中加入1N盐酸(15ml)，将混合物在回流下加热3小时。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中。经过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物(795mg)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
参考实施例121反式-4-(二甲基氨基甲基)环己烷甲酸盐酸盐
(1)将反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸(6.29g)悬浮于甲醇(32ml)中，在冰冷却下向悬浮液中滴加亚硫酰氯(6ml)。使反应物溶液升温至室温，搅拌过夜并减压浓缩至干，得到反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(8.69g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(2)将在参考实施例121(1)中得到的反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(8.69g)悬浮于二氯甲烷(400ml)中，向其中加入三乙胺(11.2ml)，于室温下搅拌该混合物几分钟，在冰冷却下向其中加入35％甲醛水溶液(15.9ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(25.43g)。使反应物溶液升温至室温，搅拌2小时，向溶液中倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取溶液。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，蒸发以除去溶剂，得到反式-4-(二甲基氨基甲基)环己烷甲酸甲酯(7.42g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(3)将在参考实施例121(2)中得到的反式-4-(二甲基氨基甲基)环己烷甲酸甲酯(7.41g)溶于二氧六环(140ml)中，向其中加入2N盐酸(70ml)，将混合物在回流下加热3小时。使之冷却后，减压浓缩反应溶液，把生成的残余物与甲苯共沸蒸馏，然后干燥生成的产物，得到标题化合物(8.45g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
参考实施例122反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)环己烷甲酸 将反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸(8.35g)悬浮于二氧六环(100ml)中，向其中加入水(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(50ml)，然后在冰冷却下滴加二碳酸二叔丁基酯(12.7g)。使反应物溶液升温至室温，搅拌4小时，减压浓缩反应溶液。用乙酸乙酯稀释生成的残余物，通过加入枸橼酸水溶液调节至约pH3-4并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于正己烷中，经过滤收集生成的产物，干燥，得到标题化合物(13.30g)。
ESI-MS M/Z256[M-H]-。
参考实施例1233-(哌啶-4-基)丙酸乙酯盐酸盐 (1)将在油中的60％氢化钠(33.6g)悬浮于四氢呋喃(600ml)中，在冰冷却下向其中滴加膦酰基乙酸三乙酯(188.4g)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。将混合物在冰冷却下搅拌0.5小时，向其中滴加吡啶-4-甲醛(carbaldehyde)(75.00g)在四氢呋喃(100ml)中的溶液，搅拌混合物1小时。在冰冷却下向反应溶液中倾入冰水(1000ml)，用乙酸乙酯提取混合物。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。在冰冷却下使生成的残余物悬浮于少量的二异丙基醚中，经过滤收集沉淀。用少量的二异丙基醚和正己烷连续洗涤沉淀，干燥，得到3-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(77.53g)。
APCI-MS M/Z178[M+H]+。
(2)将在参考实施例123(1)中得到的3-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(28.00g)溶于乙酸(280ml)中，向其中加入氧化铂(1.80g)，将混合物在55磅/平方英寸氢气氛下于室温下振摇24小时。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。使生成的残余物溶于二氧六环(200ml)中，向其中加入4N盐酸-二氧六环(200ml)，把混合物减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于乙醚-二异丙基醚中，经过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到标题化合物(33.50g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
参考实施例124(哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐 将(吡啶-4-基)乙酸乙酯(50.00g)溶于乙酸(500ml)中，向其中加入氧化铂(3.44g)，在55磅/平方英寸氢气氛下于室温下把混合物振摇20小时。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。使生成的残余物溶于二氧六环(200ml)中，向其中加入4N盐酸-二氧六环(400ml)，然后把混合物减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于乙醚-二异丙基醚中，经过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(61.80g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
参考实施例1253-(1-异丙基哌啶-4-基)丙酸乙酯 将在参考实施例123中得到的3-(哌啶-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(70.83g)溶于乙醇(700ml)中，向其中加入2-碘代丙烷(38.2ml)和碳酸钾(132.3g)，将混合物在回流下加热6小时。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯(800ml)稀释生成的残余物，用水和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝20/1，随后9/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(57.13g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
参考实施例126-127以与参考实施例125相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。
参考实施例1283-(1-异丙基哌啶-4-基)丙酸盐酸盐 将在参考实施例125中得到的3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙酸乙酯(57.12g)溶于二氧六环(1200ml)中，向其中加入2N盐酸(600ml)，将混合物在回流下加热3小时。减压浓缩反应溶液，用二氧六环共沸蒸馏，使生成的残余物悬浮于乙醚-二异丙基醚(1∶1，500ml)中。经过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到标题化合物(55.36g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
