并用药物的制作方法

专利名称：并用药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂和双胍试剂的药物制剂，其增强血中活性型(active circulating)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和/或血中活性型胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的作用。
背景技术：
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种已知由于摄食而使小肠下部的L细胞分泌的激素。它提高了以葡萄糖-依赖的方式由胰脏β细胞中分泌胰岛素。GLP-1可被二肽基肽酶IV(DPPIV)分解和快速灭活。因此，DPPIV抑制剂可用作预防和/或治疗与GLP-1浓度相关的疾病如糖尿病(特别是II型糖尿病)和肥胖症的药物。DPPIV抑制剂已在临床试验中进行研究并公开于专利文献1、2和3中。
通常二甲双胍、双胍试剂用作对糖尿病预防性和/或治疗性药物。
最近，已成功地报导了新的发现在给予二甲双胍(非专利文献1)时肥胖非糖尿病患者中的GLP-1浓度增加；并且二甲双胍和GLP-1的并用可有效地治疗II型糖尿病(非专利文献2)。然而，即使GLP-1的浓度通过二甲双胍仅短暂地增加，则如上所述通过DPPIV使GLP-1快速分解和失活。因此GLP-1浓度的提高不具有长的持久性，并因而极度降低了GLP-1的作用。此点是将要解决的问题。
非专利文献3和4提出了DPPIV抑制剂和二甲双胍并用的适用范围。专利文献4-8描述了DPPIV抑制剂和双胍试剂的并用。然而，这些文献并没有公开并用这些药物的具体的试验结果。换言之，没有已知可增强GLP-1作用的含有DPPIV抑制剂和二甲双胍的并用药物(combination drug)。
也已报导了与GLP-1相同，胰高血糖素样肽-2(GLP-2)为一种由于摄食而使小肠下部的L细胞分泌的激素，并且其可用于预防和/或治疗胃肠疾病(专利文献5-9)。然而，像GLP-1，通过DPPIV使GLP-2快速分解和失活。结果，需要开发能抑制GLP-2分解、并因此提高GLP-2作用的药物。然而，没有报道描述了在给予二甲双胍时GLP‘2浓度的增加或通过DPPIV抑制剂和二甲双胍的并用来促进GLP-2的作用。
美国专利号6166063[专利文献2]美国专利号6011155[专利文献3]美国专利号6548481[专利文献4]WO01/52825[专利文献5]WO01/97808[专利文献6]美国专利申请号2002/0161001[专利文献7]美国专利申请号2002/0198205[专利文献8]美国专利申请号2003/0105077[非专利文献1]Edoardo Mannucci和8个其它作者，“Diabetes Care”，24(3)489-494(2001)Mar. Mette Zander和4个其它作者，“Diabetes Care”，24(4)720-725(2001)Apr. Simon A.Hinke和5个其它作者，“Biochemical and Biophysical ResearchCommunications”，291(5)1302-1308(2002)Mar. Simon A.Hinke和9个其它作者，“Diabetes Care”，25(8)1490-1491(2002)Aug.
Robin P.Boushey和2个其它作者，“American Journal of Physiology”，277(8)E937-E947(1999)[非专利文献6]D.L.Sigalet，”Current Opinion in Investigational Drugs”，2(4)505-509(2001)Apr. Daniel J.Drucker，“Gut”，50(3)428-435(2002)[非专利文献8]DanielJ.Drucker“Gastroenterology”，122(2)531-544(2002)Feb. Robin P.Boushey和2个其它作者，“Cancer Research”，61687-693(2001)Jan.

发明内容
本发明的一个目的是提供一种药物制剂，其能当浓度由于双胍试剂而增加时通过抑制GLP-1和/或GLP-2的分解来增强血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2的药理学作用。
考虑到上述背景，本发明者进行了深入的研究，并揭示了DPPIV抑制剂和双胍试剂的结合使用可增强血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2的药理学作用。其是因为DPPIV抑制剂可抑制当浓度由于双胍试剂而增加时的血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2的分解。因此，本发明者完成了本发明。
具体地，本发明提供了<1>包括二肽基肽酶IV抑制剂和双胍试剂并用的药物制剂；<2>根据<1>的药物制剂，其可增强血中活性型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和/或血中活性型胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的作用；<3>可增强血中活性型GLP-2作用的药物制剂；<4>包括二肽基肽酶IV抑制剂和根据<3>的药物制剂并用的药物制剂；<5>根据<1>或<4>的药物制剂，其中该二肽基肽酶IV抑制剂为选自下列的任何一个化合物(S)-1-((3-羟基-1-金刚烷基)氨基)乙酰基-2-氰基吡咯烷；(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)乙基-氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷；异亮氨酸噻唑烷(thiazolidide)；异亮氨酸吡咯烷(pyrrolidide)；和缬氨酸吡咯烷；或其盐或水合物；<6>根据<1>或<4>的药物制剂，其中该二肽基肽酶IV抑制剂为下式所代表的化合物、或其盐或水合物， (其中，T1代表环中含有一个或两个氮原子的单环或二环4-至12-员杂环基，其可具有一个或多个取代基；X代表可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基；Z1和Z2每个独立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基团；R1和R2每个独立地代表式-A0-A1-A2的基团(其中A0代表单键或C1-6亚烷基，其可具有1-3个选自由下述取代基组成的组B的取代基；A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA-所代表的基团、式-CO-NRA-所代表的基团、式-NRA-CO-所代表的基团、式-SO2-NRA-所代表的基团、或式-NRA-SO2-所代表的基团；A2和RA每个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、5至10-员杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基；然而，A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基组B的取代基当Z2为式-CR2＝所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环；除了下列情况[1]R1为氢原子；Z1为氮原子；并且Z2为-CH＝；和[2]Z1为氮原子；并且Z2为-C(OH)＝；<取代基组B>
取代基组B代表下列基团羟基、巯基、氰基、硝基、卤原子、三氟甲基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基团、式-NRB1-CO-RB2所代表的基团、式-NRB1-RB2(其中RB1和RB2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RB3(其中RB3代表4至8-员杂环基)所代表的基团、式-CO-RB4-RB5所代表的基团和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基团(其中RB4代表单键、氧原子、或式-NRB6-所代表的基团；RB5和RB6每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-员杂芳基C1-6烷基))；<7>根据<6>的药物制剂，其中T1为哌嗪-1-基或3-氨基-哌啶-1-基；<8>根据<6>的药物制剂，其中T1为哌嗪-1-基；<9>根据<6>至<8>中任何一个的药物制剂，其中X为3-甲基-2-丁烯-1-基基团、2-丁炔基、苄基或2-氯苯基；<10>根据<6>至<8>中任何一个的药物制剂，其中X为3-甲基-2-丁烯-1-基基团或2-丁炔-1-基；<11>根据<6>至<8>中任何一个的药物制剂，其中X为2-丁炔-1-基；<12>根据<6>至<11>中任何一个的药物制剂，其中，Z1是氮原子；和Z2是式-CR2＝所代表的基团(其中R2如<6>中所定义)；<13>根据<6>至<11>中任何一个的药物制剂，其中Z2是氮原子；和Z1是式-CR2＝所代表的基团(其中R2如<6>中所定义)；<14>根据<6>至<13>中任何一个的药物制剂，其中R1为甲基、氰基苄基、氟代氰基苄基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基吡啶-2-基；<15>根据<6>至<13>中任何一个的药物制剂，其中R1为甲基或2-氰基苄基；
