专利名称：抗寄生虫的Nodulisporic acid衍生物点注制剂的制作方法
技术领域：
本发明特别涉及抗鸟类和哺乳动物寄生虫的点注制剂(spot-onformulation)。本发明特别提供了包括含至少一种nodulisporic acid衍生物和药物或兽药上可接受的液体载体赋形剂的组合物的点注制剂。本发明还提供了根除、控制和预防鸟类和哺乳动物寄生虫感染的改进方法。本发明进一步涉及制备nodulisporic acid的酰胺衍生物的酰胺化方法并涉及在该方法中形成的中间体。
背景技术：
诸如哺乳动物和鸟类这类动物常易受寄生虫感染。这些寄生虫可以为外寄生虫诸如昆虫和内寄生虫诸如丝虫和蠕虫。
驯养动物诸如猫和狗常感染一种或多种下列外寄生虫-猫和狗蚤(猫栉头蚤、栉头蚤属等)；-蜱(扇头蜱属、硬蜱属、革蜱属、花蜱属等)；和-螨(脂螨属、疥螨属、耳螨属等)；-虱(啮毛虱属、姬螯螨属、Lignonathus属等)；和-蝇(Hema tobia属、蝇属、螫蝇属、皮蝇属、Coclyomia属等)。
蚤是一个特别的问题，因为它们不仅对动物或人的健康产生不良影响，而且会产生大量心理压力。此外，蚤还是动物病原体诸如犬绦虫(犬复孔绦虫)和人病原体的媒介物。
类似地，蜱也对动物或人的生理和心理健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题在于它们是病原体媒介物，所述的病原体导致人和动物疾病。由蜱导致的主要疾病包括疏螺旋体病(因布氏疏螺旋体导致的莱姆病)、巴贝虫病(或因巴贝虫属导致的梨浆虫病)和立克次体病(也称作落矶山斑疹热)。蜱还释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的，诸如在澳大利亚麻痹蜱全环硬蜱的情况中。
此外，特别难以对抗螨和虱，因为几乎没有对这些寄生虫起作用的活性物质且它们需要频繁治疗。
同样，农场动物也易发生寄生虫感染。例如，牛受到大量寄生虫侵害。诸如蚤、虱和蜱这类节肢动物害虫同样感染家禽。在农场动物中极为流行的寄生虫为蜱的牛蜱属、尤其是那些microplus(牛蜱)、decoloratus和anulatus的种类。蜱诸如微小牛蜱特别难以控制，因为它们生活在农场动物吃草的牧场上。将其它牛和绵羊的重要寄生虫按照重要性递减的顺序列举如下-蝇蛆病，诸如人肤蝇(在巴西称作Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)(叉叶绿蝇)；绵羊蝇蛆病，诸如丝光绿蝇；Lucilia cuprina(在澳大利亚、新西兰和南非称作大苍蝇感染)。它们是幼虫构成动物寄生虫的蝇；-蝇属，即成虫构成寄生虫的那些，诸如扰血蝇(角蝇)；-虱，诸如牛颚虱(Linognathus vitulorum)等；和-螨，诸如疥螨和羊痒螨。
上述列举并未穷尽且其它对动物和人有害的外寄生虫是本领域众所周知的。例如，它们包括随季节移居的双翅幼虫。
动物和人还可患有内寄生虫感染，包括例如蠕虫病，它最常见的是由一组描述为线虫或蛔虫的寄生蠕虫导致。这些寄生虫可以在猪、绵羊、马和牛中产生严重的经济损失并影响其它驯养动物，诸如狗、猫和家禽。在动物和人胃肠道中出现的其它寄生虫包括钩口线虫属、Anecator、蛔虫属、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、弓蛔虫属、弓蛔线虫属、旋毛虫属、蛲虫属和在血液或其它组织和器官中发现的寄生虫诸如丝虫和肠外阶段的类圆线虫属、弓蛔虫属和毛线虫属。
本领域中存在许多治疗寄生虫的杀虫药。这些杀虫药在其对特定的寄生虫的有效性及其成本方面不同。然而，这些杀虫药的效果并非始终令人满意，例如这是因为在例如使用氨基甲酸酯类、有机磷化合物和拟除虫菊脂的情况中，寄生虫对治疗剂发生耐药性。此外，目前对控制上述组寄生虫没有真正有效的方法。因此，本领域中对治疗和防护动物例如哺乳动物、鱼和鸟类的广泛寄生虫的更有效抗寄生虫制剂存在需求。此外，本领域中对易于应用在任何类型的驯养动物上而无论其大小及其皮毛性质且不需要洒在哺乳动物、鱼或鸟类整个身体上的抗寄生虫制剂存在需求。此外，所述制剂应长期有效，由此减少必须施用的次数。
对广泛外寄生虫表现出一定程度活性的化合物是本领域中公知的。芳基吡唑类作为一类是本领域中公知的且例如描述在同时待审申请USSN 07/719,942、08/933,016、09/174,598、08/863,182和08/863,692以及美国专利US 5,576,429、US 5,122,530、EP-A-295,217、EP-A-352,944和EP 295 177中，将这些公开文献以及其中引述的参考文献引入作为参考。例如，对下列文献进行参考美国专利US5,567,429、US5,122,530、EP 295,117和EP 846,686 A1(或也认为与1997年11月17日提交的USSN 309,229等同的1996年11月30日提交的Banks GB 9,625,045)。已知这类杀虫药对昆虫诸如蜱和蚤具有极佳的活性。Fipronil是对蚤和蜱特别有效的1-N-芳基吡唑。
本领域已知有效的其它杀寄生虫药化合物是那些具有大环内酯环的化合物。这些化合物对包括虱、丽蝇、蝇、蚊、螨、随季节移居的双翅幼虫和蜱在内的外寄生虫和诸如线虫和蛔虫这类内寄生虫特别有效。这类化合物包括阿弗菌素、米尔倍霉素和这些化合物的衍生物，例如依维菌素或emamectin。这类物质例如描述在美国专利US3,950,360、US4,199,569、US4,879,749和US5,268,710中。
这些化合物为本领域技术人员众所周知且易于商购得到或通过本领域中公知的技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对阿弗菌素、依维菌素和阿巴克丁而言，可参照例如Springer Verlag.出版的的著作“依维菌素与阿巴克丁”(″Ivermectin and Abamectin″)，1989，M.H.Fischer和H.Mrozik，William C.Campbell；或Albers-Schnberg等(1981)“阿弗维菌素结构测定”(″AvermectinsStructure Determination″)-《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，103，4216-4221。就多拉克丁而言，特别可以参照“兽医寄生虫学”(″Veterinary Parasitology″)；vol.49；No.1；1993年7月，5-15。就米尔倍霉素而言，特别可以参照Davies H.G.等1986“阿弗菌素与米尔倍霉素”(″Avermectins and Mi1bemycins″)-Nat.Prod.Rep.，3，87-121；Mrozik H.等1983“由依维菌素合成米尔倍霉素”(Synthesis of Milbemycins from Avermectins)-《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，24，5333-5336；美国专利US 4,134,973和EP 677,054。这些化合物是天然产物或其半合成的衍生物。这些化合物的结构例如通过共有复杂的16-元大环内酯环而密切相关。天然产物阿弗菌素公开在Albers-Schnberg等的美国专利US 4,310,519中且22，23-二氢阿弗菌素化合物公开在Chabala等的美国专利US4,199,569中。还可以特别提及的有Kitano的美国专利US4,468,390、Beuvry等的美国专利US5,824,653、1980年6月2日公开的欧洲专利申请EP0 007 812 A1、1975年4月9日公开的英国专利说明书1 390 336、欧洲专利申请EP0 002 916 A2和Ancare的新西兰专利237 086。天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等的美国专利US3,950,360以及″The Merck Index″12th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引述的各参考文献中。这些类化合物的半合成衍生物是本领域中众所周知的且描述在例如下列文献中美国专利US 5,077,308；US 4,859,657；US 4,963,582；US 4,855,317；US 4,871,719；US 4,874,749；US4,427,663；US 4,310,519；US 4,199,569；US 5,055,596；US4,973,711；US 4,978,677；US 4,920,148和EP 667 054。
其它类化合物包括昆虫生长调节(IGR)化合物，它们可以模拟保幼激素或抑制几丁质的合成。模拟保幼激素的IGR化合物包括例如川楝素、噁茂醚、双氧威、蒙五一一、蒙七七七、甲氧普烯、蚊蝇醚、四氢川楝素和4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3(2H)-酮。几丁质-合成抑制剂包括例如氯氟佐脲、环丙马秦、二氟脲、氟佐脲、氟螨脲、氟虫脲、氟铃脲、氯芬奴隆、双苯酰肼、伏虫隆、杀虫隆、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯脲和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。
本领域中已知作为有效的抗内寄生虫和外寄生虫药的另一类化合物为nodulisporic acid衍生物。这些化合物基于三种结构A、B或C，它们具有如下结构Nodulisporic acid(化合物A) 29，30-二氢-20，30-氧杂-nodulisporic acid(化合物B) 和31-羟基-20，30-氧杂-29，30，31，32-四氢-nodulisporic acid(化合物C)
这些化合物获自Nodulisporium属MF-5954(ATCC 74245)的发酵培养物且这三种nodulisporic acids的分离和纯化公开在美国专利US 5,399,582中。这些化合物的衍生物描述在WO 96/29073和US5,945,317、US5,962,499、US5,834,260、US6,399,796、US6,221,894、US6,136,838、US5,595,991和US5,614,546中。
Nodulisporic acid衍生物对感染人、动物和植物的寄生虫特别是蠕虫、外寄生虫、昆虫和螨具有有效的活性。这些化合物具有用于人和动物健康、农业以及家庭和商业区域的害虫控制的应用。
一般描述为蠕虫病的疾病或疾病组是因动物宿主感染了称作蠕虫的寄生虫蠕虫所致。蠕虫病是在驯养动物中流行和严重的经济问题，诸如猪、绵羊、马、牛、山羊、狗、猫、鱼、水牛、骆驼、美洲驼、驯鹿、实验室动物、毛皮动物、动物园动物和异国种类和家禽。在蠕虫中，描述为线虫的蠕虫类在各类动物中导致广泛和经常是严重的感染。感染上述动物的最常见线虫属为血矛线虫属、毛圆线虫属、胃线虫属、细颈属、古柏丝虫属、蛔虫属、仰口属、结节线虫属、夏氏线虫属、鞭虫属、圆线虫属、毛线虫属、网尾属、毛细线虫属、丽线虫属、Druschia、异刺属、弓蛔虫属、鸡蛔虫属、尖尾线虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属和副蛔虫属。它们中的某些诸如细颈属、古柏丝虫属和结节线虫属主要攻击肠道，而诸如血矛线虫属和胃线虫属的其它属在胃中更为常见，同时，在肺中发现了其它类，诸如网尾属。其它寄生虫可以位于身体的其它组织和器官中，诸如心脏和血管、皮下和淋巴组织等。称作蠕虫病的寄生虫感染导致贫血、营养不良、虚弱、体重减轻、严重损害肠道壁和其它组织和器官且如果不进行治疗，可以导致受感染的宿主死亡。本发明的化合物对这些寄生虫具有活性且还对如下寄生虫具有活性狗和猫中的恶丝虫属；啮齿动物中的Nematospiroides、管状线虫属、Aspiculuris；动物和鸟类的节肢动物外寄生虫，诸如蜱、螨，诸如疥虱，蚤、丽蝇，和驯养动物和家禽中的其它叮咬昆虫，诸如Tenophalides、硬蜱属、痒螨属和Hemotobia；在绵羊中的绿蝇属；叮咬昆虫和诸如在牛中的皮蝇属这类随季节移居的双翅幼虫；马中的胃蝇属；和啮齿动物中的疽蝇属和要害蝇包括食血蝇(blood feeding flies)和家蝇。
Noduisporic acid衍生物还用于抗感染哺乳动物诸如猫、狗和人的寄生虫。人胃肠道中最常见的寄生虫属为钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫属、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫属。在血液或胃肠道外的其它组织和器官中发现的其它医学上重要的寄生虫属为丝虫诸如吴策线虫属、布鲁格丝虫属、盘尾属和罗阿属、龙线虫属(dracunuculus)和肠外阶段的肠蠕虫类圆线虫属和毛线虫属。这些化合物还具有抗寄生于人体的节肢动物、叮咬昆虫和使人烦恼的其它双翅害虫的价值。
Nodulisporic acid衍生物还对家庭害虫具有活性，诸如蟑螂、小蠊属、衣蛾、衣蛾属、皮蠹、Attagenus属、家蝇(Musca domestica)以及蚤、家庭尘螨、白蚁和蚂蚁。
Nodulisporic acid衍生物还用于抗储存的谷物中的有害昆虫诸如拟谷盗属、拟步行虫属和农作物的有害昆虫诸如蚜虫(Acyrthiosiphon属)；抗迁移的直翅目昆虫诸如蝗虫和生活在植物组织上的未成熟阶段的昆虫。这些化合物用作控制土壤线虫和植物寄生虫诸如根结线虫属的杀线虫剂，它们可在农业上具有重要性。这些化合物还在处理感染了火蚁和蚁巢的土地方面极为有用。将所述化合物以低浓度的饵制剂洒在上述受感染区，它们可以被携带回巢中。除对火蚁起直接而缓慢发作的毒性作用外，这些化合物还通过杀灭蚁后而对巢起长期作用，从而有效破坏巢。
