碱性非肽缓激肽拮抗剂及其药物组合物的制作方法

专利名称：碱性非肽缓激肽拮抗剂及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及非肽碱性化合物及其衍生物，其具有作为缓激肽(BK)B2受体特异性拮抗剂的活性。BK受体拮抗剂是一种可用于所有其中涉及所述受体的疾病的新一类药物。
更具体而言，本发明涉及非肽化合物，其对B2受体显示出高亲和力和拮抗活性，并且具有通式(I) 其中R1是氢原子或C1-C4烷基；R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中1个或2个选自N、O、S而其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵基且可以选自NR6(CH2)nNHCOY、NR6(CH2)nN(R6)-Y、NR6(CH2)nN(Y)2、NR6Y、N(Y)2、N(Y)(CH2)pY1和以下残基
R6为氢原子、C1-C6烷基；n＝1-12；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)qY1或以下残基 T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基、环己基，或NR7R8一起为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基或环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自NR7R8、NR14R18R19或以下残基
Z选自H、C1-C6烷基、OR6、SR6、CF3、OCOR6、COR10、NHCOR6、SO2R6、SOR6、CO2R6、N(R6)2、Cl、Br、NO2、NH2、CN、F、咪唑、苯基、脒、胍、胍基-甲基；R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、-NR14R18R19、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；R10选自OR6、NR6R12；R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L；R12是氢原子、C1-C6烷基、COR6，R13选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pW(CH2)qY1、Y、-COY、-CH2-Y；R15选自氢或直链或支链C1-C4烷基；基团-NR16R17是任选含有另一个选自O、S、N的杂原子的5-7元脂族氮杂环；基团-NR14R18R19是季铵基，其中R14选自直链或支链C1-C4烷基，R18和R19可以相同或不同地为直链或支链C1-C4烷基，或-NR18R19是任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；W＝CH2、O、S、NR4、N(R4)2；p＝1-6，q＝1-6。
本发明还包括与选自以下的无机酸或有机酸形成的相应的可药用盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、天门冬氨酸、谷氨酸，以及可能的几何异构体、存在手性中心时的光学异构体，或其混合物，包括外消旋物。符号 是指不对称碳原子的构型可以是S型或R型。已知胺在生理pH主要呈质子化形式，即它们是季铵形式，因此本发明也包含这样的类似物，其中氨基氮呈四烷基铵盐形式，即其中永远存在不依赖于pH的季氮的类似物。
背景技术：
缓激肽(BK)属于激肽，且与胰激肽和T-激肽一起形成哺乳动物体内激肽亚群。激肽作为中枢和外周神经系统的疼痛和炎症介质发挥重要作用。它们具有肽的性质，而缓激肽则特别地是一种由身体在病理生理条件下产生的九肽(H-Arg1-PrO2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9-OH)。
存在两种类型的激肽受体，B1和B2。B1受体的主要特征在于其可诱导性超过组成性。它在炎症或应激状态的组织中表达。另一方面，B2是组成型受体，一般存在于所有组织中并用于检测炎症过程中介质的活动。Bhoola等在其综述中详细描述了诱导激肽形成和降解的酶过程级联(Bhoola H.D.，Figueroa C.D.，Worthy K.，激肽生物调节激肽释放酶、激肽原和激肽酶，Pharmacological Rev.1992；444-80)。缓激肽和胰激肽通过称作激肽原酶的蛋白水解酶、由它们的蛋白前体(称为激肽原)释放。其中，激肽释放酶起主要作用，但是它一旦被前体释放，只能在短时间内起作用，因为它们迅速被一系列通常被定义为激肽酶的循环酶和膜所破坏。这些激肽酶中的一种裂解缓激肽的C-端精氨酸，从而形成作为B1受体激动剂的脱-Arg-BK。
缓激肽B1和B2受体的活化可诱导血管肌放松并随后产生低血压、血管通透性的增加、肠和呼吸道平滑肌收缩、疼痛神经元刺激、离子上皮分泌改变、硝基氧产生并白细胞释放细胞因子和来自不同细胞类型的类二十烷酸释放。结果，BK受体的拮抗性化合物可视为一类据推测在不同疾病中具有活性的新药物。所述拮抗剂的可能的治疗性应用是炎性、过敏性和自身免疫疾病，如哮喘和慢性支气管炎(也由刺激剂诱发)、过敏性、血管运动性和病毒性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、慢性炎性肠病(局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、肾小球肾炎、银屑病、疹、急性和慢性膀胱炎、以纤维化为特征的变性疾病如肝硬化、肾小球病和肺纤维化、动脉硬化；因为其具有镇痛作用，可治疗急性和慢性疼痛，例如烧伤、头痛、虫类叮咬、癌症患者的慢性疼痛；治疗心血管系统疾病如败血症性、过敏性和创外后休克，以及肝肾综合征引起的肝硬化；作为抗癌药和抗血管生成药；治疗低血压和脱发。
由文献中已知不同的肽和非肽缓激肽B2受体拮抗剂。
自1985年发现第一个缓激肽B2受体拮抗剂NPC-567以后，已经合成了多种肽拮抗剂，它们中的许多如艾替班特(icatibant，HOE-140)和Bradycor(Deltibant，CP-0127)，已经进入临床阶段。
第一个非肽缓激肽B2拮抗剂是由Sterling Winthrop于1993合成的WIN 64338。但是，所述化合物显示出对人B2受体的低结合活性。Fujisawa要求专利保护的喹啉和咪唑吡啶衍生物已经显示出非常令人感兴趣的活性，该公司自1996以来公布了关于新的非肽拮抗剂FR173657和其类似物的药理学数据和研究。由于其选择性、有效性和口服后的活性，该化合物在寻找新的非肽B2拮抗剂时最为重要。Fujisawa的专利公布以后，Fournier和Hoechst的专利中要求保护类似结构。Fournier的化合物也具有一个与二氯苯连接的喹啉，一个取代的磺酰胺通过一个碱性连接物(例如丙二胺、哌嗪)将这部分分子连接到芳族环上(任选被脒取代)。Fournier在1998年5月宣布非肽B2拮抗剂LF 16.0687开始进入I期临床阶段(综述Altamura M.等，Regulatory Peptides，1999，80，13-26)。
鉴于非肽拮抗剂相对于肽拮抗剂的可能的优点(酶稳定性和代谢稳定性、高生物利用度)，需要寻找新的非肽B2受体拮抗剂。

发明内容
本发明旨在提供具有降低的构象自由度的新的非肽拮抗剂。本发明公开了非肽性质的新化合物，即通式(I)的α，α-二取代氨基酸的直链或环状亚磺酰氨基衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和B具有以上定义的含义。
该特定种类氨基酸的存在造成对分子构象的限制，从而通过引入合适的药效基团可调控和优化与受体的相互作用。
这些化合物的特征在于对人B2受体的高亲和性和拮抗活性以及显著的代谢稳定性。
本发明的化合物源自专利文献(WO 97/24349、WO 98/03503)要求保护的化合物，根据证明了与B2受体不同的相互作用的诱变研究，以及分子模型实验和NMR分析所支持的构象研究，其证明与不含α，α-二取代氨基酸的类似物相比具有所定义的不同的构象。更具体而言，在本发明化合物与不含α，α-二取代氨基酸的类似物之间进行的对比研究表明，从中间体开始就已经观察到φ、 扭转角的不同数值。
本发明也涉及这样的类似物，其中胺是四烷基铵化合物的形式，该情形类似于胺在发挥活性的生理pH下的情形。
在定义中，C1-C4烷基是指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基的基团；C1-C6烷基是指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基的基团；具有3至7个碳原子的环状脂族基是指选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团；具有3至7个原子的脂族杂环基是指选自以下基团的基团在N上任选被C1-C4烷基取代的吡咯烷、在N上任选被C1-C4烷基取代的哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃；5至7元脂族杂环基是指选自以下基团的基团吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂、二氮杂、氧氮杂(oxazepine)。
更具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1是氢原子或C1-C4烷基；
R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中1个或2个选自N、O、S而其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵且可选自 R6为氢原子、C1-C6烷基；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)pY1或以下残基 T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基，或NR7R8为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基、环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自NR7R8、NR14R18R19或以下残基
Z选自H、C1-C6烷基、OR6、SR6、CF3、OCOR6、COR10、NHCOR6、SO2R6、SOR6、CO2R6、N(R6)2、Cl、Br、NO2、NH2、CN、F、咪唑、苯基、脒、胍、胍基-甲基；R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、-NR14R18R19、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；R10选自OR6、NR6R12；R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L；R12是氢原子、C1-C6烷基、COR6；R13选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pW(CH2)qY1、Y、-COY、-CH2-Y；R14选自直链或支链C1-C4烷基；R15选自氢或直链或支链C1-C4烷基；基团-NR16R17是任选含有另一个选自O、S、N的杂原子的5-7元脂族氮杂环；基团-NR14R18R19是季铵基，其中R14选自直链或支链C1-C4烷基，R18和R19可以相同或不同地为直链或支链C1-C4烷基，或-NR18R19是任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；W＝CH2、O、S、NR4、N(R4)2；p＝1-6，q＝1-6。
一类优选的化合物是通式(I)化合物，其中B选自残基
Y选自(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6，或以下残基 其中T选自-NR7R8、-OR6；且其他取代基如上定义。
特别优选的一类化合物是这样的化合物，其中R1是氢原子或甲基；R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B为选自以下的基团 其中R13是H，或Y＝Y1基团，其中Y1为 R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；且其他取代基如上定义。
另外一类特别优选的通式(I)化合物是这样的化合物，其中
R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B含有至少两个游离或成盐形式的具有碱性特征的氨基，且选自 其中R13是COY、CH2Y、-(CH2)pW(CH2)qY1；Y是基团(CH2)pY1，或选自 其中T选自-NR7R8、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基，或NR7R8为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基、环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自-NR7R8和以下残基 R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-NR5R6、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；且其他取代基如上定义。
第二类含有至少一个四烷基铵的优选通式(I)化合物是这样的化合物，其中R1为氢原子或甲基；
R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B选自NR6Y和残基 Y选自Y、COY、(CH2)pY1、NR6(CH2)qY1和残基 T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；Y1选自-NR7R8、-NR7R8R14或以下残基 且其他取代基如上定义。
通式(I)化合物可以根据已知的合成路线制备。
例如且特别是为了本发明的目的，如上定义的其中B是 通式(I)化合物可以在合适的缩合剂存在下通过缩合通式(II)的中间体
与酰化剂例如市售可得的2，6-二氨基己酸来制备。化合物(1)(其中R1＝H的通式(II)的中间体)可以根据下述流程来制备。
流程1 化合物(1)通过流程

图1所示的一系列反应获得。第一步涉及通过缩合中间体(2)和(3)来形成亚磺酰氨基键(4)。该反应在室温、优选在乙腈/水(2∶1)中、在NaHCO3存在下进行。所述反应在苄基位置发生氯-溴交换，得到的产物混合物就此用于随后的步骤。然后，使卤素衍生物混合物在碳酸钾(K2CO3)和碘化钾(KI)存在下、在丙酮中于回流下与二取代的羟基喹啉(5)反应，以得到醚衍生物(6)。将其中R14＝CH3的式(6)的甲基酯在碱性条件下水解为羧酸(7)，然后与Boc-哌嗪(8)缩合，得到中间体(9)。所述缩合反应根据已知的肽合成方法进行，使用羟基苯并三唑以活化羧基组分、缩合剂如1-乙基-3-(3′-二甲基丙基)碳二亚胺和一定量的与缩合剂相比相当于三当量叔胺二异丙基乙基胺。最后，通过用(4N)盐酸/二噁烷溶液从中间体(9)裂解Boc并分离游离胺而不是盐酸盐，得到化合物(1)。
