专利名称：含有acat抑制剂和胰岛素抵抗性改善剂的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用组合物，该组合物通过将脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(以下简称为ACAT)抑制剂与胰岛素抵抗性降低剂同时或隔时分别给药，以预防或治疗动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病。
本发明还涉及动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防或治疗方法，所述方法通过将药理学有效量的包含ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂的药用组合物同时或隔时分别给予温血动物(特别是人)而进行。
背景技术：
伴随着饮食的欧美化和人口的老龄化，动脉粥样硬化有不断增加的趋势。动脉粥样硬化是局部缺血性心脏病(心肌梗塞、不稳定心绞痛、缺血性猝死)、局部缺血性脑病(脑梗塞、大脑卒中等)、末梢循环不全等的主要病因。而导致动脉粥样硬化的危险因素除了高脂血症(特别是血胆固醇过多症)外，还有高血压、基于胰岛素抵抗性的糖代谢异常。这些危险因素多以综合征(X综合征)的形式发病，例如，高脂血症不仅是引发动脉硬化的病因，而且是引发黄瘤病的危险因素，在动脉硬化进行情况下，多出现黄瘤病，或发生心肌梗塞等血管并发症，有人认为它们互相为病因[Diabetes，第37卷，第1595页(1988年)]，人们寻求它们的有效预防方法和治疗方法。
迄今已公开了将曲格列酮、吡格列酮等胰岛素抵抗性降低剂与ACAT抑制剂联合用药，可有效治疗早老性痴呆(WO99/38498号公报)，但没有报道ACAT抑制剂与胰岛素抵抗性降低剂联合用药对抑制动脉硬化发展的效果、对在四肢关节部位发病的黄瘤病的发病抑制效果。
发明内容
本发明人对动脉硬化等治疗药物进行了深入研究，结果发现含有ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂的药用组合物，将所述两种制剂同时或隔时分别给药比单独给予各药剂具有更优良的抑制动脉硬化发展的效果和在四肢关节部位发病的黄瘤病的发病抑制效果，并且因为毒性小，可用作温血动物(特别是人)的动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，从而完成了本发明。
本发明涉及(1)将ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂同时或隔时分别给药的，以预防或治疗动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病的药用组合物。
上述药用组合物中，优选(2)其中ACAT抑制剂为FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐的药用组合物；(3)其中ACAT抑制剂为CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐的药用组合物；(4)其中ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐的药用组合物；
(5)其中胰岛素抵抗性降低剂为吡格列酮、罗格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐的药用组合物；(6)其中胰岛素抵抗性降低剂为吡格列酮、罗格列酮或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐的药用组合物；或者(7)其中胰岛素抵抗性降低剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐的药用组合物。
此外，有效成分ACAT抑制剂从(2)-(4)中选择，有效成分胰岛素抵抗性降低剂从(5)-(7)中选择，将这些制剂任意组合得到的药用组合物也是优选的，例如有下述组合物。
(8)一种药用组合物，其中作为有效成分的ACAT抑制剂为FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐，作为有效成分的胰岛素抵抗性降低剂为吡格列酮、罗格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐；(9)一种药用组合物，其中作为有效成分的ACAT抑制剂为CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐，作为有效成分的胰岛素抵抗性降低剂为吡格列酮、罗格列酮或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐；
(10)一种药用组合物，其中作为有效成分的ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐，作为有效成分的胰岛素抵抗性降低剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐。
作为本发明药用组合物的有效成分之一的“ACAT抑制剂”是抑制脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)的药物，其结果不仅使胆固醇降低，而且直接作用于血管壁的动脉硬化病变，抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成(胆固醇在细胞内的积聚)，原本作为动脉硬化的治疗药物或预防药物使用。这样的ACAT抑制剂有例如WO92/09561号公报记载的具有通式(I)的化合物[优选FR-129169，其化学名为N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺。]；日本特表平8-510256号公报(WO94/26702号公报或美国专利第5,491,172号公报)记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选CI-1011，其化学名为2，6-二异丙基苯基-N-[(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸酯，本发明的CI-1011也包括其药理学上可接受的盐。