Nodulisporic acid及其衍生物还对节肢动物害虫例如驯养动物和家禽中的蚤、蜱、虱和其它叮咬昆虫有效，诸如栉头蚤属(Ctenophalides)、硬蜱属、痒螨属、绿蝇属和Hematobia。
已知联用上述类化合物以便获得更广谱活性或在某些情况中获得协同作用。例如，美国专利US 5,945,317中公开了共同给予nodulisporic acid衍生物与阿氟菌素或米尔倍霉素或其它驱虫药，诸如莫仑太尔、噻嘧啶或非班太尔；或苯并咪唑类，诸如噻苯唑或坎苯达唑。其中所述的其它活性剂包括IGR化合物，诸如氯芬奴隆；或1-N-芳基吡唑类，诸如fipronil。另外参见美国专利US 5,962,499和US 6,221,894。尽管本领域中已知有时可联用多种杀寄生虫药以便扩大抗寄生虫谱，但是不能推测预计何种组合将对特定动物或疾病状态起作用。由于这一原因，各种组合的效果并非总是成功的且在本领域中对可易于对动物给药的更有效制剂存在需求。
配制抗寄生虫制剂的各种方法是本领域中公知的。它们包括口服制剂、饵、饮食补充剂、粉末、香波等。局部施用抗寄生虫制剂的配制方法也是本领域中公知的。例如，包括1-N-苯基吡唑类诸如fipronil的倾注(pour-on)溶液是本领域中公知的且描述在同时待审申请08/933,016中，将该文献引入本文作为参考。用于配制抗寄生虫药的其它方法包括点注制剂。
点注制剂是用于将抗寄生虫药局部递送至宿主有限区域的众所周知的技术。例如，美国专利US 5,045,536中描述了这类用于外寄生虫的制剂。此外，本领域中一般公知将阿氟菌素和米尔倍霉素衍生物制成点注制剂。例如，参见美国专利US 5,045,536、EP 677,054、US5,733,877、US 5,677,332、US 5,556,868和US 5,723,488。US5,962,499和US 5,595,998中一般性地讨论了将nodulisporic acid衍生物与或不与其它抗寄生虫药一起制成倾注或点注制剂。然而,正如美国专利US 5,045,536中所述，本领域中所述的大量溶剂系统使局部施用制剂在长期有效的同时对宿主产生了刺激或毒性。因此，本领域中对更为长期有效且刺激或毒性程度较低的制剂存在需求。因此，本领域中对长期有效抗鸟类和哺乳动物的广泛内寄生虫和外寄生虫的点注制剂存在需求。
发明概述本发明特别提供了治疗或预防哺乳动物、鱼和鸟类且特别是猫、狗、马、小鸡、绵羊和牛的内寄生虫的点注制剂，目的在于对这些宿主清除鸟类和哺乳动物通常遇到的所有寄生虫。本发明还提供了对外寄生虫的有效和持续杀伤，所述的外寄生虫诸如有蚤；蜱；螨，例如疥螨；蚊；蝇；和虱。此外，所述的点注制剂可长期保持其功效，由此减少对动物施用该制剂的次数。
本发明特别提供了治疗或预防哺乳动物或鸟类寄生虫感染的点注制剂，其包括(1)包含有效量的至少一种nodulisporic acid衍生物的组合物；(2)药物或兽药液体载体赋形剂；和(3)任选地，结晶抑制剂。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物或鸟类寄生虫感染的简易方法，包括对所述的哺乳动物或鸟类局部施用有效量的本发明的制剂。
本发明进一步提供了在局部施用时可扩散遍及宿主整个身体且然后干燥而不结晶且在干燥后不会例如因遗留晶体或使皮毛变粘而影响皮毛外观的制剂。如果治疗剂可能口服不会得到充分耐受或可能与其它治疗剂发生相互作用，那么在梳理自身毛发的动物中该制剂还具有不会被口服摄入的优点。
本发明的方法和制剂的极高的有效性不仅提供了高度即时的有效性，而且在治疗动物后还提供了持续时间非常长的有效性。
本发明进一步提供了制备高产率与更好纯度的nodulisporicacid的酰胺衍生物的酰胺化方法。在该方法中的新中间体也构成本发明的组成部分。
在本说明书和所附权利要求中，诸如″包括″和″包含″等这类术语具有美国专利法中对其规定的含义。术语″包括″和″包含″是开放式的且允许包括其它组分或步骤。
在兽药上可接受的液体载体赋形剂中包括至少一种nodulisporic acid衍生物(有利的是叔丁基nodulisporamide)的点注制剂显然是本文发明中的基本或新特征，且通过例如每月施用所述制剂预防或治疗动物例如狗、猫上的寄生虫的方法和例如通过给予所述组分制备所述制剂的方法也是本发明的新和基本的特征。如本文所述实施本发明是令人意外、出人意料和非显而易见的。
从下面的详细描述中显然可以公开或得出这些和其它实施方案且这些和其它实施方案包括在下面的详细描述中。
详细描述本发明提供了治疗和预防哺乳动物或鸟类寄生虫感染的点注制剂，包括(1)有效量的至少一种nodulisporic acid衍生物；(2)药物或兽药上可接受的液体载体赋形剂；和(3)任选地，结晶抑制剂。
更特别优选的是包括如下组分的点注制剂(1)有效量的至少一种nodulisporic acid衍生物；(2)包括溶剂和任选地共溶剂的液体载体赋形剂，其中所述的溶剂选自丙酮、乙腈、苄醇、丁二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、二甘醇一乙醚、乙二醇一甲醚、一甲基乙酰胺、二丙二醇一甲醚、液体聚乙二醇类、丙二醇、2-吡咯烷酮、特别是N-甲基吡咯烷酮、二甘醇一乙醚、乙二醇、二乙基邻苯二甲酸脂肪酸酯诸如二乙酯或己二酸二异丁酯和这些溶剂中的至少两种的混合物组成的组且所述的共溶剂选自无水乙醇、异丙醇或甲醇组成的组；和(3)任选地，结晶抑制剂，其选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙烯基乙酸酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇类、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯类、卵磷脂、羧甲基纤维素钠和丙烯酸衍生物或这些结晶抑制剂的混合物组成的组。
本发明包括本领域中公知的所有nodulisporic acid衍生物，包括所有的立体异构体，诸如那些描述在上述现有公开文献中的nodulisporic acid衍生物，特别将这些参考文献引入本文作为参考。尤其优选的是包括如下通式的nodulisporic acid衍生物或其药物上可接受的盐的点注制剂 其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的环烷基；(6)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)烷基；(ii)X-烷基，其中X为O或S(O)m；(iii)环烷基；(iv)羟基；(v)卤素；(vi)氰基；(vii)羧基；(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(ix)烷酰氨基；和(x)芳酰氨基，其中所述的芳酰基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(8)全氟烷基；(9)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子、任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；R2、R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或R1X和R2表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5和R6为H；或R5和R6X共同表示-O-；R7为(1)CHO；或(2)如下片段 R8为(1)H；(2)ORa；或(3)NRcRd；R9为(1)H；或(2)ORa；R10为(1)CN；
(2)C(O)ORb；(3)C(O)N(ORb)Rc；(4)C(O)NRcRd；(5)NHC(O)ORb；(6)NHC(O)NRcRd；(7)CH2ORa；(8)CH2OCO2Rb；(9)CH2OC(O)NRcRud；(10)C(O)NRCNRcRd；或(11)C(O)NRcSO2Rb； 表示单键或双键；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的链烯酰基；(7)任选取代的炔酰基；(8)任选取代的芳酰基；(9)任选取代的芳基；(10)任选取代的环烷酰基；(11)任选取代的环烯酰基；(12)任选取代的烷基磺酰基；(13)任选取代的环烷基；(14)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；(15)全氟烷基；(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基；(17)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；Rb为(1)氢；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)巯基；
(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)烷酰氧基；(xvii)C(O)NRgRh；(xviii)CO2Ri；(xix)甲酰基；(xx)-NRgRh；(xxi)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-9元杂环；(xxii)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxiii)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；和(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc和Rd与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代的3-10元环；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)硝基；(7)R10(CH2)v-；
(8)RiCO2(CH2)v-；(9)RiOCO(CH2)v-；(10)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；(11)SO2NRgRh；或(12)氨基；Rf为(1)烷基；(2)X-C1-C4烷基；其中X为O或S(O)m；(3)链烯基；(4)炔基；(5)全氟烷基；(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(7)羟基；(8)卤素；和(9)烷酰氨基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；
(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的3-7元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基或芳基烷基；其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；m为0-2；且v为0-3。
本发明在优选的实施方案中提供了通式I的化合物，其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的环烷基；(6)任选取代的环烯基其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)烷基；(ii)X-C1-C6烷基，其中X为O或S(O)m；(iii)环烷基；(iv)羟基；(v)卤素；(vi)氰基；(vii)羧基；和
(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(8)全氟烷基；(9)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子、任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且其可以为饱和或部分不饱和的；R8为(1)H；(2)OH；或(3)NH2；R9为(1)H；或(2)OH；R10为(1)C(O)ORb；(2)C(O)N(ORb)Rc；(3)C(O)NRcRd；(4)NHC(O)ORb；(5)NHC(O)NRcRd；(6)CH2ORa；(7)CH2OCO2Rb；(8)CH2OC(O)NRcRd；(9)C(O)NRcNRcRd；或(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的链烯酰基；(7)任选取代的炔酰基；(8)任选取代的芳酰基；(9)任选取代的芳基；(10)任选取代的环烷酰基；(11)任选取代的环烯酰基；(12)任选取代的烷基磺酰基；(13)任选取代的环烷基；(14)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；(15)全氟烷基；(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基；(17)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；Rb为(1)H；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或