式(2)化合物如J.Fluorine Chemistry，2000，10185-89所述制备。
式(5)化合物，即2，4-二甲基-8-羟基喹啉(R4＝R5＝CH3)按照WO9640639所公开制备。
当R1是烷基特别是甲基时，对化合物(6)的亚磺酰氨基进行烷基化；例如，其中R1＝甲基的中间体(7)的制备如流程2所示。
流程2 亚磺酰氨基氮可以在二甲基甲酰胺中使用甲基碘作为烷基化试剂而碳酸钾(K2CO3)作为碱进行烷基化。
所有通式(I)化合物均可通过适当改变流程2的步骤、借助在中间体如化合物(1)或其类似物的氮原子上的常规酰化或烷基化反应来获得。
本发明的中间体和最终产物通过常规方法回收和纯化，如萃取、结晶、层析、沉淀等。
对于中间体和最终产物具有不对称碳原子的情形，当未指明构型(R，S)时，化合物为外消旋化合物或外消旋物。
在本发明中，使用了下述缩写DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；THF＝四氢呋喃；DMSO＝二甲基亚砜；DMF＝二甲基甲酰胺；AcOEt＝乙酸乙酯；AcOH＝乙酸；TFA＝三氟乙酸；pTsOH＝对甲苯磺酸；PPA＝多磷酸；NBS＝Nα-溴代琥珀酰亚胺；bpo＝过氧化苯甲酰；Boc＝叔丁氧羰基；HOBt＝1-羟基-苯并三唑；HOAt＝1-羟基-7-氮杂-苯并三唑；EDC＝1-乙基-3-(3′-二甲基丙基)碳二亚胺；DIPEA＝二异丙基乙基胺；TLC＝薄层层析；NMR＝核磁共振；FCC＝快速柱层析；tR＝保留时间。
本发明的中间体和最终产物以分析型HPLC表征Symmetry300柱，C18，5μm，250×4.6mm，使用A(0.1％TFA/H2O)和B(0.1％TFA/乙腈)作为洗脱剂，梯度为20至80％B，20分钟，λ＝220nm。对于通过核磁共振(NMR)表征的化合物，报告了质子化学位移以及信号多重性以及质子数量(在括号中)。
本发明的化合物用于治疗所有其中必须阻断或减少缓激肽受体活化的疾病。它们尤其适于治疗炎性、过敏性和自身免疫疾病，如哮喘和慢性支气管炎、过敏性、血管运动性和病毒性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、慢性炎性肠病(局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、肾小球肾炎，银屑病、疹、急性和慢性膀胱炎、肝硬化、肾小球病和肺纤维化、动脉硬化、急性和慢性疼痛、败血症性、过敏性和外伤后休克、肝肾综合症引起的肝硬化、低血压、脱发，或作为抗癌药和抗血管生成药。
用于治疗时，可适当地将本发明的化合物与可药用载体/赋形剂一起配制。优选的是适合于口服施用的药物形式，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂等。这些药物制剂可以以常规方法、使用本领域已知的成分如配基、崩解剂、润滑剂、填充剂、稳定剂、稀释剂、染色剂、调味剂、润湿剂以及其他本领域技术人员熟知的赋形剂制备。口服剂型还包括延长释放形式，如肠衣片剂或颗粒剂。固体口服组合物可以通过常规的混合、填充或压制方法制备。液体口服制剂可以是例如水性或油性混悬剂或溶液剂、乳剂、糖浆剂形式，或可以是使用前用水或其他合适的载体重构的干产品。
剂量可以根据患者的年龄和总体条件、疾病或障碍的性质和严重性、施用途径和类型而变化。通常，当向成年人患者口服施用时，本发明化合物一般的日给药总剂量是1至1000mg、优选5至300mg，可以单次给药或分次给药。
以下实施例更详细地说明本发明。
实施例1(式(4)的中间体，其中R2＝CH3，R3＝CH2CH3，R14＝CH3)(R)-2-(2，4-二氯-3-溴甲基-苯磺酰胺基)-2-甲基丁酸甲酯0℃下向2-(甲基氨基)-2-甲基丁酸(R)-甲酯(30mg，0.18mmol)于DMF(2ml)中的溶液加入69μ1(0.40mmol)DIEA；然后加入125mg(0.369mmol)2，4-二氯-3-溴甲基-苯磺酰氯(2)。让该体系在室温下升温；反应约30分钟后，溶液pH从碱性变为强酸性。该反应由TLC监测观察到2，4-二氯-3-溴甲基-苯磺酰氯的点消失且形成最终产物。减压下蒸发出DMF，并将反应粗品在用100％氯仿洗脱的色谱柱(FCC)上纯化，由此获得49mg无色油状产物，产率63％。
HPLCtR＝21.84分钟；MS[M+NH4]+＝449.0；1H NMR(CDCl3)8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.46(d，1H，J＝9.0Hz)，4.90(s，2H)，3.70(s，3H)，2.01-1.88(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.36(s，3H)，0.74(t，3H，J＝8.4Hz)。
实施例2(式(6)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2＝CH3，R3＝CH2CH3，R14＝CH3)(R)-2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺基]-2-甲基丁酸甲酯向按照实施例1所述得到产物(49mg，0.283mmol)于无水丙酮(10ml)中的溶液加入110mg(0.283mmol)2，4-二甲基-8-羟基喹啉、58mg预先经磷酸酐于75℃干燥的KI(0.349mmol)，最后加入80mg(0.579mmol)K2CO3。
将溶液回流约5.5小时，直到原料完全消失(以HPLC监测)。在室温冷却后，在AcOEt(50ml)和pH＝4的缓冲液(90ml)之间分配。分离有机相并用缓冲液(50ml)洗涤；合并水相，用约50ml AcOEt反萃取。最后，将有机相用水和盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干；粗产物经FCC纯化，用己烷/AcOEt(2∶1)洗脱，得到79mg(产率53％)(R)-2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)苯磺酰胺基]-2-甲基丁甲酯，为浅黄色油。
HPLCtR＝16.19分钟；MS[M+H]+＝525.1；1H NMR(CDCl3)8.02(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.6Hz)，7.36(t，1H，J＝8.0Hz)，7.21(t，1H，J＝7.6Hz)，7.11(s，1H)，6.00(s，1H)，5.66(dd，2H，J1＝14.8Hz，J2＝10.7Hz)，2.64(s，3H)，2.62(s，3H)，2.05-1.90(m，1H，J＝42.3Hz)，1.83-1.71(m，1H，J＝28.7Hz)，1.47(s，3H)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)。
类似地制备下述实施例中的化合物。
实施例3(式(6)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2＝CH3，R3＝CH2CH3，R14＝CH3)(S)-2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺基]-2-甲基丁酸甲酯HPLCtR＝16.19分钟；MS[M+H]+＝525.0；1H NMR(CDC13)8.01(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12(t，1H，J＝7.6Hz)，6.00(s，1H)，5.65(dd，2H，J1＝14.8Hz，J2＝10.7Hz)，3.69(s，3H)，2.65(s，3H)，2.10-1.89(m，1H)，1.83-1.69(m，1H)，1.37(s，3H)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)。
实施例4(式(6)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2＝R3＝CH3，R14＝C(CH3)3)2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺基]-2-甲基丙酸叔丁酯。
HPLCtR＝14.27分钟；MS[M+H]+＝553.1；1H NMR(CDCl3)8.05(d，1H，J＝8.6Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，7.13(s，1H)，6.09(s，1H)，5.67(s，2H)，2.67(s，3H)，2.63(s，3H)，1.45(s，9H)，1.40(s，6H)。
实施例5(式(6)的中间体，其中R4＝H，R5＝CH3，R2＝CH3，R3＝CH2CH3，R14＝C(CH3)3)2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺基]-2-甲基丙酸叔丁酯。
MS[M+H]+＝539.0；1H NMR(CDCl3)8.08(d，1H，J＝8.6Hz)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H，J＝7.1Hz)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.35-7.23(m，2H)，6.12(s，1H)，5.71(s，2H)，2.75(s，3H)，1.48(s，9H)，1.43(s，6H)。
实施例6(式(6)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基，R14＝CH3)1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)]苯磺酰胺基-1-环戊烷甲酸甲酯HPLCtR＝11.16分钟；MS[M+H]+＝537.0；1H NMR(DMSO)8.64(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.6Hz)，7.79-7.29(m，5H)，5.59(s，2H)，3.56(s，3H)，2.89-2.57(m，6H)，1.98-1.85(m，4H)，1.60-1.48(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)。
实施例7(式(6)的中间体，其中R4＝H，R5＝CH3，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、R14＝CH3)1-[2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)]苯磺酰胺基-1-环戊烷甲酸甲酯。
HPLCtR＝15.43分钟；MS[M+H]+＝523.2；1H NMR(CDCl3)8.07-8.01(m，2H，J1＝1.6Hz，J2＝8.6Hz)，7.54(d，1H，J＝8.6Hz)，7.49-7.38(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝1.2Hz)，5.70(s，2H)，5.48(s，1H)，3.66(s，3H)，2.73(s，3H)，2.21-2.10(m，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)。
实施例8(式(6′)的中间体，其中R1＝CH3，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷)1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)]-1-N′-甲基-苯磺酰胺基-1-环戊烷甲酸甲酯。
在0℃、氮气氛下，向1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)]苯磺酰胺基-1-环戊烷甲酸甲酯(50mg，0.093mmol)于5ml DMF中的溶液加入CH3I(19.2ml，0.306mmol)和29mg K2CO3(0.186mmol)。在室温下搅拌约3小时后，将反应混合物倾入50ml pH＝4.2的缓冲液中，然后用AcOEt萃取(3×30ml)。然后将有机相用水和盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发，得到52mg(0.093mmol)所需产物，为棕色固体，定量产率。
HPLCtR＝13.56分钟；MS[M+H]+＝551.4；1H NMR(CDCl3)8.07(d，1H，J＝8.6Hz)，7.64(d，1H，J＝8.6Hz)，7.17(s，1H)，5.69(s，2H)，3.78(s，3H)，3.35(s，3H)，2.72(d，6H，J＝44.9Hz)，2.24(m，2H)，1.93(m，2H)，1.63(m，4H)。
实施例9(式(7)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2＝CH3，R3＝CH2CH3)(R)-2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺基]-2-甲基丁酸锂向实施例4所述产物(79mg，0.15mmol)于THF/MeOH/H2O(3∶2∶1.6ml)中的溶液加入23mg(0.96mmol)LiOH。将反应在室温下搅拌约18小时，然后将温度升高至45℃达约27小时，以促进水解反应。然后减压蒸发出THF和MeOH，使碱性溶液在AcOEt(25ml)和水(25ml)之间分配。加入NaCl以破坏得到的乳液，分离两相，将水相用4N HCl酸化至pH＝4，然后用AcOEt(25ml)萃取。然后将有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并干燥，得到64mg黄色固体产物，产率82％。
HPLC tR＝14.36分钟，MS[M+H]+＝511.0，1H NMR(DMSO)8.09(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.6Hz)，7.73(d，1H，J＝8.6Hz)，7.64(d，1H，J＝8.3Hz)，7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(d，1H，J＝7.6Hz)，7.27(s，1H)，5.51(dd，2H，J1＝13.8Hz，J2＝10.8Hz)，2.61(s，3H)，2.54(s，3H)，1.62(dd，2H，J1＝14.4Hz，J2＝7.1Hz)，1.01(s，3H)，0.61(t，3H，J＝7.1Hz)。
以类似方法制备下述实施例中的化合物。
实施例10(式(7)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2＝CH3，R3＝CH2CH3)(S)-2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺基]-2-甲基丁酸锂HPLCtR＝14.24分钟；1H NMR(CDC13)8.09(d，1H，J＝8.6Hz)，7.62-7.47(m，3H，J＝48.5Hz)，7.15(s，1H)，5.62(d，1H，J＝9.6Hz)，5.56(s，1H)，5.47(d，1H，J＝9.6Hz)，2.66(s，3H)，2.53(s，3H)，1.86-1.64(m，2H，J＝58.6Hz)，1.37(s，3H)，0.95(t，3H，J＝7.4Hz)。