<16>根据<6>至<15>中任何一个的药物制剂，其中R2是氢原子、氰基、甲氧基、氨基甲酰基苯氧基、或下式所代表的基团 或 (其中A27代表氧原子、硫原子或-NH-；A28和A29每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)；<17>根据<6>至<15>中任何一个的药物制剂，其中R2是氢原子、氰基或2-氨基甲酰基苯氧基；<18>根据<6>的药物制剂，其中式(I)所代表的化合物为选自下列任何之一的化合物、或其盐或水合物(1)7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮；(2)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮；(3)2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮；(4)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺；(5)7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈；和(6)2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲基]苄腈；<19>根据<1>或<4>的药物制剂，其中该二肽基肽酶IV抑制剂为下式所代表的化合物、或其盐或水合物， (其中T1、X、R1和R2如<6>中所定义)；
<20>根据<19>的药物制剂，其中T1为哌嗪-1-基；<21>根据<19>或<20>的药物制剂，其中X为2-丁炔基或2-氯苯基；<22>根据<19>或<20>的药物制剂，其中X为2-丁炔基；<23>根据<19>至<22>中任何一个的药物制剂，其中R1为氢原子、甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、氰基甲基、苯乙基、苯氧基乙基、或下式所代表的基团 (其中R3代表羟基、C1-6烷氧基或苯基)；<24>根据<19>至<23>中任何一个的药物制剂，其中R2为氢原子、C1-6烷基、乙氧基乙基、四氢呋喃基甲基、或下式所代表的基团 (其中，R4和R5彼此相同或不同，并独立地代表氢原子、甲基或苯基；和R6代表羟基、C1-6烷氧基或苯基)，或下式所代表的基团 <25>根据<19>的药物制剂，其中式(II)所代表的化合物为选自下列任何之一的化合物、或其盐或水合物(1)7-(2-丁炔基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(2)7-(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(3)[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酸甲酯；(4)7-(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1-(2-丙炔基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(5)1，7-双(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(6)[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙腈；
(7)7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(2-氧代-2-苯基)乙基]-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(8)7-(2-丁炔基)-3-乙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(9)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯；(10)7-(2-丁炔基)-3-(2-四氢呋喃基)甲基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(11)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]苯基乙酸甲酯；(12)7-(2-丁炔基)-3-丙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(13)7-(2-丁炔基)-3-(2-氧代-2-苯乙基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(14)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]丙酸乙酯；(15)7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(16)7-(2-丁炔基)-3-异丙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(17)7-(2-丁炔基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(18)7-(2-丁炔基)-1-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(19)7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(20)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯；(21)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯；(22)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸酯；(23)7-(2-丁炔基)-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；
(24)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-甲基乙酰胺；(25)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-环丙基乙酰胺；(26)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-苯乙酰胺；和(27)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-(2-丙炔基)乙酰胺；<26>根据<1>的药物制剂，其中该双胍试剂为二甲双胍；<27>根据<1>或<2>的药物制剂，其为预防或治疗与血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2相关的疾病的药物；<28>根据<27>的药物制剂，其中该疾病为选自下列的至少任何之一糖尿病、肥胖症、高脂血症和胃肠疾病；<29>根据<3>或<4>的药物制剂，其为预防或治疗与血中活性型GLP-2相关的疾病的药物；<30>根据<29>的药物制剂，其中该疾病为胃肠疾病；<31>一种用于预防或治疗与血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2相关的疾病的方法，所述方法包括以有效量给予根据<1>或<2>的药物制剂；<32>根据<1>或<2>的药物制剂在制备用于预防或治疗与血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2相关的疾病的药物中的用途；<33>一种用于预防或治疗与血中活性型GLP-2相关的疾病的方法，所述方法包括以有效量给予根据<3>或<4>的药物制剂；<34>根据<3>或<4>的药物制剂在制备用于预防或治疗与血中活性型GLP-2相关的疾病的药物中的用途；<35>一种用于增强血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2作用的方法，所述方法包括使用根据<1>或<2>的药物制剂；和<36>一种用于增强血中活性型GLP-2作用的方法，所述方法包括使用根据<3>或<4>的药物制剂。