(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-10元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)C1-C3烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)全氟烷基；(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)烷酰氧基；(xvii)C(O)NRgRh；(xviii)CO2Ri；(xix)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xx)-NRgRh；(xxi)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-6-元杂环；和(xxii)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；
Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)氨基；(7)RiO(CH2)v-；(8)RiCO2(CH2)v-；(9)RiOCO(CH2)v-；(10)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；或(11)SO2NRgRh；Rf为(1)甲基；(2)X-C1-C2烷基，其中X为O或S(O)m；(3)卤素；(4)乙酰基氨基；(5)三氟甲基；(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或甲基；和(7)羟基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；
(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的5-6元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基烷基，其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；所有其它变量如通式I中所定义。
本发明在另一个优选实施方案中提供了通式I的化合物，其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；其中烷基、链烯基和炔基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)甲基；(ii)X-甲基，其中X为O或S(O)m；和(iii)卤素；(5)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；
(6)三氟甲基；R8为(1)H；(2)OH；或(3)NH2；R9为(1)H；或(2)OH；R10为(1)C(O)ORb；(2)C(O)N(ORb)Rc；(3)C(O)NRcRd；(4)NHC(O)ORb；(5)NHC(O)NRcRd；(6)CH2ORa；(7)CH2OCO2Rb；(8)CH2OC(O)NRcRd；(9)C(O)NRCNRcRd；或(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的芳酰基；(7)任选取代的环烷酰基；(8)任选取代的环烯酰基；(9)任选取代的烷基磺酰基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、芳酰基、环烷酰基、环烯酰基和烷基磺酰基上的取代基为1-5个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；(10)三氟甲基；(11)任选被1-3个独立地选自甲基、三氟甲基和卤素的基团取代的芳基磺酰基；(12)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自甲基、三氟甲基、C(O)NRcRd、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以为饱和或部分不饱和的；Rb为(1)H；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；
(x)氰基；(xi)烷基-S(O)m；(xii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiii)环烯基；(xiv)卤素；(xv)烷酰氧基；(xvi)C(O)NRgRh；(xvii)CO2Ri；(xvii)-NRgRh；(xix)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-6元杂环；(xx)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxi)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；和(xxii)全氟烷基；Re为；(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)RiO(CH2)v-；(7)RiCO2(CH2)v-；(8)R10CO(CH2)v-；(9)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；(10)SO2NRgRh；或
(11)氨基；Rf为(1)甲基；(2)X-C1-C2烷基，其中X为O或S(O)m；(3)三氟甲基；(4)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或甲基；(5)羟基；(6)卤素；和(7)乙酰基氨基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的5-6元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；
(3)烷基；(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；且所有其它变量如通式I中所定义。
本发明在另一个方面中提供了具有如下通式的化合物 其中R1-R6、R8和R9如通式I中所定义；且R11为(1)COCl；(2)CON3；或(3)NC0。
最特别优选点注组合物，其中该组合物包括为nodulisporamides的nodulisporic acid衍生物，其为如下通式的化合物或其药物上可接受的盐
R1为(1)氢；(2)任选取代的C1-C10烷基；(3)任选取代的C2-C10链烯基；(4)任选取代的C2-C10炔基；(5)任选取代的C3-C8环烷基；(6)任选取代的C5-C8环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个基团，所述的基团独立地选自C1-C5烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、C3-C8环烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、氨基、C1-C10一烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、C1-C10烷酰氨基和苯甲酰氨基，其中所述的苯甲酰基任选被1-3个基团取代，所述的基团独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C3-全氟烷基、氨基、羟基、卤素、C1-C5一烷基氨基、C1-C5二烷基氨基和C1-C5烷酰氨基；(7)苯基C0-C5烷基，其中所述的苯基任选被1-3个基团取代，所述的基团独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C3-全氟烷基、氨基、羟基、羧基、卤素、C1-C5一烷基氨基、C1-C5二烷基氨基和C1-C5烷酰氨基；(8)C1-C5全氟烷基；(9)选自吗啉代、吡啶基和哌嗪子基的5-或6-元环，其任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、C1-C10烷基和卤素的基团取代；R2、R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或R1和R2共同表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5为NRcRd；Ra为(1)氢；(2)任选取代的C1-C10烷基；
(3)任选取代的C3-C10链烯基；(4)任选取代的C3-C10炔基；(5)任选取代的C1-C10烷酰基；(6)任选取代的C1-C10链烯酰基；(7)任选取代的C1-C10炔酰基；(8)任选取代的苯甲酰基；(9)任选取代的苯基；(10)任选取代的C1-C7环烷酰基；(11)任选取代的C4-C7环烯酰基；(12)任选取代的C1-C10烷基磺酰基；(13)任选取代的C3-C8环烷基；(14)任选取代的C5-C8环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、苯甲酰基、苯基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-5个基团，其独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基C1-C3烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；(15)C1-C5全氟烷基；(16)任选被1-3个独立地选自C1-C5烷基、C1-C5全氟烷基、硝基、卤素或氰基的基团取代的苯基磺酰基；(17)选自哌啶子基、吗啉代、吡啶基和哌嗪子基、任选被1-4个基团取代的5-或6-元环，所述的基团独立地选自C1-C5烷基、C1-C5链烯基、C1-C5全氟烷基、氨基、C(O)RcRd、氰基、CO2Rb或卤素；Rb为(1)H；(2)任选取代的苯基；(3)任选取代的C1-C10烷基；(4)任选取代的C3-C10链烯基；或(5)任选取代的C3-C10炔基；其中苯基、烷基、链烯基或炔基上的取代基为1-5个基团，所述的基团独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C3烷酰氧基、C(O)NRcRd、CO2Rb、甲酰基、-NRgRh、任选取代的苯基和任选取代的苯基C1-C3烷氧基，其中所述的苯基取代基为1-3个独立地选自Re的基团；Rc和Rd独立为Rb；或Rc和Rd与它们所连接的N一起形成任选被1-3个独立地选自Rg和氧代的基团取代的哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基；Re为(1)卤素；(2)C1-C7烷基；(3)C1-C3全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)硝基；(7)RjO(CH2)v-；(8)RjCO2(CH2)v-；(9)RjOCO(CH2)v-；(10)任选取代的苯基，其中所述的取代基为1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；v为0-3；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)C1-C6烷基；(3)芳基；(4)芳基C1-C6烷基；(5)C1-C5烷氧羰基；(6)C1-C5烷基羰基；或(7)C1-C5烷酰基C1-C5烷基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成任选被1-3个独立地选自Rg和氧代的基团取代的哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基；Ri和Rj独立为(1)氢；(2)C1-C3全氟烷基；(3)任选取代的C1-C6烷基，其中所述的取代基为芳基或取代的苯基；(4)苯基或取代的苯基，其中所述的取代基为1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团；m为0-2。
最特别优选的是如下通式的化合物 其中Rx选自下列基团组成的组H；CH3；CH2CH3；C(CH3)3；CH2CH2CH3；CH2CH2OH；CH(CO2CH3)CH2OH；CH2CO2CH3；CH2CH(OCH2CH3)2；CH2CH2OCH2CH2OH；CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH；(CH2)3OH；(CH2)4OH；(CH2)SOH；CH(CH2OH)CH2CH3；NHC(CH3)3；CH2CN；(CH2)6OH；CH2CH(OH)CH3；CH(CH2OH)CH2CH2CH3；CH2CH2SCH3；CH2CH2SCH2CH3；CH2CONH；CH(CH3)(CH2OH)2；CH2CH2NHCH2CH2OH；CH(CH2OH)(CH2)3CH3；CH(CH2OCH3)CH3；(CH2)2SH；(CH2)4NH2；CH2CH2SO2CH3；CH2CH2S(O)CH3；CH(CH(CH3)2)CH2OH；(CH2)3NH2；(CH2)3N(CH2CH3)2；(CH2)3N(CH3)2；OCH2CH3；CH2CH(OH)CH2OH；OCH3；CH2CH2OCH3；CH2CH2NHC(O)CH3；C(CH3)2CH2OH；c-C3H5；c-C6H11；(CH2)3OCH2CH3；CH2CH≡CH2；C(CH2CH3)(CH2OH)2；CH2C≡CH；CH2CO2CH2CH3；CH2CH2F；(CH2)3OCH2)11CH3；CH2CH2N(CH3)2；CH2CH2OCH2CH2NH2；CH2CF3；NHCH2CO2CH2CH3；CH(CH3)CO2CH3；C(CH3)2CH2C(O)CH3；CH(CO2CH2CH3)2；CH2CH3；CH(CH2CH2CH3)CO2CH3；CH2CH2CH2OCH3；C(CH3)2C≡CH；(CH2)4CH3；CH(CH2CH2CH3)2；(CH2)SCH3；CH2CH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CO2CH3；OCH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)2；C(CH3)3；(CH2)CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH(CH3)OH；(CH2)3CH3；(CH2)2OCH2CH3；1-金刚烷基；(CH2)8CH3；CH(CH3)CH(CH3)2；(CH2)3NHCH3；(CH2)2N(CH2CH3)2； 尤其优选的nodulisporamide衍生物为这样一种化合物，其中最优选Rx为叔丁基。