实施例11(式(7)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2＝R3＝CH3)2-[ 2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)苯磺酰胺基]-2-甲基丙酸HPLCtR＝9.09分钟；MS[M+H]+＝497.0。
实施例12(式(7)的中间体，其中R4＝H，R5＝CH3，R2＝R3＝CH3)2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)苯磺酰胺基]-2-甲基丙酸HPLCtR＝8.34分钟；MS[M+H]+＝483.0；1H NMR(CDCl3)8.68(d，1H，J＝8.6Hz)，8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(t，1H，J＝8.1Hz)，7.63(d，1H，J＝8.7)，7.75-7.66(m，2H)，5.66(s，2H)，5.50(s，1H)，2.94(s，3H)，1.52(s，6H)。
实施例13(式(7)的中间体，其中R4＝R5＝CH3，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基)1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-8-喹啉氧基甲基)]苯磺酰胺基-1-环戊烷甲酸HPLCtR＝9.969分钟；MS[M+H]+＝523.0。
实施例14(式(7)的中间体，其中R4＝H，R5＝CH3，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基)1-[2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)]苯磺酰胺基-1-环戊烷甲酸HPLCeq.tR＝13.18分钟(42.6％)-tR＝13.35分钟(49.4％)；MS[M]-＝507.0；1H NMR(DMSO)12.57(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.33-7.58(m，4H，J＝77.1Hz)，5.53(s，2H)，2.59(s，3H)，1.94-1.84(m，4H，J＝42.3Hz)，1.60-1.30(m，4H，J＝92.8Hz)。
实施例15中间体4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向实施例15所述产物(0.12mmol)于DMF(2ml)中的溶液加入22mg(0.16mmol)HOAt和29mg(0.15mmol)EDC·HCl。将混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后加入32mg(0.18mmol)于2ml DMF中稀释的叔丁基-N-(哌嗪基)氢基甲酸酯。将混合物在室温下搅拌升温达4小时。蒸发出溶剂，并将产物通过制备色谱纯化，使用装填RP-18 10μm的SimmetryPrepTM柱，用40分钟的90％水/乙腈至50％水/乙腈的梯度洗脱，流速10ml/min。合并与所需产物相对应的级分，蒸发出溶剂，从而得到48mg无色油状产物，产率58％。
HPLCtR＝16.68分钟；MS[M+H]+＝691.5；1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，s)，8.02(1H，d)，7.80(1H，d)，7.66(1H，d)，7.48(1H，t)，7.35(1H，d)，7.29(1H，s)，5.54(2H，s)，2.62(3H，s)，2.55(3H，s)，2.04-1.89(2H，m)，1.82-1.66(4H，m)，1.41(9H，s)。
实施例162，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-N-[1-(哌嗪-1-羰基)-环戊基]-苯磺酰胺在室温下，将4N HCl于二噁烷(2ml)中的溶液滴加到实施例15所述中间体(0.072mmol)的甲醇溶液(4ml)中，将混合物搅拌约1小时，然后减压蒸发至干，将残余物放入MeOH/甲苯溶液中，然后蒸发得到白色固体。然后将产物用乙醚洗涤、过滤、在AcOEt(25ml)和5％NaHCO3水溶液(25ml)之间分配；分离两相，并将有机相用25ml 5％NaHCO3水溶液洗涤，将合并的水相用25ml AcOEt反萃取，最后将合并的有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，从而得到25mg无色油，产率66％。
HPLCtR＝8.34分钟；MS[M+H]+＝591.2；1H NMR(DMSO-d6)8.83(brs，2H)，8.64(s，1H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)，7.6-7.4(m，4H)，5.58(s，2H)，3.4-2.6(6H)，1.98(m，2H)，1.72(m，2H)，1.43(s，4H)。
实施例172，4-二氯-N-(1，1-二甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺HPLCtR＝5.98分钟；MS[M+H]+＝551.1；1H NMR(DMSO-d6)8.85(brs，2H)，8.72(s，1H)，8.33(brs，1H)，8.07(d，1H)，7.82(d，1H)，7.63-7.40(m，4H)，5.58(s，2H)，3.17(m，4H)，2.66(s，3H)，1.23(s，6H)。
实施例18N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐向冷却至0℃的2，6-二-叔丁氧基羰基氨基-己酸(0.060mmol)和HOAt(11mg，0.081mmol)于DMF(1ml)中的溶液一次性加入EDC·HCl(17mg，0.089mmol)。搅拌30分钟后，在0℃下加入实施例17所述化合物(21mg，0.037mmol)溶解于2ml DMF的溶液，并将混合物在该温度再保持30分钟，然后让其在室温下升温。
约18小时后，停止搅拌，减压除去DMF。将得到的残余物溶解于3ml0.1％TFA水溶液中并经Anotop25过滤。对得到的水溶液进行制备色谱处理，使用40分钟的90％水/乙腈至50％水/乙腈的梯度洗脱，流速10ml/min。回收、合并含有产物的级分，蒸发出溶剂，从而得到20mg无色油状产物。将该油在乙醚(3ml)中研制，在氮气下过滤。将得到的固体用乙醚洗涤并在氮气流中干燥，得到8.8mg白色固体(产率26％)。然后如实施例16的方法除去叔丁氧羰基。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.38-9.26(1H，brs)，8.72(1H，s)，8.38-8.26(1H，brs)，8.19-8.09(3H，m)，8.07(1H，d)，7.83(1H，d)，7.64-7.39(4H，m)，5.58(1H，s)，4.52-4.42(1H，m)，3.04-2.95(2H，m)，2.80-2.73(6H，m)，2.69-2.62(5H，m)，1.77-1.54(4H，m)，1.43-1.21(8H，m)。HPLC tR＝8.16分钟；MS[M+H]+＝707.2。
实施例19N-{2-[4-(6-胍基己基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)苯磺酰胺基-2-甲基-丙酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝6.46分钟；MS[M+H]+-692.2。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.38-9.26(1H，brs)，8.72(1H，s)，8.38-8.26(1H，brs)，8.19-8.09(3H，m)，8.07(1H，d)，7.83(1H，d)，7.64-7.39(4H，m)，5.58(1H，s)，4.52-4.42(1H，m)，3.04-2.95(2H，m)，2.80-2.73(6H，m)，2.69-2.62(5H，m)，1.77-1.54(4H，m)，1.43-1.21(8H，m)。
实施例204-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒HPLCtR＝6.34分钟；MS[M+H]+＝593.3；1H NMR(DMSO-d6)8.71(s，1H)，8.06(d，1H)，7.82(d，1H)，7.6-7.4(m，5H)，5.57(s，2H)，3.6-3.5(m，4H)，2.63(s，3H)，1.23(s，6H)。
实施例21
N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.62分钟；MS[M+H]+＝707.1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，s)，8.42-8.32(1H，brs)，8.26-8.16(3H，brs)，8.07(1H，d)，7.82(1H，d)，7.66-7.00(7H，m)，5.58(1H，s)，3.19-3.09(2H，m)，2.67(3H，s)，1.80-1.45(4H，m)，1.30-1.21(6H，m)。
实施例22N-{2-[4-(6-氨基己基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝6.02分钟；MS[M+H]+＝649.9；1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H，s)，8.08(1H，d)，7.96-7.80(3H，m)，7.83(1H，d)，7.70-7.50(3H，m)，5.60(1H，s)，4.58(2H，m)，3.12-3.03(2H，m)，3.02-2.84(1H，m)，2.81-2.69(2H，m)，1.79(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.40-1.28(4H，m)，1.25(6H，s)。
实施例23N-{2-[4-(哌嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.54分钟；MS[M+H]+＝663.0；1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(1H，s)，8.53-8.31(2H，m)，8.24-8.02(1H，m)，8.07(1H，d)，7.81(1H，d)，7.69-7.41(4H，m)，5.59(2H，s)，3.29-3.19(2H，m)，2.96-2.81(2H，m)，2.68(3H，m)，2.39-2.31(2H，m)，2.06-1.93(1H，m)，1.89-1.79(2H，m)，1.39-1.18(9H，m)。
实施例24N-{2-[4-(哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐HPLCtR＝7.67分钟；MS[M+H]+＝667.1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.00-8.78(1H，brs)，8.74(1H，s)，8.44-8.21(2H，brs)，8.07(1H，d)，7.82(1H，d)，7.67-7.40(4H，m)，5.57(1H，s)，3.66-3.45(4H，m)，3.36-3.18(3H，m)，3.12-2.98(3H，m)，2.72-2.61(3H，m)，1.70-1.60(2H，m)，1.60-1.51(1H，m)，1.30-1.21(7H，m)。
实施例25N-{2-[4-2-(哌啶-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐HPLCtR＝8.32分钟；MS[M+H]+＝676.1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(1H，s)，8.53-8.31(2H，m)，8.24-8.02(1H，m)，8.07(1H，d)，7.81(1H，d)，7.69-7.41(4H，m)，5.59(2H，s)，3.29-3.19(2H，m)，2.96-2.81(2H，m)，2.68(3H，m)，2.39-2.31(2H，m)，2.06-1.93(1H，m)，1.89-1.79(2H，m)，1.39-1.18(9H，m)。
实施例26N-{2-[4-[N-(4-哌啶基)甘氨酰基]-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.42分钟；MS[M+H]+＝691.2；1H NMR(DMSO-d6)δ9.16-9.01(2H，m)，8.76-8.65(2H，m)，8.43-8.22(1H，m)，8.07(1H，d)，7.82(1H，d)，7.62-7.37(4H，m)，5.56(2H，s)，4.25-4.15(2H，m)，3.01-2.88(2H，m)，2.62(3H，s)，2.27-2.18(2H，m)，1.80-1.64(2H，m)，1.25(6H，s)。
实施例27N-{2-[4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐HPLC tR＝7.59分钟；MS[M+H]+＝720.2；1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，s)，8.52-8.32(1H，brs)，8.08(1H，d)，7.83(1H，d)，7.79-7.45(6H，m)，5.58(2H，s)，3.69-3.55(2H，m)，3.54-3.41(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.68(3H，s)，2.65-2.54(2H，m)，1.25(6H，s)。
实施例28N-{2-[4-(3-(R)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.42分钟；MS[M+H]+＝721.1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H，s)，8.35-8.24(1H，brs)，8.23-8.02(3H，m)，8.07(1H，d)，7.82(1H，d)，7.65-7.37(5H，m)，5.57(2H，s)，4.52-4.42(1H，m)，3.13-3.04(2H，m)，2.64(3H，s)，1.76-1.63(2H，m)，1.56-1.17(11H，m)。
实施例29N-{2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.64分钟；MS[M+H]+＝707.1。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59-9.44(1H，brs)，8.70(1H，s)，8.24(1H，brd)，8.06(1H，d)，7.89-7.76(4H，m)，7.60-7.28(5H，m)，5.56(2H，s)，3.09-3.00(2H，m)，2.88-2.73(7H，m)，2.66-2.59(3H，m)，1.78-1.52(4H，m)，1.30-1.21(6H，m)。
