可口服给药的前列环素衍生物在制备用于治疗骨髓水肿相关疾病的药物中的应用的制作方法

专利名称：可口服给药的前列环素衍生物在制备用于治疗骨髓水肿相关疾病的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种权利要求所述的主题，即可口服给药的前列环素衍生物在制备治疗骨髓水肿相关疾病的药物中的应用。
背景技术：
对于骨坏死和最近发现对于膝盖骨关节炎而言，认为在骨髓水肿和疼痛之间存在着联系(Felson等，Ann Intern Med，2001，134(7)541-593)。
骨坏死(同义词无菌性坏死，无血管形成性坏死，缺血性坏死)是一种常见的疾病，其中疼痛是主要症状。约三分之二的患者在静止状态都出现疼痛。骨坏死通常被描述为短暂的过程。在自发过程中多数6-12个月后可以痊愈。但是在此期间患者要忍受极大的疼痛，而且不是一般的疼痛治疗可以奏效的。从早期骨坏死发展到最终阶段具有明显的骨髓水肿的发生率尚不清楚。骨坏死是造成每年进行的关节置换手术10％以上的直接原因。
膝盖的骨关节炎也是一种常见的疾病，约11-15％的65岁以上老年人患有此病，且是老年人行动障碍的最主要原因。身体功能受限制和看医生的主要原因是膝盖疼。骨关节炎被定义为起初为始于成年人的软骨退化的非炎症性关节破坏，之后影响普通关节结构并发生不可逆转的关节破坏。整个过程通常是渐进的，但临床的敏度呈阶段性变化。在最终阶段则不得不进行膝盖关节置换。
最常见的骨坏死和骨关节炎发生在髋和膝关节，但也发生在肩、腕和踝关节。
治疗骨坏死时，外科骨髓水肿减压术(打孔)的缺点是必须住院和通过手术来去除痛苦，而现实的对骨关节炎的治疗只能对疼痛症状进行处理，其效力远远不够，通常包括持续服用止痛药和/或消炎药，并配合进行理疗和减肥以及可任选地进行关节内注射麻醉药、类皮质激素或“软骨形成/代替”物质。还进行X光照射和针灸。关节病的治疗目前也仅仅限于对症状进行治疗。
由于仅仅限于对症状进行处理，不但对于骨坏死而且对于骨关节炎已确立的治疗都是不能令人满意的。特别是疼痛机制的持续存在要求长期治疗，这会带来额外的风险和花费。因此，迫切需要有一种从根本上治疗疼痛而能长期解除疼痛的治疗方法，特别是对于骨关节炎。
已知通过用Ilomedin(伊洛前列素(Iloprost)-氨丁三醇)进行五天静脉输注治疗能够减轻骨坏死的痛苦(Aigner等，J Bone Joint Surg，2001，83(6)855-858)。骨髓水肿缓解随即导致的短期止痛并不能免除医生长期进行密切控制，原因是所达到的止痛掩盖了逐步进入骨骼坏死阶段的可能性。所以，除了止痛以外，以获得或再造健康骨组织为目标的坏死损伤治疗是所希望的。

发明内容
因此，本发明的目的是开发一种治疗骨髓水肿相关疾病、特别是骨坏死和骨关节炎的方法，该方法不仅仅限于治疗表面症状，也就是说消除疼痛，另外还可以再造骨骼结构的完整性；此外，还提供一种药物，该药物可由患者在没有医生支持的情况下长期服用。
现已出乎预料地发现，可口服给药的前列环素衍生物特别是通式I所示前列环素衍生物的环糊精包合物，和其所有光学活性形式、外消旋物、非对映异构体、非对映异构体混合物、包合物以及当R1表示一个氢原子时其与药物学可接受的碱形成的盐可以完成该任务
(I)式中R1表示氢原子或者C1-C10烷基，A表示-CH2-CH2-基团、反式-CH＝CH-基团或者-C≡C-基团，W表示游离的羟基亚甲基或经官能修饰以生成羟基的羟基亚甲基，其中羟基在α-或β-位，X、Y相互独立地表示-CH2-基团或者氧原子，Z表示氢原子或者氰基，D表示直链或支链的饱和C1-C5亚烷基，E表示-C≡C-基团或者一个直连键，R2表示直链或支链的饱和C1-C7烷基，R3表示游离或经官能修饰的羟基。
用伊洛前列素β-环糊精包合物(口服伊洛前列素)对骨髓水肿疼痛的患者治疗28天，不但减轻了骨髓水肿，而且再造了结构的完整性，也就是说治愈了坏死区域和损伤。甚至治疗结束2个月后还可观察到疼痛减轻和关节的改善。因此，用可口服给药的前列环素衍生物特别是通式I的前列环素衍生物的环糊精包合物进行治疗代表一种新型的治疗方法，其不仅抑制症状，即缓解疼痛，而且抑制骨坏死和骨关节炎的病因，并且第一次可以脱离诊所进行。
考虑到过去的研究例如在安慰剂对照的腿部严重缺血治疗的研究中伊洛前列素β-环糊精包合物没有显示任何疗效(Eur J Vasc Endovasc Surg.，2000，20(4)358-362)，该结果越发出乎预料。所以，用已被核准用于治疗严重腿部缺血的伊洛前列素-氨丁三醇进行静脉内治疗的有效性未能得以重现。