}；欧洲专利第421441号公报(美国专利第5,120,738号公报)记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选F-1394，其化学名为3-[(4R)-N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]环己烷-1-基酯，本发明的F-1349也包括其药理学上可接受的盐。}；日本特表2000-500771号公报(WO97/19918号公报或美国专利第5,990,173号公报)记载的化合物或其药理学上可接受的盐{优选F-12511，其化学名为(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基硫代-α-苯基-N-乙酰苯胺，本发明的F-12511也包括其药理学上可接受的盐。}；日本特开平10-195037号公报(欧洲专利第790240号公报或美国专利第5,849,732号公报)记载的具有通式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选T-2591，其化学名为1-(3-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲，本发明的T-2591也包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}；WO96/26948号公报记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选FCE-28654，其化学名为1-(2，6-二异丙基苯基)-3-[(4R，5R)-4，5-二甲基-2-(4-膦酰基苯基)-1，3-二氧戊环-2-基甲基]脲，本发明的FCE-28654也包括其药理学上可接受的盐(钠盐等)。}；WO98/54153号公报(欧洲专利第987254号公报)记载的具有通式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐{优选K-10085，其化学名为N-[2，4-双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺，本发明的K-10085也包括其药理学上可接受的盐。}；WO92/09572号公报(欧洲专利第559898号公报或美国专利第5,475,130号公报)记载的具有通式(I)的化合物{优选HL-004，其化学名为N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷基硫代乙酰胺。}；日本特开平7-82232号公报(欧洲专利第718281号公报)记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选NTE-122，其化学名为反-1，4-双[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基甲基]环己烷，本发明的NTE-122也包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}日本特表平10-510512号公报(WO96/10599号公报)记载的化合物或其药理学上可接受的盐{优选FR-186054，其化学名为1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，6-双(甲硫基)4-甲基吡啶-3-基]脲，本发明的FR-186054也包括其药理学上可接受的盐。}；WO96/09287号公报(欧洲专利第0782986号公报或美国专利第5,990,150号公报)所记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐[优选N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本发明也包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。]；WO97/12860号公报(欧洲专利第0866059号公报或美国专利第6,063,806号公报)所记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐[优选N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本发明也包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐、硫酸盐等)，优选N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·半硫酸盐。
这样的ACAT抑制剂优选FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，更优选CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，最优选N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
下面给出优选的ACAT抑制剂的平面化学结构式。
N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺作为本发明药用组合物中有效成分之一的“胰岛素抵抗性降低剂”是一种改善胰岛素抵抗性的药物，一直作为糖尿病药物使用，其作用机理是通过增强负责胰岛素受体信号转导的酪氨酸激酶的活性，提高胰岛素作用的敏感性，弥补胰岛素的不足。这样的胰岛素抵抗性降低剂有例如日本特开昭61-267580号公报(欧洲专利第193,256号公报或美国专利第4,687,777号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选吡格列酮，其化学名为5-[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮，本发明的吡格列酮还包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}；日本特表平9-512249号公报(WO95/21608号公报或美国专利第5,002,953号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选罗格列酮，其化学名为5-[4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮，本发明的罗格列酮还包括其药理学上可接受的盐(马来酸盐等)。