实施例30N-{2-[4-(3-(S)-氨基-7-二甲基氨基-庚酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.59分钟；MS[M+H]+＝721.2；1H NMR(DMSO-d6)δ9.52-9.40(1H，brs)，8.70(1H，s)，8.27(1H，brd)，8.06(1H，d)，7.84-7.71(3H，m)，7.82(1H，d)，7.61-7.28(5H，m)，5.57(2H，s)，3.04-2.96(2H，m)，2.80-2.75(6H，m)，2.63(3H，s)，1.65-1.53(4H，m)，1.40-1.30(2H，m)，1.25(6H，s)。
实施例31
N-(3-氨基-丙基)-4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒三三氟乙酸盐HPLCtR＝8.50分钟；MS[M+H]+＝650.2；1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(1H，s)，8.36-8.27(1H，m)，8.06(1H，d)，7.85-7.71(7H，m)，7.63-7.39(4H，m)，5.58(2H，s)，3.30-3.22(2H，m)，2.90-2.79(2H，m)，2.64(3H，s)，1.85-1.74(2H，m)，1.24(6H，s)。
实施例32N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-二甲基氨基-戊酰基))-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.28分钟；MS[M+H]+＝693.1。1H NMR(DMSO-d6)d9.68-9.40(1H，m)，8.76(1H，s)，8.33-8.16(4H，m)，8.06(1H，d)，7.83(1H，d)，7.62-7.35(4H，m)，5.56(2H，s)，4.60-4.45(1H，m)，3.12-3.01(2H，m)，2.79-2.73(6H，m)，2.62(3H，s)，1.78-1.59(4H，m)，1.32-1.19(6H，m)。
实施例33(S)-N-{2-[1′-(2-氨基-5-胍基-戊酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺HPLCtR＝7.96分钟；MS[M+H]+＝789.5；1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)；8.22(d，1H)；8.06(bs，2H)；8.05-8.04(d，1H)；7.80(d，1H)；7.56-7.36(5H)；5.55(s，2H)；3.92-3.84(m，1H)；3.11-3.01(m，4H)；2.60(s，3H)；1.80-0.99(22H)。
实施例342，4-二氯-N-(2-{4-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-3-(2-甲基-4a，8a-二氢-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺HPLCtR＝5.87分钟，MS[M+H]+＝719.2，1H NMR(DMSO-d6)8.90(d，1H)，8.76(s，1H)，8.27-8.18(m，2H)，8.05(d，1H)，7.85(d，1H)，7.56-7.36(3H)，5.57(s，2H)，2.62(s，3H)，2.00-2.04(t，2H)，1.34-1.16(18H)。
实施例35N-(2-{4-[4-(2-(S)氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺HPLCtR＝6.65分钟，MS[M+H]+＝790.4，1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.22(d，1H)，8.06(bs，2H)，8.05(d，1H)，7.80(d，1H)，7.56-7.36(5H)，5.60(s，2H)，4.53-4.37(4H)，2.62(s，3H)，1.82-1.45(8H)，1.28-1.12(9H)。
实施例362，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸[1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羰基)-环戊基]-酰胺HPLCtR＝5.70分钟，MS[M+H]+＝674.3，1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.22(d，1H)，8.06(bs，2H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.56-7.36(5H)，5.60(s，2H)，4.53-4.37(4H)，2.62(s，3H)，1.82-1.45(8H)，1.28-1.12(9H)。
实施例372，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(1-{4-[4-(2-S-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-酰胺HPLCtR＝7.29分钟，MS[M+H]+＝844.4，1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.3-8.1(bs，3H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)，5.58(s，2H)，4.65-4.48(m，4H)，3.08(m，1H)，2.69(s，3H)，2.61(m，3H)。
实施例382，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(1-{4-[4-(2-S-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-酰胺HPLCtR＝7.26分钟，MS[M+H]+＝830.4，1H NMR(DMSO-d6)8.58(s，1H)，8.17(bs，3H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)，5.58(s，2H)，4.65-4.28(m，5H)，3.11(m，1H)，2.69(s，3H)，2.61(m，3H)。
实施例392，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸[1-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-环戊基]-酰胺HPLCtR＝7.59分钟，MS[M+H]+＝674.3，1H NMR(DMSO-d6)8.8-8.3(bs，3H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)，7.80-7.25(5H)，5.57(s，2H)，4.52(bs，2H)，2.92(m，4H)，2.66(s，3H)，2.59(s，3H)，2.30-1.60(9H)，1.44(m，4H)。
实施例402，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸{2-[4-(2-胍基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-酰胺HPLCtR＝5.68分钟，MS[M+H]+＝636.3，1H NMR(DMSO-d6)8.69(s，1H)，8.32(bs，1H)，8.06(d，1H)，7.82(d，1H)，7.6-7.4(7H)，5.57(s，2H)，3.6-3.5(m，4H)，2.65(s，3H)。
实施例412，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(2-{4-(2-S-氨基-5-(N’，N”-二乙基-胍基)-戊酰基)-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺HPLCtR＝7.31分钟，MS[M+H]+＝763.4，1H NMR(DMSO-d6)8.71(s，1H)，8.22(m，3H)，8.05(d，1H)，7.82(d，1H)，7.57(d，1H)，7.52-7.34(5H)，5.55(s，2H)，4.50(s，1H)，3.19(m，4H)，2.62(s，3H)，1.69(m，2H)，1.54(m，2 H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)，1.10(t，6H)。
实施例422，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(2-{4-[2-R-氨基-5-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺HPLCtR＝7.31分钟；MS[M+H]+＝763.3；1H NMR(DMSO-d6)8.71(s，1H)，8.22(m，3H)，8.05(d，1H)，7.82(d，1H)，7.57(d，1H)，7.52-7.34(5H)，5.55(s，2H)，4.50(s，1H)，3.19(m，4H)，2.62(s，3H)，1.69(m，2H)，1.54(m，2H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)，1.10(t，6H)。
实施例43(2S)-N-(1-{4-[2-氨基-6-(N′，N″-二乙基-胍基)-己酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺HPLCtR＝8.47分钟；MS[M+H]+＝817.2；1H NMR(DMSO-d6)8.62(s，1H)，8.14(s，3H)，8.02(d，1H)，7.74-7.22(6H)，5.57(s，2H)，4.47(m，1H)，3.18(m，4H)，3.12(m，3H)，2.65(s，3H)，2.58(s，3H)，1.97(m，2H)，1.79-1.65(4H)，1.56-1.25(8H)，1.10(t，6H)。
实施例44N-(1-{4-[2-(S)氨基-6-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺HPLCtR＝8.97分钟；MS[M+H]+＝803.2；1H NMR(DMSO-d6)8.62(s，1H)，8.14(s，3H)，8.02(d，1H)，7.74-7.22(6H)，5.57(s，2H)，4.47(m，1H)，3.18(m，4H)，3.12(m，3H)，2.65(s，3H)，2.58(s，3H)，1.97(m，2H)，1.79-1.65(4H)，1.56-1.25(8H)，1.10(t，6H)。
实施例45N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.58-9.44(1H，brs)，8.73(1H，s)，8.27-8.11(3H，m)，8.07(1 H，d)，7.88-7.36(5H，m)，5.60(2H，s)，4.56-4.42(1H，m)，3.07-2.94(2H，m)，2.81-2.61(12H，m)，1.79-1.54(4H，m)，1.46-1.16(10H，m)。HPLCtR＝13.34分钟。MS[M+H]+721。
实施例46N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.54-9.41(1H，brs)，8.69(1H，s)，8.06(1H，d)，7.88-7.28(7H，m)，5.57(2H，s)，3.08-2.99(2H，m)，2.88-2.73(7H，m)，2.72-2.57(6H，m)，1.76-1.53(4H，m)，1.30-1.20(7H，m)。HPLCtR＝13.56分钟。MS[M+H]+721。
实施例47N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-庚酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.51-9.37(1H，brs)，8.69(1H，s)，8.06(1H，d)，7.87-7.29(7H，m)，5.57(2H，s)，3.05-2.95(2H，m)，2.86-2.73(7H，m)，2.73-2.55(6H，m)，1.67-1.52(4H，m)，1.43-1.29(2H，m)，1.24(6H，s)。HPLCtR＝13.56分钟。MS[M+H]+735。
实施例48N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(1H，s)，8.24-8.12(3H，m)，8.07(1H，d)，7.86-6.92(9H，m)，5.60(2H，s)，4.54-4.44(1H，m)，3.19-3.07(2H，m)，2.79-2.61(6H，m)，1.77-1.46(4H，m)，1.29-1.20(6H，m)。HPLCtR＝8.32分钟。MS[M+H]+721。
实施例49N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H，s)，8.24-8.00(4H，m)，7.88-6.74(9H，m)，5.59(2H，s)，4.54-4.40(1H，m)，3.13-3.03(2H，m)，2.76-2.59(6H，m)，1.77-1.62(2H，m)，1.54-1.43(2H，m)，1.28-1.22(6H，m)。HPLCtR＝8.38分钟。MS[M+H]+735。
实施例50N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-二甲基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)d9.53-9.40(1H，brs)，8.72(1H，s)，8.29-8.13(3H，m)，8.06(1H，d)，7.86-7.31(4H，m)，5.58(2H，s)，4.57-4.46(1H，m)，3.12-3.01(2H，m)，2.80-2.73(6H，m)，2.73-2.60(3H，m)，1.80-1.59(4H，m)，1.33-1.19(6H，m)。HPLCtR＝13.44分钟。MS[M+H]+707。
实施例51N-[2-[4-(2-(R)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(2H，brs)，8.32-8.42(1H，brs)，8.16-8.22(3H，brs)，8.17(1H，d)，7.82(1H，d)，7.71(1H，brs)，7.76-6.89(7H，m)，5.58(2H，s)，4.49(1H，brs)，3.13(1H，brs)，1.63-1.77(2H，brs)，1.44-1.61(2H，brs)，1.24(6H，s)。HPLCtR＝7.45分钟。MS[M+H]+709。
