颗粒的稳定的制作方法

专利名称：颗粒的稳定的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过加入合成的聚合物和抗氧化剂或还原剂稳定含有活性化合物例如酶的颗粒。本发明还涉及所述颗粒的生产及其用途。
背景技术：
将活性化合物掺入到干燥固体粒子或者颗粒中并由此防止活性物质失活和/或防止外界环境与活性物质接触是本领域已知的。将稳定剂掺入含活性成分的颗粒以保护化合物免受环境中侵蚀性物质导致的失活也是本领域已知的。
涉及稳定干燥颗粒中活性化合物的已知现有文献包括US 5,858,952，其公开了含有酶和一种或多种选自还原剂和抗氧化剂的稳定剂的含酶粒化产品。
US 5,972,669公开了改进干燥酶制剂的加工和保存稳定性的方法。为此，将无机盐例如MgSO4溶解于含酶溶液，其随后被使用例如喷雾干燥法干燥。
WO 91/17235公开了含有酶和酶保护剂的颗粒。
发明概述有几个原因需要将活性化合物配制进颗粒中，如制备酶颗粒，这些原因包括在活性化合物临用那一刻前将活性物质与周围潜在不利环境分隔开。
特别对于含酶颗粒，去污剂中不利的漂白组分可产生稳定问题。周围环境中的高湿度是对含酶颗粒造成稳定性问题的另一个参数。
得到含有活性化合物如酶并且在高湿度、低湿度以及与和不与不利成分组合时都稳定的颗粒是不容易的。
我们在改进酶颗粒的研究中令人惊奇地发现合成的聚合物例如PVP和抗氧化剂或还原剂例如硫代硫酸钠的组合提供了在所有上面提到的不利环境中活性化合物的稳定，当它们以特定量在基质中混合时导致颗粒中活性化合物的稳定性显著提高。
本发明的一个目的是在活性化合物的稳定性方面改善这些活性化合物的固体制剂。在我们对这些改善的制剂的研究中，我们也已经发现通过将多糖例如淀粉加入到上面提到的含有被稳定的活性化合物的基质，可进一步提高颗粒的稳定性。
从而，本发明一方面提供了含有核心基质和一层或多层包衣的颗粒，其中核心基质含有1.活性化合物；2.合成聚合物，其中加入的聚合物量按重量计为核心基质的0.1到10％；3.一种或多种选自抗氧化剂和还原剂的组分，其中抗氧化剂和还原剂的量按重量计为核心基质的0.2到5％。
核心基质可以还含有多糖，其中多糖的量按重量计高于基质的2％。
本发明还提供制备颗粒和含有颗粒的组合物的方法。
发明详述颗粒中所含的活性化合物的稳定性在保存时受到周围环境的影响，化学或物理因素降低其稳定性。在去污剂制剂中，一些配制去污剂的试剂如漂白剂破坏活性成分如酶的活性。
湿度也是关于含有活性化合物的颗粒如酶颗粒的稳定性的一个重要因素；特别地，高湿度负面影响稳定性。
迄今，还没有报导这样的含有活性化合物的颗粒，其中活性化合物在高湿度和低湿度以及在包括和不包括不利化合物如漂白剂的环境中都稳定。
我们已经令人惊奇地发现含有特定量的活性化合物、合成聚合物和抗氧化剂或还原剂的核心基质显著提高活性化合物的稳定性，在高湿度和低湿度以及有和没有不利化合物如漂白剂的环境中都提高稳定性。
发现合成聚合物如PVP提高含有活性化合物的颗粒例如酶颗粒的稳定性，特别是在高湿度和无不利环境例如非漂白环境中。发现还原剂或抗氧化剂如硫代硫酸钠提高含有活性化合物的颗粒例如含酶颗粒的稳定性，特别是存在不利化合物如漂白剂和低湿度环境时。
因此，通过在基质中将活性化合物与合成聚合物如PVP和还原剂或抗氧化剂如硫代硫酸钠混合，可以制备其中甚至在某些极其不利的环境中，活性化合物的稳定性也显著提高的活性化合物。通过颗粒成分的这种组合，在不同环境下可稳定本发明颗粒中的活性化合物的范围明显扩大了。
我们还发现多糖提高不利/非不利和低湿度/高湿度环境的所有组合中活性化合物的稳定性。
还发现通过将MgSO4加入上面提到的核心基质中，其进一步提高活性化合物的稳定性。
我们发现本发明颗粒的进一步改进是用盐层包衣颗粒，认为即使盐层非常薄，其也延长核心基质中抗氧化剂或还原剂的寿命。
本发明的颗粒含有酶核心基质，一层或多层包衣，其中这些包衣任选地可以是盐包衣或者保护性包衣。
定义术语“％RH”在全文中使用，并且在本发明的上下文中该术语将被理解为空气的相对湿度。100％RH是固定温度下被水分饱和的空气，从而％RH反应了空气的水分饱和百分数。
高湿度指湿度高于65％。
低湿度指湿度低于65％。
术语“基质”理解为含有活性化合物的混合物。“核心基质”或者构成颗粒的全部均匀核心或者构成应用于预形成的惰性核心的混合物。
核心本发明的核心基质含有a.活性化合物；b.合成聚合物，其中加入的聚合物的量按重量计为核心基质的0.1到10％；c.选自抗氧化剂和还原剂的一种或多种组分，其中抗氧化剂和还原剂的量按重量计为核心基质的0.2到5％。
在本发明的一个特定的实施方案中，基质还含有多糖，其中多糖的量按重量计为基质的2％以上。
活性化合物本发明的活性化合物可以是任何活性组分或者活性组分的混合物，其得益于从围绕颗粒的环境中分离出来。术语“活性的”旨在包括所有化合物，当应用本发明的颗粒于某个过程时这些化合物从颗粒中释放出来起到改善该过程的目的。适宜的活性化合物为那些被本发明的组合物中其他组分失活和/或使那些组分失活的化合物。活性化合物可以作为分散于核心基质中的分散固体颗粒存在。
活性化合物可以是无机的或有机的。具体地，活性化合物是通常对周围环境非常敏感的生物活性化合物，如从微生物得到的化合物。更具体地，活性化合物为肽或多肽或蛋白质。最具体地，活性化合物为蛋白质如酶。
本发明上下文中的酶可以是任何酶或者不同酶的组合。因此，当谈及“酶”时这通常被理解为包括一种或多种酶的组合。
应该理解术语“酶”包括酶变体(例如通过重组技术产生)。这些酶变体的实例在例如EP 251,446(Genencor)、WO 91/00345(Novo Nordisk)、EP 525,610(Solvay)和WO 94/02618(Gist-Brocades NV)中公开。
应用于本说明书及权利要求书中的酶分类的依据是国际生物化学和分子生物学协会命名委员会的建议(1992)，Academic Press，Inc.，1992(Recommendation(1992)of the Nomenclture committee of theInternational Union of Biochemistry and Molecular Biology)。
