专利名称：用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药的制作方法
1.发明领域本发明部分涉及治疗、预防和/或控制骨髓增生异常综合征及相关综合征的方法，所述方法包括给予选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。也描述了单独用药或与骨髓增生异常综合征常规疗法和/或移植疗法联合用药。
2.发明背景2.1MDS的病理学骨髓增生异常综合征(MDS)是指各种类型的造血干细胞疾病。MDS的特征为骨髓的形态和成熟作用受损(骨髓细胞生成障碍(dysmyelopoiesis))、外周血细胞减少和发展成急性白血病的不确定风险，起因于无效的血细胞生成。默克诊疗手册953(第17版，1999)和List等，1990，J.Clin.Oncol.81424。
初期造血干细胞损伤可由下述原因引起，例如但不限于下述原因细胞毒性化学治疗、辐射、病毒、接触化学品和遗传因素等。克隆突变较骨髓占优势，抑制健康干细胞。在MDS早期，血细胞减少的主要原因是程序性细胞死亡(细胞凋亡)增加。当疾病发展并转为白血病时，基因突变很少发生，而且白血病细胞的增殖较健康骨髓占压倒性多数。疾病病程不同，一些情况下表现为无痛感疾病，另一些情况下表现剧烈，经历很短时间的临床病程而转为急性白血病。
美国的急性MDS发生率尚属未知。在1976年，MDS首次被认为是不同的疾病，估计每年有1500新增病例。当时，原始细胞在百分之五以下的的患者才被认为患有该疾病。根据1999年的统计，估计每年新增病例13000例，其中约1000例发生于儿童，超过慢性淋巴细胞性白血病而成为西方最常见的白血病类型。感觉到发病率提高，可能是由于认识和诊断标准得到改善。该疾病在全球都有发现。
法-美-英(FAB)合作组织，作为国际血液学家组织将MDS疾病分成5个亚型，将其与急性髓细胞样白血病加以区分。默克诊疗手册954(第17版，1999)；Bennett J.M.等，Ann.Intern.Med.1985年10月，103(4)620-5；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。在所有的亚型中都发现有患者骨髓细胞中基础的三谱系发育不良变化。
有两个亚型的难治性贫血，特征在于骨髓中成髓细胞占百分之五或更少(1)难治性贫血(RA)；(2)难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞(RARS)，形态学定义为异常环形铁粒幼细胞占类红细胞的15％，反映出铁异常积聚于线粒体。两者的临床病程都较长，发展成急性白血病的几率都较低。Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。
有两个亚型的难治性贫血，成髓细胞比例高于百分之五(1)难治性贫血伴有原始细胞增多(RAEB)，定义为6-20％成髓细胞和(2)难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型(RAEB-T)，具有21-30％成髓细胞。成髓细胞比例越高，则病程越短，而且疾病越接近于急性骨髓性白血病。患者从早期阶段过渡到更晚期阶段表明这些亚型只是疾病的发展阶段而不是不同的疾病。一般认为，患有MDS并具三谱系发育异常和具超过30％成髓细胞(发展成急性白血病)的老年患者预后不良，因为他们对化疗的响应率低于新增急性髓细胞样白血病患者。最新的世界卫生组织(WHO)分类(1999)提出，将包括所有的RAEB-T或成髓细胞高于20％的患者归入急性白血病范畴，因为这些患者具类似的预后结果。然而，他们对治疗的响应率差于或新患病或更典型急性非髓细胞性白血病(ANLL)患者。出处同上。
第五种MDS类型，也是最难于分类的一类，称为慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。该亚型可具有任何比例的成髓细胞，但表现有1000/dL或更多的单核细胞增多。可能伴有脾肿大。该亚型与骨髓增生异常疾病有重叠并可具中等临床病程。其与典型慢性骨髓细胞白血病(CML)的区别在于阴性Ph染色体。最新的WHO分类(1999)提出在MDS/骨髓增生病(MPD)伴有脾肿大和总白细胞WBC超过13000的情况下，幼稚型和增殖型CMML应与FAB分别列出。CMML限于单核细胞增多，少于13000/mm3总白细胞并需要三谱系发育异常。出处同上。Harris N.L.等，J.Clin.Oncol.1999年12月，17(12)3835-49。最后，一些其他国际组织，包括WHO，提议第六类MDS患者，其特征在于del(5q)异常。
MDS是主要见于老年人的疾病，平均始发年龄是60-70岁。这些患者的中位年龄是65岁，年龄范围从20岁出头到80岁或者更高年龄。所述综合征可在任何年龄段发生，包括少儿。经受烷化剂治疗的恶性肿瘤患者，无论经不经过放疗，发生MDS或继发性急性白血病的几率都高。约60-70％的患者并未没有明显的接触危险品或MDS的病因，被分类为原发性MDS患者。
最常见的MDS病例是原发性或特发性的。但是，在开始发病10-15年前有过接触不确定化学品或放射源普通经历的患者约占50％。发病机理的这种关系仍未证实。例如但不限于苯、杀虫剂、除草剂和杀真菌剂等化合物都是MDS的可能原因。Goldberg H.等，Cancer Res.1990年11月1日；50(21)6876-81。在已知接触可引起骨髓损伤的化疗药之后，继发性MDS向MDS或急性白血病发展方向发展。这些药物与接触危险品之后和在MDS或急性白血病得到诊断时的染色体异常的高发生率相关。
此外，MDS与伴有严重细胞减少并发症相关。其它的并发症是骨髓纤维化的发展，该疾病可加速血细胞计数下降而输血需求上升。向急性白血病的转化加速贫血、出血和感染等并发症的发展。
最近，国际MDS风险分析(IMRA)研讨会提出，国际预后评分系统(IPSS)来提高MDS患者的生存期和AML风险预测的精确度。IPSS基于细胞减少的数量、BM原始细胞的比例和细胞生成异常的类型(表1)。Greenberg P，Cox C，Le Beau MM等，Blood 1997，892079-88。将后者分成良好(正常，-Y，del(5q)，del(20q))、中等和不良亚型(复合体或7号染色体异常)。
2.2MDS治疗目前的MDS治疗基于在疾病进程的具体阶段占主导地位的疾病阶段和机理。骨髓移植已经用于预后不良或晚期MDS患者。Epstein和Slease，1985，Surg.Ann.17125。然而，该类治疗对供者和受者来说都是痛苦的，因为涉及侵入性手术并可引起受者严重的甚至致命的并发症，特别是伴有同种异体移植和相关移植物抗宿主疾病(GVDH)后果。因此，GVDH的风险限制了将骨髓移植到有其它致命疾病患者的应用。此外，由于大多数患者是老年人并且仅很少年轻MDS患者有匹配供体，因此骨髓移植的应用受到限制。
另一种治疗MDS的可供选择的方法是利用造血生长因子或细胞因子来刺激受者血细胞发育。Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Moore，1991，Annu.Rev.Immunol.9159；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。少数自我更新干细胞通过血细胞的形成过程产生谱系特异性祖细胞，该祖细胞随后经历增殖和分化产生成熟循环血细胞；血细胞的形成过程表现出至少部分受特异性激素调节。这些激素统称为造血生长因子。Metcalf，1985，Science 22916；Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Golde和Gasson，1988，ScientificAmerican，July62；Tabbara和Robinson，1991，Anti-Cancer Res.1181；Ogawa，1989，Environ Health Presp.80199；和Dexter，1989，Br.Med.Bull.45337。得到最完全鉴定的生长因子包括红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。除诱导造血祖细胞的增殖和分化之外，这类细胞因子也显示出激活成熟血细胞的许多功能，包括影响成熟造血细胞的迁移。Stanley等，1976，J.Exp.Med.143631；Schrader等，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78323；Moore等，1980，J.Immunol.1251302；Kurland等，1979，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.762326；Handman和Burgess，1979，J.Immunol.1221134；Vadas等，1983，Blood 611232；Vadas等，1983，J.Immunol.130795；和Weibart等，1986，J.Immunol.1373584。
遗憾的是，在许多临床环境中造血生长因子的有效性没有得到证明。用重组人GM-CSF和G-CSF治疗MDS患者的临床试验表明尽管这些细胞因子可恢复受治疗患者的粒细胞生成，但是其功效仅限于粒细胞或单核细胞谱系，对血红蛋白或血小板计数很少或根本没有改善。Schuster等，1990，Blood76(增刊1)318a。当用重组人EPO治疗这种患者时，血红蛋白得到持续改善或输血需求降低的患者仅占25％以下。Besa等，1990，76(增刊1)133a；Hellstrom等，1990，76(增刊1)279a；Bowen等，1991，Br.JHaematol.77419。因此，仍需要安全而有效的治疗和控制MDS的方法。
2.3选择性细胞因子抑制药称为SelCIDsTM(Celgene Corporation)或选择性细胞因子抑制药的化合物已经被合成并经过检验。这些化合物有效抑制TNF-α产生，但对LPS诱导的IL1β和IL12表现出中度抑制效应，对IL6甚至在高药物浓度时也没有抑制作用。此外，SelCIDsTM往往产生中度IL10刺激作用。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。
对选择性细胞因子抑制药的进一步鉴定表明它们是有效的PDE4抑制剂。PDE4是存在于人骨髓和淋巴谱系细胞的一种主要的磷酸二酯酶同工酶。该酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP和维持其在低细胞内水平而在调节细胞活性上起重要作用。出处同上。单核细胞和淋巴细胞中，PDE4活性的抑制导致引起LPS诱导的细胞因子调节的cAMP水平升高，包括抑制TNF-α的产生。
3.发明概述本发明包括治疗或预防MDS的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在下文发明详细一节叙述的本发明选择性细胞因子抑制药或化合物，是有机小分子，即它们的分子量小于1000g/mol。所述化合物优选具有PDE4活性并抑制TNF-α。本发明也包括控制MDS(例如延长缓解时间)的方法，所述方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。每种方法包括具体的给药或给药方案(包括周期疗法)本发明还包括适用于治疗或预防和/或控制MDS的药用组合物、单剂量剂型和药盒，所述药用组合物、单剂量剂型和药盒包括一种或多种选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明的具体实施方案中，将选择性细胞因子抑制药与一种或多种第二活性成分一起使用、给药或配制，以治疗、预防或控制MDS。第二活性成分的实例包括但不限于细胞因子、造血生长因子、癌化疗药、免疫抑制剂、消炎药、抗生素、抗真菌剂和其它用于MDS的标准疗法。此外，本发明包括本发明化合物与移植疗法的联用，以治疗、预防或控制MDS。
4.发明详述本发明第一个实施方案包括治疗或预防MDS的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本文所用的术语“骨髓增生异常综合征”或“MDS”是指造血干细胞疾病，具有以下一种或多种的特征无效的血细胞生成、进行性血细胞减少、有发展成急性白血病或骨髓的形态和成熟作用受损(骨髓细胞生成障碍)的风险。除非另有说明，术语“骨髓增生异常综合征”或“MDS”包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病。