}；WO 00/8002号公报中记载的具有通式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐{优选GI-262570，其化学名为2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基]丙酸，本发明的GI-262570还包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}；WO 95/18125号公报(欧洲专利公开第684,242号公报或美国专利第5,728,720号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选JTT-501，其化学名为4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苄基-3，5-异噁唑烷二酮，本发明的JTT-501还包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}；WO 99/62872号公报(欧洲专利公开第1,084,103号公报或美国专利第6,258,850号公报)中记载的具有通式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐{优选AZ-242，其化学名为2-乙氧基-3-[4-[2-(4-甲基磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基]丙酸，本发明的AZ-242还包括其药理学上可接受的盐(钠盐等)。}；日本特开平6-247945号公报(欧洲专利公开第604,983号公报或美国专利第5,594,016号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选MCC-555，其化学名为5-[6-(2-氟代苄氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，本发明的MCC-555还包括其药理学上可接受的盐。}；WO 94/25448号公报(欧洲专利第696,585号公报或美国专利第5,643,931号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选YM-440，其化学名为(Z)-1，4-二[4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基]-2-丁烯，本发明的YM-440还包括其药理学上可接受的盐。}；日本特开平10-87641号公报(美国专利第5,948,803号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选KRP-297，其化学名为5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺，本发明的KRP-297还包括其药理学上可接受的盐。}；日本特开昭64-56675号公报(欧洲专利第283035号公报或美国专利第4,897,393号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选T-174，其化学名为5-[2-(2-萘基甲基)-5-苯并噁唑基甲基]-2，4-噻唑烷二酮，本发明的T-174还包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}；日本特开平9-100280号公报(欧洲专利公开第787725号公报或美国专利第5,693,651号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选NC-2100，其化学名为5-(7-苄氧基-3-喹啉基甲基)-2，4-噻唑烷二酮，本发明的NC-2100还包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}；WO99/19313号公报(美国专利6,054,453号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选NN-622，其化学名为(S)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸，本发明的NN-622还包括其药理学上可接受的盐(钠盐等)。}；WO01/21602号公报中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选BMS-298585，其化学名为N-(4-甲氧基苯氧基羰基)-N-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]甘氨酸，本发明的BMS-298585还包括其药理学上可接受的盐(钠盐等)。}；日本特开平9-295970号公报(美国专利第5,886,014号公报)中记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基]噻唑烷-2，4-二酮，还包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}等各种噁唑化合物、噁二唑烷化合物、噻唑烷化合物或吩噁嗪化合物，优选吡格列酮、罗格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，更优选吡格列酮、罗格列酮和5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，最优选5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
下面给出优选的胰岛素抵抗性降低剂的平面化学结构式。
5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮上文中，“药理学上可接受的盐”是指作为有效成分的ACAT抑制剂和/或胰岛素抵抗性降低剂在具有氨基之类碱性基团的情况下，通过与酸反应，或者在具有羧基之类酸性基团的情况下，通过与碱反应，可以形成盐。
基于碱性基团的盐例如有氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。优选盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或马来酸盐。
另一方面，基于酸性基团的盐例如有钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。更优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铝盐。