因此，适于结合在本发明颗粒中的酶的类型包括氧化还原酶(EC1.-.-.-)，转移酶(EC 2.-.-.-)，水解酶(EC 3.-.-.-)，裂解酶(EC 4.-.-.-)，异构酶(EC 5.-.-.-)和连接酶(EC 6.-.-.-)。
在本发明上下文中，优选的氧化还原酶是过氧化物酶(EC.1.11.1)，漆酶(EC 1.10.3.2)和葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)]。商品化氧化还原酶(EC 1.-.-.-)的实例有GluzymeTM(来自Novozymes A/S的酶)。其它的氧化还原酶可从其它经销商处获得。优选的转移酶是属于下列任一个亚类的转移酶a)转移单碳基团的转移酶(EC 2.1)；b)转移醛或酮残基的转移酶(EC 2.2)；酰基转移酶(EC 2.3)；c)糖基转移酶(EC 2.4)；d)转移除甲基基团外的烷基或芳基基团的转移酶(EC 2.5)；以及e)转移含氮基团的转移酶(EC 2.6)。
可用于本发明中的转移酶的一个最优选的类型是转谷氨酰胺酶(蛋白质-谷氨酰胺γ-谷氨酰转移酶；EC 2.3.2.13)。
适宜的转谷氨酰胺酶的其它实例参见WO 96/06931(Novo NordiskA/S)的说明。
在本发明上下文中水解酶尤其可以是羧酸酯水解酶(EC 3.1.1.-)如脂肪酶(EC 3.1.1.3)；植酸酶(EC 3.1.3.-)，如3-植酸酶(EC 3.1.3.8)和6-植酸酶(EC 3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，其属于此处所称的″糖酶″)，如α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，也称为蛋白酶)；及其它羰基水解酶。
在本发明中，术语“糖酶”不仅用于指能够断裂具有尤其是5和6元环结构的糖链(如，淀粉或纤维素)的酶(即糖苷酶，EC 3.2)，而且还指能够使碳水化合物异构化的酶，例如将6元环结构如D-葡萄糖异构化为5元环结构如D-果糖。
适当的糖酶包括下列各项(括号中是EC编号)α-淀粉酶(EC3.2.1.1)，β-淀粉酶(EC 3.2.1.2)，葡聚糖1，4-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.3)，内切-1，4-β-葡聚糖酶(纤维素酶，EC 3.2.1.4)，内切-1，3(4)-β-葡聚糖酶(EC3.2.1.6)，内切-1，4-β-木聚糖酶(EC 3.2.1.8)，葡聚糖酶(EC 3.2.1.11)，几丁质酶(EC 3.2.1.14)，聚半乳糖醛酸酶(EC 3.2.1.15)，溶菌酶(EC 3.2.1.17)，β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.21)，α-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.22)，β-半乳糖苷酶(EC3.2.1.23)，淀粉-1，6-葡糖苷酶(EC 3.2.1.33)，木聚糖1，4-β-木糖苷酶(EC3.2.1.37)，葡聚糖内切-1，3-β-D-葡糖苷酶(EC 3.2.1.39)，α-糊精内切-1，6-α-葡糖苷酶(EC3.2.1.41)，蔗糖α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.48)，葡聚糖内切-1，3-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.59)，葡聚糖1，4-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.74)，葡聚糖内切-1，6-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.75)，阿拉伯聚糖内切-1，5-α-L-阿拉伯糖苷酶(EC 3.2.1.99)，乳糖酶(EC 3.2.1.108)，脱乙酰壳多糖酶(EC 3.2.1.132)和木糖异构酶(EC 5.3.1.5)。
商品化的蛋白酶(肽酶)的实例包括KannaseTM，EverlaseTM，EsperaseTMAlcalaseTM，NeutraseTM，DurazymTM，SavinaseTM，PyraseTM，Pancreatic Trypsin Novo(PTN)，Bio-FeedTMPro和Clear-LensTMPro(皆来自Novo zymes A/S，Bagsvaerd，丹麦)。
其它商品化的蛋白酶包括MaxataseTM，MaxacalTM，MaxapemTM，OpticleanTM和PurafectTM(来自Genencor International Inc.或Gist-Brocades)。
商品化的脂肪酶的实例包括LipoprimeTM，LipolaseTM，LipolaseTMUltra，LipozymeTM，PalataseTM，NovozymTM435和LecitaseTM(皆来自Novozymes A/S)。
其它商品化的脂肪酶包括LumafastTM(Genencor International Inc.的门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)脂肪酶)；LipomaxTM(GistBrocades/Genencor Int.Inc的类产碱假单胞菌(Ps.pseudoalcligenes)脂肪酶；以及Solvay Enzymes的芽孢杆菌属(Bacillus)脂肪酶。其它脂肪酶可以从其它经销商处获得。
商品化的糖酶的实例包括Alpha-GalTM，Bio-FeedTMAlpha，Bio-FeedTMBeta，Bio-FeedTMPlus，Bio-FeedTMPlus，NovozymeTM188，CelluclastTM，CellusoftTM，CeremylTM，CitrozymTM，DenimaxTM，DezymeTM，DextrozymeTM，FinizymTM，FungamylTM，GamanaseTM，GlucanexTM，LactozymTM，MaltogenaseTM，PentopanTM，PectinexTM，PromozymeTM，PulpzymeTM，NovamylTM，TermamylTM，AmgTM(淀粉葡糖苷酶Novo)，MaltogenaseTM，SweetzymeTM和AquazymTM(皆来自Novozymes A/S)。其它糖酶可来自其它经销商。