本发明另一实施方案包括控制MDS的方法，所述方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明又一实施方案包括药用组合物，所述组合物包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述组合物适用于胃肠外、口服或透皮给药，且其用量足以治疗或预防MDS或者改善该疾病的症状或发展。
本发明还包括包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药的单剂量剂型。
本发明的一个实施方案包括治疗、预防和/或控制骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及治疗有效量或预防有效量的第二活性剂。虽然不希望受理论的限制，但认为一些常用于MDS患者的选择性细胞因子抑制药和抑制剂在治疗或控制MDS中起补充或协同的作用。同时认为，这类药物的联用可以减轻或消除一些选择性细胞因子抑制药相关的副作用，因此使更大量的选择性细胞因子抑制药得以给予患者，和/或患者依从性得以提高。进一步认为，一些选择性细胞因子抑制药可减轻或消除一些常见MDS药物的副作用，因此使得更大量的第二活性剂得以给予患者，和/或患者依从性得以提高。
优选所述第二活性剂能够影响或改善血细胞生成。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。第二活性剂的实例包括但不限于细胞因子、造血生长因子、抗癌剂例如拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成剂、微管稳定剂、细胞凋亡诱导剂、烷化剂和其它描述于Physician′s DeskReference 2002的常规化疗药；抗病毒药；抗真菌药；抗生素；消炎药；免疫调节剂；IMiDsTM；环孢菌素等免疫抑制剂；和其它用于MDS患者的已知药或常规药。具体的第二活性剂包括但不限于依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、依立替康、己酮可可碱、多柔比星、环丙沙星、地塞米松；IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸和13-顺维生素A酸。本发明也包括天然的、天然存在的和重组的蛋白。本发明还包括天然存在蛋白的突变体和衍生物(例如修饰形式)，所述蛋白在体内表现出至少一些基于该蛋白的药理学活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个氨基酸残基与蛋白的天然存在形式的相应残基有区别的蛋白。术语“突变体”也包括缺乏其天然存在形式中存在的糖部分的蛋白(例如非糖基化形式)。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白或目标蛋白的活性部分融合而形成的蛋白。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。本发明也包括引起本文公开的蛋白分泌的疫苗、药理活性突变体、衍生物及其融合蛋白。
本发明另一实施方案包括逆转、减轻或避免常规治疗MDS中对MDS患者给药所引起的副作用的方法，所述方法包括给予需要这种逆转、减轻或避免的患者治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
虽然不希望受理论的限制，但认为将选择性细胞因子抑制药和移植疗法联用，例如将干细胞移植到MDS患者会取得独特的和意想不到的协同作用。由于在MDS的某些阶段会不可避免地发生白血病转化，因此有必要移植外周血干细胞、加工过的造血干细胞制剂、脐带血或骨髓。具体地讲，虽然不希望受理论的限制，但认为选择性细胞因子抑制药表现出细胞因子抑制活性，当与移植疗法并行给予时，可提供相加作用或协同作用。选择性细胞因子抑制药可在与移植疗法联用时起减少移植侵入性手术相关并发症的作用，并可降低移植物抗宿主疾病(GVHD)的相关风险。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，所述方法包括在移植治疗之前、期间或之后给予患者(例如人)选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明也包括药用组合物、单剂量剂型和药盒，所述药用组合物、单剂量剂型和药盒包括选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药、第二活性成分、和/或供移植疗法用的血液或细胞。例如，所述药盒可含有一种或多种本发明化合物、移植用干细胞和免疫抑制剂、抗生素或其它药物，其中每一种都适用于治疗MDS患者。
4.1选择性细胞因子抑制药本发明所用的化合物包括外消旋、立体异构体纯或立体异构体富集的选择性细胞因子抑制药、具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构体纯的或对映体异构纯的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。优选的本发明所用的化合物是Celgene公司的已知选择性细胞因子抑制药(SelCIDsTM)。
本文中，除非另有说明，否则本发明所用的术语“SelCIDsTM”包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、核酸、寡糖或其它大分子的有机小分子。优选的化合物抑制TNF-α产生。另外，所述化合物对LPS诱导的IL1β和IL12也可以具有适当的抑制效应。更优选本发明的化合物是有效的PDF4抑制剂。PDE4是一种存在于人髓细胞样和淋巴细胞样谱系细胞的主要磷酸二酯酶同工酶。所述酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP和维持其在低细胞内水平而在调节细胞活性上起重要作用。虽然不希望受理论的限制，但认为在单核细胞和淋巴细胞中，PDE4活性的抑制导致引起LPS诱导的细胞因子调节的cAMP水平升高，包括抑制TNF-α的产生。
选择性细胞因子抑制药的具体实例包括但不限于环状亚胺(美国专利号5,605,914)；环烷基酰胺和环烷基腈(分别参见美国专利号5,728,844和5,728,845)；美国专利号5,801,195和5,736,570的芳基酰胺(例如，一个实施方案为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利号5,703,098公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如3-苯二甲酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利号5,658,940公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3′，4′，5′，6′-四氢苯二甲酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；WO99/06041公开的亚氨基和酰氨基取代的链烷酰异羟肟酸和美国专利号6,020,358公开的取代的苯乙基砜；和美国专利号6,046,221描述的芳香基酰胺，例如N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4′-二甲氧基苯基)丙酰胺。本文所述的每个专利和专利申请通过引用整体结合到本文中。本发明的选择性细胞因子抑制药不包括沙利度胺。
另外的选择性细胞因子抑制药属于合成化学化合物家族，其中典型的实施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的选择性细胞因子抑制药属于美国专利号5,698,579和5,877,200公开的一类非多肽环酰胺，这两篇文献通过引用结合到本文中。代表性的环酰胺包括下式的化合物 其中n为数值1、2或3；R5为未取代的或者被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的邻亚苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤基；R7为(i)苯基或被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤基，(ii)未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代的苄基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤基，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12为-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 R8为氢或1-10个碳原子的烷基；且R9为氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
这类具体的化合物包括但不限于1)3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；2)3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3)3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；4)3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；5)3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-羟异吲哚啉-基)丙酸；6)3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-羟异吲哚啉-基)丙酰胺；7)3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-羟异吲哚啉-2-基)丙酸；8)3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙酰胺；9)3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-羟异吲哚啉-2-基)丙酰胺；10)3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；11)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；12)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；13)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；14)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；15)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；16)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；17)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和18)3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括WO99/06041公开的亚氨基和酰氨基取代的链烷酰异羟肟酸，该文献通过引用结合到本文中。这种化合物的实例包括但不限于含有能够质子化的氮原子的下列化合物以及所述化合物的酸加成盐 其中当R1和R2彼此独立取值时，各自为氢、低级烷基，或者当R1和R2与其结合的所示碳原子连接在一起时，为未取代的或者被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤基；R3为未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6亚环烷基甲基、C3-C10亚烷基甲基、茚满基氧基和卤基；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’为氢或1-6个碳原子的烷基；R5为-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n为数值0、1或2。
本发明所用的另外的具体选择性细胞因子抑制药包括但不限于