参考实施例129-130以与参考实施例128相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。
参考实施例1311-(吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸 将4-氯代吡啶盐酸盐(9.55g)和三乙胺(26.0ml)溶于乙醇(10ml)和水(30ml)中，向其中加入异烟酸乙酯(10.00g)，然后于密封管中把反应物溶液于150℃下加热96小时。使之冷却后，向反应溶液中加入乙醇，经过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，使生成的残余物悬浮于氯仿中，经过滤收集沉淀，从水-N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，得到标题化合物(10.34g)。
APCI-MS M/Z207[M+H]+。
参考实施例132[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸盐酸盐 (1)将在参考实施例124中得到的(哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(5.00g)、4-氯代吡啶盐酸盐(3.62g)和三乙胺(10.1ml)悬浮于二甲苯(130ml)中，在回流下加热20小时。用水冷却反应物溶液，经过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，用氯仿稀释生成的残余物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压蒸发以除去溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/乙酸乙酯＝4/1)纯化生成的残余物，得到[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸乙酯(4.15g)。
APCI-MS M/Z249[M+H]+。
(2)将在参考实施例132(1)中得到的[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸乙酯(4.15g)溶于二氧六环(200ml)中，向其中加入1N盐酸(70ml)，将混合物在回流下加热4小时。减压浓缩反应溶液，把生成的残余物冷冻干燥，得到标题化合物(3.90g)。
APCI-MS M/Z221[M+H]+。
参考实施例1333-[1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸盐酸盐 (1)将在参考实施例123中得到的3-(哌啶-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(5.00g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，在室温下向其中加入4，6-二氯嘧啶(2.80g)和二异丙基乙胺(13.1ml)。把反应物溶液在室温下搅拌3小时，向其中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝5/1，随后3/1)纯化生成的残余物，得到3-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(5.58g)。
APCI-MS M/Z298/300[M+H]+。
(2)将在参考实施例133(1)中得到的3-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(5.54g)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入10％钯-炭(0.55g)，将混合物在常压氢气氛下搅拌4小时。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。向生成的残余物中倾入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用水和饱和盐水连续洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂，得到3-[1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(3.57g)。
APCI-MS M/Z264[M+H]+。
(3)将在参考实施例133(2)中得到的3-[1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(3.54g)溶于二氧六环(140ml)中，向其中加入1N盐酸(70ml)，将混合物在回流下加热3小时。使之冷却后，减压浓缩反应溶液，用二氧六环两次共沸蒸馏。使生成的残余物悬浮于乙醚中，经过滤收集生成的产物，用乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(3.63g)。
ESI-MS M/Z234[M-H]-。
参考实施例1343-(1-异丙基哌啶-4-基)丙烯酸盐酸盐 (1)将氢化铝锂(1.10g)悬浮于四氢呋喃(80ml)中，在冰冷却下向其中滴加在参考实施例127中得到的1-异丙基哌啶-4-甲酸乙酯(5.00g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液。把反应物溶液在冰冷却下搅拌2小时，连续滴加水(1.1ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.1ml)和水(3.3ml)，搅拌另外10分钟。向生成的反应物溶液中加入碳酸钾，搅拌混合物20分钟，然后经过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，然后经NH-硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/乙酸乙酯＝1/1)纯化生成的残余物，得到(1-异丙基哌啶-4-基)甲醇(4.29g)。
APCI-MS M/Z158[M+H]+。
(2)将草酰氯(2.0ml)溶于二氯甲烷(120ml)中，在干冰-丙酮冷却下向其中滴加二甲基亚砜(3.3ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。在冰冷却下搅拌10分钟后，于15分钟期间内滴加在参考实施例134(1)中得到的(1-异丙基哌啶-4-基)甲醇(3.00g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。加入后，把反应物溶液在冰冷却下搅拌2小时，于10分钟期间内向其中滴加三乙胺(13.3ml)。当升温至室温时，把反应物溶液搅拌1小时，然后把溶液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷提取混合物，减压蒸发以除去溶剂。用乙酸乙酯提取水层，把提取液与通过从以上二氯甲烷提取液除去溶剂得到的残余物合并，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品物质1-异丙基哌啶-4-甲醛(1.96g)。
APCI-MS M/Z156[M+H]+。
(3)将膦酰基乙酸三乙酯(7.96g)溶于四氢呋喃(50ml)中，在冰冷却下向其中逐渐加入在油中的60％氢化钠(1.45g)。在冰冷却下搅拌20分钟后，向混合物中加入于四氢呋喃(25ml)中的在参考实施例134(2)中得到的1-异丙基哌啶-4-甲醛(5.03g)。把反应物溶液搅拌3小时，用乙醚稀释，向其中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经NH-硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化生成的残余物，得到3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(6.87g)。
APCI-MS M/Z226[M+H]+。
(4)将在参考实施例134(3)中得到的3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.01g)溶于乙醇(20ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(4.5ml)，于室温下搅拌该混合物24小时。向反应溶液中加入2N盐酸(9ml)，减压浓缩混合物，然后把生成的残余物冷冻干燥，得到标题化合物(1.43g)。