合成聚合物合成聚合物是指其主链已通过合成而聚合的聚合物。
本发明的合适合成聚合物特别包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚磺酸酯，聚羧酸酯，及其共聚物，尤其是水溶性的聚合物或共聚物。
在本发明的一个特定实施方案中，合成聚合物为乙烯聚合物。
在本发明的一个优选实施方案中，合成聚合物为PVP或其共聚物，例如PVP/乙酸乙烯酯共聚物。
当使用聚乙烯吡咯烷酮时，我们优选使用分子量为1,000g/mol到1,500,000g/mol的聚合物。为了良好的稳定性，我们优选分子量低于1,000,000g/mol，例如低于800,000g/mol，特别是低于200,000g/mol，最优选低于100,000g/mol。我们通常优选使用高于5,000g/mol，特别是高于10,000g/mol，最尤其是高于20,000g/mol，例如高于25,000g/mol的分子量。
在本发明的基质中使用的合成聚合物的量按重量计尤其是0.1到10％，更尤其是0.2到5％，甚至更尤其是0.5到3％，最尤其是1到2.5％。
一些合成聚合物有吸湿性质，当它们在基质中使用的量太大时将对颗粒的稳定性产生负面影响，如果大量合成聚合物被加入，那么加工条件将受到负面影响，因为粘性将非常高。如果合成聚合物的量太小，那么就看不见稳定效果。此外，与其他粒化材料相比，合成聚合物较贵，因此希望保持其用量尽可能低。考虑到这些论据，加入基质的合成聚合物的量是达到最佳稳定的平衡。
抗氧化剂和还原剂本发明的适宜抗氧化剂和还原剂的实例为碱金属和碱土金属盐、亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐、硫代硫酸盐、异抗坏血酸盐、柠檬酸盐、异丙基柠檬酸盐和抗坏血酸盐或相应的酸、硅酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和亚硝酸盐，其他适宜的材料为甲硫氨酸、甘氨酸、丙基没食子酸、叔丁基氢醌、生育酚、硫代二丙酸、丁化羟基甲苯(BHT)、丁化羟基苯甲醚(BHA)或单宁酸。硫代硫酸盐，例如硫代硫酸钠尤其适宜。本发明基质中使用的抗氧化剂或还原剂的量按基质重量计尤其是0.2到5％，更尤其是0.5到4％，甚至更尤其是1到3％，最尤其是1到2％。
按核心基质重量计低于0.2％时看不到显著的稳定效果，而加入高于5％的抗氧化剂或还原剂时稳定效果可受到几种因素的负面影响；一些抗氧化剂和/或还原剂具有吸水性质，这在高湿度环境中造成负面影响。此外，一些盐具有难闻的气味，当以太高的量使用时该气味将对终产物产生负面影响。甚至当制造颗粒时，核心基质的制备可包括将合成聚合物与抗氧化剂和/或还原剂一起与液体，例如酶浓缩液混合，以得到溶解形式的两种化合物而在核心基质中得到更均匀的混合物。在一些情况下，看到如果抗氧化剂或还原剂的量太高时，合成聚合物沉淀。
如果抗氧化剂或还原剂被加到例如含有酶的液体，那么制备时抗氧化剂或还原剂的溶解度可以是另一个限制因素。
多糖本发明的多糖可以是未经修饰的天然存在多糖或者是经修饰的天然存在多糖。
适宜的多糖包括纤维素、果胶、糊精和淀粉。淀粉可溶于或不溶于水。
在本发明的一个特定实施方案中，多糖为淀粉。在本发明的一个特定实施方案中，多糖为不溶性淀粉。
来自各种广泛植物来源的天然存在淀粉在本发明背景中是适宜的(或者作为淀粉本身，或者作为改性淀粉的起点)，相关淀粉包括来自稻、玉米、小麦、土豆、燕麦、木薯、西米椰子、丝兰、大麦、甘薯、高梁、薯蓣、黑麦、粟、荞麦、竹芋、芋头、芋类的淀粉，并且可以是面粉的形式。
在本发明背景中木薯淀粉是最优选的淀粉之一；就此而论可提及的是木薯和木薯淀粉(Cassava starch)有多种同义词，包括tapioca、manioc、mandioca和manihot。
在本发明上下文中使用的术语″改性淀粉″指天然淀粉经过至少部分化学修饰、酶修饰和/或物理或物理化学修饰中的某些修饰，且通常显示出相对于“母体”淀粉而言具有变化特性的淀粉。
本发明基质中使用的多糖的量按重量计尤其为基质的2％以上，更尤其按重量计2到75％，甚至更尤其按重量计2到50％，甚至更尤其按重量计5到30％，最尤其按重量计10到20％。
太大量的多糖可导致多孔颗粒，其对颗粒的刚性产生负面影响从而对粉尘特性产生负影响。
本发明的基质中使用的淀粉量按重量计为基质的尤其高于2％，更尤其按重量计高于5％。
本发明的基质中使用的淀粉量尤其按重量计为基质的2到30％，更尤其按重量计高于2到20％，最尤其按重量计5到15％。
我们已经发现作为将合成聚合物或多糖加入基质的备选方案或者作为补充，具有类似稳定作用的其他有希望的候选者为非活性蛋白如酪蛋白、白蛋白和明胶以及来自土豆、稻、玉米、玉米浆、小麦、大豆的蛋白源。
将多糖和/或蛋白质加入基质的形式可以是酶发酵液和/或酶回收污泥，但是除多糖和/或蛋白之外还可以加入酶发酵液和/或酶回收污泥。酶发酵液和酶回收污泥通常分别是来自酶发酵步骤和酶回收步骤后的残渣。在本发明的一个特定实施方案中，核心基质含有非活性蛋白，其可以酶发酵液和/或酶回收污泥的形式加入。
在本发明的一个优选的实施方案中，核心基质含有a.活性化合物；b.合成聚合物，其中加入的聚合物的量按重量计为基质的0.1到10％；c.一种或多种抗氧化剂和/或还原剂，其中抗氧化剂和/或还原剂的量按重量计为基质的0.2到5％。
d.多糖，其中多糖的量按重量计为基质的2％以上。
在本发明的一个特定实施方案中，合成聚合物为PVP，抗氧化剂为硫代硫酸钠并且多糖为淀粉。
我们还发现通过将可溶无机盐加入本发明的基质中，含有活性化合物的基质变得更加稳定。
无机盐基质可以还含有可溶无机盐，其中所述无机盐含有选自锌、镁和钙的二价阳离子，尤其是硫酸镁和硫酸锌。优选二价阳离子是因为它们提供了最佳保存和加工稳定性。硫酸盐为优选的阴离子是因为其提供了最佳干燥产率。在本发明的一个特定实施方案中，盐为硫酸镁。
也可以使用在“包衣”(下面)部分提到的盐。