1)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；2)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；4)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；5)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；6)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；7)N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；8)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；9)N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；10)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；11)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；12)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；13)N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；14)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；15)3-(4-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；16)3-(3-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；17)N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
18)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和19)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。
本发明所用另外的选择性细胞因子抑制药包括在苯基上被氧代异吲啶基团取代的取代苯乙基砜。这种化合物的实例包括但不限于美国专利号6,020,358公开的化合物，该文献通过引用结合到本文中，所述化合物包括下列化合物 其中标有*的碳原子构成手性中心；Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4彼此独立取值时各自为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中相邻碳原子上的任意两个加上所示亚苯基环一起为亚萘基；R5和R6彼此独立取值时各自为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或至多18个碳原子的环烷氧基；R7为羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8′R9′；R8和R9彼此独立取值时各自为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个为氢，而另一个为-COR10或-SO2R10，或者R8和R9结合在一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；且R8’和R9’彼此独立取值时各自为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个为氢，而另一个为-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’结合在一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2为-O-、-S-或-NH-。
人们将会知道，为方便起见，上述化合物被鉴定为苯乙基砜，当R7为NR8′R9′时，它们包括磺酰胺。
这种化合物的具体基团是那些其中Y为C＝O或CH2的基团。
另外的这种化合物的具体基团是那些其中R1、R2、R3和R4彼此独立取值时各自为氢、卤基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9彼此独立取值时各自为氢或甲基，或者R8和R9中的一个为氢，而另一个为-COCH3的基团。
具体的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一为-NH2且剩余的R1、R2、R3和R4为氢的化合物。
具体的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一为-NHCOCH3且剩余的R1、R2、R3和R4为氢的化合物。
具体的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一为-N(CH3)2且剩余的R1、R2、R3和R4为氢的化合物。
这种化合物进一步优选的基团是那些其中R1、R2、R3和R4之一为甲基且剩余的R1、R2、R3和R4为氢的基团。
具体的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一为氟且剩余的R1、R2、R3和R4为氢的化合物。
具体的化合物是那些其中R5和R6彼此独立取值时各自为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。
具体的化合物是那些其中R5为甲氧基且R6为单环烷氧基，多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。
具体的化合物是那些其中R5为甲氧基且R6为乙氧基的化合物。
具体的化合物是那些其中R7为羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′彼此独立取值时各自为氢或甲基。
具体的化合物是那些其中R7为甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′彼此独立取值时各自为氢或甲基。
具体的化合物是那些其中R7为甲基的化合物。
具体的化合物是那些其中R7为NR8′R9′化合物，其中R8′R9′彼此独立取值时各自为氢或甲基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，参见G.Muller等于2002年12月30日申请的美国临时申请第60/436,975号，该申请通过引用整体结合到本文中。代表性的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药 其中Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z为-H、-C(O)R3、-(C0-1烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-C1-8烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8烷基)或-CN；R1和R2各自独立地为-CHF2、-C1-8烷基、-C3-18环烷基或-(C1-10烷基)(C3-18环烷基)，并且R1和R2中的至少一个为CHF2；R3为-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；R4和R5各自独立地为H、-C1-8烷基、-OH、-C(O)R6-；R6为-C1-8烷基、-氨基(C1-8烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6烷基、-(C0-4烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-4烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4烷基)-OR8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4烷基)-吡咯基、(C0-4烷基)-噁二唑基或(C0-4烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以连接在一起形成环烷基环或杂环烷基环(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成3、4、5、6或7元环，所述环可以为芳香的，因此与异吲哚环形成双环体系)；且R7和R8各自独立地为H、C1-9烷基、C3-6环烷基、(C1-6烷基)-(C3- 6环烷基)、(C1-6烷基)-N(R7R8)、(C1-6烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基。
优选的化合物包括但不限于1)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；2)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；4)3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸；5)3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-羟基-丙酰胺；6)3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯；7)3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸；8)3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-)-N，N-二甲基-丙酰胺；9)3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；10)3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯；11)3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；12)3-[7-(环丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；13)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；14)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；15)3-[7-(环丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；16)环丙烷甲酸{2-[2-氨基甲酰基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺；17)环丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲氨基甲酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-；18)环丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羟基氨基甲酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺；19)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；20)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；21)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羟基-丙酰胺；22)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；23)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；24)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；25)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羟基-丙酰胺；26)环丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺；27)N-{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺；和28)环丙烷甲酸{2-[2-氨基甲酰基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