APCI-MS M/Z198[M+H]+。
参考实施例135(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酸 (1)将在参考实施例124中得到的(哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(10.00g)悬浮于四氢呋喃(95ml)中，向其中加入碳酸氢钠(12.14g)和水(150ml)，然后在冰冷却下向其中滴加二碳酸二叔丁基酯(11.60g)在四氢呋喃(55ml)中的溶液。把反应物溶液在室温下搅拌20小时，向溶液中倾入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化生成的残余物，得到(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯(13.06g)。
APCI-MS M/Z272[M+H]+。
(2)将在参考实施例135(1)中得到的(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯(13.00g)溶于四氢呋喃-乙醇(2∶1，180ml)中，向其中加入氢氧化钠(4.80g)在水(60ml)中的溶液。把反应物溶液在室温下搅拌过夜，减压浓缩，用乙醚洗涤生成的水层。在冰冷却下，用1N盐酸酸化水层，然后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(11.10g)。
ESI-MS M/Z242[M-H]-。
参考实施例136-137以与参考实施例135相似的方法处理相应的化合物，得到以下化合物。
参考实施例1384-羧基亚甲基-1-哌啶甲酸叔丁基酯 (1)在氩气氛下，将叔丁醇钾(4.49g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下向混合物中滴加膦酰基乙酸三乙酯(5.83g)。于冰冷却下搅拌0.5小时后，向反应溶液中滴加4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(4.07g)，使混合物升温至室温并搅拌1.5小时。在冰冷却下向反应溶液中加入冰水，经过滤收集沉淀，干燥，得到4-乙氧基羰基亚甲基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(3.02g)。
APCI-MS M/Z287[M+NH4]+。
(2)将在参考实施例138(1)中得到的4-乙氧基羰基亚甲基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.08g)溶于二氧六环(12ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)并于室温下搅拌该混合物过夜。用1N盐酸酸化反应溶液，然后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇＝50/1)纯化生成的残余物，得到标题化合物(0.72g)。
ESI-MS M/Z240[M-H]-。
参考实施例139(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酸 (1)将1-异丙基哌嗪(1.21g)溶于乙腈(12ml)中，向其中加入碳酸钾(3.15g)，然后滴加溴代乙酸苄基酯(2.08g)在乙腈(2ml)中的溶液。把反应物溶液在回流下加热1小时，使之冷却后，经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇＝50/1，随后9/1)纯化生成的残余物，得到(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酸苄基酯(2.84g)。
APCI-MS M/Z277[M+H]+。
(2)将在参考实施例139(1)中得到的(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酸苄基酯(2.83g)溶于甲醇(40ml)中，向其中加入10％披钯炭(0.31g)，然后将混合物在常压氢气氛下搅拌7小时。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.82g)。
APCI-MS M/Z187[M+H]+。
参考实施例1403-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酸二盐酸盐 (1)将1-异丙基哌嗪(650mg)溶于乙腈(7ml)中，在冰冷却下向其中加入丙烯酸叔丁基酯(743μl)。使反应物溶液升温至室温并搅拌4小时，向其中加入另外的丙烯酸叔丁基酯(148μl)，然后于室温下搅拌该混合物另外10小时。向反应溶液中加入另外的丙烯酸叔丁基酯(222μl)，搅拌混合物6小时，向其中倾入水，用乙酸乙酯提取溶液。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇＝20/1，随后10/1)纯化生成的残余物，得到3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酸叔丁基酯(1.18g)。
APCI-MS M/Z257[M+H]+。
(2)将在参考实施例140(1)中得到的3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酸叔丁基酯(1.15g)溶于二氧六环(10ml)中，向其中加入4N盐酸-二氧六环(25ml)，把反应物溶液在室温下搅拌48小时。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚中。收集沉淀，干燥，得到标题化合物(1.06g)。
APCI-MS M/Z201[M+H]+。
参考实施例141反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)环己烷甲酸 将在油中的60％氢化钠(6.80g)悬浮于N，N-二甲基乙酰胺(80ml)中，在冰冷却下于10分钟期间内向混合物中滴加2-苄氧基乙醇(12.9g)在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的溶液。在室温下搅拌15分钟后，用冰冷却反应物溶液，向其中逐渐加入氯代乙酸(8.13g)，于室温下搅拌该混合物11小时。减压浓缩反应溶液，向生成的残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙醚洗涤混合物。用浓盐酸酸化水层，然后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂，得到(2-苄氧基乙氧基)乙酸(18.24g)。
ESI-MS M/Z209[M-H]-。
将在(1)中得到的(2-苄氧基乙氧基)乙酸(6.51g)、在参考实施例113(1)中得到的反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(5.27g)和1-羟基苯并三唑(5.06g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中。在冰冷却下向混合物中连续加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.10g)和三乙胺(4.50ml)，于室温下搅拌该混合物3天。减压浓缩反应溶液，向生成的残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1∶1，随后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙酰氨基]环己烷甲酸甲酯(8.24g)。
APCI-MS M/Z350[M+H]+。
将在(2)中得到的反式-4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙酰氨基]环己烷甲酸甲酯(5.09g)溶于乙酸(150ml)中，向其中加入5％披钯炭(1.01g)把混合物于常压氢气氛下搅拌2.4小时。过滤反应物溶液以除去催化剂，然后减压浓缩滤液。使生成的残余物溶于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以除去溶剂，得到反式-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙酰氨基]环己烷甲酸甲酯(3.32g)。