本发明还包括<37>用于增强血中活性型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和/或血中活性型胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的作用的药物，其包括并用二肽基肽酶IV抑制剂和双胍试剂；<38>用于增强血中活性型胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的作用的药物，其包括作为活性成分的双胍试剂；<39>用于增强血中活性型胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的作用的药物，其包括并用二肽基肽酶IV抑制剂和双胍试剂；<40>一种预防或治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症或胃肠疾病的药物，其可增强血中活性型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的作用，并且其包括作为活性成分的二肽基肽酶IV抑制剂和双胍试剂；<41>一种预防或治疗胃肠疾病的药物，其可增强血中活性型胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的作用，并且其包括作为活性成分的二肽基肽酶IV抑制剂和双胍试剂；和<42>一种预防或治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症或胃肠疾病的药物，其包括作为活性成分的二肽基肽酶IV抑制剂和双胍试剂。
项<37>至<42>，优选如上所列的<5>至<25>中任何一个所定义的二肽基肽酶IV抑制剂，并且双胍试剂如上<26>中所定义。
具体实施例方式
本文中，为了便于说明，化合物的结构式有时代表某一确定的异构体。然而，本发明的化合物可包括所有可能的异构体，如结构上可能的几何异构体、由于不对称碳原子的存在而导致的旋光异构体、立体异构体、互变异构体、以及异构体的混合物，并不局限于为了便于说明所用式的异构体，并且可为两种异构体中的任何一个或两种异构体的混合物。因此，本发明的化合物可为在它们的分子或它们的外消旋化合物中具有不对称碳原子的光活性化合物中的任何一个，并不限于它们中的一个而是包括它们两者。此外，本发明的化合物可显示晶体多晶型现象，但同样的并不局限于这些中的某一个而可为这些晶形中的任何一个或以两种或更多种晶形的混合物形式存在。本发明的化合物还包括无水和水合形式。本发明化合物通过体内新陈代谢所产生的物质也包括在本权利要求的范围内。
定义文中所用的术语和符号，并在下文中详细描述本发明。
如文中所用的短语“C1-6烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其为可通过从含有1-6个碳的脂肪族烃中除去任一个氢原子而得到的单价基团，并且特别地，包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基和2，3-二甲基-2-丁基。
如文中所用的短语“C2-6链烯基”指的是含有2-6个碳的直链或支链的链烯基，并且特别地，包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
如文中所用的短语“C2-6炔基”指的是含有2-6个碳的直链或支链的炔基，并且特别地，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如文中所用的短语“C3-8环烷基”指的是含有3-8个碳原子的环状脂肪族烃基团，并且特别地，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如文中所用的短语“C1-6亚烷基”指的是由如上定义的“C1-6烷基”中除去另一个任意的氢原子所获得的二价基团，并且特别地，包括例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
如文中所用的短语“C3-8环亚烷基”指的是由如上定义的“C3-8环烷基”中除去另一个任意的氢原子所获得的二价基团。
如文中所用的短语“C1-6烷氧基”指的是氧代基与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且特别地，包括例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基和2，3-二甲基-2-丁氧基。
如文中所用的短语“C1-6烷硫基”指的是硫代基与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且特别地，包括例如甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、丁硫基和戊硫基。
如文中所用的短语“C2-7烷氧基羰基”指的是羰基与如上定义的“C1-6烷氧基”相连，并且特别地，包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基和2-丙氧基羰基。
如文中所用的短语“C2-7烷基羰基”指的是羰基与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且特别地，包括例如甲基羰基、乙基羰基、1-丙基羰基和2-丙基羰基。
如文中所用的术语“卤素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
如文中所用的短语“C6-10芳基”指的是含6-10个碳原子的芳香环烃基，并且特别地，包括例如苯基、1-萘基和2-萘基。
如文中所用的术语“杂原子”指的是硫原子、氧原子、或氮原子。
如文中所用的短语“5至1O-员杂芳环”指的是含有一个或更多杂原子的芳香5至10-员环，并且特别地，包括例如吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、噻二唑环(thiadiazole ring)、异噻唑环、咪唑环、三唑环、吡唑环、呋咱环、噻二唑环、噁二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、色烯环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、喹唑啉环、喹噁啉环、萘啶环、2，3-二氮杂萘环、嘌呤环、蝶啶环、噻吩并呋喃环、咪唑并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、苯并咪唑环、咪唑并吡啶环、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环和吡啶并嘧啶环。优选的“5至10-员杂芳环”包括吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、1，2，4-三唑环、噻唑环、噻二唑环、吡唑环、呋咱环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、异喹啉环、苯并噁唑环、苯并噻唑环和苯并咪唑环。最优选的实例为吡啶环。
如文中所用的短语“5至10-员杂芳基”指的是由上述“5至10-员杂芳环”中除去任何一个或两个氢原子所得到的一价或二价基团。
如文中所用的短语“4至8-员杂环”指的是非芳香环，其中(i)构成该环的原子数为4-8；(ii)构成该环的原子包括1-2个杂原子；(iii)该环可含有1-2个双键；
(iv)该环可含有1-3个羰基；和(v)该环为单环。
具体地，所述4至8-员杂环包括，例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷(azocane)环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环、硫吗啉环、哌嗪环、噻唑烷环、二噁烷环、咪唑啉环、噻唑啉环和下式之一所代表的环 或 (其中s代表1-3的整数；T3x代表亚甲基、氧原子或式-NT4x-所代表的基团，其中T4x代表氢原子或C1-6烷基。优选地“4-至8-员杂环”包括吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、吗啉环、硫吗啉环、哌嗪环、二氢呋喃-2-酮环和噻唑烷环。
如文中所用的短语“4至8-员杂环基”指的是由上述“4至8-员杂环”中除去任何一个或两个氢原子所得到的一价或二价基团。优选地，该“4至8-员杂环基”包括哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和吗啉-4-基。