因此，并不是在所有情况下基于对伊洛前列素-氨丁三醇静脉内治疗的认识都能预见到伊洛前列素β-环糊精包合物有利的疗效。
作为烷基R1可以考虑1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
烷基R1也可以被取代。取代基例如可以是氟、氯或溴原子、苯基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基。
优选1-4个碳原子的烷基作为烷基R1。
烷基R2是直链或支链的，例如可参考对应于R1所述基团的链长，且烷基R2具有1-7个碳原子，优选1-3个碳原子，特别优选1-2个碳原子。
R3和W中的羟基可经官能修饰，这里指酯化或醚化。这样得到的醚和/或酰基是本领域熟练技术人员公知的基团。醚基例如是四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。酰基例如可以是乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基。
X优选表示为CH2-。
Z优选表示氢原子。
作为亚烷基D可以考虑1-5个碳原子的直链或支链饱和的亚烷基。例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚乙基。优选具有3个碳原子的支链亚烷基。
当R1表示氢原子时，式I的化合物可以生理学可接受碱的盐的形式存在。无机和有机碱都适用于成盐。例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、碱土金属氢氧化物如氢氧化钙、或氨，以及胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、三-(羟甲基)甲基胺。
本发明意义上的可口服给药指前列环素衍生物可以适合的剂型用于口服给药。
另外，特别适合的是α-或β-环糊精包合物或其羟化的形式。
对于治疗骨髓水肿相关疾病、特别是治疗骨坏死和骨关节炎特别适合的是下列公知的用于口服剂型的通式I的前列环素衍生物西卡前列素(Cicaprost)(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羟基-6-[(3S，4S)-3-羟基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-双环[3.3.0]-辛-3-亚基}-3-氧杂戊酸)、依前列醇(Epoprostenol)((5Z，9α，13E，15S)-6，9-环氧-11，15-二羟基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、贝前列素(Beraprost)(EP0084856)、西前列烯(Ciprostene)、他前列烯(Taprostene)、那前列烯(Naxaprostene)、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP41483和RS 93427。
特别适合的是伊洛前列素的β-环糊精包合物，(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羟基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-吲哚基]-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基}戊酸)-β-环糊精包合物。在28天的治疗中，出现了患者可以感觉到的显著的疼痛的好转，且与之相关明显降低了骨髓水肿并治愈了坏死。
因此，使用伊洛前列素-β-环糊精包合物来制备治疗骨坏死和骨关节炎的药物是本发明一个优选的主题。
伊洛前列素是一种前列环素类似物，其由EP 11591公开，并可以通过所公开的方法制备。伊洛前列素的系统命名法名称是(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羟基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-吲哚基]-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基}戊酸)。
伊洛前列素-β环糊精包合物由EP 259468公开，并可以通过其所公开的方法制备。
由EP 1016408可知，Prostanoids是C-C化学因子生产的抑制剂。按照如今的了解，其公开的机理与骨髓水肿并不相关。