APCI-MS M/Z260[M+H]+。
将在(3)中得到的反式-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙酰氨基]环己烷甲酸甲酯(1.37g)溶于氯仿(15ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(890μl)。然后，在相同温度下滴加甲磺酰氯(450μl)。把反应物溶液在冰冷却下搅拌3小时，用水稀释，用氯仿提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，通过减压蒸发除去溶剂，得到反式-4-[2-(2-甲磺酰氧基乙氧基)乙酰氨基]环己烷甲酸甲酯(1.83g)。
APCI-MS M/Z338[M+H]+。
将在(4)中得到的反式-4-[2-(2-甲磺酰氧基乙氧基)乙酰氨基]环己烷甲酸甲酯(1.08g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，在冰冷却下向其中加入在油中的60％氢化钠(135mg)，于室温下搅拌该混合物16小时。向通过减压浓缩反应溶液得到的残余物中加入水和过量的氯化钠，用氯仿提取混合物。经硫酸钠干燥有机层，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1∶1，随后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)环己烷甲酸甲酯(715mg)。
APCI-MS M/Z242[M+H]+。
以与参考实施例113(4)相似的方法处理在(5)中得到的反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)环己烷甲酸甲酯(500mg)，得到标题化合物(322mg)。
ESI-MS M/Z226[M-H]-。
参考实施例142反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己烷甲酸 (1)将在参考实施例113(1)中得到的反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(5.00g)溶于氯仿(60ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(11ml)，然后滴加2-氯代乙基氯代甲酸酯(3.3ml)在氯仿(10ml)中的溶液。在室温下搅拌2.5小时后，向反应溶液中加入5％盐酸，然后用氯仿提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，然后减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于氯仿-二异丙基醚中，经过滤收集沉淀，干燥，得到反式-4-(2-氯代乙氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(5.11g)。
APCI-MS M/Z264/266[M+H]+。
(2)将在(1)中得到的反式-4-(2-氯代乙氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(3.70g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中，在冰冷却下向其中加入在油中的60％氢化钠(630mg)，于室温下搅拌该混合物16.5小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取混合物，用水和饱和盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。经减压蒸发除去溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1，随后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己烷甲酸甲酯(1.83g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(3)以与参考实施例113(4)相似的方法处理在(2)中得到的反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)环己烷甲酸甲酯(1.84g)，得到标题化合物(1.75g)。
ESI-MS M/Z212[M-H]-。
参考实施例143反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)环己烷甲酸 (1)以与参考实施例113(2)相似的方法处理在参考实施例121(1)中得到的反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(4.57g)，得到反式-4-(4-氯代丁酰氨基甲基)环己烷甲酸甲酯(5.35g)。
APCI-MS M/Z276/278[M+H]+。
(2)以与参考实施例113(3)相似的方法处理在(1)中得到的反式-4-(4-氯代丁酰氨基甲基)环己烷甲酸甲酯(3.75g)，得到反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)环己烷甲酸甲酯(2.07g)。
APCI-MS M/Z240[M+H]+。
(3)以与参考实施例113(4)相似的方法处理在(2)中得到的反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)环己烷甲酸甲酯(2.04g)，得到反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)环己烷甲酸(2.41g)。
ESI-MS M/Z224[M-H]-。
参考实施例144反式-4-[(N-乙酰基-N-甲基氨基)甲基]环己烷甲酸 (1)将在参考实施例121(1)中得到的反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(5.86g)溶于氯仿(100ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(12ml)，然后向其中加入乙酰氯(2.69g)。于室温下搅拌该混合物1小时40分钟，向反应溶液中加入水，用氯仿提取混合物。用10％盐酸、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1，随后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-4-(乙酰氨基甲基)环己烷甲酸甲酯(5.92g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
(2)将在(1)中得到的反式-4-(乙酰氨基甲基)环己烷甲酸甲酯(4.32g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，在冰冷却下向其中连续加入在油中的60％氢化钠(1.00g)、碘甲烷(5.91g)和甲醇(5滴)。在室温下搅拌8小时后，向其中加入另外的氢化钠(430mg)、碘甲烷(1.5ml)和甲醇(2滴)，搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。经蒸发除去溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/2，随后乙酸乙酯)纯化生成的残余物，得到反式-4-[(N-乙酰基-N-甲基氨基)甲基]环己烷甲酸甲酯(3.04g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(3)以与参考实施例113(4)相似的方法处理在(2)中得到的反式-4-[(N-乙酰基-N-甲基氨基)甲基]环己烷甲酸甲酯(3.03g)，得到标题化合物(2.67g)。
ESI-MS M/Z212[M-H]-。