如文中所用的短语“C6-10芳基C1-6烷基”指的是如上所定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“C6-10芳基”所取代而得到的基团，并且特别地，包括例如苄基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
如文中所用的短语“5至10-员杂芳基C1-6烷基”指的是如上所定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“5至10-员杂芳基”所取代而得到的基团，并且特别地，包括例如2-吡啶基甲基和2-噻吩基甲基基团。
如文中所用的短语“4至8-员杂环C1-6烷基”指的是如上所定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“4至8-员杂环基”所取代而得到的基团。
如文中所用的短语“环中含一个或两个氮原子的单环或二环4至12-员杂环基，其可具有一个或多个取代基”指的是其可具有一个或多个取代基的非芳香环基团。在所述非芳香环基团中(i)构成该环状基团的环原子数为4-12；(ii)构成该环状基团的环原子包括一个或两个氮原子；和
(iii)该基团为单环或二环结构。
特别地，该基团由下式代表 或 (其中n和m每个独立地代表0或1；R31至R44独立地代表氢原子或选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基(如下定义的取代基组S)；R31至R44中任意两个可共同形成C1-6亚烷基)。
如文中所用的短语“其可具有一个或多个取代基”指的是在可取代的位置以任何组合可具有一个或多个取代基的基团。特别地，该取代基包括，例如选自如下定义的取代基组S的取代基。
<取代基组S>
该基团包括(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)氰基，(6)甲酰基，(7)羧基，(8)三氟甲基，(9)三氟甲氧基，(10)氨基，(11)氧代基，(12)亚氨基，和(13)式-T1x-T2x所代表的基团(其中T1x为单键、C1-6亚烷基、氧原子、式-CO-所代表的基团、式-S-所代表的基团、式-S(O)-所代表的基团、式-S(O)2-所代表的基团、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRT-所代表的基团、式-CO-NRT-所代表的基团、式-NRT-CO-所代表的基团、式-SO2-NRT-所代表的基团、式-NRT-SO2-所代表的基团、式-NH-CO-NRT-所代表的基团或式-NH-CS-NRT-所代表的基团；T2x代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、1-萘基、2-萘基、5至10-员杂芳基或4至8-员杂环基；RT代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；条件是T2x和RT每个可独立地具有1-3个选自如下定义的取代基组T的取代基)。
<取代基组T>
该基团包括羟基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、1-萘基、2-萘基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基等。
<取代基组S>优选包括(1)卤原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)羧基，(5)三氟甲基，(6)三氟甲氧基，(7)氨基，(8)C1-6烷基，(9)C3-8环烷基，(10)C2-6链烯基，(11)C2-6炔基，(12)苯基，和(13)C1-6烷氧基。
如文中所用的在如上定义的取代基组B中的短语“可具有一个或多个取代基的C1-6烷基”指的是“C1-6烷基”，其在可取代的位置可具有一个或更多选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基。优选地，所述“可具有一个或多个取代基的C1-6烷基”指的是可具有一个或两个取代基的C1-6烷基，该取代基选自氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、式-NR3TCOR4T所代表的基团、式-CONR3TR4T所代表的基团(其中R3T和R4T每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)和C1-6烷氧基。
在上述式(I)中，短语“当Z2代表式-CR2＝所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环”指的是上述式(I)所代表的化合物包括下式所代表的化合物(II) (其中Z1、X和T1如上所定义；AT1代表氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、可具有一个或多个取代基的亚甲基、或可具有一个或多个取代基的氮原子；AT2代表可具有一个或多个取代基的C2-6亚烷基)。在上述式(II)中，AT1优选代表氧原子，并且AT2优选代表C2-4亚烷基。
如文中所用的短语“氰基苄基”指的是具有一个氰基基团的苄基，并且特别地，包括例如2-氰基苄基、3-氰基苄基和4-氰基苄基。
如文中所用的短语“氟氰基苄基”指的是具有一个氟原子和一个氰基基团的苄基，并且特别地，包括例如2-氰基-4-氟苄基和2-氰基-6-氟苄基。
如文中所用的短语“氨基甲酰基苯氧基基团”指的是具有式-CONH2所代表的基团的苯氧基基团，并且特别地，包括例如2-氨基甲酰基苯氧基基团、3-氨基甲酰基苯氧基基团和4-氨基甲酰基苯氧基基团。
如文中所用的短语“苯基氧基”和“苯氧基”是等同的。
在文中对于“盐”的类型没有限制，只要这种盐为药学上可接受的并且是由本发明的任何化合物衍生得到的。这种盐包括，例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐和酸性或碱性氨基酸盐。
优选的无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。优选的有机酸盐的实例包括醋酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
优选的无机碱盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。优选的有机碱盐的实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、甲葡胺盐和N，N’-二苄基乙二胺盐。
优选的酸性氨基酸盐的实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。优选的碱性氨基酸盐的实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐和乌氨酸盐。
如文中所用的术语“增强血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2的作用”指的是由于这些肽的血液水平增加，增强了血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2的作用，血液水平增加是由于它们的分泌促进或分解抑制导致的。
如文中所用的术语“增强血中活性型GLP-2的作用”指的是由于此肽的血液水平增加，增强了血中活性型GLP-2的作用，血液水平增加是由于它的分泌促进或分解抑制导致的。
血中活性型GLP-1的作用包括以葡萄糖-依赖的方式提高胰岛素的分泌；提高胰岛素的生物合成；抑制胰高血糖素的分泌；促进β细胞更新；激活肝脏中的糖原合成酶；抑制摄食；抑制体重增加；抑制胃排空；和抑制胃酸分泌。
血中活性型GLP-2的作用包括促进肠内上皮细胞的生长；促进胃肠道中上皮细胞的生长；抑制胃肠道中上皮细胞的细胞凋亡；维持胃肠屏障(barrier)功能；提高葡萄糖吸收；抑制胃酸的分泌；以及提高胃肠道中的血流。
术语“增强作用”指的是增强上述作用。
如文中所用的“双胍试剂”指的是例如苯乙双胍、二甲双胍和丁二胍，其为具有下列作用的药物抑制肝脏中的糖异生和糖原分解；促进骨骼肌对胰岛素的敏感性；抑制肠道中葡萄糖的吸收；和通过抑制摄食来降低体重。优选的双胍试剂为二甲双胍。
文中，“与血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2相关的疾病”包括例如糖尿病、肥胖症、高脂血症、高血压、动脉硬化和胃肠疾病。
文中，“与血中活性型GLP-2相关的疾病”包括例如胃肠疾病。
如文中所用的术语“和/或”指的是“和”和“或”。
可通过美国专利号6166063中所描述的方法制备得到(S)-1-((3-羟基-1-金刚烷基)氨基)乙酰基-2-氰基吡咯烷。可通过美国专利号6011155中所描述的方法制备得到(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)乙基-氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷。