上文中，“溶剂合物”是指有效成分ACAT抑制剂和/或胰岛素抵抗性降低剂中加成了在制备、纯化等时使用的溶剂，例如水、醇等后形成的物质，只要对ACAT抑制剂和/或胰岛素抵抗性降低剂没有不良影响，则对其没有特别限制。上述“溶剂合物”还包括ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂放置于大气中，通过吸收水分、附着吸附水而形成的水合物。溶剂合物优选为水合物。
作为本发明药用组合物有效成分的ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂，当其分子内存在不对称碳原子时，具有各种异构体。对于本发明的化合物，这些异构体和这些异构体的混合物全部都用单一的式表示。因此，本发明也包括所有这些异构体和这些异构体的任何比例的混合物。
本发明的包含ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂的药用组合物是用于将ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂同时或者隔时分别给药的药用组合物。
根据本发明，通过将ACAT抑制剂与胰岛素抵抗性降低剂联合用药，与各单剂相比具有优异的效果。而且并非一定要ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂同时存在于体内才产生这样的效果。即，ACAT抑制剂与胰岛素抵抗性降低剂即使不同时具有一定程度以上的血药浓度，也能显示出效果。临床上将ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂同时给药比较方便，因此可将ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂以混合制剂形式给药。当制剂技术方面不优选将两种制剂同时进行物理混合时，可将各单剂同时给药。因为ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂即使不同时给药也显示出优良的效果，所以可将各单剂以适当时间相隔先后给药。
也就是说，本发明中的同时给药，只要是能在大致同一时间给药的给药方式即可，对其没有特别限定，优选作为单一的组合物给药。
本发明中，隔时分别给药是指只要是能在不同时间分别给药的给药方式即可，对其没有特别限定，例如最初给予ACAT抑制剂，然后在规定的时间后给予胰岛素抵抗性降低剂，或者最初给予胰岛素抵抗性降低剂，然后在规定的时间后给予ACAT抑制剂。本发明中，ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂能产生优良效果所允许的最大限度的这两类制剂之间的给药间隔，可通过临床或动物实验确定。
作为本发明药物中有效成分的ACAT抑制剂可以按照例如WO92/09561号公报、日本特表平8-510256号公报(WO 94/26702号公报、美国专利第5,491,172号公报)、欧洲专利公开第421441号公报(美国专利第5,120,738号公报)、日本特表2000-50771号公报(WO 97/19918号公报、美国专利第5,990,173号公报)、日本特开平10-195037号公报(欧洲专利第790240号公报、美国专利第5,849,732号公报)、WO96/26948号公报、WO 98/54153号公报(欧洲专利第987254号公报)、WO 92/09572号公报(欧洲专利第559898号公报、美国专利第5,475,130号公报)、日本特开平7-82232号公报(欧洲专利第718281号公报)、日本特表平10-510512号公报(WO 96/10559号公报)、WO96/09287号公报(欧洲专利第0782986号公报、美国专利第5,990,150号公报)、WO 97/12860号公报(欧洲专利第0866059号公报、美国专利第6,063,806号公报)中所记载的方法容易地制备。
作为本发明药物中有效成分的胰岛素抵抗性降低剂可以按照例如日本特开昭61-267580(欧洲专利第193,256号公报、美国专利第4,687,777号公报)、日本特表平9-512249号公报(WO 95/21608号公报、美国专利第5,002,953号公报)、WO 00/8002号公报、WO 95/18125号公报(欧洲专利第684,242号公报、美国专利第5,728,720号公报)、WO 99/62872号公报(欧洲专利第1,084,103号公报、美国专利第6,258,850号公报)、日本特开平6-247945号公报(欧洲专利公开第604,983号公报、美国专利第5,594,016号公报)、WO 94/25448号公报(欧洲专利第696,585号公报、美国专利第5,643,931号公报)、日本特开平10-87641号公报(美国专利第5,948,803号公报)、日本特开昭64-56675号公报(欧洲专利第283035号公报、美国专利第4,897,393号公报)、日本特开平9-100280号公报(欧洲专利第787725号公报、美国专利第5,693,651号公报)、WO 99/19313号公报(美国专利第6,054,453号公报)、WO 01/21602号公报和日本特开平9-295970号公报(美国专利第5,886,014号公报)中所记载的方法容易地制备。
实施发明的最佳方式下面，给出实施例和制剂例，对本发明作更为详细的说明，但本发明的范围并不限于此。
实施例1主动脉病变面积的测定将12周龄雄性载脂蛋白E缺损小鼠分成如下四组(每组10只)对照组；给予5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮·盐酸盐(0.0001％重量混合饲料。以下简称为化合物B)的组；给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·半硫酸盐(0.03％重量混合饲料。以下简称为化合物A)的组；联合给予化合物B(0.0001％重量混合饲料)/化合物A(0.03％重量混合饲料)的组。将药物与饲料混合给予12周。在第12周解剖动物，求出主动脉瓣部位的动脉硬化病变面积和巨噬细胞(抗MOMA-2染色阳性部位)面积率。
(1)动脉硬化病变面积在主动脉瓣部位进行弹性膜masson染色，测定动脉硬化病变面积。
动脉硬化病变面积越小，抗动脉硬化作用越强，越具有抑制动脉硬化发展的作用。
(2)巨噬细胞面积率在主动脉瓣部位进行抗MOMA-2染色，测定巨噬细胞面积(抗MOMA-2染色阳性部位面积)，算出相对于动脉硬化病变部面积的面积率。