参考实施例1455-(2-氧代-吡咯烷-1-基)戊酸 (1)将5-氨基戊酸(7.35g)溶于甲醇(50ml)中，在冰冷却下向其中滴加亚硫酰氯(4.9ml)，使反应物溶液升温至室温，搅拌17小时。减压浓缩反应溶液，使生成的残余物悬浮于乙醚，经过滤收集沉淀，得到5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(9.93g)。
APCI-MS M/Z132[M+H]+。
(2)将在(1)中得到的5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(1.68g)悬浮于氯仿(20ml)中。在冰冷却下向悬浮液中加入三乙胺(2.54g)，然后滴加4-氯代丁酰氯(1.55g)。使反应物溶液升温至室温，搅拌2小时，向反应溶液中倾入冰水，用氯仿提取混合物。用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。把生成物减压蒸发以除去溶剂，得到5-(4-氯代丁酰氨基)戊酸甲酯(2.34g)。
APCI-MS M/Z236/238[M+H]+。
(3)将在(2)中得到的5-(4-氯代丁酰氨基)戊酸甲酯(2.33g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中，在冰冷却下向其中逐渐加入在油中的60％氢化钠(0.47g)。使反应物溶液升温至室温，搅拌20小时，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿，随后氯仿/乙酸乙酯＝20/1)纯化生成的残余物，得到5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(2.15g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(4)将在(3)中得到的5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(1.00g)溶于甲醇(20ml)中，向其中加入4N氢氧化钠水溶液(2.5ml)，使反应物溶液升温至室温，搅拌18小时。用乙醚洗涤反应物溶液，向其中加入2N盐酸(5.0ml)，然后减压浓缩。用氯仿提取生成的残余物，经硫酸钠干燥。把生成物减压蒸发以除去溶剂，得到标题化合物(0.90g)。
ESI-MS M/Z184[M-H]-。
参考实施例1462-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯和4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯 将3-羟基苯甲酸甲酯(75.5g)溶于三氟乙酸(2L)中，在室温下向其中加入六亚甲基四胺(141.4g)，将混合物在回流下加热3小时。减压浓缩反应溶液，向生成的残余物中加入水，用碳酸钾和碳酸氢钠把混合物调节至pH8，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝8/1，5/1，随后2/1)纯化生成的残余物，得到2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(54.6g)(ESI-MS M/Z179[M-H]-)和4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(4.4g)(ESI-MS M/Z179[M-H]-)。
参考实施例1474-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯 将在参考实施例146中得到的4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.96g)溶于甲酸(50ml)中，向其中加入氯化羟胺(0.85g)和甲酸钠(0.85g)，将混合物在回流下加热14小时。减压浓缩反应溶液，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于氯仿/二异丙基醚中，然后经过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.66g)。另外，减压浓缩滤液，经硅胶柱层析(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2)纯化生成的残余物，得到标题化合物(1.08g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
参考实施例1482-(2-氰基-5-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 将在参考实施例147中得到的4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(655mg)溶于丙酮(20ml)中，向其中加入在参考实施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(897mg)、碳酸钾(773mg)和碘化钠(657mg)，将混合物在回流下加热40分钟。减压浓缩反应溶液，向其中加入水，用乙酸乙酯-四氢呋喃提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物悬浮于氯仿/二异丙基醚中，经过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.16g)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
参考实施例1493-氨基-6-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例148中得到的2-(2-氰基-5-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.03g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钠(97mg)，将混合物在100℃下搅拌4小时。把反应物溶液倾入到水(50ml)中，经过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物(839mg)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
参考实施例1502-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯 (1)将在参考实施例146中得到的2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(9.23g)悬浮于甲醇(150ml)中，在冰冷却下向悬浮液中加入氯化羟胺(3.56g)的水溶液(15ml)和乙酸钠(4.36g)的水溶液(15ml)。使混合物升温至室温，搅拌2小时，然后蒸发以除去甲醇。用水稀释生成的残余物，用氯仿提取。经硫酸钠干燥有机层，减压蒸发以除去溶剂，得到2-羟基亚氨基甲基-3-羟基苯甲酸甲酯(9.89g)。
APCI-MS M/Z196[M+H]+。
(2)将在(1)中得到的2-羟基亚氨基甲基-3-羟基苯甲酸甲酯(10.57g)悬浮于氯仿(100ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(19.35g)。在相同的温度下，于30分钟期间内，向生成的溶液中滴加三氟乙酸酐(25.40g)。把反应物溶液在室温下搅拌3天，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。经硫酸镁干燥有机层，减压蒸发以除去溶剂。使生成的残余物溶于甲醇(150ml)中，向其中加入碳酸钾(15.6g)，于室温下搅拌该混合物50分钟。用水稀释反应溶液，用浓盐酸酸化，然后用氯仿提取。经硫酸镁干燥有机层，经蒸发除去其溶剂，使生成的残余物悬浮于乙酸乙酯-二异丙基醚中。经过滤收集沉淀，得到标题化合物(8.71g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
参考实施例1512-(2-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 以与参考实施例148相似的方法处理在参考实施例150中得到的2-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.70g)，得到标题化合物(2.69g)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