″烷基″以及带有前缀″烷″的其它基团诸如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等指的是可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。″链烯基″、″炔基″和其它类似术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语″环烷基″指的是不含杂原子的碳环且包括一-、二-和三环饱和碳环以及苯并稠合碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。类似地，″环烯基″指的是不含杂原子且含有至少一个非芳族C-C双键的碳环且包括单-、双-和三环部分饱和碳环以及苯并稠合环烯类。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
术语″卤素″用以包括卤原子氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，术语″杂环″指的是饱和或部分不饱和的一-或二环化合物以及苯并-或杂芳族环稠合的饱和杂环或部分不饱和杂环且含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。饱和杂环的实例包括吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、四氢噻吩、噁唑烷、吡咯烷；部分不饱和杂环的实例包括二氢吡喃、二氢哒嗪、二氢呋喃、二氢噁唑、二氢吡唑、二氢吡啶、二氢哒嗪等。苯并-或杂芳族环稠合的杂环的实例包括2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并吗啉基、1，4-苯并二噁烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基等。
术语″芳基″用以包括含有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双环芳族和杂芳族环。术语″芳基″还用以包括苯并稠合的环烷基、苯并稠合的环烯基和苯并稠合的杂环基。″芳基″的实例包括苯基、吡咯基、异噁唑基、吡嗪基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、萘基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、2，3二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。
芳酰基指的是芳基如上述所定义的芳基羰基。
形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子的3-10元环的NRcRd或NRgRh的实例为氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、硫代吗啉、吗啉、哌嗪、八氢吲哚、四氢异喹啉等。
术语″任选取代的″用以包括取代和未被取代的，因此，例如，任选取代的芳基可以表示五氟苯基或苯基环。
上述定义的术语中的某些可以在上述通式中出现一次以上且当出现这类情况时，每个术语应彼此独立地定义，因此，例如，C4处的ORa可以表示OH。
通式(I)的化合物是商购的或可以按照所述方法中的一种或另一种或为化学合成专家的本领域技术人员能力范围内的任意其它方法制备。就本发明产物的化学制备而言，将本领域技术人员视为可特别利用化学文摘(″Chemical Abstracts″)和其中引述的文件的全部内容。例如，美国专利US6,399,786或WO 96/29073中描述了半合成方法，将这两篇文献的内容引入作为参考。
特别有效的合成方法是为了制备如下通式的nodulisporamide化合物 其中R1、R2、R3和R4如上述所定义且R51为NRcRd，其中RcRd独立为(1)H；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；
(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)巯基；(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)烷酰氧基；(xvii)C(O)NRgRh；(xviii)CO2Ri；(xix)甲酰基；(xx)-NRgRh；(xxi)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-9元杂环；
(xxii)任选取代的芳基；其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxiii)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxiv)全氟烷基；或Rc和Rd与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代的3-10元环；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)硝基；(7)RiO(CH2)v-；(8)RiCO2(CH2)v-；(9)RiOCO(CH2)v-；(10)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；(11)SO2NRgRh；或(12)氨基；Rf为(1)烷基；(2)X-烷基；其中X为O或S(O)m；(3)链烯基；(4)炔基；(5)全氟烷基；(6)NY1Y2；其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(7)羟基；(8)卤素；和(9)烷酰氨基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Rg和氧代的基团取代的3-7元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基或芳基烷基；其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；m为0-2；且v为0-3；或所述的方法包括下列步骤
(1)使通式II′的化合物与通式III的化合物在有有机溶剂存在下偶联，其中通式II′化合物的结构式如下 其中R1、R2、R3和R4如上述所定义；其中通式III化合物的结构式如下 其中R6′和R7＇可以独立地选自烷基、氨基烷基或环烷基；从而得到如下通式的第一中间体化合物 (2)使第一中间体化合物与活化化合物ACT诸如通式IV的化合物反应
从而得到通式VI′的第二中间体化合物 (3)将通式HNRcRd的胺加入第二中间体化合物而得到通式I′的化合物。
该方法描述在2002年10月2日提交的标题为“合成Nodulisporamide的方法”(″Method for the Synthesis ofNodulisporamide″)的临时申请60/415627中，将该文献引入本文作为参考。
本发明方法的优点在于酰胺化反应在温和条件下进行，由此减少了在C23-C24位上发生副反应或原料中C7的差向异构作用的可能性。由此提高终产物的总产率和纯度。已知在酸性条件下酰胺化导致C23-C24位脱水，而在碱性条件下酰胺化导致C7的差向异构化，本发明的方法在适度条件下进行足以显著减少这些副反应的发生。
本发明的方法通过使nodulisporic acid化合物与通式III化合物反应经由活性中间体进行酰胺化反应而获得了这些结果。优选的通式III化合物为N-N′-二异丙基碳化二亚胺(DIPCDI)、N-N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺HCl盐(EDC)，尤其优选DCC。可以分离这种中间体或可以使其与活化化合物诸如1-羟基苯并三唑(HOBT)[通式IV]进行一步反应。可以用作活化化合物的其它化合物包括2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)、2-羟基吡啶和1-羟基琥珀酰亚胺。
通式HNRcRd的胺类是本领域技术人员众所周知的且可以通过商购得到或通过对已知合成技术的改进得到，所述已知的合成技术诸如那些可以在“有机合成”(″Organic Synthesis″)中找到的方法，该书是本领域技术人员众所周知并使用的资料来源。优选的氨基包括例如胺类，其中Rc为H且Rd选自下列基团组成的组H；CH3；CH2CH3；C(CH3)3；CH2CH2CH3；CH2CH2OH；CH(CO2CH3)CH2OH；CH2CO2CH3；CH2CH(OCH2CH3)2；CH2CH2OCH2CH2OH；CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH；(CH2)3OH；(CH2)4OH；(CH2)SOH；CH(CH2OH)CH2CH3；NHC(CH3)3；CH2CN；(CH2)6OH；CH2CH(OH)CH3；CH(CH2OH)CH2CH2CH3；CH2CH2SCH3；CH2CH2SCH2CH3；CH2CONH；CH(CH3)(CH2OH)2；CH2CH2NHCH2CH2OH；CH(CH2OH)(CH2)3CH3；CH(CH2OCH3)CH3；(CH2)2SH；(CH2)4NH2；CH2CH2SO2CH3；CH2CH2S(O)CH3；CH(CH(CH3)2)CH2OH；(CH2)3NH2；(CH2)3N(CH2CH3)2；(CH2)3N(CH3)2；OCH2CH3；CH2CH(OH)CH2OH；OCH3；CH2CH2OCH3；CH2CH2NHC(O)CH3；C(CH3)2CH2OH；c-C3H5；c-C6H11；(CH2)3OCH2CH3；CH2CH＝CH2；C(CH2CH3)(CH2OH)2；CH2C≡CH；CH2CO2CH2CH3；CH2CH2F；(CH2)3O(CH2)11CH3；CH2CH2N(CH3)2；CH2CH2OCH2CH2NH2；CH2CF3；NHCH2CO2CH2CH3；CH(CH3)CO2CH3；C(CH3)2CH2C(O)CH3；CH(CO2CH2CH3)2；CH2CH3；CH(CH2CH2CH3)CO2CH3；CH2CH2CH2OCH3；C(CH3)2CH2C≡CH；(CH2)4CH3；CH(CH2CH2CH3)2；(CH2)SCH3；CH2CH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CO2CH3；OCH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)2；C(CH3)3；(CH2)CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH(CH3)OH；(CH2)3CH3；(CH2)2OCH2CH3；1-金刚烷基；(CH2)8CH3；CH(CH3)CH(CH3)2；(CH2)3NHCH3；(CH2)2N(CH2CH3)2；
用于该反应的优选溶剂包括卤代烃类，诸如二氯甲烷和氯化乙烯；醚类，诸如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚或四氢呋喃(THF)；或上述溶剂的混合物。其它溶剂包括极性非质子溶剂，包括但不限于二甲氧基甲烷、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、三氟甲苯和乙酸甲酯。优选本发明的方法使用既可溶解nodulisporic acid衍生物又可溶解活化试剂的均相溶剂系统，且避免使用两相水-有机溶剂系统进行活化/偶联反应的现有技术方法，由此使该反应较快速地进行且更易于实现转化。尤其优选MTBE与THF的混合物。MTBE与THF的优选范围为约5∶1-约1∶2，尤其优选约4∶1-约2∶3。
DCC和HOBT的量应摩尔过量以实现完全转化。优选的范围约1.1-约2.5、尤其优选约1.2-约1.8当量。
反应温度在约10℃-约50℃的范围，尤其优选约20℃-约30℃。
可以任选使nodulisporamide衍生物重结晶而得到具有更好纯度的产物。合适的重结晶溶剂包括极性溶剂诸如水、乙腈、丙酮与非极性溶剂诸如烷类和环烷类的混合物，所述的烷类和环烷类包括但不限于戊烷、己烷、环庚烷、环己烷、环庚烷。
优选的重结晶溶剂混合物包括丙酮/庚烷与几滴水。尤其优选的溶剂混合物包括首先任选从乙腈/水随后从丙酮/庚烷重结晶。
通式V′的化合物也是新的且属于本发明的组成部分。可以间歇给予本发明的制剂且可以每天、每周、每两周、每月、每两个月、每季度乃至更长时间期限给药一次。治疗之间的时间期限取决于如下因素诸如所治疗的寄生虫、感染程度、哺乳动物或乌的类型及其栖息的环境。在本领域技术人员水平范围内可以充分确定对特定情况的具体给药期限。本发明关注持久对抗动物接触强寄生虫压力环境中的寄生虫的方法，其中在这种情况中给药频率远低于每天给药。例如，优选将本发明的治疗对狗和猫每月进行一次。
可以通过将活性组分溶于药物或兽药上可接受的赋形剂来制备点注制剂。另一方面，可以通过将活性组分包囊来制备点注制剂以使治疗剂的残余物留在动物体表面上。就组合中治疗剂的重量而言，这些制剂可以根据因所治疗宿主动物的种类、感染的严重程度和类型以及宿主体重的不同而改变。可以通过公知方法连续给予所述的化合物，特别是用于预防目的。