与治疗骨坏死和骨关节炎传统的方法相比，避免费用昂贵的住院治疗、削减外科手术介入(打孔，特别是对于骨坏死)、降低植入人工关节的必要性、避免治疗传统止痛药副作用的成本、降低发病率、缩短失能时间、改进生活质量和减少就诊次数都是意义重大的优点。特别地，口服给药使得以患者在很大程度上可完全脱离医生支持而独立服用的根治药物进行长期的治疗成为可能。
治疗骨坏死和骨关节炎适合的剂量为每天50μg至350μg之间，优选每天100μg至300μg之间或每天150μg至350μg之间，其中该剂量可以分成若干单个剂量多次服用。几周内即可治愈骨坏死。


图1借助于100mm可见模拟评分(端点0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)测量的口服伊洛前列素治疗下静止疼痛的明显降低。在治疗3天后即有相当的疼痛降低。在约28天治疗后几乎完全消除疼痛，并在不治疗的情况下于此后可持续2个月。给出的数据是平均值±SEM。p-值是相应时刻与初始值的对比，*表示p＜0.05，**表示p＜0.001(ANOVA)。
图2借助于100mm可见模拟评分(端点0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)测量特定负荷后的静止疼痛的明显降低。疼痛降低在治疗3天后即相当可观。在约28天治疗后几乎完全消除疼痛，此后在不治疗的情况下可持续2个月。给出的数据是平均值±SEM。p-值是相应时刻与初始值的对比，*表示p＜0.05，**表示p＜0.001(ANOVA)。
图3按照Larson法确定的(最高分数100)在治疗14天后膝盖活动性的明显提高。此改进可不治疗而持续2个月。给出的数据是平均值±SEM。p-值是是相应时刻与初始值的对比，*表示p＜0.05，**表示p＜0.001(ANOVA)。
图4一个在骨坏死初期已扩散的骨髓水肿完全恢复的患者的病例。在口服伊洛前列素治疗28天结束后进行对照MRI试验。
图5借助于100mm可见模拟评分(端点0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)测量的口服伊洛前列素治疗和Tramadol治疗在双盲试验中对静止疼痛同样突出的缓解作用。在28天治疗后几乎完全消除疼痛，此后在不治疗的情况下可持续2个月。给出的数据是平均值±SEM。p-值用于两者对比证明其等价(Hodges-Lehmann-schtzer和Wilcoxon检验)。
图6借助于100mm可见模拟评分(端点0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)测量的口服伊洛前列素治疗和Tramadol治疗在双盲试验中对运动相关的疼痛同样突出的缓解作用。在28天治疗后实现了疼痛的明显降低，此后在不治疗的情况下可持续2个月。给出的数据是平均值±SEM。p-值用于两者对比证明其等价(Hodges-Lehmann-schtzer和Wilcoxon检验)。
图7按照Larson法确定的(最高点数值100)在口服伊洛前列素治疗和Tramadol治疗双盲给药条件下膝盖活动性分数同样明显的提高。此改进可在不治疗情况下持续2个月。给出的数据是平均值±SEM。p-值用于两者对比证明其等价(Hodges-Lehmann-schtzer和Wilcoxon检验)。
图8口服伊洛前列素可使53％的患者的至少一块损伤骨的骨髓水肿完全恢复，而Tramadol的仅为19％的患者。该差异是统计学显著的(p＝0.0336，Fishers精确检验)。
具体实施例方式
试验部分初步研究为研究口服伊洛前列素对骨髓水肿和疼痛的作用，从2001年3月至11月，在1.Orthopdische Abteilung des Orthopdischen Spital Wien-Speising，由Prim.Dr.F.Landsiedl/Dr.N.Aigner对膝盖骨坏死的19个患者进行了开放式初步研究。
在研究开始之前，所有患者通过口头和书面形式被告知关于研究的方式、目的和过程后，都签署了参加试验研究的知情同意书。
试验包括符合以下标准的因骨坏死而在静止状态疼痛的两种性别的患者●年龄在19和60岁之间；●按照特定标准通过MRT确定患有骨髓水肿；●正常的X射线检查没有发现骨关节炎迹象，且没有骨骼的软骨下侵害。
用伊洛前列素胶囊进行治疗，胶囊的包装与鉴定符合有效的GLP规则。每个胶囊含有50μg的伊洛前列素。