参考实施例1523-氨基-4-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以与参考实施例149相似的方法处理在参考实施例151中得到的2-(2-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.51g)，得到标题化合物(335mg)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
参考实施例1533-氨基-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将3-氨基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.01g)悬浮于四氢呋喃(20ml)-甲醇中，在冰冷却下向其中加入4N氢氧化钠水溶液(5ml)，把反应物溶液在室温下搅拌13小时。减压浓缩反应溶液，用水稀释生成的残余物，通过倾入10％盐酸把混合物调节至约pH3。经过滤收集沉淀，用水和乙醇连续洗涤，干燥，得到标题化合物(1.87g)。
ESI-MS M/Z330[M-H]-。
参考实施例154-155以与参考实施例153相似的方法处理在参考实施例149或参考实施例152中得到的酯，得到以下化合物。

参考实施例1563-氨基-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 将在参考实施例153中得到的3-氨基-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.51g)悬浮于吡啶(15ml)中，在冰冷却下向其中连续加入二甲胺盐酸盐(0.77g)、1-羟基苯并三唑(1.37g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.79g)，于室温下搅拌该混合物14小时。用水(100ml)稀释反应溶液，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液以调节至pH8-9。经过滤收集沉淀，用水和乙醇连续洗涤，然后干燥，得到标题化合物(1.50g)。
APCI-MS M/Z359/361[M+H]+。
参考实施例157-158以与参考实施例156相似的方法处理在参考实施例154或参考实施例155中得到的羧酸，得到以下化合物。

工业应用式(1)的化合物或其药学上可接受的盐是低毒和安全的，并且对活化的凝血因子X具有优越的抑制作用。因此，所述化合物[1]用作预防和治疗由血栓或栓子引起的疾病的药物。
权利要求
1.一种以下式[1]的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐 其中x为式-N＝或式-CH＝的基团；Y为任选取代的氨基、任选取代的环烷基或任选取代的饱和杂环基；A为单键、在链内或链的末端任选具有双键的碳链或者氧原子；R1为氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或由低级烷基任选取代的氨基；下式的环B为任选取代的苯环和 R3为氢原子或低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中环B为由独立选自以下的基团任选取代的苯环卤原子、任选取代的低级烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、由任选取代的饱和杂环基取代的氧基、取代的羰基、任选取代的氨基、硝基、氰基、4，5-二氢噁唑基或下式的基团 和对于Y的“任选取代的环烷基”为由选自任选取代的氨基、任选取代的选自下式的结构式的基团 和 和任选取代的低级烷基的基团任选取代的环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中对于Y的“任选取代的饱和杂环基”为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团；对于Y的“任选取代的氨基”为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基；对于Y的作为环烷基上的取代基的“任选取代的氨基”为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；对Y的作为环烷基上的取代基的“任选取代的选自下式的结构式的基团” 和 为选自下式的基团 和 其由氧代基团任选取代；对Y的作为环烷基上的取代基的“任选取代的低级烷基”为由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，和(2)氧代吗啉基，和(3)由选自以下的基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基；作为对环B的取代基的“任选取代的低级烷基”为由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；作为对环B的取代基的“任选取代的低级烷氧基”为由选自以下的基团任选取代的低级烷氧基(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；作为对环B的取代基的“由任选取代的饱和杂环基取代的氧基”为由被芳基任选取代的杂环基取代的氧基；作为对环B的取代基的“取代的羰基”为由选自以下的基团取代的羰基(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；作为对环B的取代基的“任选取代的氨基”为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)低级烷氧基-低级烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)低级烷酰基，(5)低级烷氧基-低级烷酰基，(6)羟基-低级烷酰基，(7)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(8)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷酰基(a)低级烷基和(b)低级烷酰基，(9)低级烷氧基羰基，(10)由芳基取代的低级烷氧基羰基，(11)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(12)低级烷基磺酰基，和(13)由吗啉基取代的低级烷基磺酰基。
4.权利要求3的化合物，其中B为未取代的苯环；和Y为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
5.权利要求3的化合物，其中B为未取代的苯环；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
6.权利要求3的化合物，其中B为未取代的苯环；和Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团 和 其由氧代基团任选取代；或C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
7.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷基取代的苯环(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；和Y为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
8.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷基取代的苯环(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
9.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷基取代的苯环(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；和Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团 和 其由氧代基团任选取代；或C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