实施例52N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.94(2H，s)，8.71(1H，s)，8.31(1H，s)，8.08(1H，d)，7.82(1H，d)，7.75(3H，brs)，7.63-7.45(5H，m)，7.44(1H，d)，7.35-6.60(4H，m)，5.67(2H，s)，3.10(2H，m)，2.82(2H，m)，2.63(3H，s)，1.63-1.49(4H，m)，1.24(6H，s)。
HPLCtR＝7.79分钟。MS[M+H]+721。
实施例53N-[2-[4-(3-(S)-氨基-7-胍基-庚酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(2H，s)，8.59(1H，s)，8.30(1H，brs)，8.06(1H，d)，7.82(1H，d)，7.75(3H，brs)，7.65-7.38(6H，m)，7.37-6.73(3H，m)，5.68(2H，s)，3.07(2H，m)，2.80(1H，m)，2.67(1H，m)，2.63(3H，s)，1.63-1.29(6H，m)，1.29-1.18(6H，s)。
HPLCtR＝7.90分钟。MS[M+H]+735。
实施例54N-{2-[4-(4-(2-(胍基)乙基)哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(1H，brs)，8.25(1H，brs)，8.23(1H，d)，8.05(1H，d)，7.76(1H，d)，7.60-7.33(5H，m)，7.18-6.99(5H，brs)，5.68(2H，s)，4.06(2H，brs)，3.58(2H，brs)，3.34(2H，m)，3.17(4H，brs)，2.89(4H，brs)，2.73(2H，m)，2.67(3H，s)，1.31(6H，s)。HPLCtR＝7.75分钟。MS[M+H]+762。
实施例55N-[1-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]+环戊基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)d8.64(1H，s)，8.26(1H，d)，8.15(2H，brs)，8.05(1H，d)，7.83(1H，d)，7.66-7.36(5H，m)，7.34-6.85(5H，brs)，5.68(2H，s)，4.50(1H，brs)，3.14(2H，s)，2.63(3H，s)，2.07-1.38(12H，m)。HPLCtR＝10.63分钟。MS[M+H]+733。
实施例56N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(1H，s)，8.28(1H，brs)，8.14(2H，brs)，8.03(1H，d)，7.83(1H，d)，7.63-7.38(5H，m)，7.37-6.82(5H，m)，5.68(2H，s)，4.47(1H，brs)，3.07(2H，m)，)，2.62(3H，s)，2.04-1.90(2H，brs)，1.84-1.59(4H，brs)，1.56-1.37(8H，m)。HPLCtR＝10.98分钟。MS[M+H]+747。
实施例57N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(1H，brs)，8.65(1H，s)，8.26(1H，d)，8.22-8.11(2H，m)，8.03(1H，d)，7.83(1H，d)，7.62-7.35(5H，m)，5.68(2H，s)，4.56-4.41(1H，brs)，3.09-2.92(2H，brs)，)，2.77(6H，s)，2.62(3H，s)，2.07-1.24(16H，m)。HPLCtR＝8.19分钟。MS[M+H]+733。
实施例58N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(1H，s)，8.14(3H，brs)，8.04(1H，d)，7.83(1H，d)，7.81-7.44(5H，m)，7.39-6.76(3H，s)，5.50(2H，s)，4.46(1H，brs)，3.07(2H，m)，2.72(3H，s)，2.67(3H，s)，2.03-1.91(2H，m)，1.80-1.61(4H，m)，1.53-1.25(10H，m)。HPLCtR＝8.80分钟。MS[M+H]+761。
实施例59N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]+环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.44(1H，brs)，8.64(1H，s)，8.23-8.10(3H，brs)，8.03(1H，d)，7.83(1H，d)，7.75(1H，brs)，7.69-7.33(8H，m)，5.59(2H，s)，4.48(1H，brs)，3.00(1H，m)，2.78(6H，s)，2.74-2.58(4H，m)，2.60(6H，s)，2.06-1.23(14H，m)。HPLCtR＝8.96分钟。MS[M+H]+747。
实施例60(R)-N-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(1H，s)，8.13(3H，brs)，8.06(1H，d)，7.82(1H，d)，7.79-6.70(8H，m)，5.59(2H，s)，4.46(1H，brs)，4.33-3.34(8H，m)，3.07(2H，m)，2.71(3H，s)，2.56(3H，s)，1.86-1.20(8H，m)，1.09(3H，s)，0.69(3H，t)。HPLCtR＝8.77分钟。MS[M+H]+749。
实施例61(R)-N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(1H，s)，8.60(1H，s)，8.15(3H，brs)，8.05(1H，d)，7.82(1H，d)，7.78-7.31(4H，m)，5.58(2H，s)，4.47(1H，s)，3.74(8H，.m)，3.00(2H，m)，2.77(6H，s)，2.68(3H，s)，2.60(3H，s)，1.87-1.53(8H，m)，1.10(3H，s)，0.71(3H，t)。HPLCtR＝8.53分钟。MS[M+H]+735。
实施例62N-{2-[4-(4-(2-(胍基)乙基)哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(1H，s)，8.02(1H，d)，7.77(1H，d)，7.76-7.33(4H，m)，7.25-7.12(4H，brs)，5.68(2H，s)，4.25-4.10(2H，brs)，3.75-2.76(16H，m)，2.75(3H，s)，2.70(3H，s)，2.10-0.90-(8H，m)。
HPLCtR＝8.90分钟。MS[M+H]+802。
实施例63N-[1-[4-(2-(R)-氨基-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(1H，s)，8.09(3H，brs)，8.02(1H，d)，7.78(1H，d)，7.72(1H，d)，7.70(3H，brs)，7.51(1H，t)，7.39(1H，d)，7.34(1H，s)，5.53(2H，s)，4.41(1H，brs)，3.84-3.46(8H，m)，2.80(2H，brs)，2.68(3H，s)，2.62(3H，s)，1.85-1.23(14H，m)。HPLCtR＝8.58分钟。MS[M+H]+719。
实施例64N-[1-[4-(2-(R)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(1H，s)，8.08(3H，brs)，8.02(1H，d)，7.79(1H，d)，7.74(1H，d)，7.50-7.34(3H，m)，7.07-6.93(4H，brs)，5.54(2H，s)，4.42(1H，brs)，3.73(8H，m)，3.11(2H，m)，2.68(3H，s)，2.63(3H，s)，2.08-1.22(14H，m)。HPLCtR＝8.74分钟。MS[M+H]+761。
实施例65N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，s)，8.02(1H，d)，7.79(1H，d)，7.77-7.67(3H，m)，7.50(1H，t)，7.43(1H，t)，7.37(1H，d)，7.32(1H，brs)，7.10-6.90(4H，brs)，5.61(2H，s)，3.77-3.41(9H，m)，3.02(2H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.66(3H，s)，2.59(3H，s)，2.06-1.37(12H，m)。HPLCtR＝9.02分钟。MS[M+H]+761。
实施例66N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.47(1H，brs)，8.61(1H，s)，8.03(1H；d)，7.82(1H，d)，7.81(3H，s)，7.68(1H，d)，7.51(1H，t)，7.39(1H，d)，7.32(1H，brs)，5.55(2H，s)，3.52(8H，m)，3.03-2.84(2H，brs)，2.76(3H，s)，2.63(3H，s)，2.56(3H，s)，2.03-1.34(10H，m)。HPLCtR＝8.85分钟。MS[M+H]+747。
实施例67N-[1-[4-(6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，s)，8.02(1H，d)，7.79(1H，d)，7.76-7.32(5H，m)，7.05-6.84(4H，brs)，5.55(2H，s)，3.66-3.47(8H，m)，3.10(2H，m)，2.68(3H，s)，2.52(3H，s)，2.38-2.32(2H，m)，2.08-1.23(14H，m)。HPLCtR＝10.17分钟。MS[M+H]+746。
实施例68N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(1H，m)，8.37-8.28(1H，d)，8.18-8.11(3H，d)，8.07(1H，d)，7.83(1H，d)，7.76-7.67(3H，brs)，7.64-7.40(4H，m)，5.49(2H，s)，4.45(1H，s)，3.65-3.43(8H，m)，2.83-2.72(2H，m)，2.65(3H，s)，1.77-1.31(6H，m)，1.25(6H，s)。HPLCtR＝7.30分钟。MS[M+H]+679。
实施例69N-[2-[4-(2-(S)-胍基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，s)，8.24(1H，d)，8.06(1H，d)，7.79(1H，d)，7.58(1H，d)，7.61-7.34(4H，m)，5.65(2H，s)，4.78(1H，m)，3.95-3.46(8H，m)，3.11(2H，m)，2.65(3H，s)，1.79-1.31(6H，m)，1.28(6H，s)。HPLCtR＝8.04分钟。MS[M+H]+763。
实施例70
(R)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，s)，8.64(1H，d)，7.78(1H，d)，7.77-7.69(3H，m)，7.56-7.31(4H，m)，7.10-6.96(4H，brs)，5.64(2H，s)，3.74-3.14(11H，m)，2.86-2.76(2H，m)，2.68(3H，s)，2.62(3H，s)，1.91-1.53(6H，m)，1.14(6H，s)。HPLCtR＝9.00分钟。MS[M+H]+749。
实施例71(R)-N-{2-[4-(4-(2-(胍基)乙基)哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，s)，8.05(1H，d)，7.78(1H，d)，7.76-7.33(5H，m)，7.20-7.07(4H，m)，5.65(2H，s)，4.24-4.03(2H，brs)，3.65-3.68(8H，m)，3.00-2.77(4H，m)，2.59(3H，s)，2.54(3H，s)，1.92-1.77(1H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.13(3H，s)，0.72(3H，s)。
HPLCtR＝8.94分钟。MS[M+H]+790。
实施例72(R)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，s)，8.06(1H，d)，7.87-7.47(12H，m)，5.60(2H，m)，2.84-2.57(11H，m)，1.87-1.64(2H，m)，1.66-1.58(4H，brs)，1.09(3H，brs)，0.69(3H，t)。HPLCtR＝8.72分钟。MS[M+H]+707。
实施例73(R)-N-[4-(3-(S)-胍基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，s)，8.05(1H，d)，7.77(1H，d)，7.72(1H，d)，7.58-7.31(5H，m)，7.14-6.88(8H，brs)，5.64(2H，s)，3.97-3.86(1H，brs)，3.79-3.44(8H，m)，3.17-3.10(3H，m)，2.67(3H，s)，2.66(2H，m)，2.66(2H，m)，2.61(3H，s)，1.90-1.58(2H，m)，1.58-1.46(4H，brs)，1.13(3H，s)，0.72(3H，t)。HPLCtR＝9.22分钟。MS[M+H]++396。
实施例74(R)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.48-9.37(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.05(1H，d)，7.82(1H，d)，7.83-7.26(7H，m)，5.58(1H，m)，3.83-3.56(8H，m)，3.09-2.97(2H，m)，2.77(6H，s)，2.67(6H，s)，1.87-1.48(6H，m)，1.08(3H，s)，0.70(3H，t)。HPLCtR＝8.81分钟。MS[M+H]+735。
实施例75(S)-N-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，s)，8.13-8.06(3H，brs)，8.04(1H，d)，7.78(1H，d)，7.76-7.36(5H，m)，7.09-6.93(4H，brs)，5.64(2H，s)，4.47-4.38(1H，brs)，3.96-3.75(8H，m)，3.12(2H，m)，2.70(3H，s)，2.64(3H，s)，1.91-1.32(8H，m)，1.14(3H，s)，0.72(3H，t)。HPLCtR＝8.64分钟。MS[M+H]+749。