其它的选择性细胞因子抑制药包括7-酰氨基-取代的异吲哚基化合物，参见G.Muller等于2003年3月12号申请的美国临时申请第60/454,155号，该申请通过引用整体结合到本文中。代表性的7-酰氨基-取代的异吲哚基化合物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药 其中Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X为H；Z为(C0-4烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4烷基)-OH、(C1-4烷基)-O(C1-4烷基)、(C1-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-SO(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-NH2、(C0-4烷基)-N(C1-8烷基)2、(C0-4烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4烷基)；R1和R2独立地为C1-8烷基、环烷基或(C1-4烷基)环烷基；R3为NR4R5、OH或O-(C1-8烷基)；
R4为H；R5为-OH或-OC(O)R6；R6为C1-8烷基、氨基-(C1-8烷基)、(C1-8烷基)-(C3-6环烷基)、C3-6环烷基、苯基、苄基或芳基；或者为下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药 其中Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X为卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，W为 或 Z为(C0-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、-(C0-4烷基)-CN、-(C0-4烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4烷基)OH、(C0-4烷基)O(C1-4烷基)、(C0-4烷基)SO(C1-4烷基)、(C0-4烷基)NH2、(C0-4烷基)N(C1-8烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)或(C0-4基)NSO2(C1-4烷基)；
W为-C3-6环烷基、-(C1-8烷基)-(C3-6环烷基)、-(C0-8烷基)-(C3-6环烷基)-NR7R8、(C0-8烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2独立地为C1-8烷基、环烷基或(C1-4烷基)环烷基；R3为C1-8烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8烷基)；R4和R5独立地为H、C1-8烷基、(C0-8烷基)-(C3-6环烷基)、OH或-OC(O)R6；R6为C1-8烷基、(C0-8烷基)-(C3-6环烷基)、氨基-(C1-8烷基)、苯基、苄基或芳基；R7和R8各自独立地为H、C1-8烷基、(C0-8烷基)-(C3-6环烷基)、苯基、苄基、芳基或者可以与连接它们的原子结合在一起形成3-7元杂环烷基环或杂芳香基环；R9为C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-4烷基)-杂环。
还有其它的选择性细胞因子抑制药包括N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，参见G.Muller等于2003年3月12日申请的美国临时专利申请第60/454,149号，该申请通过引用整体结合到本文中。代表性的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药 其中Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2独立地为C1-8烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8烷基)环烷基；
Z1为H、C1-6烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2为H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4各自独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1- 6烷基、(C0-4烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-4烷基)-N-(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4烷基)-O-R8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4烷基)-吡咯基、(C0-4烷基)-噁二唑基、(C0-4烷基)-三唑基或(C0-4烷基)-杂环；R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、O-C1-6烷基、苯基、苄基或芳基；R6和R7独立地为H或C1-6烷基；R8和R9各自独立地为H、C1-9烷基、C3-6环烷基、(C1-6烷基)-(C3- 6环烷基)、(C0-6烷基)-N(R4R5)、(C1-6烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或C3-7-杂环烷基。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于1)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]异吲哚啉-1-酮；2)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮；3)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；4)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-5-硝基-异吲哚啉-1，3-二酮；5)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1，3-二酮；6)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1，3-二酮；7)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮；8)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮；9)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-二甲氨基异吲哚啉-1，3-二酮；10)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-二甲氨基异吲哚啉-1，3-二酮；11)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]苯并[e]异吲哚啉-1，3-二酮；12)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-甲氧基异吲哚啉-1，3-二酮；13)1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基-胺；14)2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；和15)2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-二甲氨基异吲哚啉-1，3-二酮。
另外的选择性细胞因子抑制药包括在以下专利申请中公开的对映体纯的化合物G.Muller等于2002年3月20日申请的美国临时专利申请第60/366,515和60/366,516号；G.Muller等于2003年1月7日申请的美国临时专利申请第60/438,450和60/438,448号；和G.Muller等于2003年3月5日申请的美国临时专利申请第60/452,460号，所有以上专利申请都通过引用结合到本文中。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映体。
本发明所用的优选选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，两者均得自Celgene Corp.，Warren，NJ。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化学结构 环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺具有以下化学结构 本发明的化合物可购得，或者可以根据本文公开的专利或专利公布说明书中描述的方法制备得到。此外，旋光纯的组分可通过不对称合成或者使用已知的拆解试剂或手性柱解析得到，也可使用其它标准合成有机化学技术得到。
除非另有说明，本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括本术语涉及的化合物的无毒酸加成盐和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些衍生自本领域已知的有机酸和无机酸或碱的加成盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、苯二甲酸、恩波酸(embolic acid)、庚酸等。
酸性化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用于制备这种酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是那些形成无毒碱加成盐的碱，也就是说，含有药理学上可接受的阳离子盐例如但不限于碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐或钾盐。合适的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本文所用的术语“前药”是指在生物学条件下(体外或体内)可进行水解、氧化或其它反应得到的该化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于选择性细胞因子抑制药的衍生物，所述衍生物包含生物可降解酰胺、生物可降解酯、生物可降解氨基甲酸酯、生物可降解碳酸酯、生物可降解酰脲、生物可降解磷酸酯类似物等生物可降解部分。其它的前药实例包括选择性细胞因子抑制药的衍生物，所述衍生物包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药通常可以用众所周知的方法来制备，例如那些描述于Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编著，第5版，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编著，Elselvier，New York1985)中的方法。