在本发明的基质中使用的盐量尤其按重量计为1到70％，更尤其按重量计2到30％，最尤其按重量计2到10％。
辅助基质组分基质还可以含有作为辅助基质组分的已知常规核心材料，如结合剂、溶剂、填充剂等。这些材料在WO 89/08694、WO 89/08695、EP 270608 B1和/或WO 00/01793中描述。常规包衣材料的其他实例可在US 4,106,991、EP 170360、EP 304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO97/39116、WO 92/12645A、WO 87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US 4,689,297、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE4322229 A、DD 263790、JP 61162185 A和/或JP 58179492找到。使用的其他酶稳定剂可以是硼酸和四硼酸钠。
在本发明的一个特定实施方案中，根据WO 01/25412的概念使用本发明的核心基质，此处将WO 01/25412并入作为参考。
核心基质可任选地被包衣到预制核上。
预制核预制核也被称作载体核，空白对照核(无活性化合物的核)或者种子是惰性颗粒，含有活性化合物的混合物可以在这些惰性颗粒上形成层。预制核可含有无机盐、糖、糖醇、小的有机分子如有机酸或盐、矿物质如粘土或硅酸盐或者它们的两种或两种以上的组合物。
在本发明的一个特定实施方案中，可以通过将含有活性化合物的混合物应用于预制核上制备核。
包衣颗粒可含有一层或多层包衣。包衣厚度可以为1μ到1500μ。在一个特定实施方案中，包衣的厚度为大于30μ，在更特定的实施方案中，包衣的厚度大于50μ，在最特定的实施方案中，包衣厚度大于75μ。在一个特定实施方案中，包衣厚度小于1000μ，在更特定的实施方案中，包衣的厚度小于500μ，在更特定的实施方案中，包衣厚度小于250μ，在最特定的实施方案中，包衣厚度小于150μ。
我们已经令人惊奇地发现甚至通过应用薄盐包衣，颗粒的稳定性也增加了，通过应用盐包衣，抗氧化剂的寿命延长了。在一个特定的实施方案中，颗粒含有薄的盐包衣。
盐包衣厚度为2到5μ的盐包衣显示出稳定性的显著提高。在本发明的一个特定实施方案中，盐包衣按重量计为基质和盐包衣的2到30％。在更特定的实施方案中，盐的量按重量计为基质和盐包衣的3到10％。
盐包衣可以为了非稳定性的其他原因如保护和完整性而是厚包衣。
在本发明的一个特定实施方案中，盐包衣的厚度为1μ到1000μ。在本发明的更特定实施方案中，盐包衣的厚度为2μ到100μ。在本发明的甚至更特定的实施方案中，盐包衣厚3μ到20μ。
在一个特定实施方案中，盐包衣厚度小于500μ。在一个更特定的实施方案中，盐包衣厚度小于250μ。在本发明的甚至更特定的实施方案中，盐包衣厚度小于100μ。在本发明的甚至更特定的实施方案中，盐包衣厚度小于80μ。在本发明的更特定的实施方案中，盐包衣厚度小于50μ。在最特定的实施方案中，盐包衣厚度小于30μ。
盐包衣含有一种或多种盐。盐可以是一种无机盐，如硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐或简单的有机酸盐(少于10个碳，如6个或更少的碳原子)如柠檬酸盐、丙二酸盐或醋酸盐。在这些盐中的阳离子的例子有碱金属或碱土金属离子，也可以是铵离子或第一过渡系列的金属离子，如钠、钾、镁、钙、锌或铝。阴离子的例子包括氯、溴、碘、硫酸根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、磷酸根、一元磷酸根、二元磷酸根、次磷酸根、二氢焦磷酸根、四硼酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、偏硅酸根、柠檬酸根、苹果酸根、马来酸根、丙二酸根、琥珀酸根、乳酸根、甲酸根、醋酸根、丁酸根、丙酸根、安息香酸根、酒石酸根、抗坏血酸根或葡糖酸根。特别地，碱金属或碱土金属硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐或简单有机酸盐如柠檬酸盐、丙二酸盐或醋酸盐可被使用。特定的例子包括NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、(NH4)H2PO4、K2HPO4、KH2PO4、Na2SO4、K2SO4、KHSO4、ZnSO4、MgSO4、CuSO4、Mg(NO3)2、(NH4)2SO4、硼酸钠、醋酸镁和柠檬酸钠。
盐可以是水合盐，即具有结晶束缚水的结晶盐水合物，如在WO99/32595中所描述的。水合盐的例子包括七水合硫酸镁(MgSO4(7H2O))、七水合硫酸锌(ZnSO4(7H2O))、五水合硫酸铜(CuSO4(5H2O))、七水合磷酸氢二钠(Na2HPO4(7H2O))、六水合硝酸镁(Mg(NO3)2(6H2O))、十水合硼酸钠、二水合柠檬酸钠和四水合醋酸镁。
额外的包衣含有基质和任选的盐包衣的颗粒还可以被一层或多层包衣层包衣以进一步提供颗粒的改进性质。可使用本领域中公知的常规包衣和方法，如在WO 89/08694、WO 89/08695，270 608 B1和/或WO 00/01793中描述的包衣。常规包衣材料的其他实例可在US 4,106,991、EP 170360、EP 304332、EP304331、EP458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645A、WO 89/08695、WO 89/08694、WO 87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US 4,689,297、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE4322229 A、DD 263790、JP 61162185 A和/或JP58179492中找到。
包衣可含有选自结合剂、纤维、盐、水可溶矿物质、色素、染料、酶稳定剂或其组合以及在上面的“核心”部分中提到的粒化材料的材料。