在治疗的开始三天中，伊洛前列素的服用剂量是每天3×50μg伊洛前列素，从第四天开始，个别情况可以提高到最大剂量为每天3×100μg伊洛前列素●为了提高治疗效果(减轻疼痛)，该剂量既可以通过提高每次的剂量(最高剂量每天3×100μg伊洛前列素)，又可以通过缩短不服药的间隔(最小间隔2小时，也就是说每天6×50μg伊洛前列素)加以实施。
●在耐受性较差时，可以随时降低剂量，直到达到最低剂量每天2×50μg伊洛前列素。
治疗期为一个月。在试验开始前，应当停止先前服用的止痛药。
治疗并发疾病的所有药物可以常规的剂量继续服用。
治疗的临床效果通过以下参数确定●由患者基于100mm评分对静止疼痛和行动疼痛的强度进行评价，其中0表示“不疼”，100表示“不可忍受的疼痛”。负荷定义为上下一段特定台阶。
●以Larson分数评价膝盖的功能状态。
●以MRT评价骨髓水肿。
作为安全参数对不希望的事件和副作用进行检测。伊洛前列素已知的副作用是如头痛、脸红、恶心、呕吐和腹泻等症状。
试验过程如下所示

1)可以在六周后测试。
用口服伊洛前列素治疗骨坏死患者28天后达到了静止和活动条件下几乎无疼痛，其中大多数在本试验开始之前曾经多个星期联合服用其他药物均不见效。对疼痛的效果在治疗3天后即可显现，并在治疗结束后持续2个月。随着疼痛的缓解，在MR对照图像中显示44％的患者的骨髓水肿完全恢复。
双盲对比试验为了证实口服伊洛前列素对骨髓水肿和疼痛的效果，在2001年3月至2002年11月期间，按照GCP规则对患骨坏死或膝盖骨关节炎的41个患者进行了随机的、与麻醉剂Tramadol的双盲对比试验。
在研究开始之前，所有患者通过口头和书面形式被告知关于研究的方式、目的和过程后，都签署了参加试验研究的知情同意书。
试验包括了符合以下标准的因骨坏死或骨关节炎而在静止状态疼痛的两种性别的患者●年龄在19和60岁之间；●按照特定标准通过MRT确定患有骨髓水肿。
用伊洛前列素胶囊或者用外观与之不可分辨的Tramadol胶囊进行治疗，胶囊的包装和鉴定符合有效的GLP规则。每个胶囊含有50μg伊洛前列素或者50mg Tramadol。
在治疗的开始三天中，试验药物的服用剂量是每天3×1个胶囊，从第四天开始，为了加强疗效(减轻疼痛)，个别情况可以提高到每天的最大剂量3×2个胶囊。在耐受性较差时，可以随时降低剂量，直到达到最低剂量每天2×1个胶囊。
治疗期为一个月，此后有一个为期2个月的不进行治疗的继续观察期。在试验开始前，应当停止先前服用的止痛药。
治疗并发疾病的所有药物可以常规的剂量继续服用。
治疗的临床效果借助于以下参数确定●由患者基于100mm评分对静止疼痛和行动疼痛的强度进行评价，其中0表示“不疼”，100表示“不可忍受的疼痛”。负荷定义为上下一段特定台阶。
●以Larson分数评价膝盖的功能状态。
●以MRT评价骨髓水肿。
作为安全参数对不希望的事件和副作用进行检测。伊洛前列素已知的副作用是如头痛、脸红、恶心、呕吐和腹泻等症状。
试验过程如下所示


1)既可以在治疗期间也可以在后试验期间进行的在计划时间表以外的就诊。
2)试验用药结束或者提前中断试验用药。
3)可供选择的治疗结束或者提前中断可供选择的治疗。
4)在第56天或者不治疗4周后进行的第6次就诊。
5)在第84天或者不治疗8周后进行的第7次就诊。
6)尿液试纸测定。
7)在确定基准前6周内进行试验。
口服伊洛前列素可使53％骨坏死或骨关节炎患者的骨髓水肿恢复，而Tramadol仅使19％的患者恢复。该区别从统计角度看是显著的(p＝0.0336，Fishers精确检验)。该效果符合初步研究中出现的疼痛明显降低的效果。此外，仅在伊洛前列素治疗中出现软骨下损伤的降低，从而表示可以再造结构的完整性。
权利要求
1.通式I所示的可口服给药的前列环素衍生物及其所有光学活性形式、外消旋物、非对映异构体、非对映异构体混合物、包合物以及当R1表示氢原子时其与药物学可接受的碱形成的盐在制备一种用于治疗骨髓水肿相关疾病的药物中的应用 式中R1表示氢原子或者C1-C10烷基，A表示-CH2-CH2-基团、反式-CH＝CH-基团或者-C≡C-基团，W表示游离的羟基亚甲基或经官能修饰以生成羟基的羟基亚甲基，其中羟基在α-或β-位，X、Y相互独立地表示-CH2-基团或者氧原子，Z表示氢原子或者氰基，D表示直链或支链的饱和C1-C5亚烷基，E表示-C≡C-基团或者直连键，R2表示直链或支链的饱和C1-C7烷基R3表示游离或经官能修饰的羟基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征是，通式I的前列环素衍生物以环糊精包合物形式存在。