除非另有说明，本文所用的术语“生物可降解酰胺”、“生物可降解酯”、“生物可降解氨基甲酸酯”、“生物可降解碳酸酯”、“生物可降解酰脲”、“生物可降解磷酸酯”分别是指具以下条件之一的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰所述化合物的生物活性，但可赋予所述化合物在体内的有益性质，例如摄取、起效持续时间或起效开始；或2)本身没有生物学活性，但在体内可转换成生物活性化合物。生物可降解酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰基氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、内酯(例如苯并呋喃酮基酯和硫代苯并呋喃酮基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧羰基氧基甲基酯、乙氧羰基氧基乙基酯和异丙氧羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲酯)。生物可降解酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。生物可降解氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳基胺和聚醚胺。
各种选择性细胞因子抑制药含有一个或多个手性中心，并可以外消旋的对映体混合物或非对映体混合物形式存在。本发明包括这种化合物的立体异构体纯形式及其混合物形式的应用。例如，包含等量或不等量选择性细胞因子抑制药对映体的混合物可以用于本发明方法和组合物中。本文公开的具体化合物的纯化的(R)对映体或(S)对映体可以基本不含其其它对映体。
除非另有说明，本文所用的术语“立体异构体纯的”是指包含化合物的一种立体异构体并且基本不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物，应基本不含所述化合物相对的对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物，应基本不含该化合物的其它非对映体。优选的立体异构体纯的化合物包含大于约80％(重量)的该化合物的一种立体异构体，小于约20％(重量)的该化合物的其它立体异构体；更优选大于约90％(重量)的该化合物的一种立体异构体，小于约10％(重量)的该化合物的其它立体异构体；甚至更优选大于约95％(重量)的该化合物的一种立体异构体，小于约5％(重量)的该化合物的其它立体异构体；最优选大于约97％(重量)的该化合物的一种立体异构体，小于约3％(重量)的该化合物的其它立体异构体。除非另有说明，本文所用的术语“立体异构体富集的”是指包含大于约60％(重量)的该化合物的一种立体异构体的组合物，优选大于约70％(重量)、更优选大于约80％(重量)的该化合物的一种立体异构体。除非另有说明，本文所用的术语“对映体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。同样，术语“立体异构体富集的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
应该注意的是，如果所示结构与该结构的命名不一致时，以所示结构为准。此外，如果该结构的立体化学或该结构的部分没有用粗体或虚线等标明，则该结构或部分结构应理解为包含所有其立体异构体。
4.2第二活性成分如上所述，第二活性成分或活性剂可与选择性细胞因子抑制药，特别是用于MDS患者的常规药一起用于本发明的方法和组合物中。优选所述第二活性剂能够逆转无效的血细胞生成过程。具体的第二活性剂也能够在体外或体内刺激细胞的定型红系祖细胞的分裂和分化。
第二活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。第二活性成分包括细胞因子、造血生长因子、细胞毒性剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗生素、抗真菌药等。具体的第二活性剂包括但不限于依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、地塞米松、托泊替康、依立替康、沙立度胺、IMiDsTM、己酮可可碱、环丙沙星、长春瑞滨、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、异维A酸、13-顺维生素A酸、12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)、5-氮杂2′-脱氧胞苷、9-硝基喜树碱、反维生素A酸、氨磷汀、两性霉素B和脂质体两性霉素B、抗CD-20单克隆抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、三氧化二砷、氮胞苷、贝伐单抗、铋单克隆抗体、苔藓抑素、白消安、醋酸卡泊芬净、塞来考昔、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、胞嘧啶、多柔比星、柔红霉素、缩肽、依托泊苷、法呢基转移酶抑制剂、黄酮类抗肿瘤药、Flt3配体、氟达拉滨、吉姆单抗奥佐米星(mylotarg)、人源化抗VEGF单克隆抗体、伊达比星、亚叶酸、美法仑、米托蒽醌、单克隆抗体ABX-CBL、单克隆抗体CD52、麦考酚酸吗乙酯、ω-3脂肪酸、oblimersen、喷司他丁、丁酸苯酯、PR1白血病肽疫苗、montanide、苯丁酸钠、水杨酸钠、替莫唑胺、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白、troxatyl、肿瘤坏死因子受体IgG嵌合体、钇Y90人源化单克隆抗体M195。在本发明的一个具体实施方案中，本发明的化合物与以下每个一起用于用药方案中己酮可可碱、环丙沙星和/或地塞米松。
本发明也包括天然的、天然存在的和重组的蛋白的应用。本发明还包括天然存在蛋白的突变体和衍生物(例如修饰形式)，所述蛋白在体内表现出至少一些基于该蛋白的药理学活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个氨基酸残基与蛋白的天然存在形式的相应残基有区别的蛋白。术语“突变体”也包括缺乏其天然存在形式中存在的糖部分的蛋白(例如非糖基化形式)。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白或目标蛋白的活性部分融合而形成的蛋白。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。
G-CSF的重组和突变形式可以根据美国专利号4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,755中描述的方法来制备，所有所述专利都通过引用结合到本文中。GM-CSF的重组和突变形式可以根据美国专利号5,391,485；5,393,870和5,229,496中描述的方法来制备，所有所述专利都通过引用结合到本文中。实际上，重组形式的G-CSF和GM-CSF在美国是市售的，用于治疗特异性化疗相关症状。重组形式的G-CSF，称为非格司亭，在美国以Neupogen为商品名销售。已知Neupogen可刺激MDS患者的粒细胞、主要是中性粒细胞的分裂和成熟，当与EPO联用时可增强红细胞系统反应。Physicians′DeskReference，587-592(第56版，2002)。重组形式的GM-CSF，称为沙格司亭，也在美国以Leukine为商品名销售。已知Leukine可刺激早期骨髓样细胞和巨噬细胞前体细胞的分裂和成熟，己报道可增加粒细胞。Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。重组形式的EPO，称为阿法依伯汀，在美国以Epogen为商品名销售。Epogen通过刺激定型红细胞前体细胞的分裂和成熟来刺激红细胞生成。据报道，单独使用Epogen对20-26％的MDS患者有效，与G-CSF或GM-CSF联用时，有效率可高达48％。Physicians′DeskReference，582-587(第56版，2002)。
G-CSF、GM-CSF和EPO等生长因子或细胞因子也可以疫苗的形式给药。例如，分泌或引起G-CSF和GM-CSF等细胞因子分泌的疫苗可用于本发明的方法、药用组合物和药盒中。参见例如Emens，L.A.等，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)77-84(2001)。
其它可给药的或与选择性细胞因子抑制药联用的化合物包括2002年5月17日申请的美国临时专利申请第60/380,842号和2002年5月17日申请的美国临时专利申请第60/380,843号的化合物，两者都通过引用结合到本文中。
4.3治疗方法和控制方法本发明的方法包括预防、治疗和/或控制各种类型MDS的方法。除非另有说明，本文所用的术语“预防”包括但不限于抑制或避免MDS相关症状。所述MDS相关症状包括但不限于贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、血细胞减少、两类血细胞减少(两种有缺陷的细胞系)和各类血细胞减少(三种有缺陷的细胞系)。除非另有说明，本文所用的术语“治疗”是指在MDS症状开始后给予组合物，而“预防”是指在症状开始之前给药，特别是给予有患MDS风险的患者。除非另有说明，本文所用的术语“控制”包括预防患过MDS患者的复发、延长MDS患者在缓和期的时间和/或预防有患MDS风险的患者的发病。
本发明包括治疗或预防患原发性或继发性MDS的患者的方法。本发明还包括治疗以前接受过或没有接受过MDS治疗的患者的方法。因为MDS患者临床表现和临床结果各不相同，所以显然有必要根据其预后对患者进行疾病分期并根据疾病严重程度和疾病阶段探索治疗方法。实际上，本发明的方法和组合物可用于治疗各期的患有一种或多种类型MDS的患者，包括但不限于难治性贫血(RA)、RA伴有环形铁粒幼细胞(RARS)、RA伴有原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型(RAEB-T)或慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。本发明特别适用于老年人，例如超过60岁的人。
本发明范围内的方法包括给予患有或有可能患有MDS的患者(例如人)一种或多种选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
另一方法包括给予1)选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性剂或活性成分。本文公开了选择性细胞因子抑制药的实例(参见例如第4.1节)；本文也公开了第二活性剂的实例(参见例如第4.2节)。
选择性细胞因子抑制药和第二活性剂，可以用相同或不同的给药途径同时或序贯给予患者。具体活性剂的具体给药途径适当与否，取决于活性剂本身(例如其是否可口服给药而在进入血流前不被分解)和待治疗疾病。选择性细胞因子抑制药的优选给药途径是口服。本发明第二活性剂或活性成分的优选给药途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，用于本文所述病症的选择性细胞因子抑制药的推荐日剂量范围是每天约1mg至约10000mg，按一天一次单剂量给药，或者优选按一天内分次剂量给药。更准确地讲，日剂量按等分剂量给药，一天两次。准确地讲，日剂量范围应每天约1mg至约5000mg，更准确地讲，每天约10mg至约2500mg，每天约100mg至约800mg，每天约100mg至约1200mg，或者每天约25mg至约2500mg。在控制患者时，治疗应从低剂量开始，可能约1mg至约2500mg，必要时，可以根据病人的总体反应按单剂量或分次剂量形式升高至每天约200mg至约5000mg。在一个具体实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的用量可优选按每天约400mg、800mg、1,200mg、2,500mg、5,000mg或10,000mg，分两个剂量给药。
在另一实施方案中，选择性细胞因子抑制药与第二活性剂联合用药。第二活性剂是以口服、静脉内或皮下给药，一天一次或两次，剂量约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或者约50mg至约200mg。第二活性剂的具体用量取决于所用的具体活性剂、待治疗或控制的MDS类型、MDS的严重程度和阶段，和选择性细胞因子抑制药的用量和同时给予患者的任何选择附加活性剂。在一个具体实施方案中，第二活性剂是依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、GM-CSF、G-CSF、EPO、反维生素A酸、地塞米松、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨或其组合。GM-CSF给药量约60mcg/m2至约500mcg/m2，静脉内给药，在2小时内，或者约5mcg/m2/天至约12mcg/m2/天皮下给药。G-CSF的皮下给药剂量从1mcg/kg/天开始，可以根据总粒细胞数的上升进行调整。皮下维持剂量为300mcg(低龄患者)或者480mcg。EPO皮下给药剂量为10,000单位，每周三次。