10.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷氧基取代的苯环(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；和Y为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
11.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷氧基取代的苯环(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
12.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团任选取代的低级烷氧基取代的苯环(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；和Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团 和 其由氧代基团任选取代；或C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
13.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团取代的羰基取代的苯环(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；和Y为由选自以下的基团任选取代的饱和杂环基(1)低级烷基，(2)由吡啶基取代的低级烷基，(3)由低级烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低级烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)选自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢噁唑基和噻唑基的不饱和杂环基，(7)低级烷酰基，(8)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低级烷基磺酰基，(11)低级烷氧基羰基，(12)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基，和(13)氧代基团。
14.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团取代的羰基取代的苯环(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；和Y为由选自以下的基团任选取代的氨基(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)低级烷基，和(3)低级烷氧基羰基。
15.权利要求3的化合物，其中环B为由被选自以下的基团取代的羰基取代的苯环(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；和Y为由以下基团任选取代的环烷基A)由以下基团任选取代的氨基(1)低级烷基，(2)环烷基，(3)羟基-低级烷基，(4)由低级烷基取代的1，3-二氧六环基，(5)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)由被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基，和(d)低级烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低级烷基，(7)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(8)由羧基取代的低级烷基，(9)由被低级烷基任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(10)由芳基取代的低级烷基，(11)由吡啶基取代的低级烷基，(12)低级烷氧基羰基，(13)由二-低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(14)低级烷酰基，(15)嘧啶基，(16)由吗啉基取代的低级烷酰基，(17)低级烷基磺酰基，(18)由低级烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低级烷氧基取代的低级烷酰基，(21)由低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，(22)由羟基取代的芳基，和(23)羟基-低级烷酰基；B)选自下式的结构式的基团 和 其由氧代基团任选取代；或C)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代吗啉基，和(3)由以下基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基。
16.权利要求1、2、3、4、7、10和13中任何一项的化合物，其中所述饱和杂环为含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和4-至7-元杂环基。
17.权利要求1、2、3、4、7、10和13中任何一项的化合物，其中所述饱和杂环基为咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基或1，3-二氧六环基。
18.权利要求3的化合物，其中下式的基团 为下式的基团 而下式的基团 为下式的基团 或 R1为卤原子或低级烷基；R2为选自以下的基团A)氢原子，B)由选自以下的基团任选取代的低级烷基(1)低级烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基，(4)由吗啉基取代的羰基，(5)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羟基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羟基；C)由选自以下的基团任选取代的低级烷氧基(1)羧基，(2)低级烷氧基羰基，(3)低级烷氧基，(4)羟基，(5)由低级烷氧基羰基任选取代的氨基氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羟基哌啶基取代的羰基，(9)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低级烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由选自以下的基团任选取代的氨基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(13)由选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)由羟基取代的低级烷基，和(d)由二-低级烷基氨基取代的低级烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；或D)由选自以下的基团取代的羰基(1)低级烷氧基，(2)羟基，(3)由选自以下的基团任选取代的氨基(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基，(f)由芳基取代的低级烷基，和(g)由吡啶基取代的低级烷基，(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，(5)羟基哌啶基，(6)由羟基-低级烷基取代的哌啶基，(7)由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和(8)低级烷基-哌嗪基；A为单键；和R3为氢原子。