3.如权利要求1或2所述的可口服给药的前列环素衍生物在制备一种用于治疗骨坏死的药物中的应用。
4.如权利要求1或2所述的可口服给药的前列环素衍生物在制备一种用于治疗骨关节炎的药物中的应用。
5.如权利要求1所述的可口服给药的伊洛前列素(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羟基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基}戊酸)、西卡前列素(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羟基-6-[(3S，4S)-3-羟基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-双环[3.3.0]-辛-3-亚基}-3-氧杂戊酸)、依前列醇((5Z，9α，13E，15S)-6，9-环氧-11，15-二羟基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、贝前列素(TRK100)、西前列烯、他前列烯、那前列烯、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP 41483或RS 93427在制备一种用于治疗骨髓水肿相关疾病的药物中的应用。
6.如权利要求2所述的可口服伊洛前列素(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羟基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基}戊酸)、西卡前列素(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羟基-6-[(3S，4S)-3-羟基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-双环[3.3.0]-辛-3-亚基}-3-氧杂戊酸)、依前列醇((5Z，9α，13E，15S)-6，9-环氧-11，15-二羟基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、贝前列素(TRK100)、西前列烯、他前列烯、那前列烯、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP 41483或RS 93427在制备一种用于治疗骨坏死的药物中的应用。
7.如权利要求3所述的可口服伊洛前列素(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羟基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基}戊酸)、西卡前列素(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羟基-6-[(3S，4S)-3-羟基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-双环[3.3.0]-辛-3-亚基}-3-氧杂戊酸)、依前列醇((5Z，9α，13E，15S)-6，9-环氧-11，15-二羟基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、贝前列素(TRK100)、西前列烯、他前列烯、那前列烯、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP41483或RS 93427在制备一种用于治疗骨关节炎的药物中的应用。
8.如权利要求1所述的伊洛前列素-β-环糊精包合物在制备一种用于治疗骨髓水肿相关疾病的药物中的应用。
9.如权利要求2所述的伊洛前列素-β-环糊精包合物在制备一种用于治疗骨坏死的药物中的应用。
10.如权利要求3所述的伊洛前列素-β-环糊精包合物在制备一种用于治疗骨关节炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及可口服给药的前列环素衍生物在制备一种治疗骨髓水肿相关疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/557GK1658882SQ03812976
公开日2005年8月24日 申请日期2003年6月5日 优先权日2002年6月6日
发明者科妮莉亚·诺登, 尼古拉斯·艾格纳 申请人:舍林股份公司