一般来说，作为单剂量或分次剂量持续约1天-约60天、优选约1天-30天期限给予的约0.001-约100mg/kg体重、尤其优选0.25-50mg/kg体重是令人满意的，不过，当然，可以存在需要较高或较低剂量范围的情况，并且其在本发明范围内。本领域技术人员可以充分确定对特定宿主和寄生虫的特定给药方案。
还可以优选使用控释制剂。
本发明还涉及这类以治疗和预防具有致病后果的寄生虫病为治疗目的的方法。
本发明还提供了将nodulisporic acid或其衍生物与第二种活性剂诸如杀寄生虫药组合的制剂。这些化合物类别的实例包括阿弗菌素、米尔倍霉素、1-N-芳基吡唑类、IGR化合物等，它们中的某些如上所述。
本发明的制剂提供了用于对动物身上的点、一般是两肩之间间歇施用的浓溶液、混悬液、微乳或乳剂的局部给药。已经发现当将本发明的制剂给哺乳动物和鸟类、尤其是家禽、狗、猫、绵羊、猪、牛和马施用时，所述制剂对寄生虫特别有效。这些制剂包括有效量的溶于药物或兽药上可接受载体赋形剂的至少一种nodulisporic acid衍生物的组合物，其中任选存在结晶抑制剂。有利的是nodulisporic acid衍生物在本发明制剂中的存在比例为约1-约40％、优选约1-约30％且最优选约5-约15％(百分比为重量/体积＝W/V)。液体载体赋形剂包括药物或兽药上可接受的有机溶剂和任选地有机共溶剂。
如果合适，还关注本文提供的活性化合物的药物或兽药上可接受的酸式盐或碱式盐。术语″酸″关注的是所有药物或兽药上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸；硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药物或兽药上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸为任选被卤素或被羟基取代的直链或支链的饱和或不饱和C1-C20脂族羧酸或C6-C12芳族羧酸。这类酸的实例为碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸诸如乙醇酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括所有药物或兽药上可接受的带有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
术语″碱″关注的是所有药物或兽药上可接受的无机碱或有机碱。这类碱包括例如碱金属和碱土金属盐，诸如锂、钠、钾、镁或钙的盐。有机碱包括常用的烃基和杂环胺盐，例如包括吗啉和哌啶盐。
用于液体载体赋形剂的有机溶剂优选具有约10-约35、优选约20-约30的介电常数，该溶剂在总组合物中的含量优选占组合物100％的剩余部分。本领域技术人员可以基于这些参数充分选择合适的溶剂。
用于液体载体赋形剂的有机共溶剂优选具有低于约100℃、优选低于约80℃的沸点且具有约10-约40、优选约20-约30的介电常数；有利的是这种有机共溶剂在组合物中与溶剂的重量/重量(W/W)比为约1/15-约1/2；这种共溶剂是挥发性的以便特别作为干燥促进剂起作用且可与水和/或溶剂溶混。同样，在本领域技术人员水平范围内可以基于这些参数充分选择合适的溶剂。
用于液体载体的有机溶剂包括制剂领域中公知的通常可接受的有机溶剂。例如，这些溶剂可以在《Remington氏药物科学)》(RemingtonPharmaceutical Science)16th Edition(1986)中找到。这些溶剂包括例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甘醇一乙醚(Transcutol)。可以根据所需相的性质用各种赋形剂补充这些溶剂，诸如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯(Estasan或Miglyol 812)、油酸或丙二醇。
液体载体还可以包括微乳。微乳也充分适合于用作液体载体赋形剂。微乳是包括水相、油相、表面活性剂和辅助表面活性剂的四元系统。它们是半透明和各向同性液体。
微乳由在油相中的水相微滴或相反在水相中的油相微滴的稳定分散体组成。这些微滴的大小低于200nm(对于乳剂为1000-100,000nm)。界面膜由交替的表面活性(SA)和辅助-表面-活性(Co-SA)分子组成，它可以通过降低界面张力使微乳自发形成。
油相可以特别由矿物油或植物油、不饱和聚糖基化甘油酯类或甘油三酯类或可以选择由这类化合物的混合物形成。油相优选含有甘油三酯类且更优选中链甘油三酯类，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。油相特别占微乳的约2-约15％、更特别约7-约10％、优选约8-约9％V/V。
水相包括例如水或二醇衍生物，诸如丙二醇、二醇醚类、聚乙二醇类或甘油。尤其优选丙二醇、二甘醇一乙醚和二丙二醇一乙醚。一般来说，水相在微乳中所占的比例为约1-约4％V/V。
用于微乳的表面活性剂包括二甘醇一乙醚、二丙二醇一甲醚、聚糖基化C8-C10甘油酯类或聚甘油基-6二油酸酯。除这些表面活性剂外，辅助表面活性剂包括短链醇类，诸如乙醇和丙醇。
某些化合物对上述三种成分而言是通用的，即水相、表面活性剂和辅助表面活性剂。不过，在本领域技术人员水平范围内可以将不同的化合物用于相同制剂中的每种成分。
辅助表面活性剂与表面活性剂之比优选为约1/7-约1/2。在微乳中优选存在约25-约75％V/V的表面活性剂和约10-约55％V/V的辅助表面活性剂。
同样，共溶剂也是制剂领域的技术人员众所周知的。优选的共溶剂是那些为干燥促进剂的共溶剂且例如包括无水乙醇、异丙醇(2-丙醇)或甲醇。
如果存在，优选结晶抑制剂的存在比例为约1-约20％(W/V)，优选约5-约15％。抑制剂优选符合以下试验，其中在20℃下使0.3ml在液体载体中10％(W/V)通式(I)化合物的溶液和10％的抑制剂沉积在载玻片上并使其静置24小时。然后用肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是那些其添加几乎不会产生晶体或不产生晶体且特别是产生少于10个晶体、优选0个晶体的抑制剂。
尽管并不优选，但是制剂可以任选包括水，特别其比例为0-约30％(体积/体积V/V)，特别是0-约5％。
制剂还可以包括抗氧化剂以抑制空气中的氧化，这种试剂的存在比例特别为约0.005-约1％(W/V)，优选约0.01-约0.05％。
可以用于本发明的结晶抑制剂包括-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙烯基乙酸酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇类、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯类；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸酯类和其它；-阴离子型表面活性剂，诸如碱金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，特别是十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；或脂肪酸，特别是那些来源于椰子油的脂肪酸；-阳离子型表面活性剂，诸如通式N+R′R″RR″″Y-的水溶性季铵盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基且Y-为强酸的阴离子，诸如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；溴化鲸蜡基三甲基铵是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；-通式N+R′R″R的胺盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；-非离子型表面活性剂，诸如任选聚氧乙烯化的失水山梨糖醇酯类，特别是聚山梨醇酯80；或聚氧乙烯化烷基醚类；聚乙二醇硬脂酸酯；蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物；聚甘油酯类；聚氧乙烯化脂肪醇类；聚氧乙烯化脂肪酸类；或环氧乙烷与氧化丙烯的共聚物；-两性表面活性剂，诸如甜菜碱的取代的月桂基化合物；-或优选上述化合物中至少两种的混合物。
在特别优选的实施方案中，可以使用结晶抑制剂对。这类对包括例如聚合物型成膜剂与表面活性剂的组合。这些试剂特别选自上述作为结晶抑制剂的化合物。
特别优选的聚合物型成膜剂包括-各种级别的聚乙烯吡咯烷酮；-聚乙烯醇类；和-乙烯基乙酸酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
尤其优选的表面活性剂包括那些由非离子型表面活性剂、优选聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯类且特别是各级聚山梨醇酯类例如聚山梨醇酯80制成的表面活性剂。
在其它处所述结晶抑制剂总量限度内可以特别混入相似或相同量的成膜剂和表面活性剂。
由此构成的对以显著的方式确保了在皮毛上不存在结晶并维持皮毛美观的目的，即尽管活性物质的浓度较高，但是不会倾向于粘结或倾向于粘性外观。
特别优选的抗氧化剂是那些本领域中常规的且包括例如丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、棓酸丙酯、硫代硫酸钠或它们中不超过两种物质的混合物。
上述制剂辅助剂是本领域技术人员众所周知的且可以通过商购或通过已知技术得到。一般通过将上述的成分简单混合制备这些浓组合物；有利的是起点为在主要溶剂中混合活性物质且然后加入其它组分或辅助剂。
施用的体积对猫而言可为约0.3-约1ml数量级，优选约0.5ml且对狗而言为约0.3-约5ml数量级，取决于动物体重。
本发明的制剂对治疗寄生虫极为有效持续很长时间，诸如哺乳动物、特别是小哺乳动物、诸如狗和猫的蚤。本发明的制剂对其它寄生的昆虫且特别是蚤和蜱表现出一定程度的有效性。本发明的制剂在治疗因外寄生虫和内寄生虫导致的感染时进一步表现出协同作用。
在阅读如下通过非限制性实施例给出的描述时显然可以得出本发明的其它优点和特征。
实施例实施例1局部点注制剂(20％w/v叔丁基nodulisporamide)通过混合下列组分制备包括如下组分的点注制剂。
实施例2局部点注制剂(10％w/v叔丁基nodulisporamide)通过混合下列组分制备包括叔丁基nodulisporamide的点注制剂。
实施例3长期功效将实施例1所述的点注制剂给感染蚤的4只狗施用35天期限。将结果概括如下
数据证实该点注制剂将其功效保持了35天期限。
实施例4长期功效将第一实施例1所述的点注制剂(40mg/kg)给感染蚤的4只猫施用并测定其35天功效。将结果概括如下
数据证实该点注制剂将其功效保持了35天期限。
实施例5叔丁基nodulisporamide的合成向安装了搅拌器的反应器中加入4.8L的MTBE和1.2L的THF。
开始搅拌并在混合后，将作为通过以1∶1∶1摩尔比使nodulisporic acid A从甲醇和乙腈中结晶制备的溶剂合物使用的1.11kg(1.5mol)的nodulisporic acid A加入到该反应器中并使其溶解。接下来将0.26kg HOBT.H2O(1,70mol)加入到反应器中，随后在1.5小时期限内添加0.35kg DCC的熔化物(1,70mol)，保持反应温度在20-30℃。
然后将该混合物在20-30℃下搅拌4小时。此后，在1小时期限内加入0.27kg的TBA(3.69mol)，再次将反应温度保持在20-30℃。然后将该混合物在20-30℃下搅拌1小时。
搅拌后，将该反应混合物通过滤布(Dralon)过滤并用4∶1(v/v)的MTBE/THF(3×1.0L)通过被动洗涤来洗涤滤饼。将滤饼(DCU)收集为固体有机废物(0.28kg干重)。
合并滤液并依次用5.0L的0.5N盐酸水溶液和5.0L的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在真空(30℃，50-100mBar)中将洗涤的滤液(MTBE/THF)浓缩至约6.0L。
加入6.0L的乙腈并在真空中将该溶液浓缩至3.6L。然后在20-25℃下搅拌的同时和2小时期限内将水(2.4L)加入到乙腈溶液中。形成黄色沉淀并将其通过滤布(Dralon)过滤且然后用乙腈/水(3∶2 v/v)(2×1.5L)洗涤。随后使固体在环境温度下风干3小时且然后在40-45℃下的真空中至恒重。随后通过下列步骤使叔丁基nodulisporamide粗品从丙酮/庚烷中重结晶首先将叔丁基nodulisporamide粗品溶于2.5L的丙酮且然后在20-25℃的温度下和2小时期限内并使用机械搅拌的同时加入5.8L的庚烷。然后将该混合物在20℃下熟化2小时。
将该淤浆通过滤布过滤并依次用1∶4(v/v)丙酮/庚烷(2×1.5L)和庚烷(3.0L)洗涤滤饼。使滤饼在环境温度下风干3小时且然后在40-45℃的真空中至恒重而得到摩尔产率为75％的叔丁基nodulisporamide，以nodulisporic acid A为基准。
本发明的上述描述用于解释而不用于限定。本领域技术人员可以对本文所述的实施方案进行各种改变或修改。可以进行这些改变或修改而不会脱离本发明的范围和实质。
权利要求
1.治疗或预防哺乳动物或鸟类的寄生虫感染的点注制剂，包含(1)有效量的至少一种nodulisporic acid衍生物；(2)药物或兽药上可接受的液体载体赋形剂；和(3)任选地，结晶抑制剂。