异亮氨酸噻唑烷、异亮氨酸吡咯烷和缬氨酸吡咯烷可根据美国专利号6548481中所描述的方法制备得到。
文中指出的式(II)所代表的化合物可通过下面[典型的合成方法]中所描述的方法或美国专利申请公布号2002/0161001、美国专利申请公布号2003/0105077和美国专利申请公布号2002/0198205中所描述任何一种方法制备得到。
用于制备上式(I)和(II)所代表的本发明化合物的代表性方法描述如下。
制备方法中的每个符号定义如下。R31至R42、n、m、R1、R2、X、A0、A1、A2、RA和T1如上所定义。
U1、U3和Hal每个独立地代表离去基团，如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基。
Rp1、Rp2和Rp3每个独立地代表-NH-保护基，如新戊酰氧基甲基和三甲基硅烷基乙氧基甲基。
Rp4代表羟基-保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
Rp5代表NH-保护基，如N，N-二甲基氨磺酰基、三苯甲基、苄基和叔丁氧基羰基。
U2和U4每个独立地代表氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、式-B(OH)2所代表的基团、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂甲硼烷-2-基、或式-Sn(Rz)3(其中Rz代表C1-6烷基)所代表的基团。
Rx2为式-O-A2所代表的基团、式-S-A2所代表的基团、式-N(RA)A2所代表的基团、或可具有一个或多个取代基的4-至8-员杂环基(例如1-吡咯烷基、1-吗啉基、1-哌嗪基、或1-哌啶基)等。
Rx3代表式-A0-A1-A2所代表的基团，如氰基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C3-8环烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基和可具有一个或多个取代基的C6-10芳基。
A2COOR代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有酯基。
A2COOH代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有羧酸。
A2NO2代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有硝基。
A2NH2代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有氨基。
A2CN代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有腈基。
ACONH2代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有羧酰胺基。
M代表-MgCl、-MgBr、-Sn(Rz)3(其中Rz定义同上)等。
术语“室温”指的是约20至约30℃的温度。
T1a定义为T1所代表的基团、或下式所代表的基团 下式所代表的基团 (其中R31至R44如上所定义，除了R31至R44中任何一个代表-NH-Rp3以外)、或下式所代表的基团
(其中R31至R40如上所定义，除了R31至R40中任何一个代表-NH-Rp3以外)。
s代表1-4。
R51至R54每个独立地代表氢原子、C1-6烷基或C6-10芳基。
在由下面的反应图解所代表的反应的实例中，除非特别指出，在每个反应图解中所使用的反应物、催化剂和其它的量(当量、重量％和重量比)以对主要化合物的比例来表示。主要化合物指的是在反应图解中由化学式所代表并具有本发明化合物骨架的化合物。
制备方法A
[步骤A1]在该步骤中，将-NH-保护试剂与化合物(1a)[CAS No.56160-64-6]反应，得到化合物(2a)。反应条件是根据所用的-NH-保护试剂的类型来选择。该反应可以在使用试剂来引入保护基的通常所用的条件下进行。
-NH-保护试剂可以是通常用于引入-NH-保护基的试剂。特别地，这种-NH-保护试剂包括例如氯甲基新戊酸酯。优选使用1-2当量的保护试剂。用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。优选使用N，N-二甲基甲酰胺。
该反应可以在碱存在下完成。该反应中所用的碱的实例包括碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠。优选使用氢化钠。在这种情况下，碱的使用量优选为1至5当量。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。优选的反应温度为室温。
在该步骤中，将化合物(2a)与化合物(2a-2)反应，得到化合物(3a)。
化合物(2a-2)可以是任何为亲电试剂的化合物，如卤代烷。具体实例包括卤代烷基如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷和苄基溴；链烯基卤化物如烯丙基溴和1-溴-3-甲基-2-丁烯；以及炔基卤化物如炔丙基溴和1-溴-2-丁炔。优选使用一至两当量的亲电试剂。
用于该反应的溶剂包括，例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。
该反应可以在有或没有碱的存在下完成。该反应中所用的碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠和双(三甲基硅烷基)氨基化钾。在这种情况下，优选使用一至两当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，除去化合物(3a)7-位上的苄基，得到化合物(4a)。
特别地，化合物(4a)可以由化合物(3a)例如在氢气下，在金属催化剂存在下通过催化还原制备得到，但反应条件并不局限于此。
用于该反应的具体溶剂包括，例如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。金属催化剂的实例包括钯碳、氧化铂和兰尼镍。金属催化剂优选以0.5-50重量％的量使用。氢的压强优选为1-5atm。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，将化合物(4a)与化合物(4a-2)反应，得到化合物(5a)。
化合物(4a-2)的具体实例为卤代烷基如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷和苄基溴；链烯基卤化物如烯丙基溴和1-溴-3-甲基-2-丁烯；或炔基卤化物如炔丙基溴和1-溴-2-丁炔。这些卤化物优选以一至两当量使用。
用于该反应的溶剂包括二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠和双(三甲基硅烷基)氨基化钾。在这种情况下，优选使用1-4当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
化合物(5a)可以通过使化合物(4a)在铜催化剂和碱存在下与化合物(4a-2)反应制备得到。在这种情况下，优选使用0.1-2当量的铜催化剂和1-10当量的碱。
在该反应中，化合物(4a-2)可为芳基硼酸、杂芳基硼酸等，其中X是可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、或可具有一个或多个取代基的5-至10-员杂芳基，并且U2为-B(OH)2等。优选使用一至三当量的化合物(4a-2)。
在这种情况下，反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和N，N-二甲基氨基吡啶。铜催化剂包括乙酸铜(II)、三氟乙酸铜(II)、氯化铜(II)和碘化铜(II)。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，化合物(5a)与卤化试剂反应，得到化合物(6a)。
卤化试剂的具体实例包括，例如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺。卤化试剂的使用量优选为1-4当量。
用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，化合物(6a)与化合物(7a)反应，得到化合物(8a)。在这种情况下，优选使用1-4当量的化合物(7a)。