因为巨噬细胞是使病变(斑块)变得不稳定的因素，所以巨噬细胞的减少与斑块的稳定有关，认为其参与了抗动脉硬化作用。因此，巨噬细胞面积率越小，则对斑块的稳定作用以及抗动脉硬化作用越强，越具有抑制动脉硬化发展的效果。
(1)和(2)的结果如表1所示。表1中的实测值用平均值±标准误差表示。
表1
*)通过Dunnett氏多重比较检验得到的相对于对照组的显著性差异为p≤0.05。
**)通过Dunnett氏多重比较检验得到的相对于对照组的显著性差异为p≤0.01。
制剂例1片剂化合物B 50.0mg化合物A 10.0mg乳糖113.0mg玉米淀粉25.0mg硬脂酸镁2.0mg200mg将上述配方的粉末混合，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。
在上述配方中，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·半硫酸盐，化合物B表示5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮·盐酸盐。
产业实用性本发明的含有ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂的药用组合物，具有优异的抑制动脉硬化发展的效果和抑制在四肢关节部位发病的黄瘤病发病的效果，并且因为毒性小，可用作温血动物(特别是人)的动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。
作为本发明药周组合物中有效成分的ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂，可以如上所述制成分别各自单独的单位剂型，或者混合成物理上的一个单位剂型的形式。
当将本发明的药用组合物作为上述疾病的预防药物或治疗药物使用时，可以将作为本发明药用组合物中有效成分的ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂以其各自本身给药，或者与适当的药理学上接受的赋形剂、稀释剂等混合，制成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者制成注射剂或栓剂等经肠胃外给药。
这些制剂可用赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐之类的无机类赋形剂。)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；胶体二氧化硅；V字胶、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学改性的淀粉·纤维素类。)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸。)、矫味矫臭剂(例如通常所用的甜味剂、酸味剂、香料等。)、稀释剂等添加剂，通过普遍已知的方法进行制造。
作为本发明药用组合物中有效成分的ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂的给药量及给药比率可随各药物的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化。
其给药量随症状、年龄等不同而不同，对于成人，经口给药时每次给药的下限为0.1mg(优选0.5mg)，上限为1000mg(优选500mg)，经胃肠外给药时，每次给药的下限为0.01mg(优选0.05mg)，上限为100mg(优选50mg)，一日1次至6次根据症状同时或隔时分别给药。
作为本发明药用组合物中有效成分的ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂的给药量的比率也可大幅变化，例如ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂的给药量比率以重量计可在1∶500至500∶1范围内。
权利要求
1.用于预防或治疗动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病的药用组合物，该组合物将ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性降低剂同时或隔时分别给药。
2.权利要求1的药用组合物，其中ACAT抑制剂为FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐。
3.权利要求1的药用组合物，其中ACAT抑制剂为CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐。
4.权利要求1的药用组合物，其中ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其中胰岛素抵抗性降低剂为吡格列酮、罗格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐。
6.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其中胰岛素抵抗性降低剂为吡格列酮、罗格列酮或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐。
7.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其中胰岛素抵抗性降低剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理学上可接受的盐。
8.用于预防或治疗动脉硬化的权利要求1-7中任一项的药用组合物。
9.用于预防或治疗由动脉硬化引起的疾病的权利要求1-7中任一项的药用组合物。
10.权利要求9的药用组合物，其中由动脉硬化引起的疾病为局部缺血性心脏病。
11.权利要求9的药用组合物，其中由动脉硬化引起的疾病为局部缺血性脑病。
12.权利要求9的药用组合物，其中由动脉硬化引起的疾病为末梢循环不全。
全文摘要
本发明提供用于预防或治疗动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病的药用组合物，该组合物包含ACAT抑制剂和胰岛素抵抗性改善剂。
文档编号A61K31/421GK1655822SQ0381256
公开日2005年8月17日 申请日期2003年4月3日 优先权日2002年4月5日
发明者稻叶寿守, 藤原俊彦 申请人:三共株式会社