2.权利要求1所述的点注制剂，包含(1)有效量的至少一种如下通式的nodulisporic acid衍生物或其药物上可接受的盐 其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的环烷基；(6)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)烷基；(ii)X-烷基，其中X为O或S(O)m；(iii)环烷基；(iv)羟基；(v)卤素；(vi)氰基；(vii)羧基；(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(ix)烷酰氨基；和(x)芳酰氨基，其中所述的芳酰基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(8)全氟烷基；(9)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子、任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；R2、R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或R1和R2共同表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5和R6为H；或R5和R6共同表示-O-；R7为(1)CHO；或(2)如下片段 R8为(1)H；(2)ORa；或(3)NRcRd；R9为(1)H；或(2)ORa；R10为(1)CN；(2)C(O)ORb；(3)C(O)N(ORb)Rc；(4)C(O)NRcRd；(5)NHC(O)ORb；(6)NHC(O)NRcRd；(7)CH2ORa；(8)CH2OCO2Rb；(9)CH2OC(O)NRcRd；(10)C(O)NRCNRcRd；或(11)C(O)NRcSO2Rb； 表示单键或双键；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的链烯酰基；(7)任选取代的炔酰基；(8)任选取代的芳酰基；(9)任选取代的芳基；(10)任选取代的环烷酰基；(11)任选取代的环烯酰基；(12)任选取代的烷基磺酰基；(13)任选取代的环烷基；(14)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素组成的组；(15)全氟烷基；(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基；(17)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；Rb为(1)氢；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)巯基；(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)烷酰氧基；(xvii)C(O)NRgRh；(xviii)CO2Ri；(xix)甲酰基；(xx)-NRgRh；(xxi)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-9元杂环；(xxii)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxiii)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；和(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc和Rd与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代的3-10元环；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)硝基；(7)RiO(CH2)v-；(8)RiCO2(CH2)v-；(9)RiOCO(CH2)v-；(10)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；(11)SO2NRgRh；或(12)氨基；Rf为(1)烷基；(2)X-烷基；其中X为O或S(O)m；(3)链烯基；(4)炔基；(5)全氟烷基；(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(7)羟基；(8)卤素；和(9)烷酰氨基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的3-7元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；m为0-2；且v为0-3；(2)包括溶剂和任选地共溶剂的液体载体赋形剂，其中所述的溶剂选自丙酮、乙腈、苄醇、丁二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、二甘醇一乙醚、乙二醇一甲醚、一甲基乙酰胺、二丙二醇一甲醚、液体聚乙二醇类、丙二醇、2-吡咯烷酮、二甘醇一乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯和这些溶剂中至少两种的混合物组成的组且所述的共溶剂选自无水乙醇、异丙醇或甲醇组成的组；(3)任选地，结晶抑制剂，其选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙烯基乙酸酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇类、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯类、卵磷脂、羧甲基纤维素钠和丙烯酸衍生物或这些结晶抑制剂的混合物组成的组。
3.权利要求2所述的点注制剂，其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的环烷基；(6)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)烷基；(ii)X-烷基，其中X为O或S(O)m；(iii)环烷基；(iv)羟基；(v)卤素；(vi)氰基；(vii)羧基；和(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(7)芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(8)全氟烷基；(9)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子、任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且其可以为饱和或部分不饱和的；R8为(1)H；(2)OH；或(3)NH2；R9为(1)H；或(2)OH；R10为(1)C(O)ORb；(2)C(O)N(ORb)Rc；(3)C(O)NRcRd；(4)NHC(O)ORb；(5)NHC(O)NRcRd；(6)CH2ORa；(7)CH2OCO2Rb；(8)CH2OC(O)NRcRd；(9)C(O)NRCNRcRd；或(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的链烯酰基；(7)任选取代的炔酰基；(8)任选取代的芳酰基；(9)任选取代的芳基；(10)任选取代的环烷酰基；(11)任选取代的环烯酰基；(12)任选取代的烷基磺酰基；(13)任选取代的环烷基；(14)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；(15)全氟烷基；(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基；(17)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；Rb为(1)H；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-10元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)全氟烷基；(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)烷酰氧基；(xvii)C(O)NRgRh；(xviii)CO2Ri；(xix)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xx)-NRgRh；(xxi)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-6元杂环；和(xxii)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)氨基；(7)RiO(CH2)v-；(8)RiCO2(CH2)v-；(9)RiOCO(CH2)v-；(10)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；或(11)SO2NRgRh；Rf为(1)甲基；(2)X-烷基，其中X为O或S(O)m；(3)卤素；(4)乙酰基氨基；(5)三氟甲基；(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或甲基；和(7)羟基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的5-6元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基烷基，其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团。
4.权利要求2所述的点注制剂，其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；其中烷基、链烯基和炔基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)甲基；(ii)X-甲基，其中X为O或S(O)m；和(iii)卤素；(5)芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(6)三氟甲基；R8为(1)H；(2)OH；或(3)NH2；R9为(1)H；或(2)OH；R10为(1)C(O)ORb；(2)C(O)N(ORb)Rc；(3)C(O)NRcRd；(4)NHC(O)ORb；(5)NHC(O)NRCRd；(6)CH2ORa；(7)CH2OCO2Rb；(8)CH2OC(O)NRcRd；(9)C(O)NRCNRcRd；或(10)C(O)NRCSO2Rb；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的芳酰基；(7)任选取代的环烷酰基；(8)任选取代的环烯酰基；(9)任选取代的烷基磺酰基；其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、芳酰基、环烷酰基、环烯酰基和烷基磺酰基上的取代基为1-5个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；(10)三氟甲基；(11)任选被1-3个独立地选自甲基、三氟甲基和卤素的基团取代的芳基磺酰基；(12)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自甲基、三氟甲基、C(O)NRcRd、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以为饱和或部分不饱和的；Rb为(1)H；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)烷基-S(O)m；(xii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiii)环烯基；(xiv)卤素；(xv)烷酰氧基；(xvi)C(O)NRgRh；(xvii)CO2Ri；(xvii)-NRgRh；(xix)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-6元杂环；(xx)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxi)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；和(xxii)全氟烷基；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)RiO(CH2)v-；(7)RiCO2(CH2)v-；(8)RiOCO(CH2)v-；(9)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；(10)SO2NRgRh；或(11)氨基；Rf为(1)甲基；(2)X-烷基，其中X为O或S(O)m；(3)三氟甲基；(4)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或甲基；(5)羟基；(6)卤素；和(7)乙酰基氨基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的5-6元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团。