该反应可以例如在如四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、甲苯和二甲苯的溶剂中，或在没有溶剂存在的条件下进行。该反应可以在0℃-200℃的温度下，在有或没有碱存在下进行。碱的实例包括三乙胺、碳酸钾和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯。在这种情况下，优选使用1-4当量的碱。
在该步骤中，除去化合物(8a)的3-位上的-NH-保护基，得到化合物(9a)。根据所要除去的-NH-保护基的类型选择反应条件。该脱保护反应可以在通常用于该保护基的条件下进行。
例如，当Rp2为新戊酰氧基甲基时，该反应可以在甲醇、或甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，使用碱如甲醇钠、氢化钠、或1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯，在0-150℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用0.1至2当量的碱。
或者，当Rp2为三甲基硅烷基乙氧基甲基时，该反应可以在如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷的溶剂中，使用氟化试剂如四丁基氟化铵或氟化铯，在0-150℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用1至5当量的氟化试剂。
在该步骤中，氯化化合物(9a)，得到化合物(10a)。
对反应条件没有特别的限制，该反应可以在氯化反应的标准条件下进行。例如，该反应可以在0-150℃的温度下，在如三氯氧磷的溶剂中进行。在这种情况下，优选使用按重量计10-200倍量的卤化试剂。
当Rp3为叔丁氧基羰基等时，该基团在使用三氯氧磷等化合物的上述条件下被除去，应当再引入保护基。
对于该保护反应的条件没有特别的限制。在叔丁氧基羰基的情况下，该反应可以使用-NH-保护试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、或三乙胺的存在下，在0-150℃下进行。
在该步骤中，使化合物(10a)与化合物(11a-2)反应，得到化合物(11a)。
化合物(11a-2)包括A2-OH所代表的醇化合物或酚化合物，A2(RA)NH所代表的胺化合物等，以及A2-SH所代表的硫醇化合物。在这种情况下，化合物(11a-2)的用量优选为按重量计1-10当量或5-100倍。
用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠、双(三甲基硅烷基)氨基化钾和三乙胺。在这种情况下，优选使用1-10当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，化合物(10a)与化合物(13a)在金属催化剂存在下反应，得到化合物(12a)。在这种情况下，优选使用1-50当量的化合物(13a)。
用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
金属催化剂包括钯催化剂和铜催化剂。钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、醋酸钯和二亚苄基丙酮(dibenzylidene acetone)钯。铜催化剂包括碘化铜。优选使用0.01-2当量的金属催化剂。
该反应可以在有机磷配体的存在下进行。当该反应在有机磷配体的存在下进行时，该配体的实例包括邻甲苯基膦和二苯基膦二茂铁。在这种情况下，对于金属催化剂优选使用1-5当量的有机磷配体。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、磷酸钾、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠、双(三甲基硅烷基)氨基化钾和三乙胺。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，化合物(10a)与氰化试剂反应，得到化合物(14a)。
具体地，氰化试剂包括例如氰化钠和氰化钾。用量优选为1-20当量。
用于该反应的溶剂包括，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，水解化合物(14a)的氰基，得到化合物(15a)。对反应条件没有特别的限制，并且该反应可以在通常用于通过水解将氰基转化为氨基甲酰基的条件下进行。
用于该反应的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇以及四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。当使用碱时，可以使用碱的水溶液如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、或氨水进行该反应。该反应可以在加入过氧化氢水溶液(优选30％过氧化氢的水溶液)后完成。
该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，除去化合物(16a)的Rp3，得到化合物(17a)。化合物(11a)、(12a)、(14a)、(15a)和其它可用作化合物(16a)。
Rp3的脱保护反应可以在用于除去-NH-保护基的标准反应条件下进行。
例如，当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以在酸如氯化氢的无水甲醇溶液，氯化氢的无水乙醇溶液，氯化氢、三氟乙酸、或甲酸的无水二噁烷溶液的存在下进行。
制备化合物(10a)的另外一种方法描述如下。
[步骤A14]在该步骤中，氯化化合物(18a)，得到化合物(19a)。对反应条件没有特别的限制，并且该反应可以在用于氯化的标准条件下进行。例如，该反应可以在溶剂如三氯氧磷中，在0-150℃的温度下进行。优选使用按重量计10-200倍的氯化试剂。
当Rp3为叔丁氧基羰基等时，该基团在使用三氯氧磷等化合物的上述条件下被除去，应当再引入保护基。
对保护反应的条件没有特别的限制，并且当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用-NH-保护试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、和二甲氧基乙烷中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、或三乙胺的存在下，在0-150℃下进行。
在该步骤中，化合物(19a)被部分水解，得到化合物(20a)。该反应在碱如乙酸钠、碳酸钾、或氢氧化钠的存在下进行。优选使用一至十当量的碱。用于该反应的溶剂包括二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水和其混合物。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
在该步骤中，化合物(20a)与化合物(21a)反应，得到化合物(22a)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
制备化合物(19a)的另一种方法描述如下。
[步骤A17]在该步骤中，使用化合物(23a)[CASNo.1076-22-8]和化合物(4a-2)进行取代反应，得到化合物(24a)。
该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(24a)与卤化试剂反应，得到化合物(25a)。
该反应可以在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，氯化化合物(25a)，得到化合物(26a)。
对反应条件没有特别的限制，并且化合物(25a)可以与三氯氧磷、五氯化磷、或其混合物，在溶剂中或没有溶剂存在下，在0-150℃的温度下反应。溶剂包括例如，甲苯、乙腈和二氯乙烷。
在该步骤中，化合物(26a)与化合物(7a)反应，得到化合物(19a)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
制备方法B [步骤B1]在该步骤中，将化合物(1b)进行苄基化作用，并裂解糖链，得到化合物(2b)。
对反应条件没有特别的限制。化合物(2b)可以通过下面方法获得使化合物(1b)与苄基溴在如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、或乙醇的溶剂中，在0-150℃的温度下反应，加入3-10当量的盐酸，并将混合物在0-150℃的温度下保温(incubating)以裂解糖部分。优选使用1-3当量的苄基溴。