不利化合物在本发明中，不利化合物为发现降低活性化合物的活性的化合物。不利化合物的实例可以是但不限于漂白剂、碱性组分、阴离子表面活性剂、金属螯合剂(例如增效助剂)。
颗粒的制备本发明还包括制备颗粒的方法，其包括步骤a.制备核心基质，其中含有活性化合物、其量按重量计为核心基质的0.1到10％的合成聚合物和其量按重量计为核心基质的0.2到5％的选自抗氧化剂和还原剂的组分；b.将一层或多层包衣应用于所述核心基质上。
可通过酶粒化领域中技术人员公知的方法制备颗粒，这些方法包括混合器粒化、流化床包衣、圆盘造粒装置、盘鼓包衣、喷雾干燥、挤压、流化床喷雾干燥、高剪切凝结、球化作用或这些技术的组合。
核心基质的制备制备核心基质颗粒的方法包括公知的酶颗粒制备技术，例如喷雾干燥、流化床、流化床喷雾干燥、混合器粒化、盘鼓工艺和挤压。其他相关核心颗粒为层化产品、吸附性产品、成丸产品、成颗粒产品。核心可任选在粒化后被干燥。
下面的酶颗粒制备技术可用于颗粒的制备-喷雾干燥的产品，其中在喷雾干燥塔中将液体含酶溶液进行雾化形成小液滴，小液滴在沿干燥塔下落的途中干燥形成含酶微粒物质。这种方法可以生产非常小的微粒(Michael S.Showell(编者)；粉末状去污剂；表面活性剂科学杂志(Surfactant Science Series)；1998；vol.71；140-142页；Marcel Dekker)。
-分层式产品，其中围绕预形成的惰性核心微粒包被一层酶，在该技术中，典型地在使预制核心微粒流化的流化床设备中，将含酶溶液进行雾化，再使含酶溶液粘附到核心微粒上并干燥直到在核心微粒表面形成干燥酶层。如果能够得到所需尺寸的有用核心微粒就能利用此方法获得所需尺寸的微粒。对此类产品的说明参见如WO 97/23606。
-吸附性核心微粒，其中不是围绕核心包被一层酶，而是将酶吸附在核心表面之上和/或之内。对此方法的说明参见WO 97/39116。
-压出产品或制成丸状的产品，其中将含酶糊状物压制成小丸，或在压力下将其挤压通过小的开孔并切成微粒，随后进行干燥。通常此种微粒的尺寸较大，这是由于制备挤压孔的材料(通常是带有钻孔的板)限制了挤压孔上可允许施加的压力降。除此之外，如果使用小的开孔，很高的压出压力会使酶糊状物中的热生成量增加，这对酶是不利的(Michael S.Showell(编者)；粉末状去污剂；表面活性剂科学杂志(Surfactant ScienceSeries)；1998；vol.71；page 140-142；Marcel Dekker)。在本发明的一个特定实施方案中，合成聚合物和/或多糖和/或蛋白源和/或抗氧化剂一同与液体如酶浓缩物或发酵肉汤混合，然后挤压。
-成颗粒状产品，其中将酶粉末悬浮于熔融蜡中，并例如经旋转式圆盘喷雾器，将所得悬浮液喷射进入冷却室，在冷却室中液滴迅速固化(Michael S.Showell(编者)；粉末状去污剂；表面活性剂科学杂志(Surfactant Science Series)；1998；vol.71；page 140-142；Marcel Dekker)。在所得产品中，酶均匀地遍布于整个惰性材料中，而不是集中在其表面。文献US 4,016,040和US 4,713,245也涉及到这个技术。
-混合制粒产品，其中将含酶液体添加到具有常规制粒成分的干粉组合物中，液体和粉末以适当比例进行混合，并且随着液体中的水分被吸收到干粉中，干粉中的各成分开始粘合凝聚，微粒增大，这样就形成了含酶颗粒。对此方法的说明见US 4,106,991(NOVO NORDISK)及相关文献EP170360 B1(NOVO NORDISK)，EP 304332 B1(NOVO NORDISK)，EP304331(NOVO NORDISK)，WO 90/09440(NOVO NORDISK)和WO90/09428(NOVO NORDISK).在可利用各种高剪切力混合器作为制粒机的该方法的特定产品中，可将由酶、填料和粘合剂等组成的颗粒与纤维素纤维混合以加固微粒，得到所谓的T-粒，经加固的微粒更为结实，可释放出较少的酶尘。
制备粘弹性液体核心颗粒的方法包括在WO 02/28991中描述的方法，并且这里将该文献并入作为参考。
在本发明的一个特定实施方案中，合成聚合物和/或多糖和/或蛋白源和/或抗氧化剂与液体例如酶浓缩液或发酵肉汤一起混合然后在包衣室，例如流化床、多阶段流化床、任选地具有再循环细小颗粒的流化床喷雾干燥器中雾化到预制核上。
盐包衣的制备通过在流化床或流化床喷雾干燥器中将盐包衣雾化而应用于包含含有活性化合物的基质的颗粒上，盐包衣还可应用于真空混合器、drageé型包衣机(盘鼓包衣机)、用于种子包衣的设备、含有旋转底的设备(如Roto Glatt，CFgranulators(Freund)、torbed处理器(Gauda)或者旋转流化床处理器如Omnitex(Nara)。
应用盐层后，颗粒可任选被干燥。可通过技术人员可得到的任何干燥方法，如喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、流化床干燥、盘鼓包衣和微波干燥实现盐包衣颗粒的干燥。盐包衣颗粒的干燥也可以与粒化方法组合，这些粒化方法包括例如使用流化床、流化床喷雾干燥(FSD)或多阶段干燥器(MSD)。
额外包衣的制备可适宜地使用本领域公知的常规包衣和方法，如在丹麦PA 200200473、WO 89/08694、WO89/08695、270 608 B1和/或WO 00/01793中描述的包衣。常规包衣材料的其他实例可在US 4,106,991、EP 170360、EP304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO 97/39116、WO92/12645A、WO 89/08695、WO 89/08694、WO 87/07292、WO91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、WO 01/25412、WO 02/20746、WO 02/28369、US 5879920、US 5,324,649、US 4,689,297、US 6,348,442、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE 4322229 A、DE 263790、JP 61162185 A和/或JP 58179492中找到。