5.权利要求2所述的点注制剂，其中R10为C(O)NRcRd；Rb为(1)氢；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自下列基团组成的组(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷基；(vi)羟基烷基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)全氟烷基；(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)C(O)NRgRh；(xvii)CO2Ri；(xviii)-NRgRh；(xix)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-3个独立地选自Re的基团取代的5-9元杂环；(xx)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；和(xxi)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc和Rd与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代的3-10元环；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)RiO(CH2)v-；(5)RiCO2(CH2)v-；(6)RiOCO(CH2)v-；(7)SO2NRgRh；(8)氨基；v为0；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)芳基烷氧基羰基；(8)氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的5-6元环；Ri为(1)氢；或(2)任选取代的烷基，其中所述的取代基为芳基或取代的芳基且所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团。
6.权利要求2所述的点注制剂，其中所述的nodulisporic acid衍生物为如下通式的化合物 其中Rx选自下列基团组成的组H；CH3；CH2CH3；C(CH3)3；CH2CH2CH3；CH2CH2OH；CH(CO2CH3)CH2OH；CH2CO2CH3；CH2CH(OCH2CH3)2；CH2CH2OCH2CH2OH；CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH；(CH2)3OH；(CH2)4OH；(CH2)SOH；CH(CH2OH)CH2CH3；NHC(CH3)3；CH2CN；(CH2)6OH；CH2CH(OH)CH3；CH(CH2OH)CH2CH2CH3；CH2CH2SCH3；CH2CH2SCH2CH3；CH2CONH2；CH(CH3)(CH2OH)2；CH2CH2NHCH2CH2OH；CH(CH2OH)(CH2)3CH3；CH(CH2OCH3)CH3；(CH2)2SH；(CH2)4NH2；CH2CH2SO2CH3；CH2CH2S(O)CH3；CH(CH(CH3)2)CH2OH；(CH2)3NH2；(CH2)3N(CH2CH3)2；(CH2)3N(CH3)2；OCH2CH3；CH2CH(OH)CH2OH；OCH3；CH2CH2OCH3；CH2CH2NHC(O)CH3；C(CH3)2CH2OH；c-C3H5；c-C6H11；(CH2)3OCH2CH3；CH2CH＝CH2；C(CH2CH3)(CH2OH)2；CH2C≡CH；CH2CO2CH2CH3；CH2CH2F；(CH2)3O(CH2)11CH3；CH2CH2N(CH3)2；CH2CH2OCH2CH2NH2；CH2CF3；NHCH2CO2CH2CH3；CH(CH3)CO2CH3；C(CH3)2CH2C(O)CH3；CH(CO2CH2CH3)2；CH2CH3；CH(CH2CH2CH3)CO2CH3；CH2CH2CH2OCH3；C(CH3)2CH2C≡CH；(CH2)4CH3；CH(CH2CH2CH3)2；(CH2)SCH3；CH2CH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CO2CH3；OCH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)2；(CH2)CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH(CH3)OH；(CH2)3CH3；(CH2)2OCH2CH3；1-金刚烷基；(CH2)8CH3；CH(CH3)CH(CH3)2；(CH2)3NHCH3；(CH2)2N(CH2CH3)2； 和
7.权利要求6所述的点注制剂，其中Rx为C(CH3)3。
8.权利要求1所述的点注制剂，其中所述的液体载体赋形剂包括微乳。
9.权利要求6所述的点注制剂，其中所述的液体载体赋形剂进一步包括赋形剂。
10.权利要求9所述的点注制剂，其中所述的赋形剂为C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯类、油酸或丙二醇。
11.权利要求10所述的点注制剂，其中所述的点注制剂进一步包括抗氧化剂。
12.权利要求11所述的点注制剂，其中所述的抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、梧酸丙酯和硫代硫酸钠组成的组。
13.权利要求12所述的点注制剂，其中通式(I)的化合物为叔丁基nodulisporamide，载体介质包括二甘醇一乙醚和C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯类，且抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。
14.权利要求2所述的点注制剂，其中该组合包括约0.001-约100mg/kg哺乳动物或鸟类体重的通式(I)化合物。
15.权利要求7所述的点注制剂，其中该组合包括约1-约50mg/kg哺乳动物或鸟类体重的通式(I)化合物。
16.权利要求2所述的点注制剂，包括结晶抑制剂且进一步包括抗氧化剂。
17.点注制剂，其中通式(I)的化合物为叔丁基nodulisporamide。
18.权利要求16所述的点注制剂，其中存在约0.005-约1％(W/V)的抗氧化剂且所述的抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、梧酸丙酯和硫代硫酸钠组成的组。
19.权利要求18所述的点注制剂，其中所述结晶抑制剂的存在量为约1-约20％W/V。
20.权利要求19所述的点注制剂，其中-阴离子型表面活性剂为碱金属硬脂酸盐、松香酸钠、烷基硫酸盐类、十二烷基苯磺酸钠、二辛基磺化琥珀酸钠；和脂肪酸；-阳离子型表面活性剂为通式N+R′R″RR″″Y-的水溶性季铵盐，其中基团R独立为任选羟基化的烃基且Y-为强酸的阴离子；-胺盐为N+R′R″R的胺盐，其中基团R独立为任选羟基化的烃基；-非离子型表面活性剂为任选聚氧乙烯化的失水山梨糖醇酯类、聚氧乙烯化烷基醚类、聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯类、聚氧乙烯化脂肪醇类、聚氧乙烯化脂肪酸类、环氧乙烷与氧化丙烯的共聚物；和-两性表面活性剂为月桂基取代的甜菜碱化合物。
21.权利要求19所述的点注制剂，其中所述的结晶抑制剂为包括聚合成膜剂和表面活性剂的结晶抑制剂系统。
22.权利要求21所述的点注制剂，其中所述的聚合成膜剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类或乙烯基乙酸酯与聚乙烯吡咯烷酮的共聚物且所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂。
23.权利要求22所述的点注制剂，其中所述的结晶抑制剂系统为聚乙烯吡咯烷酮与聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯的混合物。
24.权利要求18所述的点注制剂，其中通式(I)的化合物为叔丁基nodulisporamide，液体载体赋形剂为二甘醇一乙醚，结晶抑制剂为吡咯烷酮且抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。
25.治疗哺乳动物、鱼或鸟类寄生虫感染或预防其寄生虫感染的方法，包括对所述的哺乳动物、鱼或鸟类施用有效量的权利要求1的点注组合物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述的寄生虫为外寄生虫。
27.权利要求25所述的方法，其中所述的寄生虫为内寄生虫。
28.权利要求25所述的方法，其中所述的哺乳动物为猫、狗、马、牛或绵羊。
29.权利要求28所述的方法，其中所述的寄生虫为蚤或蜱。
30.权利要求25所述的方法，其中所述的哺乳动物为人。
31.权利要求25所述的方法，其中所述的外寄生虫为螨、蜱、蚊、蝇或上述外寄生虫的组合。
32.治疗哺乳动物或鸟类寄生虫感染或预防其寄生虫感染的方法，包括对所述的哺乳动物或鸟类施用有效量的权利要求13的点注制剂。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的寄生虫为蚤或蜱且所述的哺乳动物为猫或狗。
34.权利要求25所述的方法，其中每两月给药一次。
35.权利要求25所述的方法，其中每季度给药一次。
36.权利要求25所述的方法，其中每月给药一次。
37.治疗哺乳动物或鸟类寄生虫感染或预防其寄生虫感染的方法，包括对所述的哺乳动物或鸟类施用有效量的权利要求24的点注制剂。
38.权利要求37所述的方法，其中所述的哺乳动物为猫或狗且所述的寄生虫为蚤或蜱。
39.权利要求37所述的方法，其中每两月给药一次。
40.权利要求37所述的方法，其中每季度给药一次。
41.权利要求37所述的方法，其中每月给药一次。
42.对抗哺乳动物寄生虫的点注制剂，包括施用权利要求6的组合物以便对所述哺乳动物进行局部皮肤施用而产生通式(I)化合物的吸收和血浆浓度，其中所述的液体载体赋形剂包括二甘醇一乙醚和至少一种抗氧化剂。
43.权利要求42所述的点注制剂，进一步包括结晶抑制剂。
44.如权利要求43中所述的点注制剂，其中抗氧化剂为BHT且结晶抑制剂为吡咯烷酮。
45.对抗哺乳动物寄生虫的方法，包括对哺乳动物局部给予杀寄生虫有效量的权利要求42的点注制剂。
46.权利要求45所述的方法，其中所述的哺乳动物为猫或狗且所述的寄生虫为蚤或蜱。
47.在哺乳动物体内获得杀寄生虫药的可检测的血浆浓度的方法，包括对所述哺乳动物身体上的局部区域局部施用杀寄生虫有效量的如权利要求42中所述的点注制剂。
48.对抗猫或狗寄生虫的方法，包括对猫或狗在两肩之间局部皮肤施用点注组合物，给药频率不超过每月一次，所述的点注组合物包括在兽药上可接受赋形剂中的杀寄生虫有效量的至少一种如下通式的化合物 其中Rx选自下列基团组成的组H；CH3；CH2CH3；C(CH3)3；CH2CH2CH3；CH2CH2OH；CH(CO2CH3)CH2OH；CH2CO2CH3；CH2CH(OCH2CH3)2；CH2CH2OCH2CH2OH；CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH；(CH2)3OH；(CH2)4OH；(CH2)SOH；CH(CH2OH)CH2CH3；NHC(CH3)3；CH2CN；(CH2)6OH；CH2CH(OH)CH3；CH(CH2OH)CH2CH2CH3；CH2CH2SCH3；CH2CH2SCH2CH3；CH2CONH2；CH(CH3)(CH2OH)2；CH2CH2NHCH2CH2OH；CH(CH2OH)(CH2)3CH3；CH(CH2OCH3)CH3；(CH2)2SH；(CH2)4NH2；CH2CH2SO2CH3；CH2CH2S(O)CH3；CH(CH(CH3)2)CH2OH；(CH2)3NH2；(CH2)3N(CH2CH3)2；(CH2)3N(CH3)2；OCH2CH3；CH2CH(OH)CH2OH；OCH3；CH2CH2OCH3；CH2CH2NHC(O)CH3；C(CH3)2CH2OH；c-C3H5；c-C6H11；(CH2)3OCH2CH3；CH2CH＝CH2；C(CH2CH3)(CH2OH)2；CH2C≡CH；CH2CO2CH2CH3；CH2CH2F；(CH2)3O(CH2)11CH3；CH2CH2N(CH3)2；CH2CH2OCH2CH2NH2；CH2CF3；NHCH2CO2CH2CH3；CH(CH3)CO2CH3；C(CH3)2CH2C(O)CH3；CH(CO2CH2CH3)2；CH2CH3；CH(CH2CH2CH3)CO2CH3；CH2CH2CH2OCH3；C(CH3)2CH2C≡CH；(CH2)4CH3；CH(CH2CH2CH3)2；(CH2)SCH3；CH2CH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CO2CH3；OCH2CO2H；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH(CH3)2)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)CH2OH；CH(CH3)2；(CH2)CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH(CH3)OH；(CH2)3CH3；(CH2)2OCH2CH3；1-金刚烷基；(CH2)8CH3；CH(CH3)CH(CH3)2；(CH2)3NHCH3；(CH2)2N(CH2CH3)2；所述的赋形剂用于对动物两肩之间局部皮肤施用且含有有机溶剂、抗氧化剂和/或结晶抑制剂，其中所述的有机溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甘醇一乙醚；所述的溶剂任选补充有C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯、油酸或丙二醇；所述的抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、梧酸丙酯和硫代硫酸钠组成的组；且所述的结晶抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基乙酸酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯类及其混合物组成的组；由此在猫或狗的体内或体表上延长释放通式(I)。