在该步骤中，化合物(2b)与卤化试剂反应，得到化合物(3b)。该卤化反应可以在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(3b)与化合物(4b)反应，得到化合物(5b)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(5b)与化合物(5b-2)反应，得到化合物(6b)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(6b)的Rp3，得到化合物(7b)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法B-2下式所代表的化合物(9b)可以通过下面方法制备得到 使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替如上所述制备方法A的[步骤A6]中的化合物(7a)，在与[步骤A6]中所用的相同反应条件下，并然后适当地应用如上所述的[步骤A7]至[步骤A13]。
下式所代表的化合物(10b)可以通过下面方法制备得到 使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替如上所述制备方法B的[步骤B3]中的化合物(3b)，在与[步骤B3]中所用的相同反应条件下，并然后适当地应用如上所述的[步骤B4]至[步骤B6]。化合物(8b)的优选实例包括哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
制备方法C

[步骤C1]在该步骤中，化合物(1c)与化合物(1c-2)反应，得到化合物(2c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(1c)与乙醇反应，得到化合物(3c)。
化合物(3c)可以例如，通过在酸如硫酸或盐酸的存在下，加热回流化合物(2c)的乙醇溶液获得。然而，反应条件并不局限于此。在该反应中，优选使用一至两当量的酸。
在该步骤中，化合物(2c)与乙醇反应，得到化合物(4c)和(5c)。该反应可以在与制备方法C中的[步骤C2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(3c)与化合物(3c-2)反应，得到化合物(4c)和(5c)。该反应可以在与制备方法A中的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(4c)与化合物(6c)反应，得到化合物(7c)。该反应可以在与制备方法A中的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，将化合物(7c)硫代酰胺化，得到化合物(8c)。用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。硫代酰胺化试剂包括硫化铵、硫化钠和硫化氢。优选使用2-10当量的硫代酰胺化试剂。当使用硫化氢作为硫代酰胺化试剂时，该反应在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下进行。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，化合物(8c)与甲基化试剂反应，得到化合物(9c)。甲基化试剂包括三甲基氧鎓四氟硼酸盐(trimethyl oxonium tetrafluoroborate)、硫酸甲酯、碘甲烷和三甲基亚磷酸酯。优选使用1.0-1.5当量的甲基化试剂。
当使用三甲基氧鎓四氟硼酸盐作为甲基化试剂时，化合物(9c)可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷中，在0℃至50℃的温度下进行该反应制备得到。
当使用硫酸甲酯、碘甲烷、或三甲基亚磷酸酯作为甲基化试剂时，化合物(9c)可以通过在碱如碳酸钾、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下进行该反应制备得到。在这种情况下，优选使用1.0-1.5当量的碱。用于该反应的溶剂包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。该反应可以在0℃-100℃的温度下完成。
在该步骤中，水解化合物(9c)，得到化合物(10c)。
对水解的反应条件没有特别的限制。该反应可以在乙醇和水的混合溶剂中，在酸如硫酸、盐酸、或对甲苯磺酸存在下，在0℃-80℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用5-50当量的酸。
当Rp3是如叔丁氧基羰基的基团时，其在上述条件下被除去，应当再引入保护基。对于这个保护基的引入反应条件没有特别的限制。当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用2-3当量的碱。
在该步骤中，化合物(10c)与还原剂反应，得到化合物(11c)。
对还原的反应条件没有特别的限制。该反应可以通过下面方法完成使化合物(10c)与氢在兰尼镍存在下，在溶剂如苯、乙醇、2-丙醇、或丙酮中，在0℃至50℃的温度下反应，或者使化合物(10c)与还原剂如硼氢化钠，在溶剂如甲醇、乙醇、或2-甲基-2-丙醇、或水和四氢呋喃的混合溶剂中，在0℃至50℃的温度下反应，或者使化合物(10c)与还原剂如硼氢化钠，在1-5当量的汞盐如醋酸汞的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、或2-甲基-2-丙醇中，在0℃至50℃的温度下反应。优选使用二至三当量的还原剂。
在该步骤中，使化合物(11c)进行氧化反应，得到化合物(12c)。
当使用氧化剂如二氧化锰、氯铬酸吡啶鎓、或重铬酸吡啶鎓用于氧化反应时，化合物(12c)可以通过在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在20℃-80℃的温度下进行该反应制备得到。或者，化合物(12c)也可以在通过将伯醇氧化为醛的标准条件如Swern氧化下进行该反应制备得到。优选使用5-20当量的氧化剂。
在该步骤中，化合物(12c)与化合物(13c)反应，得到化合物(17c)。在这种情况下，优选使用2-10当量的化合物(13c)。
化合物(17c)可以通过下面反应制备得到例如通过使化合物(12c)和(13c)在溶剂如甲醇、乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷中，或没有溶剂存在下混合，并使混合物在20-150℃的温度下反应。然而，反应条件并不局限于此。
在该步骤中，化合物(12c)与肼反应，得到化合物(15c)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C11]中所用的相同条件下进行。优选使用2-10当量的肼。
在该步骤中，取代反应使用化合物(15c)和化合物(16c)完成，得到化合物(17c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。优选使用1-3当量的化合物(16c)。
在该步骤中，除去化合物(17c)的Rp3，得到化合物(14c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(5c)与化合物(6c)反应，得到化合物(18c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，水解化合物(18c)，得到化合物(19c)。
对水解的反应条件没有特别的限制。例如，化合物(19c)可以通过使化合物(18c)在碱存在下在0℃-100℃的温度下保温制备得到。
用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物。碱包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。优选使用1-2当量的碱。
在该步骤中，化合物(19c)与还原剂反应，得到化合物(20c)。该还原可以在将羧酸还原为甲醇的标准条件下完成。
还原剂包括硼烷衍生物如硼烷-四氢呋喃络合物和硼烷甲基硫醚络合物，以及硼氢化钠。优选使用5-30当量的还原剂。
当使用硼烷衍生物作为还原剂时，化合物(20c)可以通过使用溶剂如1，4-二噁烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷，在-78℃-35℃的温度下进行该反应制备得到。
或者，当使用硼氢化钠作为还原剂时，首先使化合物(19c)与活化剂如氯甲酸异丁酯，在-78℃-20℃的温度下反应，然后与还原剂如硼氢化钠，在-78℃-35℃的温度下反应，得到化合物(20c)。用于该反应的溶剂包括1，4-二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。
在该步骤中，硫代酰胺化化合物(20c)，得到化合物(21c)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(21c)与甲硅烷基化试剂在碱存在下反应，得到化合物(22c)。