可通过与上面“核心基质的制备”和“盐包衣的制备”部分相同的方法制备包衣。
含有包衣颗粒的组合物及其应用本发明还涉及含有本发明颗粒的组合物。该组合物可以是任何组合物，但是尤其是很适宜的组合物如清洁组合物、纺织品加工组合物、皮革加工组合物、纸浆或纸加工组合物、食品和饮料组合物、动物饲料组合物、药物组合物和个人护理组合物。
清洁组合物包括去污剂和抗微生物组合物。纺织品加工组合物包括用于酶促漂白的组合物和/或纺织品如牛仔布的石磨水洗组合物。食品和饮料组合包括在生产酒、油和脂肪、柑橘和果汁产品、淀粉和糖产品、醇和/或发酵产品、大豆产品和烘焙面粉或生面团工业中使用的酶促组合物。
本发明还包括处理纺织品、皮革、纸浆、纸、食品、饮料、硬表面和人或动物身体的用途。该颗粒还可用于生产处理人和动物体的药物。
去污剂本发明的包衣微粒还可以被添加到去污剂组合物中并因此成为其成分。
例如，可以将本发明的去污剂组合物配制成用于手洗或机洗的衣物去污剂组合物，包括适用于预处理污染织物的清洗添加组合物或织物柔顺组合物，或用于普通家庭硬表面清洁处理的去污剂组合物，或适用于手工或机器洗碗碟操作的组合物。
在一个特定方面，本发明提供了含本发明包衣微粒的去污剂添加剂。去污剂添加剂以及去污剂组合物中可包含一种或多种其它的酶如蛋白酶，脂肪酶，角质酶(Cutinase)，淀粉酶，糖酶，纤维素酶，果胶酶，甘露聚糖酶，阿拉伯聚糖酶，半乳聚糖酶，木聚糖酶，氧化酶，如漆酶和/或过氧化酶。
一般来说，所选择的酶的性质应该与所选去污剂相兼容，(即最适pH，与其它酶的或非酶的组分的相容性等)，并且酶应该以有效量存在。
蛋白酶适宜的蛋白酶包括动物，植物或微生物来源的蛋白酶，优选微生物来源的蛋白酶。还包括化学修饰过的或蛋白质工程化的突变体。蛋白酶可以是丝氨酸蛋白酶或金属蛋白酶，尤其是碱性微生物蛋白酶或胰蛋白酶样蛋白酶。碱性蛋白酶的实例有枯草杆菌蛋白酶，尤其来源于芽孢杆菌的那些，如枯草杆菌蛋白酶Novo，枯草杆菌蛋白酶Carlsberg，枯草杆菌蛋白酶309，枯草杆菌蛋白酶147和枯草杆菌蛋白酶168(说明参见WO 89/06279).胰蛋白酶样蛋白酶的实例有胰蛋白酶(如猪或牛源的)和镰孢霉(Fusarium)蛋白酶(对其的描述参见WO 89/06270和WO 94/25583)。
有用的蛋白酶的实例是在WO 92/19729，WO 98/20115，WO 98/20116和WO 98/34946中描述的变体，尤其是在一个或多个如下位点发生替代的变体27，36，57，76，87，97，101，104，120，123，167，170，194，206，218，222，224，235和274。
优选的商业化的蛋白酶包括EVERLASETM，OVOZYMETM，SAVOZYMETM，ALCALASETM，SAVINASETM，PRIMASETM，DURALASETM，ESPERASETM，和KANNASETM(Novozymes A/S)，MAXATASETM，MAXACALTM，MAXAPEMTM，PROPERASETM，PURAFECTTM，PURAFECT OXPTM，FN2TM，和FN3TM(Genencor International Inc.)。
脂肪酶适宜的脂肪酶包括细菌和真菌来源的脂肪酶。还包括化学修饰过的或蛋白质工程化的突变体。有用的脂肪酶的实例包括腐质霉属(Humicola)(同义词Thermomyces)，(如EP 258 068和EP 305 216中描述的)H.lanuginosa(T.lanuginosus)或(如WO 96/13580中描述的)H.insolens的脂肪酶；假单胞菌属(Pseudomonas)，如产碱假单胞菌(P.alcaligenes)或类产碱假单胞菌(P.pseudoalcaligenes)(EP 218 272)，洋葱假单胞菌(P.cepacia)(EP 331 376)，施氏假单胞菌(P.stutzeri)(GB 1,372,034)，荧光假单胞菌(P.fluorescens)，假单胞菌属菌株SD 705(WO 95/06720和WO96/27002)，P.wisconsinensis(WO 96/12012)的脂肪酶；芽孢杆菌属(Bacillus)，如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)(Dartois等(1993)，Biochemica etBiophysica Acta，1131，253-360)，嗜热脂肪芽孢杆菌(B.stearothermophilus)(JP 64/744992)或短小芽孢杆菌(B.pumillus)(WO91/16422)的脂肪酶。
其它实例有例如在WO 92/05249，WO 94/01541，EP 407225，EP 260105，WO 95/35381，WO 96/00292，WO 95/30744，WO 94/25578，WO95/14783，WO 95/22615，WO 97/04079和WO 97/07202中描述的脂肪酶变体。
优选的商业化的脂肪酶包括LIPOLASETM和LIPOLASE ULTRATM(NovozymesA/S)。
淀粉酶适宜的淀粉酶(α和/或β)包括细菌和真菌来源的淀粉酶。还包括化学修饰过的或蛋白质工程化的突变体。淀粉酶包括，举例来说，芽孢杆菌属如地衣芽孢杆菌(B.lichenformis)的特定菌株的α-淀粉酶，详细说明参见GB 1,296,839。
有用的淀粉酶的实例有在WO 94/02597，WO 94/18314，WO 96/23873和WO 97/43424中描述的变体，特别是在一个或多个如下位点发生替代的变体15，23，105，106，124，128，133，154，156，181，188，190，197，202，208，209，243，264，304，305，391，408，和444。
商业化的淀粉酶有DURAMYLTM，TERMAMYLTM，FUNGAMYLTM和BANTM(Novo zymes A/S)，RAPIDASETM和PURASTARTM和PURASTAR OXAMTM(来自Genencor International Inc.).