在又一实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，所述方法包括给予选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，并且给予移植疗法。如本文其它地方描述的，MDS的治疗基于所述疾病的阶段和机理。由于在某些阶段的MDS不可避免地发生白血病转化，所以外周血干细胞、造血干细胞制剂、脐带血或骨髓的移植可能是必需的。选择性细胞因子抑制药和移植疗法联用，提供独特的和意想不到的协同作用。具体地讲，选择性细胞因子抑制药表现出细胞因子抑制活性，当与移植疗法一齐给予时，可提供相加作用或协同作用。选择性细胞因子抑制药可在与移植疗法联用时起减少移植侵入性手术相关并发症的作用，并可降低移植物抗宿主疾病(GVHD)的相关风险。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，所述方法包括在移植治疗之前、期间或之后给予患者(例如人)选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，其中移植疗法包括移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。适用于本发明方法的干细胞的实例公布于R.Hariri等于2002年4月12日申请的美国临时专利申请第60/372,348号，该申请通过引用整体结合到本文中。
在某些实施方案中，本发明的预防药或治疗药是周期性给予患者。周期疗法包括给予第一活性剂一段时间，然后给予第一活性剂和/或第二活性剂一段时间，重复这种序贯给药。周期疗法可减少对一种或多种疗法的抗性的发展，避免或减少一种疗法的副作用和/或改善疗法的有效性。
在一个具体实施方案中，预防药或治疗药按约24周为一个周期进行给药，每天约一次或两次。一个周期可包含在至少一(1)或其后的三(3)周内给予预防药或治疗药。给药周期数约1个周期至约12个周期，更典型约2个周期至约10个周期，更典型约2个周期至约8个周期。
4.4药用组合物和单剂量剂型药用组合物可以不同的单剂量剂型使用。本发明的药用组合物和剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药用组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
本发明的药用组合物和剂型也可包含一种或多种附加活性成分。所以，本发明的药用组合物和剂型包含本文公开的活性成分(例如选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及第二活性成分)。任选的附加活性成分的实例公布于本文(参见例如第4.2节)。
本发明的单剂量剂型适用于口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)或胃肠外(例如皮下、静脉、快速浓注、肌内或动脉内)、透皮或经皮给予患者。剂型的实例包括但不限于片剂；小胶囊；软明胶胶囊等胶囊剂；扁胶囊；含片；锭剂；分散剂；栓剂；散剂；气雾剂(例如鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适合于胃肠外给予患者的液体剂型；和可以重建以提供适用于胃肠外给予患者的液体剂型的无菌固体制剂(例如晶体或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型通常将会根据其用途而变化。例如，用于急性治疗疾病的剂型可含有较大剂量的一种或多种所述活性成分，较之用于慢性治疗相同疾病的剂型。同样，胃肠外剂型可含有较小剂量的一种或多种所述活性成分，较之于治疗相同疾病的口服剂型。本发明范围内的这些和其它途径中彼此不同的具体剂型，对本领域技术人员显而易见。参见例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药用组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员熟知的，本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体的赋形剂是否适合于加入到药用组合物或剂型，取决于本领域熟知的各种因素，包括但不限于给予患者的剂型的给药途径。片剂等口服剂型可含有不适合用于胃肠外剂型的赋形剂。具体的赋形剂适合与否也取决于剂型种具体的活性成分。例如，一些赋形剂可加速一些活性成分的分解，例如乳糖见水易分解。包含伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分解特别敏感。因此，本发明包括即使含有也是很少的乳糖其它单糖或二糖的药用组合物和剂型。本文所用的术语“无乳糖”含义是指所存在乳糖的含量，即是有也不足以显著提高活性成分的降解率。
本发明无乳糖组合物可包含本领域熟知的赋形剂，并在美国药典(USP)25-NF20(2002)等中列出。一般而言，无乳糖组合物包含活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂，其用量是药学上相容的和药学上可接受的。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括包含活性成分的无水药用组合物和剂型，由于水可促进一些化合物的降解。例如，加入的水(例如5％)在药学领域被广泛接受，作为模拟长期储存以确定储存期等特征或制剂在规定时间内的稳定性的手段。参见例如Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和加热加速一些化合物的分解。因此，因为含水量和/或湿度是在制剂的生产、加工、包装、储藏、运输和使用过程中通常要遇到的，因此水对制剂的影响会是非常大的。
本发明的无水药用组合物和剂型可用无水或含水量低的成分并在低含水量或低湿度条件来制备。包含乳糖的药用组合物和剂型和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分最好是无水的，如果预期其生产、包装和/或储藏过程中实质上会与水份和或潮气相接触的话。
无水药用组合物应以其无水性质得以保持的方式制备和储藏。因此，无水组合物优选用已知的防水材料进行包装，致使其可包括在合适的制剂盒中。合适包装的实例包括但不限于气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和对开压盖包装(strippacks)。
本发明还包括包含一种或多种降低导致活性成分分解速率的化合物的药用组合物和剂型。这种化合物，在本文称为“稳定剂”，包括但不限于抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
同赋形剂的用量和类型一样，剂型中活性成分的用量和具体类型可以根据诸多因素的不同而不同，这些因素例如但不限于给予患者的给药途径。然而，本发明的典型剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，其含量为约1mg至约1200mg。典型剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，其含量约为1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1,200mg、2,500mg、5,000mg或10,000mg。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，其含量约为400mg、800mg或1,200mg。典型的剂型包含第二活性成分，其含量为约1mg至约1000mg，约5mg至约500mg，约10mg至约350mg，或者约50mg至约200mg。当然，第二活性成分的具体用量将会取决于所用的具体活性剂、待治疗或控制的MDS类型和选择性细胞因子抑制药的含量和同时给予患者的任何任择附加活性剂。
4.4.1口服剂型适用于口服给药的本发明药用组合物可以呈不同的剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、小胶囊、胶囊剂和液体制剂(例如调味糖浆剂)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用药学领域技术人员熟知的方法制备。一般参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
按照常规制药技术，将所述活性成分与至少一种赋形剂充分混合，制备本发明的典型口服剂型。赋形剂可以根据给药的所需剂型采取各种形式。例如，适用于口服液体制剂或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊剂和小胶囊)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于方便给药，片剂和胶囊剂代表了最方便的口服剂量单位形式，其中使用了固体赋形剂。如果需要，可将片剂用标准水或非水技术包衣。这种剂型可通过任何药学方法制备。通常，通过下述方法来制备药用组合物将所述活性成分和液体载体、微细固体载体或它们两者均匀充分混合，必要时，然后将产品塑造成所需的成品规格。
例如，片剂可通过压制或模制制备。压制片可通过在合适的机器中压制任选与赋形剂混合的粉或颗粒等自由流动形式的活性成分来制备。模制片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药用组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然胶或合成胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、西黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素(例如批号2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于商品名为以下的材料AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(全都可得自FMC Corporation，American Viscose Division，AvicelSales，Marcus Hook，PA)及其混合物。具体的粘合剂为微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，商品名为AVICEL RC-581。合适的无水或低水份赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
本文公开的适用于药用组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉)、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明的药用组合物中的粘合剂或填充剂通常占所述药用组合物或剂型的约50％至约99％(重量)。
本发明药用组合物中所用的崩解剂使得片剂遇水崩解。含有太多崩解剂的片剂可能在储藏时崩解，而那些含有太少崩解剂的则可能达不到所需的崩解率或者在所需条件下不崩解。因此，足够量的崩解剂既不应太多也不应太少，以不致妨碍活性成分的释放，应用于形成本发明的口服固体剂型。崩解剂的用量根据制剂类型而变化，本领域普通技术人员可轻易辨别。典型的药用组合物包含约0.5％至约15％(重量)的崩解剂，优选约1％至约5％(重量)的崩解剂。
可用于本发明的药用组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明药用组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。附加的润滑剂包括例如固态硅胶(AEROSIL200，生产商W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD)、合成二氧化硅的凝固气雾剂(销售商Degussa Co.ofPlano，TV)、CAB-O-SIL(致热性二氧化硅产品，销售商Cabot Co.ofBoston，MA)及其混合物。既然要用，润滑剂的用量通常低于所要加入的药用组合物或剂型的约1％(重量)。
优选的本发明的固体口服剂型包含选择性细胞因子抑制药、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、无水二氧化硅胶体和明胶。