实施例76(S)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，s)，8.11-8.03(3H，brs)，8.04(1H，d)，7.78(1H，d)，7.71(1H，d)，7.50(1H，t)，7.39(1H，t)，7.32(1H，brs)，7.06-6.90(4H，brs)，5.63(2H，s)，4.47-4.38(1H，brs)，3.94-3.48(8H，m)，3.11(2H，m)，2.67(3H，s)，2.59(3H，s)，1.78-1.32(6H，m)，1.13(3H，s)，0.72(3H，t)。HPLCtR＝8.94分钟。MS[M+H]+749。
实施例772，4-二氯-N-{1-[4-(3(S)，6-二氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(1H，s)，8.04(1H，d)，7.90-7.32(12H，m)，5.59(2H，s)，3.58-3.41(8H，m)，2.86-2.56(9H，m)，2.03-1.21(12H，m)。HPLCtR＝8.79分钟。MS[M+H]+719。
实施例782，4-二氯-N-{1-[4-(3(S)，6-二胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]+环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(1H，s)，8.03(1H，d)，7.82(1H，d)，7.78-6.72(15H，m)，5.57(2H，s)，3.95-3.83(1H，brs)，3.15-2.56(4H，m)，2.68(6H，s)，2.03-1.91(2H，m)，1.79-1.67(2H，m)，1.54-1.36(8H，m)。
HPLCtR＝9.28分钟。MS[M+H]+803。
实施例79(通式(I)的化合物，其中R4＝R5＝CH3，X＝Cl，R1＝H，B＝ R13＝-COY，Y＝ Y1＝NR14R18R19，T＝NR7R8，p＝4，R14＝R18＝R19＝CH3，R7＝R8＝H)N-{1-[4-(2-(S)-氨基-6-三甲基铵-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，s)，8.27-8.12(3H，brs)，8.04(1H，d)，7.84(1H，d)，7.81-7.37(4H，m)，5.60(2H，s)，4.60-4.42(1H，brs)，3.70-3.42(8H，m)，3.24(2H，m)，3.15(9H，s)，2.75(3H，s)，2.67(3H，s)，2.04-1.93(2H，m)，1.82-1.22(14H，m)。HPLCtR＝8.61分钟。MS[M]+761。
实施例80N-(1-{4-[3-(S)，6-二-(N′，N″-二环己基-胍基)-己酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H，s)，8.02(1H，d)，7.82(1H，d)，7.77-6.88(10H，m)，5.58(2H，s)，3.52-3.36(8H，m)，3.26-3.14(2H，m)，2.82-2.57(6H，m)，2.04-1.90(2H，m)，1.87-1.00(52H，m)。
HPLCtR＝16.91分钟。MS[M+H]+1131。
实施例81N-{1-[4-(2-(S)氨基-3-哌啶-4-基-丙酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.65-8.45(1H，brs)，8.40(1H，s)，8.38-8.20(3H，m)，8.02(1H，d)，7.82(1H，m)，7.78(3H，m)，7.72(1H，d)，5.58(2H，s)，4.40(1H，m)，3.80-3.52(8H，m)，3.40-3.25(2H，m)，2.89(6H，s)，2.20-1.28(15H，m)。HPLCtR＝8.85分钟。MS[M+H]+745。
实施例82N-{1-[4-(2-三甲基铵-乙酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(1H，s)，8.03(1H，d)，7.77(1H，d)，7.74-7.37(4H，m)，5.69(2H，s)，4.51(2H，s)，3.75-3.47(8H，m)，3.29(9H，s)，2.70(3H，s)，2.66(3H，s)，2.11-2.01(2H，m)，1.84-1.73(2H，m)，1.53-1.43(4H，m)。HPLCtR＝9.64分钟。MS[M]+690。
实施例83N-{1-[4-(4-三甲基铵-丁酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，8.02(1H，d)，7.82-7.70(2H，m)，7.58-7.33(3H，m)，5.68(2H，s)，3.64(4H，brs)，3.55(4H，brs)，3.37-3.28(2H，m)，3.10(9H，s)，2.69(3H，s)，2.65(3H，s)，2.50-2.44(2H，m)，2.11-1.73(6H，m)，1.55-1.42(4H，brs)。HPLCtR＝9.71分钟。MS[M]+718。
实施例84N-{1-[4-(3(R)-羟基-4-三甲基铵-丁酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(1H，s)，8.02(1H，d)，7.77(1H，d)，7.76-7.33(4H，m)，5.68(2H，s)，4.55-4.47(1H，m)，3.69-3.49(8H，m)，3.40(2H，s)，3.18(9H，s)，2.58(3H，s)，2.54(3H，s)，2.11-2.00(2H，m)，1.84-1.73(2H，m)，1.51-1.43(4H，m)。HPLCtR＝9.44分钟。MS[M]+734。
实施例85N-[1-[4-(2-(S)-二甲基氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(1H，brs)，8.32(1H，s)，8.02(1H，d)，7.77(1H，d)，7.76-7.33(4H，m)，5.68(2H，s)，4.48(1H，brs)，3.89-3.45(8H，m)，3.18-3.04(2H，m)，2.81(3H，s)，2.79(3H，s)，2.68(3H，s)，2.64(3H，s)，2.09-1.28(10H，m)。HPLCtR＝8.65分钟。MS[M+H]+775。
实施例86{5-[(1-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌啶-4-基甲基)-二甲基-铵]-戊基}-三甲基-铵三三氟乙酸盐HPLCtR＝7.60分钟。MS[M+H]+775.9。
实施例87{5-[(1-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌啶-4-羰基)-氨基]-戊基}-三甲基-铵二三氟乙酸盐HPLCtR＝8.20分钟。MS[M+H]+761.8。
实施例88N-[1-[4-(2-(S)-三甲基铵-6-三甲基铵-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，s)，8.02(1H，d)，7.78(1H，d)，7.73(1H，d)，7.59-7.31(3H，m)，5.68(2H，s)，4.68-4,60(1H，m)，4.01-3.56(8H，m)，3.36-3.28(2H，m)，3.22(9H，s)，3.08(9H，s)，2.68(3H，s)，2.63(3H，s)，2.13-1.43(14H，m)。HPLCtR＝8.80分钟。MS[M]++402。
实施例89N-[1-[4-(2-(R)-三甲基铵-6-三甲基铵-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，s)，8.02(1H，d)，7.81-7.69(2H，m)，7.52(1H，t)，7.43-7.34(2H，m)，5.67(2H，s)，4.64(1H，dd)，3.35-3.28(1H，m)，3.22(9H，s)，3.07(9H，s)，2.68(3H，s)，2.64(3H，s)，2.12-1.97(3H，m)，1.84-1.72(3H，m)，1.54-1.43(4H，m)，1.41-1.27(1H，m)，1.27-1.13(1H，m)。
HPLCtR＝7.26分钟。MS[M]++402。
实施例90N-[1-[4-(2-(S)-三甲基铵-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(1H，s)，8.07(1H，d)，8.01-7.94(1H，m)，7.87(2H，s)，7.80(1H，d)，7.77-7.59(3H，brs)，5.74(2H，s)，4.65-4.58(1H，m)，3.98-3.51(8H，m)，3.22(9H，s)，2.91(6H，s)，2.82-2.80(2H，m)，2.13-1.41(14H，m)。HPLCtR＝8.64分钟。MS[M]+761。
实施例91N-{1-[4-(6-三甲基铵-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，s)，8.07(1H，d)，8.02-7.94(1H，m)，7.91-7.76(4H，m)，5.74(2H，s)，3.67-3.50(8H，m)，3.34-3.26(2H，m)，3.07(9H，s)，2.92(3H，s)，2.68(3H，s)，2.91(3H，s)，2.43-2.36(2H，m)，2.12-1.33(14H，m)。HPLCtR-9.99分钟。MS[M]+746。
实施例92N-(6-氨基-己基)-4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H，s)，8.37-8.29(1H，m)，8.07(1H，d)，7.82(1H，d)，7.79-7.64(5H，m)，7.64-7.41(3H，m)，5.58(2H，s)，3.22-3.14(2H，m)，2.84-2.72(2H，m)，2.65(3H，s)，1.59-1.46(4H，m)，1.35-1.27(4H，m)，1.24(6H，s)。MS[M+H]+692；HPLCtR＝9.16分钟。
实施例93N-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]-4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒1H NMR(DMSO-d6)δ8.92-8.82(2H，m)，8.73(1H，s)，8.39-8.29(1H，brd)，8.07(1H，d)，7.98-7.85(6H，m)，7.82(1H，d)，7.64-7.41(4H，m)，5.58(2H，s)，3.18-3.10(2H，m)，3.10-3.00(2H，m)，2.94-2.83(2H，m)，2.65(3H，s)，1.96-1.85(2H，m)，1.25(6H，s)。HPLCtR＝8.20分钟。MS[M+H]+693。
实施例94N-(3-氨基-丙基)-4-{2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，s)，8.06(1H，d)，7.89-7.68(8H，m)，7.62-7.38(3H，m)，5.62(2H，s)，3.32-3.23(2H，m)，2.92-2.81(2H，m)，2.69(3H，s)，2.64(3H，s)，1.87-1.75(2H，m)，1.25(6H，s)。HPLCtR＝9.36分钟。MS[M+H]+664。
实施例95N-(6-氨基-己基)-4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H，s)，8.02(1H，d)，7.78(1H，d)，7.76-7.59(7H，m)，7.54(1H，t)，7.43(1H，d)，7.38(1H，s)，5.64(2H，s)，3.76-3.65(4H，m)，3.55-3.47(4H，m)，3.24-3.15(2H，m)，2.85-2.75(2H，m)，2.69(3H，s)，2.63(3H，s)，2.08-1.98(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)，1.60-1.51(3H，m)，1.49-1.42(3H，m)，1.40-1.24(4H，m)。HPLCtR＝10.54分钟；MS[M+H]+732。
实施例96N-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]-4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.97-8.69(1H，brs)，8.42(1H，s)，8.02(1H，d)，7.96-7.74(5H，m)，7.78(1H，d)，7.72(1H，d)，7.51(1H，t)，7.39(1H，d)，7.34(1H，s)，5.64(2H，s)，3.83-3.68(4H，m)，3.61-3.51(4H，m)，3.11-3.02(2H，m)，2.97-2.88(2H，m)，2.67(3H，s)，2.61(3H，s)，2.07-1.89(4H，m)，1.81-1.71(2H，m)，1.52-1.42(4H，m)。HPLCtR＝9.34分钟；MS[M+H]+733。
实施例97N-[2-(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(1H，s)，8.27-8.07(2H，m)，8.03(1H，d)，7.82(1H，d)，7.79-7.72(1H，m)，7.70-7.40(2H，m)，5.60(2H，s)，2.84(3H，s)，2.76-2.60(5H，m)，2.03-1.92(2H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.48-1.39(4H，m)。
HPLCtR＝7.04分钟；MS[M+H]+759。
实施例98
2，4-二氯-N-{1-[4-(2(R)，6-二氨基-己基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H，s)，8.03(1H，d)，7.87-7.40(8H，m)，7.83(1H，d)，5.60(2H，s)，2.83-2.56(8H，m)，2.01-1.92(2H，m)，1.78-1.64(2H，m)，1.60-1.32(10H，m)。HPLCtR＝7.00分钟；MS[M+H]+705。
实施例992，4-二氯-N-{1-[4-(2(R)，6-二胍基-己基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.81-8.65(2H，brs)，8.30(1H，s)，8.03(1H，d)，7.88-7.63(3H，m)，7.58-6.91(13H，m)，5.66(2H，s)，2.75-2.58(7H，m)，2.14-1.94(2H，m)，1.84-1.08(15H，m)。HPLCtR＝7.30分钟；MS[M+H]+789。