纤维素酶适宜的纤维素酶包括细菌和真菌来源的纤维素酶。还包括化学修饰过的或蛋白质工程化的突变体。适宜的纤维素酶包括芽孢杆菌属，假单胞菌属，腐质霉属，镰孢属(Fusarium)，梭孢壳属(Thielavia)，枝顶孢属(Acremonium)的纤维素酶，例如在US 4,435,307，US 5,648,263，US5,691,178，US 5,776,757和WO 89/09259中公开的由Humicola insolens，嗜热毁丝霉(Myceliophthora thermophila)和尖镰孢(Fusarium oxysporum)产生的真菌纤维素酶。
尤其适宜的纤维素酶是有益于颜色维护的碱性和中性纤维素酶。这样的纤维素酶的实例有EP 0 495 257，EP 0 531 372，WO 96/11262，WO96/29397，WO 98/08940中描述的纤维素酶。其它实例有如在WO94/07998，EP 0 531 315，US 5,457,046，US 5,686,593，US 5,763,254，WO95/24471，WO 98/12307和PCT/DK98/00299中描述的纤维素酶变体。
商业化的纤维素酶包括CELLUZYMETM，和CAREZYMETM(Novozymes A/S)，CLAZINASETM，和PURADAX HATM(Genencor International Inc.)，和KAC-500(B)TM(Kao Corporation)。
过氧化物酶/氧化酶适宜的过氧化物酶/氧化酶包括植物，细菌或真菌来源的过氧化物酶/氧化酶，还包括化学修饰过的或蛋白质工程化的突变体。有用的过氧化物酶的实例包括鬼伞属(Coprinus)如灰盖鬼伞(C.cinereus)的过氧化物酶，及其变体，如在WO 93/24618，WO 95/10602，和WO 98/15257中描述的那些。
商业化的过氧化物酶包括GUARDZYMETM(Novozymes A/S)。
甘露聚糖酶适宜的甘露聚糖酶包括MANNAWAYTM(NovozymesA/S)。
可以通过添加含一种或多种酶的各单独添加剂，或通过添加包含所有这些酶的组合添加剂，使去污剂组合物中包含这些去污剂酶。本发明的去污剂添加剂，即单独添加剂或组合添加剂可以按一定方式配制，以使之包含一种或多种含不同酶的本发明微粒。
本发明的去污剂组合物可以采取任一种方便的干燥形式，如条状，片片，粉末，颗粒或糊。它还可以是液体去污剂，尤其是非水性液体去污剂。
去污剂组合物可以包含一种或多种表面活性剂，其可以是非离子的(包括半极性的)和/或阴离子的和/或阳离子的和/或两性离子的表面活性剂。表面活性剂的含量按重量计一般是0.1％到60％。
当去污剂中包括阴离子表面活性剂时，去污剂通常包含大约1％到大约40％的阴离子表面活性剂，如直链烷基苯磺酸盐，α-烯属磺酸盐，烷基硫酸盐(脂肪醇硫酸盐)，脂肪醇乙氧基硫酸盐，仲链烷磺酸盐，α-磺基脂肪酸甲酯，烷基-或链烯基丁二酸或皂。
当去污剂中包含非离子表面活性剂时，去污剂通常含有约0.2％到约40％的非离子表面活性剂，例如乙氧基化脂肪醇、乙氧基化壬基酚、烷基多苷、烷基二甲基胺氧化物、乙氧基化脂肪酸单乙醇酰胺、脂肪酸单乙醇酰胺、多羟基烷基脂肪酸酰胺或葡糖胺的N-酰基N-烷基衍生物(“葡糖酰胺”)。
去污剂可以包含0-65％的去污剂增效助剂或络合剂，例如沸石、二磷酸盐、三磷酸盐、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、烷基-或链烯基琥珀酸、可溶性硅酸盐或层叠式硅酸盐(例如购自Hoechst的SKS-6)。
去污剂可以包含一种或多种聚合物。实例为羧甲基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡啶-N-氧化物)、聚(乙烯基咪唑)、聚羧酸酯如聚丙烯酸酯、马来酸/丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸月桂醇酯/丙烯酸共聚物。
去污剂可包含漂白系统，它可包含H2O2源如过硼酸盐或过碳酸盐，并可以同形成过酸的漂白活化剂如四乙酰基乙二胺或壬酰氧基苯磺酸盐进行组合。另外，漂白系统可包含如酰胺，亚酰胺，或砜类型的过氧酸。
本发明的去污剂组合物中的酶可以通过诸如以下的常规稳定剂稳定多元醇如丙二醇或丙三醇、糖或糖醇、乳酸、硼酸或硼酸衍生物如芳香硼酸酯或苯基硼酸衍生物如4-甲酰基苯基硼酸，且所述的组合物也可以按WO 92/19709和WO 92/19708中所述制备。
所述的去污剂还可以包含其它的常规去污剂成分，例如织物调理剂(包括黏土)、增泡剂、泡沫抑制剂、抗腐蚀剂、污物悬浮剂、抗污物再沉淀剂、染料、杀菌剂、光学增白剂、助溶剂、失泽抑制剂或香料。
目前认为在去污剂组合物中任何酶都可以以相当于每升洗涤液中具有0.01-100mg酶蛋白质，优选每升洗涤液0.05-5mg酶蛋白质，尤其是每升洗涤液中具有0.1-1mg酶蛋白质的量加入。
此外，本发明的酶可以添加到如WO 97/07202所公开的去污剂制剂中，该文献特此引入作为参考。
实施例实施例1未包衣的蛋白酶颗粒(SAVINASETM)由厂家制备。
从下面的材料(所有百分数以干颗粒的％给出)制备粉剂组合物10％纤维状纤维素(Arbocel BC 200)8％高岭土5％糊精(Avedex)如在实施例中给出的稳定剂组分碾磨的细小的硫酸钠加到100％将它们在Ldige混合器中混合并以蛋白酶(SAVINASETM)超滤液喷雾，其用如实施例给出的5％糖和稳定剂溶解。将湿润混合物暴露于如在美国专利号4,106,991的实施例1中描述的压制和粒化影响。将颗粒随后在流化床中干燥。
通过将2％产生的颗粒加入去污剂中并将该样品保存在开口烧杯中的气候小室中以测量酶颗粒在不同粉末去污剂中和不同条件下的稳定性。
稳定性设计I4周35℃/55％RH(低湿度)具有漂白的粉末去污剂II2周37℃/70％RH(高湿度)具有漂白的粉末去污剂III 4周37℃/70％RH(高湿度)非漂白的粉末去污剂
该实施例阐明了PVP是怎样增加高湿度环境中的稳定性的。