4.4.2缓释剂型本发明的活性成分可通过本领域普通技术人员熟知的控释工具或递药装置给药。实例包括但不限于那些叙述于以下的美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其中每个专利都通过引用结合到本文中。这种剂型可用来提供一种或多种活性成分的缓慢释放或控制释放，例如使用羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以按不同的比例提供所需要的释放分布型。本领域普通技术人员已知的合适控释制剂，包括那些本文公开的，可根据与本发明活性成分联用情况容易地选择。因此，本发明包括适合于口服给药的单剂量剂型，例如但不限于片剂、胶囊剂、软胶囊和小胶囊等适用于控释的制剂。
所有的药用控释产品具有一个共同目标，即提高其相应的非控释产品的药物疗法。理想的是，医学治疗上最优设计的控释制剂的使用，是以使用最小量的药品在最短时间内治愈或控制病情为特征的。控释制剂的优点包括延长药物活性、减少用药频率，提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始时间或血药水平等其它特征，并可因此影响副(例如不利)作用的发生。
大多数控释制剂是设计用来起始释放一定量的药物(活性成分)，该药物可迅速产生所需疗效，逐渐并不断地释放其它量的药，在延长的时间范围内维持该治疗或预防效果。为维持体内的药物浓度恒定，药物必须以可替代药物代谢和排出体外量的速度从剂型释放。活性成分的控制释放可受各种条件或化合物刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件。
4.4.3胃肠外剂型胃肠外剂型可通过各种途径给予患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌内和动脉内等途径。由于它们的给药通常绕过患者的抗污染物的天然屏障，因此胃肠外剂型最好是无菌的或者能够在给予患者前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于易于注射的溶液剂、易于在药学上可接受的注射用溶媒中溶解或悬浮的粉针剂、易于注射的混悬剂以及乳剂。
可用于提供本发明胃肠外剂型的合适溶媒是本领域技术人员熟知的。实例包括但不限于注射用水(美国药典)；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
在本发明胃肠外剂型中也可以加入本文公开的提高一种或多种活性成分溶解度的化合物。例如，环糊精及其衍生物可用于提高选择性细胞因子抑制药及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该专利通过引用结合到本文中。
4.4.4局部剂型和粘膜剂型本发明的局部剂型和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版和第18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可配制成漱口剂或口服凝胶剂。
本发明范围内的可用于提供局部剂型和粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料是药学领域技术人员熟知的，并取决于给定的药用组合物或剂型所施用的具体组织。考虑到这这种情况，典型的赋形剂包括但不限于形成溶液剂、乳剂或凝胶剂等无毒和药学可用剂型的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物。如果需要，在药用组合物和剂型中也可以加入增湿剂或湿润剂。这类附加成分的实例是本领域众所周知的。参见例如Remington′s PharmacejuticalSciences，第16版和第18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 &1990)。
也可调节药用组合物或剂型的pH，以改善一种或多种活性成分的给药。同样，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力，以改善给药。在药用组合物或剂型中也可以加入硬脂酸盐等化合物，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，达到改善给药的目的。基于这种考虑，硬脂酸盐可用作制剂的液体溶媒，作为乳化剂或表面活性剂，并作为给药增强剂或穿透增强剂。所述活性成分的不同盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调节所得组合物的性质。
4.4.5药盒通常，本发明的活性成分优选给予患者的时间或给药途径是不同的。因此，本发明包括药盒，当被执业医师使用时，可使给予患者适量的活性成分简化。
本发明的典型药盒包括选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明范围内的药盒还包括附加活性成分例如G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸、13-顺维生素A酸或其药理学活性突变体或衍生物或它们的组合。附加活性成分的实例包括但不限于那些本文公开的活性成分(参见例如第4.2节)。
本发明药盒还可以包括活性成分的给药装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴剂和吸入器。
本发明药盒还可以包括用于移植的细胞或血液以及可用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以必须重建用于胃肠外给药的固体形式提供，则药盒可以包括合适溶媒的密闭容器，活性成分可溶解其中形成适用于胃肠外给药的无颗粒无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于注射用水(美国药典)；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例生长抑制细胞因子TNF-α的过度产生在MDS患者的骨髓原浆中得到证实，暗示TNF-α作为疾病中存活的红系祖细胞的关键性负调节蛋白。对选择性细胞因子抑制药进行了研究。下面的研究目的在于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
5.1药理学研究进行了一系列非临床药理学研究，来支持用于病人的选择性细胞因子抑制药的临床评价。除非另外表明，根据国际公认的研究设计指南并符合良好实验室规范(GLP)的要求，进行这些研究。
进行体外研究以表征3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学性质，包括与沙立度胺的活性进行比较。这些研究检验了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对各种细胞因子产生的影响。此外，做了狗的-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的安全性药理学研究，还检验了所述化合物对ECG参数的影响，该参数作为灵长类中三个重复剂量毒性研究一部分。
5.2细胞因子产生的调节研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺在体外对TNF-α产生的抑制，随后对人PBMC和人全血的LPS刺激(Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。测定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制TNF-α的产生随后对PBMC和人全血的LPS刺激的IC50。
体外研究表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性图与沙立度胺的相似，但其功效比沙立度胺强5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性得自其作为对受体引发的营养信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)细胞效应的抑制剂的作用和其它活性。结果，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制炎性细胞因子的产生，负调节粘着分子和细胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)，增进对死亡受体引起的程序性细胞死亡的敏感性，并抑制血管生成反应。研究表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺通过消除配体诱导的Akt-磷酸化和在临床前模型中相对正常骨髓祖细胞选择性抑制MDS祖细胞形成，取消AML细胞中对VEGFR促有丝分裂反应。
5.3MDS患者的临床研究选择性细胞因子抑制药例如3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，每天给予MDS患者的剂量为约400mg至约1,200mg，持续24周，然后对患者进行血液学响应评价。以组为单位评价响应率，根据国际预后评分系统(International PrognosticScoring System(IPSS))，以MDS亚型转化为白血病的可能性为划分标准，确定风险组(即IPSS低和中I；相比较于IPSS中II和高)。
例如，招募15名患者编入第一组，用每天1,200mg 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺进行治疗。在第24周评价随后经历红系应答(主要反应或次要反应)的患者数目。如果没有观察到应答，由于没有功效而将研究终止。然而，如果4名或更多患者应答，由于有前景的临床活性将研究终止。在居中的情况下(例如一、二或三名患者有反应)，招募10名患者编入第二组。如果第二组治疗完成后，25名患者中有4名或更多名患者有反应，则可认为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺显示出有前景的临床活性。
5.4MDS患者的周期疗法在具体的实施方案中，将选择性细胞因子抑制药周期性给予MDS患者。周期疗法包括给予第一活性剂一段时间，然后给予第一活性剂和/或第二活性剂一段时间，重复这种序贯给药。周期疗法可减少对一种或多种疗法的抗性的发展，避免或减少一种疗法的副作用和/或改善所述疗法的有效性。
实施例1在一个具体实施方案中，约400mg、800mg或1200mg预防药或治疗药以约24周为一个周期进行给药，每天约一次或两次。一个周期可包含在至少一(1)、二(2)或其后的三(3)周内给予预防药或治疗药。给药周期数约1个周期至约12个周期，更典型约2个周期至约10个周期，更典型约2个周期至约8个周期。
实施例2本项研究的目的是评价口服给予MDS患者3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的有效性和安全性。给予患者400mg/天或800mg/天化合物，每周期给药21天，每28天即4周为1个周期，持续16周(4个周期)或24周(6个周期)。受试人群包含低或中1风险的患有红细胞输血依赖性贫血的MDS患者(国际预后评分系统)，所述患者在8周基线内已接受至少两组RBC(研究治疗的第一天)。除血液学实验室监测之外，在3个周期完成后、以及6个周期完成后，用于细胞生成分析的骨髓抽吸/活检在基线取得。仔细考察所述骨髓、安全与有效数据以综合评价该项研究的利弊。该项研究依照国际MDS工作组规范考察红细胞输血独立性和较大的红系应答。此外，该项研究观察具5q消除细胞生成异常患者亚组中的红细胞输血独立性，其已显示出作为MDS预后良好的因素；血小板、嗜中性粒细胞、骨髓和细胞生成反应；和较小的红细胞红系应答≥50％但＜100％输血性需求减少，在8周的时间范围内。该项研究还监测副作用、血液学测试、血清化学、TSH、尿液分析、尿或血清妊娠试验、生命体征、ECG和体检。
实施例3本项研究的目的是比较口服给予MDS患者3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺与给予安慰剂加标准护理两者的有效性和安全性。患者接受4周为一周期的治疗，持续16周(4个周期)或24周(6个周期)。受试人群包含低或中1风险的患有红细胞输血依赖性贫血的MDS患者(国际预后评分系统)，所述患者在8周基线内已接受至少两组RBC(研究治疗的第一天)。该项研究每4周出诊以评价安全性和有效性，每2周进行血液学实验室监测。在3个周期完成后、以及6个周期完成后，用于细胞生成分析的骨髓抽吸/活检在基线取得。仔细考察骨髓检查所见、安全与有效数据以综合评价该项研究的利弊。该项研究依照国际MDS工作组规范考察红细胞输血独立性和较大的红系应答。继续用给予所述化合物治疗的扩展研究对从6个周期治疗中受益的患者是有用的，并给在整个治疗中随机使用安慰剂的受试者提供了机会。