实施例1002，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-N-{1-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-苯磺酰胺四三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.75-8.62(3H，m)，8.04(1H，d)，7.93-7.56(4H，m)，5.63(2H，s)，3.39-3.27(4H，m)，3.19-3.09(3H，m)，3.04-2.97(1H，m)，2.87-2.62(11H，m)，2.04-1.92(2H，m)，1.77-1.52(3H，m)，1.49-1.36(4H，m)。
HPLCtR＝7.30分钟；MS[M+H]+703。
实施例1012，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-N-{1-[4-(2-哌啶-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(1H，s)，8.61-8.47(1H，m)，8.34-8.16(1H，m)，8.03(1H，d)，7.93-7.40(3H，m)，7.84(1H，d)，7.34-7.17(2H，m)，5.61(2H，s)，4.58-4.40(2H，m)，3.35-3.23(2H，m)，3.22-3.09(2H，m)，3.06-2.60(9H，m)，2.08-1.94(2H，m)，1.88-1.50(9H，m)，1.50-1.37(4H，m)，1.37-1.18(3H，m)。HPLCtR＝7.50分钟；MS[M+H]+702。
实施例102{3-[(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-亚胺代甲酰基(carboximidoyl))-氨基]-丙基}-三甲基-铵三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.37-8.26(1H，m)，8.07-7.98(1H，m)，7.83-7.66(4H，m)，7.56-7.46(1H，m)，7.44-7.31(2H，m)，5.73-5.64(2H，m)，3.82-3.71(4H，m)，3.62-3.52(5H，m)，3.41-3.26(4H，m)，3.18-3.06(9H，m)，2.74-2.60(6H，m)，2.14-1.96(5H，m)，1.85-1.73(2H，m)，1.56-1.43(4H，m)。
HPLCtR＝9.90分钟；MS[M]+732。
实施例1034-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-甲脒三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.78-9.40(1H，brs)，8.35-8.22(1H，m)，8.06-7.94(1H，m)，7.82-7.57(5H，m)，7.57-7.46(1H，m)，7.46-7.32(2H，m)，5.71-5.63(2H，m)，3.80-3.66(4H，m)，3.59-3.48(4H，m)，3.36-3.26(2H，m)，3.15-3.06(2H，m)，2.86-2.78(6H，m)，2.73-2.58(6H，m)，2.12-1.98(2H，m)，1.98-1.87(2H，m)，1.83-1.72(2H，m)，1.54-1.41(4H，m)。HPLCtR＝10.14分钟；MS[M+H]+718。
实施例104N-(1-{4-[(5-氨基-戊基氨基)-甲基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H，s)，8.47-8.32(2H，m)，8.03(1H，d)，7.81(1H，d)，7.78-7.29(7H，m)，5.58(2H，s)，4.44-4.34(2H，m)，3.06-2.55(12H，m)，2.02-1.84(3H，m)，1.82-1.69(2H，m)，1.68-1.48(4H，m)，1.48-1.30(5H，m)。HPLCtR＝7.39分钟；MS[M+H]+704。
实施例105N-{1-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-哌啶-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.62-9.24(1H，m)，8.53(1H，s)，8.20-7.99(2H，m)，8.03(1H，d)，7.86-7.26(3H，m)，7.82(1H，d)，5.59(2H，s)，4.47-4.31(2H，m)，3.11-2.92(4H，m)，2.84-2.57(6H，m)，2.15-1.88(5H，m)，1.88-1.51(5H，m)，1.51-1.32(4H，m)。HPLCtR＝7.22分钟；MS[M+H]+702。
实施例1062，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-N-(1-{4-[(5-甲基氨基-戊基氨基)-甲基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(2H，brs)，8.17(1H，s)，8.01(1H，d)，7.79-7.70(2H，m)，7.50(1H，t)，7.37(1H，d)，7.33(1H，s)，5.66(2H，s)，4.42-4.33(2H，m)，2.98-2.74(8H，m)，2.67(3H，s)，2.65-2.57(5H，m)，2.10-1.88(3H，m)，1.85-1.74(4H，m)，1.71-1.57(4H，m)，1.53-1.14(8H，m)。
HPLCtR＝7.56分钟；MS[M+H]+718。
实施例107[4-(S)-氨基-6-(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-基)-6-氧代己基]-三甲基铵二三氟乙酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(1H，s)，8.08-7.99(1H，m)，7.95-7.72(4H，m)，7.59-7.51(1H，m)，7.47-7.37(2H，m)，5.68(2H，m)，3.76-3.48(8H，m)，3.37-3.24(2H，m)，3.13-3.06(9H，m)，2.92-2.79(1H，m)，2.76-2.63(7H，m)，2.13-1.99(2H，m)，1.93-1.74(3H，m)，1.73-1.60(2H，m)，1.56-1.42(4H，m)。
HPLCtR＝10.26分钟。MS[M+H]+761。
生物学活性按照Phagoo等人在Br.J.Pharmacol.(1996)119863-868中所述的方法，通过研究与人成纤维细胞W138表达的人B2受体的结合，对本发明化合物对B2受体的亲和性进行了评价。以下报道了以pKi表示的结合数值。
按照Tramontana等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.，2961051-1057，2001中所述的方法，以在豚鼠中抑制BK诱导的支气管痉挛的有效性评价了本发明化合物的体内活性。与不含α，α-二烷基氨基酸的类似分子相比，本发明化合物显示出更高的效力和更持久的作用。


权利要求
1.通式(I)的化合物 其中，R1是氢原子或C1-C4烷基；R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中的1个或2个选自N、O、S且其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵基且可以选自NR6(CH2)nNHCOY、NR6(CH2)nN(R6)-Y、NR6(CH2)nN(Y)2、NR6Y、N(Y)2、N(Y)(CH2)pY1和以下残基 R6为氢原子、C1-C6烷基；n＝1-12；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)qY1或以下残基 T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基、环己基，或NR7R8一起为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基或环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自NR7R8、NR14R18R19或以下残基 Z选自H、C1-C6烷基、OR6、SR6、CF3、OCOR6、COR10、NHCOR6、SO2R6、SOR6、CO2R6、N(R6)2、Cl、Br、NO2、NH2、CN、F、咪唑、苯基、脒、胍、胍基-甲基；R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、-NR14R18R19、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；R10选自OR6、NR6R12；R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L；R12是氢原子、C1-C6烷基、COR6；R13选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pW(CH2)qY1、Y、-COY、-CH2-Y；R15选自氢或直链或支链的C1-C4烷基；基团-NR16R17是任选含有另一个选自O、S、N的杂原子的5-7元脂族氮杂环；基团-NR14R18R19是季铵基，其中R14选自直链或支链C1-C4烷基，R18和R19可以相同或不同地为直链或支链C1-C4烷基，或-NR18R19是任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；W＝CH2、O、S、NR4、N(R4)2；p＝1-6，q＝1-6；和它们与选自如下的无机酸或有机酸形成的可药用盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸，以及可能的光学异构体或其混合物，包括外消旋物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子或C1-C4烷基；R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中1个或2个选自N、O、S而其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵且可以选自 R6为氢原子、C1-C6烷基；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)pY1或以下残基 T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基，或NR7R8为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基、环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自NR7R8、NR14R18R19或以下残基 Z选自H、C1-C6烷基、OR6、SR6、CF3、OCOR6、COR10、NHCOR6、SO2R6、SOR6、CO2R6、N(R6)2、Cl、Br、NO2、NH2、CN、F、咪唑、苯基、脒、胍、胍基-甲基；R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、-NR14R18R19、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；R10选自OR6、NR6R12；R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L；R12是氢原子、C1-C6烷基、COR6，R13选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pW(CH2)qY1、Y、-COY、-CH2-Y；R14选自直链或支链的C1-C4烷基；R15选自氢或直链或支链的C1-C4烷基；基团-NR16R17是任选含有另一个选自O、S、N的杂原子的5-7元脂族氮杂环；基团-NR14R18R19是季铵基，其中R14选自直链或支链C1-C4烷基，R18和R19可以相同或不同地为直链或支链C1-C4烷基，或-NR18R19是任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；W＝CH2、O、S、NR4、N(R4)2；p＝1-6，q＝1-6。
3.如权利要求2所述的通式(I)化合物，其中B选自以下残基 Y选自(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6或以下残基 其中T选自-NR7R8、-OR6；其他取代基如权利要求2所定义。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢原子或甲基；R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B为选自以下的基团 其中R13是H，或Y＝Y1基团，其中Y1为 R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；且其他取代基如权利要求2所定义。
5.如权利要求3所述的通式(I)化合物，其中R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B含有至少两个游离或成盐形式的具有碱性特征的氨基，且选自 其中R13是COY、CH2Y、-(CH2)pW(CH2)qY1；Y为基团(CH2)pY1，或选自 其中T选自-NR7R8、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基，或NR7R8为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基、环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自-NR7R8和以下残基 R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-NR5R6、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；且其他取代基如权利要求2所定义。
6.如权利要求2所述的通式(I)化合物，它含有至少一个四烷基铵，其中R1为氢原子或甲基；R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B选自NR6Y和残基 Y选自Y、COY、(CH2)pY1、NR6(CH2)qY1和残基 T选自基团-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；Y1选自-NR7R8、-NR7R8R14或以下残基 且其他取代基如权利要求2所定义。