49.权利要求48所述的方法，其中在点注组合物中，通式(I)的化合物为叔丁基nodulisporamide。
50.权利要求48所述的方法，其中通式(I)的化合物在点注组合物中的含量为约0.1-约100mg/kg动物体重。
51.权利要求49所述的方法，其中所述的液体载体赋形剂为二甘醇一乙醚且所述的抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。
52.权利要求49所述的方法，其中所述的点注组合物包括抗氧化剂且所述的抗氧化剂为聚乙烯吡咯烷酮。
53.制备具有如下通式的化合物或其药物上可接受的盐的方法 其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的环烷基；(6)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)烷基；(ii)X-烷基，其中X为O或S(O)m；(iii)环烷基；(iv)羟基；(v)卤素；(vi)氰基；(vii)羧基；(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(ix)烷酰氨基；和(x)芳酰氨基，其中所述的芳酰基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(8)全氟烷基；(9)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子、任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；R2、R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或R1和R2表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的链烯酰基；(7)任选取代的炔酰基；(8)任选取代的芳酰基；(9)任选取代的芳基；(10)任选取代的环烷酰基；(11)任选取代的环烯酰基；(12)任选取代的烷基磺酰基；(13)任选取代的环烷基；(14)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素组成的组；(15)全氟烷基；(16)被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基；(17)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；Rb为(1)氢；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)巯基；(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)烷酰氧基；(xvii)C(O)NRgRh；(xviii)CO2Ri；(xix)甲酰基；(xx)-NRgRh；(xxi)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-9元杂环；(xxii)任选取代的芳基；其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxiii)任选取代的芳基烷氧基；其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；和(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc和Rd与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代的3-10元环；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)硝基；(7)RiO(CH2)v-；(8)RiCO2(CH2)v-；(9)RiOCO(CH2)v-；(10)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；(11)SO2NRgRh；或(12)氨基；Rf为(1)烷基；(2)X-烷基；其中X为O或S(O)m；(3)链烯基；(4)炔基；(5)全氟烷基；(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(7)羟基；(8)卤素；和(9)烷酰氨基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳基烷氧基羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的3-7元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；m为0-2；且v为0-3；R51为Rc和Rd；该方法包括下列步骤(1)使通式II′的化合物与通式III的化合物在有有机溶剂存在下偶联，其中通式II′化合物的结构式如下 其中R1、R2、R3和R4如上述所定义；其中通式III化合物的结构式如下R6′-N＝C＝N-R7′III其中R6′和R7′可以独立地选自烷基和环烷基；从而得到如下通式的第一中间体化合物 (2)使第一中间体化合物与活化化合物Act反应而得到如下通式的第二中间体化合物 (3)将通式HNRcRd的烷基胺加入第二中间体化合物而得到通式I′的化合物。
54.权利要求53所述的方法，其中所述的活化化合物为1-羟基苯并三唑、2-羟基吡啶-N-氧化物、2-羟基吡啶和羟基琥珀酰亚胺。
55.权利要求53所述的方法，其中第一中间体化合物具有如下通式 其中R6′和R7′可以独立地选自烷基和环烷基，或其药物上可接受的盐。
56.权利要求53所述的方法，其中第二中间体化合物具有如下通式 或其药物上可接受的盐。
57.权利要求53所述的方法，其中所述的有机溶剂为卤代烃或卤代烃类的混合物。
58.权利要求53所述的方法，其中所述的有机溶剂为醚或醚类的混合物。
59.权利要求56所述的方法，其中所述的卤代烃为二氯甲烷。
60.权利要求57所述的方法，其中所述的醚或醚类的混合物选自四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚组成的组。
61.权利要求52所述的方法，其中该方法以单一步骤进行而不分离第一和第二中间体化合物。
62.权利要求53所述的方法，该方法分步进行，其中需要分离第一和/或第二中间体化合物。
63.如下通式的化合物或其盐 其中R1为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的环烷基；(6)任选取代的环烯基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个基团，其独立地选自(i)烷基；(ii)X-烷基；其中X为O或S(O)m；(iii)环烷基；(iv)羟基；(v)卤素；(vi)氰基；(vii)羧基；(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(ix)烷酰氨基；和(x)芳酰氨基，其中所述的芳酰基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf的基团取代；(8)全氟烷基；(9)含有1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子、任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；R2、R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或R1和R2表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；Ra为(1)氢；(2)任选取代的烷基；(3)任选取代的链烯基；(4)任选取代的炔基；(5)任选取代的烷酰基；(6)任选取代的链烯酰基；(7)任选取代的炔酰基；(8)任选取代的芳酰基；(9)任选取代的芳基；(10)任选取代的环烷酰基；(11)任选取代的环烯酰基；(12)任选取代的烷基磺酰基；(13)任选取代的环烷基；(14)任选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素组成的组；(15)全氟烷基；(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基；(17)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子、任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的5-或6-元杂环且它可以是饱和或部分不饱和的；Rb为(1)H；(2)任选取代的芳基；(3)任选取代的烷基；(4)任选取代的链烯基；(5)任选取代的炔基；(6)任选取代的环烷基；(7)任选取代的环烯基；或(8)任选取代的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自(i)羟基；(ii)烷基；(iii)氧代；(iv)SO2NRgRh；(v)芳基烷氧基；(vi)羟基烷基；(vii)烷氧基；(viii)羟基烷氧基；(ix)氨基烷氧基；(x)氰基；(xi)巯基；(xii)烷基-S(O)m；(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；(xiv)环烯基；(xv)卤素；(xvi)烷酰氧基；(xvii)C(O)NRgRh；(xviii)CO2Ri；(xix)甲酰基；(xx)-NRgRh；(xxi)可以为饱和或部分不饱和的含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选被1-5个独立地选自Re的基团取代的5-9元杂环；(xxii)任选取代的芳基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；(xxiii)任选取代的芳基烷氧基，其中所述的芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基团；和(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc与Rd与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代的3-10元环；Re为(1)卤素；(2)烷基；(3)全氟烷基；(4)-S(O)mRi；(5)氰基；(6)硝基；(7)RiO(CH2)v-；(8)RiCO2(CH2)v-；(9)RiOCO(CH2)v-；(10)任选取代的芳基，其中所述的取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基；(11)SO2NRgRh；或(12)氨基；Rf为(1)烷基；(2)X-烷基，其中X为O或S(O)m；(3)链烯基；(4)炔基；(5)全氟烷基；(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；(7)羟基；(8)卤素；和(9)烷酰氨基；Rg和Rh独立为(1)氢；(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基；(4)芳基烷基，其中所述的芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；(5)烷氧羰基；(6)烷酰基；(7)烷酰基烷基；(9)芳烷氧羰基；(10)氨基羰基；(11)一烷基氨基羰基；(12)二烷基氨基羰基；或Rg与Rh与它们所连接的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的另外的杂原子、任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基团取代的3-7元环；Ri为(1)氢；(2)全氟烷基；(3)烷基；(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中所述的芳基取代基为1-3个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；m为0-2；且v为0-3；R6′和R7′可以独立地选自烷基和环烷基。
全文摘要
本发明特别提供了用于治疗或预防哺乳动物或鸟类寄生虫感染的点注组合物，该组合物包括(1)至少一种nodulisporic acid衍生物；(2)可接受的液体载体赋形剂；和(3)任选地，结晶抑制剂。本发明还提供了治疗哺乳动物或鸟类寄生虫感染或预防其寄生虫感染的方法，该方法包括对所述的哺乳动物或鸟类局部施用有效量的本发明的组合物。本发明进一步涉及制备nodulisporic acid的酰胺衍生物的酰胺化方法并涉及在该方法中形成的中间体。
文档编号A61K9/00GK1700859SQ03825307
公开日2005年11月23日 申请日期2003年9月29日 优先权日2002年10月2日
发明者M·D·索尔, A·伯伊克, R·德伯德, P·J·S·S·范艾吉克 申请人:梅瑞尔有限公司