本文描述的本发明实施方案仅作为本发明范围的样本。参考所附权利要求书可更好地理解本发明的全部范围。
权利要求
1.一种治疗或预防骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.一种控制骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
3.一种治疗或预防骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及治疗有效量或预防有效量的至少一种第二活性成分。
4.一种控制骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及治疗有效量或预防有效量的至少一种第二活性成分。
5.权利要求3或4的方法，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
6.权利要求3或4的方法，其中所述第二活性成分是细胞因子、造血生长因子、抗癌剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或免疫抑制剂。
7.权利要求3或4的方法，其中所述第二活性成分是依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、依立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸、13-顺维生素A酸或其药理学活性突变体或衍生物。
8.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型或慢性骨髓单核细胞性白血病。
9.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是原发性的或继发性的。
10.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药的立体异构体是对映体。
11.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
12.权利要求11的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的R或S对映体。
13.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
14.权利要求13的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺的R或S对映体。
15.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有下式(I)的结构 其中n为数值1、2或3；R5为未取代的或者被1-3个各自独立选自以下的取代基取代的邻亚苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤基；R7为(i)苯基或被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤基，(ii)未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代的苄基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤基，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12为-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 R8为氢或1-10个碳原子的烷基；且R9为氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
16.权利要求15的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映体纯的。
17.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有下式(II)的结构 其中当R1和R2彼此独立取值时，各自为氢、低级烷基，或者当R1和R2与其结合的所示碳原子连接在一起时，为未取代的或者被1-3个各自独立选自以下的取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤基；R3为被1-4个选自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6亚环烷基甲基、C3-C10亚烷基甲基、茚满基氧基和卤基；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’为氢或1-6个碳原子的烷基；R5为-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；且n为数值0、1或2。
18.权利要求17的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映体纯的。
19.权利要求1-4中任-项的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有下式(III)的结构 其中标有*的碳原子构成手性中心；Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4彼此独立取值时各自为氢、卤素、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中相邻碳原子上的任意两个，与所示亚苯基环一起为亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、氰基或至多18个碳原子的环烷氧基；R7为羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8′R9′；R8和R9彼此独立取值时各自为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个为氢，而另一个为-COR10或-SO2R10，或者R8和R9结合在一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；且R8’和R9’彼此独立取值时各自为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个为氢，而另一个为-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’结合在一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2为-O-、-S-或-NH-。
20.权利要求19的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映体纯的。
21.一种治疗、预防或控制骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括在将脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植到患者之前、期间或之后，给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
22.一种减小或避免骨髓增生异常综合征患者与给予第二活性成分相关的副作用的方法，所述方法包括给予需要这种减小或避免的患者一定量的第二活性成分以及治疗有效量或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
23.权利要求22的方法，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
24.权利要求22的方法，其中所述第二活性成分是细胞因子、造血生长因子、抗癌剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或免疫抑制剂。
25.权利要求22的方法，其中所述第二活性成分是依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、依立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸、13-顺维生素A酸或其药理学活性突变体或衍生物，或它们的组合。
26.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及载体，以治疗、预防或控制骨髓增生异常综合征。
27.一种药用组合物，所述药用组合物包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及第二活性成分。
28.权利要求27的药用组合物，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
29.权利要求27的药用组合物，其中所述第二活性成分是细胞因子、造血生长因子、抗癌剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或免疫抑制剂。
30.权利要求27的药用组合物，其中所述第二活性成分是依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、依立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸、13-顺维生素A酸或其药理学活性突变体或衍生物，或它们的组合。
31.一种单剂量剂型，所述单剂量剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及能够改善血细胞生成的第二活性成分。
32.一种单剂量剂型，所述单剂量剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及第二活性成分，其中所述第二活性成分是细胞因子、造血生长因子、抗癌剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或免疫抑制剂。
33.一种单剂量剂型，所述单剂量剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及第二活性成分，其中所述第二活性成分选自依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、依立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸、13-顺维生素A酸或其药理学活性突变体或衍生物，及它们的组合。
34.权利要求31、32或33的单剂量剂型，其中所述剂型适合于静脉内或皮下给予患者。
35.一种药盒，所述药盒包括包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药用组合物；和包含能够改善血细胞生成的第二活性成分的药用组合物。
36.一种药盒，所述药盒包括包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药用组合物；和脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
37.权利要求35或36的药盒，所述药盒还包括所述药用组合物或单剂量剂型的给药装置。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防和/或控制骨髓增生异常综合征的方法。具体的方法包括单独给予或者与第二活性成分、和/或供移植疗法用的血液或细胞联合给予选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。具体的第二活性成分能够影响或改善血细胞生成。也公开了适用于本发明方法的药用组合物、单剂量剂型和药盒。
文档编号A61K31/47GK1713905SQ03825589
公开日2005年12月28日 申请日期2003年4月13日 优先权日2002年10月15日
发明者J·B·泽迪斯 申请人:细胞基因公司