7.如权利要求1-6所述的通式(I)化合物，它们是N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基-甲基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐；N-{2-[4-(6-胍基己基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)苯磺酰胺基-2-甲基-丙酰胺三三氟乙酸盐；4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(6-氨基己基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(哌嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-{2-[4-2-(哌啶-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-{2-[4-[N-(4-哌啶基)甘氨酰基]-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)乙酰基-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐；N-{2-[4-(3-(R)-氨基-6-弧基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(3-(S)-氨基-7-二甲基氨基-庚酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-(3-氨基-丙基)-4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒三三氟乙酸盐；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-二甲基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(S)-N-{2-[1′-(2-氨基-5-胍基-戊酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-{4-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-3-(2-甲基-4a，8a-二氢-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-(2-{4-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸[1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羰基)-环戊基]-酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(1-{4-[4-(2-S-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(1-{4-[4-(2-S-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸[1-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-环戊基]-酰胺；2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸{2-[4-(2-胍基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-酰胺；2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(2-{4-[2-S-氨基-5-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺；2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(2-{4-[2-R-氨基-5-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺；(2S)-N-(1-{4-[2-氨基-6-(N′，N″-二乙基-胍基)-己酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-(1-{4-[2-(S)氨基-6-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-庚酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基[-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-二甲基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(2-(R)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(3-(S)-氨基-7-胍基-庚酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-{2-[4-(4-(2-(胍基)乙基)哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[1-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(R)-N-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(R)-N-[1-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(4-(2-(胍基)乙基)哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(R)-氨基-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(R)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[2-[4-(2-(S)-胍基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(R)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(R)-N-{2-[4-(4-(2-(胍基)乙基)哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐；(R)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(R)-N-[4-(3-(S)-胍基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(R)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(S)-N-[4-(2-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(S)-N-[4-(3-(S)-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-丙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；2，4-二氯-N-{1-[4-(3(S)，6-二氨基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；2，4-二氯-N-{1-[4-(3(S)，6-二胍基-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-(1-{4-[3-(S)，6-二-(N′，N″-二环己基-胍基)-己酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{1-[4-(2-(S)氨基-3-哌啶-4-基-丙酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{1-[4-(2-三甲基铵-乙酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-{1-[4-(4-三甲基铵-丁酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-{1-[4-(3(R)-羟基-4-三甲基铵-丁酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(S)-二甲基氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；{5-[(1-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌啶-4-基甲基)-二甲基-铵]戊基}-三甲基-铵三三氟乙酸盐；{5-[(1-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌啶-4-羰基)-氨基]-戊基}-三甲基-铵二三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(S)-三甲基铵-6-三甲基铵-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(R)-三甲基铵-6-三甲基铵-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-[1-[4-(2-(S)-三甲基铵-6-氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-环戊基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{1-[4-(6-三甲基铵-己酰基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-(6-氨基-己基)-4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒；N-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]-4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒；N-(3-氨基-丙基)-4-{2-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐；N-(6-氨基-己基)-4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐；N-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]-4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐；N-[2-(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-哌嗪-1-甲脒二三氟乙酸盐；2，4-二氯-N-{1-[4-(2(R)，6-二氨基-己基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐；2，4-二氯-N-{1-[4-(2(R)，6-二胍基-己基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺四盐酸盐；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-N-{1-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-苯磺酰胺四三氟乙酸盐；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-N-{1-[4-(2-哌啶-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-环戊基}-苯磺酰胺；{3-[(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-亚胺代甲酰基)-氨基]丙基}-三甲基-铵三三氟乙酸盐；4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-甲脒三三氟乙酸盐；N-(1-{4-[(5-氨基-戊基氨基)-甲基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{1-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-哌啶-1-羰基]-环戊基}-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-N-(1-{4-[(5-甲基氨基-戊基氨基)-甲基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；氨基-6-(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-环戊烷羰基}-哌嗪-1-基)-6-氧代-己基]-三甲基-铵二三氟乙酸盐。
8.通式(6)或(7)的中间体， 其中R1可为氢或甲基；R2和R3可独立地为甲基、乙基，或与它们所连接碳原子一起形成环戊基，且R14是甲基或叔丁基。
9.通式(1)的中间体， 其中R1可为H或甲基；R2和R3可独立地为甲基、乙基，或与它们所连接碳原子一起形成环戊基。
10.含有作为活性成分的如权利要求1至7中任一项所述的化合物和可药用赋形剂、用于治疗其中需要使用缓激肽拮抗剂的疾病的药物组合物。
11.权利要求1至7中任一项所述的化合物在制备用于治疗其中需要使用缓激肽拮抗剂的疾病的药物组合物中的用途。
12.权利要求11所述的化合物的用途，用于制备治疗炎性、过敏性和自身免疫疾病的药物组合物。
13.权利要求11所述的化合物的用途，用于制备治疗如下疾病的药物组合物哮喘和慢性支气管炎、过敏性、血管运动性和病毒性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、慢性炎性肠病(局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、肾小球肾炎、银屑病、疹、急性和慢性膀胱炎、肝硬化、肾小球病和肺纤维化、动脉硬化、急性和慢性疼痛、败血症性、过敏性和外伤后休克、肝肾综合症引起的肝硬化、低血压、脱发，或作为抗癌药和抗血管生成药。
全文摘要
本发明提供了具有缓激肽(BK)B2受体特异拮抗剂活性的式(I)的非肽化合物。该化合物的化学特征在于存在α，α－二取代的氨基酸，至少一个氨基是游离的或成盐的，或者是相应的季铵盐。这些BK受体拮抗剂是可以用于所有其中涉及所述受体的疾病的新一类药物。
文档编号A61P31/04GK1658877SQ03813027
公开日2005年8月24日 申请日期2003年6月5日 优先权日2002年6月7日
发明者F·卡尔瓦尼, F·卡特兰博内, P·费利切蒂, C·I·芬奇安, A·焦利蒂, C·A·马吉, L·夸尔塔拉, C·罗西, R·泰拉恰诺 申请人:曼纳里尼里切尔凯有限公司