实施例2如实施例1制备颗粒。
该实施例表明硫代硫酸钠在低湿度和含漂白的环境中增加稳定性。
实施例3如实施例1制备颗粒。
该实施例表明多糖如大米淀粉在高和低湿度环境以及含有漂白和非漂白环境中增加稳定性。
实施例4如实施例1描述的制备颗粒并随后在流化床中用5％硫酸钠包衣(通过将28％硫酸钠、1％糊精和4％二氧化钛组成的水性液体喷雾到颗粒上)。将颗粒还用如在WO 97/39116实施例18中所给的蜡包衣。最后，将颗粒通过流化床用3％Sepifilm包衣(通过将15％来自Seppic的Sepifilm LP030水溶液喷雾到颗粒上)。
稳定性设计IV8周35℃/55％RH(低湿度)具有漂白的粉末去污剂V2周37℃/70％RH(高湿度)具有漂白的粉末去污剂VI4周37℃/70％RH(高湿度)非漂白粉末去污剂
该实施例阐明了额外的甚至薄的盐包衣一般也提高稳定性。
实施例5如实施例1描述的制备颗粒，但是也使用碾磨精细的MgSO4·7H2O而不是硫酸钠作为填充剂，并随后在流化床中用5％硫酸钠包衣(通过将28％硫酸钠、1％糊精和4％二氧化钛组成的水性液体喷雾到颗粒上)。将颗粒还用如在WO 97/39116实施例18中所给的蜡包衣。最后，将颗粒通过流化床用3％Sepifilm包衣(通过将15％来自Seppic的Sepifilm LP030水性溶液喷雾到颗粒上)。
该实施例表明MgSO4一般可进一步增强稳定性。
实施例6如实施例1中给出的制备颗粒，但是还使用Luviskol VA64(来自BASF的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60/40共聚物)作为合成聚合物。
稳定性设计I4周35℃/55％RH(低湿度)具有漂白的粉末去污剂II2周37℃/70％RH(高湿度)具有漂白的粉末去污剂
III4周37℃/70％RH(高湿度)非漂白粉末去污剂
实施例7如在实施例4中给出的制备颗粒(即用5％盐包衣)，但是没有使用最后的Sepifilm并且使用大米和玉米淀粉。
稳定性设计VII12周35℃/55％RH(低湿度)具有漂白的粉末去污剂
该实施例表明可使用大米淀粉之外的其他淀粉。
实施例8使用不同的酶类型，如实施例7所述制备颗粒(即用5％盐包衣但是不用Sepifilm)。
稳定性设计VIII8周37℃/70％RH(高湿度)非漂白的粉末去污剂
该实施例表明稳定系统对不同酶类型均有效。
权利要求
1.含有核心基质和一层或多层包衣的颗粒，其中核心基质包含a.活性化合物；b.合成聚合物，其中加入的聚合物的量按重量计为核心基质的0.1到10％；c.选自抗氧化剂和还原剂的一种或多种组分，其中抗氧化剂和还原剂的量按重量计为核心基质的0.2到5％。
2.根据权利要求1的颗粒，其中基质还包含多糖，并且其中多糖的量按重量计为核心基质的2％以上。
3.根据权利要求1的颗粒，其中核心基质中合成聚合物的量按重量计为1到2％。
4.根据权利要求1的颗粒，其中核心基质中抗氧化剂和还原剂的量按重量计为1到3％。
5.根据权利要求1的颗粒，其中活性化合物为酶。
6.根据权利要求1的颗粒，其中合成聚合物为选自PVP、PVA的聚乙烯聚合物及其共聚物。
7.根据权利要求1的颗粒，其中抗氧化剂或还原剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硫代二丙酸、异抗坏血酸盐、抗坏血酸盐或甲硫氨酸。
8.根据权利要求1的颗粒，其中合成聚合物为PVP并且抗氧化剂为硫代硫酸钠。
9.根据权利要求2的颗粒，其中核心基质中多糖的量按重量计为2到75％。
10.根据权利要求2的颗粒，其中多糖为淀粉。
11.根据前面权利要求任一项的颗粒，其中核心基质被包衣到预制核心上。
12.根据前面权利要求任一项的颗粒，其还包含硫酸镁或水合硫酸镁。
13.根据权利要求12的颗粒，其中加入的硫酸镁的量按重量计为核心基质的1到70％。
14.根据前面权利要求任一项的颗粒，其中颗粒用盐层包衣。
15.根据权利要求14的颗粒，其中盐层按重量计为核心基质和盐层的2％到30％。
16.根据权利要求14的颗粒，其中盐层按重量计为核心基质和盐层的3到10％。
17.根据权利要求14的颗粒，其中盐层厚2到100μ。
18.根据前面权利要求任一项的颗粒，其还包含有保护性包衣。
19.制备颗粒的方法，其包括步骤a.制备包含活性化合物、按重量计为核心基质的0.1到10％的合成聚合物、和按重量计为核心基质的0.2到5％的选自抗氧化剂和还原剂的组分的核心基质；b.将一层或多层包衣应用于所述核心基质。
20.根据权利要求19的方法，其中颗粒在混合器、流化床、流化床喷雾干燥器、喷雾干燥器或挤压机中制备。
21.根据权利要求19的方法，其中颗粒被干燥。
22.组合物，其包含权利要求1到21任一项的颗粒。
23.权利要求22的组合物，其中组合物选自清洁组合物、纺织品加工组合物、皮革加工组合物、纸浆或纸加工组合物、食品和饮料组合物、动物饲料组合物、个人护理组合物和药物组合物。
24.权利要求23的食物组合物，其中食物组合物为烘焙面粉。
25.权利要求23的食物组合物，其中该组合物为生面团。
26.权利要求23的清洁组合物，其中该组合物为去污剂。
27.根据权利要求1到26任一项的颗粒的用途，用于处理选自硬表面、纺织品、皮革、纸浆、纸、食品、饮料和人或动物身体的物体。
全文摘要
本发明涉及包含核心基质和一层或多层包衣的颗粒，其中核心基质含有活性化合物；合成聚合物，其中加入的聚合物的量按重量计为核心基质的0.1到10％；和一种或多种抗氧化剂和/或还原剂，其中抗氧化剂和/或还原剂的量按重量计为核心基质的0.2到5％。活性化合物为酶，例如洒维奈斯。合成聚合物为选自PVP、PVA的聚乙烯聚合物及其共聚物。优选的抗氧化剂为硫代硫酸钠。
文档编号A61K8/00GK1656205SQ03812472
公开日2005年8月17日 申请日期2003年7月1日 优先权日2002年7月1日
发明者O·西蒙森, E·K·马库森, H·罗杰, S·卡斯伽德, T·H·卡利森, C·I·约恩森 申请人:诺和酶股份有限公司