19.权利要求18的化合物，其中Y为选自以下的基团(1)由低级烷基取代的哌啶基，(2)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷基、(b)低级烷氧基羰基，和(c)低级烷酰基，(3)由选自下式的结构式的基团取代的环烷基 和 其由氧代基团任选取代，(4)由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的低级烷基取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷酰基和(b)低级烷氧基羰基，和(5)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷基取代的环烷基；和R2为选自以下的基团(1)氢原子，(2)氰基，(3)由低级烷基任选取代的氨基，(4)羟基，(5)低级烷氧基，(6)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，(7)由羟基取代的低级烷氧基，(8)由被低级烷基任选取代的氨基取代的低级烷氧基，(9)低级烷氧基羰基，(10)羧基，(11)由选自以下的基团任选取代的氨基羰基(a)低级烷基，和(b)羟基-低级烷基，(12)吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代吗啉基羰基，(13)由羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基或由羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，(14)低级烷基，(15)由低级烷氧基羰基取代的低级烷基，(16)羧基-低级烷基，(17)由被选自以下的基团任选取代的氨基甲酰基取代的低级烷基(a)低级烷基和(b)羟基-低级烷基，(18)由吗啉基羰基取代的低级烷基，(19)由被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基取代的低级烷基，或由被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基取代的低级烷基，或(20)羟基-低级烷基。
20.权利要求18的化合物，其中Y为由选自下式的结构式的基团取代的环烷基 和 其由氧代基团任选取代，或者由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷基和(b)低级烷酰基；和R2为选自以下的基团(1)氢原子，(2)氨基-取代的羰基，它由选自以下的基团任选取代(a)低级烷基和(b)低级烷氧基-低级烷基；(3)低级烷氧基羰基，(4)吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代吗啉基羰基，(5)由低级烷基-取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，(6)羧基-低级烷基，(7)由吗啉基羰基取代的低级烷基，和(8)羟基-低级烷基。
21.权利要求18的化合物，其中Y为由氧代吡咯烷基取代的环烷基、由氧代吗啉基取代的环烷基或由被选自以下的基团任选取代的氨基取代的环烷基(a)低级烷基和(b)低级烷酰基；和R2为选自以下的基团(1)氢原子，(2)羟基-低级烷基，(3)羧基-低级烷基，(4)由低级烷氧基取代的低级烷氧基，或(5)由选自以下的基团取代的羰基(a)由低级烷基任选取代的氨基和(b)吗啉基。
22.权利要求18的化合物，其中Y为选自以下的基团(1)由具有1-3个碳原子的低级烷基取代的氨基取代的环烷基，(2)由具有1-2个碳原子的低级烷酰基取代的氨基取代的环烷基，(3)由被氧代基团任选取代的吡咯烷-1-基取代的环烷基，(4)由被氧代基团任选取代的哌啶-1-基取代的环烷基，(5)由被氧代基团任选取代的吗啉-4-基取代的环烷基，(6)由具有1-3个碳原子的低级烷基取代的氨基取代的低级烷基取代的环烷基，或(7)由具有1-2个碳原子的低级烷酰基取代的氨基取代的低级烷基取代的环烷基。
23.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐1.反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；2.反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-羟基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3.反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；和4.反式-3-(4-二甲基氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
24.一种具有式[1-1]的部分结构的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐 其中的符号与以上定义相同。
25.一种式[2]的苯并呋喃衍生物或其盐 其中的符号与以上定义相同。
26.一种药用组合物，它包含作为活性成分的权利要求1-24中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种治疗血栓形成的方法，它包括给予有此需要的患者有效量的权利要求1-24中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
28.以上权利要求1-24中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗患有血栓形成的患者中的用途。
29.一种基本上没有磷脂代谢障碍的治疗血栓形成的药物，所述药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制剂。
30.一种基本上没有肝细胞毒性的治疗血栓形成的药物，所述药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制剂。
31.一种基本上没有磷脂代谢障碍的用于口服给药治疗血栓形成的药物，所述药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制剂。
32.一种基本上没有肝细胞毒性的用于口服给药治疗血栓形成的药物，所述药物包含作为活性成分的显示分布体积为0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制剂。
33.一种基本上没有磷脂代谢障碍的治疗血栓形成的药物，它包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构 并且显示0.1-3.0L/kg的分布体积和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
34.一种基本上没有肝细胞毒性的治疗血栓形成的药物，它包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构 并且显示0.1-3.0L/kg的分布体积和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
35.一种基本上没有磷脂代谢障碍的用于口服给药治疗血栓形成的药物，它包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构 并且显示0.1-3.0L/kg的分布体积和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
36.一种基本上没有肝细胞毒性的用于口服给药治疗血栓形成的药物，它包含作为活性成分的FXa抑制剂，所述FXa抑制剂具有下式的部分结构 并且显示0.1-3.0L/kg的分布体积和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
全文摘要
用于药物尤其是用作活化的凝血因子X抑制剂的苯并呋喃衍生物。它为由通式[1]表示的苯并呋喃衍生物或者所述衍生物的药学上可接受的盐[1]其中X表示－N＝或－CH＝；Y表示任选取代的氨基、任选取代的环烷基或任选取代的饱和杂环基；A表示单键、在链内或链的末端任选具有双键的碳链或者氧原子；R
文档编号A61P7/02GK1656086SQ0381179
公开日2005年8月17日 申请日期2003年3月27日 优先权日2002年3月28日
发明者川口隆行, 赤塚英则, 饭岛彻, 坪井康范, 三井隆志, 村上润 申请人:田边制药株式会社