用于该反应的溶剂包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。碱包括咪唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。甲硅烷基化试剂包括叔丁基二甲基氯硅烷和叔丁基氯二苯基硅烷。优选使用1.0-1.5当量的碱和1.0-1.5当量的甲硅烷基化试剂。该反应可在0℃-80℃的温度下进行。
在该步骤中，甲基化化合物(22c)，得到化合物(23c)。
该反应可以在与制备方法C的[步骤C7]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，水解化合物(23c)，得到化合物(24c)。
对水解的反应条件没有特别的限制。化合物(24c)可以通过在乙醇和水的混合溶剂中，在酸如硫酸、盐酸、或对甲苯磺酸存在下，在50℃-100℃的温度下进行该反应制备得到。
当该反应导致-Rp3除去时，通过保护反应-NH-被再保护。特别地，例如当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸二叔丁基酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下进行。然而，该反应并不局限于此。
制备方法D
[步骤D1]在该步骤中，化合物(1d)与化合物(1d-2)反应，得到化合物(2d)。
特别地，化合物(1d-2)包括例如，卤代烷基如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、苄基溴、2-溴苯乙酮、氯甲基苄基醚和溴乙腈；链烯基卤化物如烯丙基溴和1-溴-3-甲基-2-丁烯；以及炔基卤化物如炔丙基溴和1-溴-2-丁炔。优选使用1-1.5当量的化合物(1d-2)。
用于该反应的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷和二氯甲烷。该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱包括1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和氢化钠。在这种情况下，优选使用1-1.5当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，化合物(2d)与亚硝酸盐反应，得到化合物(3d)。
用于该反应的溶剂包括水和选自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷溶剂的混合溶剂。亚硝酸盐包括亚硝酸钠和亚硝酸钾。优选使用3-5当量的亚硝酸盐。该反应可以在20℃至120℃的温度下进行。
在该步骤中，化合物(3d)与氨水反应，得到化合物(4d)。优选使用10-20当量的氨水。
该反应可以在溶剂如甲醇、乙醇、或1，4-二噁烷中，在20℃-200℃的温度下完成。
在该步骤中，将化合物(4d)在氢气下或在2-3当量的肼存在下，使用金属催化剂进行催化还原，得到化合物(5d)。
用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、水、或其混合溶剂。金属催化剂包括钯碳、氧化铂和兰尼镍。使用金属催化剂的量优选为0.5-10重量％。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
在该步骤中，化合物(5d)与原甲酸酯反应，得到化合物(6d)。
该反应是在羧酸酐如醋酸酐存在下完成的。原甲酸酯包括原甲酸甲酯和原甲酸乙酯。优选使用按重量计1-20倍量的原甲酸酯和3-10当量的羧酸酐。该反应可以在20℃-200℃的温度下进行。
在该步骤中，保护化合物(6d)的1-位上的NH基团，得到化合物(7d)。
保护试剂包括N，N-二甲基氨磺酰基氯、三苯甲基氯、二碳酸二叔丁酯和苄基溴。优选使用1-1.5当量的保护试剂。用于该反应的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。碱包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。在典型的情况下，优选使用1.2当量的碱。然而，当保护试剂为二碳酸二叔丁酯时，优选使用0.005-0.1当量的4-二甲基氨基吡啶。该反应可在20℃-200℃的温度下进行。
在该步骤中，氯化化合物(7d)，得到化合物(8d)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应按照如下进行。将化合物(7d)与碱在-100℃-20℃的温度下反应，并然后将其与氯化试剂反应。该反应生成化合物(8d)。化合物(8d)也可以通过使化合物(7d)与碱在氯化试剂存在下反应制备得到。用于该反应的溶剂包括例如，乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷。碱包括正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂和二异丙基氨基化镁。优选使用1-1.5当量的碱。氯化试剂包括六氯乙烷和N-氯琥珀酰亚胺。优选使用1-3当量的氯化试剂。
在该步骤中，化合物(8d)与化合物(9d)反应，得到化合物(10d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，取代反应使用化合物(10d)和化合物(10d-2)完成，得到化合物(11d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(11d)的RP3，得到化合物(12d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(11d)的5-位上的基团通过脱烷基作用获得，得到化合物(13d)。对脱烷基作用的反应条件没有特别的限制。例如，如下的反应条件可以完成该反应当R1是苯甲氧基甲基时，将化合物(11d)与3-10当量的三溴化硼、三氯化硼等，在如二氯甲烷的溶液中，在-100℃-20℃的温度下反应。该反应生成化合物(13d)。
当该反应导致除去Rp3时，通过保护反应再保护-NH-。特别地，例如当Rp3是叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下完成。然而，该反应并不局限于此。
在该步骤中，化合物(13d)与化合物(13d-2)反应，得到化合物(14d)。该反应可以在与制备方法D的[步骤D1]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(14d)的Rp3，得到化合物(12d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
另外一种制备化合物(11d)的方法描述如下。
[步骤D14]在该步骤中，将化合物(8d)脱保护，得到化合物(15d)。
该脱保护反应可以根据保护基的种类在标准反应条件下完成。例如，在叔丁氧基羰基的情况下，该脱保护反应可通过使用碱如氢氧化钠、碳酸钾和氨水，在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、或其混合溶剂中，在0℃-100℃的温度下进行该反应来完成。当在前面的氯化步骤后加入溶剂和碱时，可以在不分离化合物(8d)的情况下完成该脱保护反应。
在该步骤中，将X引入到化合物(15d)中，得到化合物(16d)。该反应可以使用X-U2，在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
可使用Mitsunobu反应引入醇(X-OH)。具体地，化合物(16d)可通过使醇(X-OH)与偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦，在溶剂如四氢呋喃中，在-70℃-50℃温度下反应制备得到。
在该步骤中，化合物(16d)与化合物(9d)反应，得到化合物(11d)。
该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
制备方法E下式所代表的化合物(1e)可通过下面方法制备得到
使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替上述制备方法C的[步骤C5]或[步骤C15]中的化合物(6c)，在与[步骤C5]中所用的相同条件下，并然后适当地应用如上所述的[步骤C6]至[步骤C21]。
下式所代表的化合物(1e)可通过下面方法制备得到 使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替上述制备方法D的[步骤D8]中的化合物(9d)，在与[步骤D8]中所用的相同反应条件下，然后适当地应用如上所述的[步骤D9]至[步骤D13]。
制备方法F [步骤F1]在该步骤中，水解化合物(1f)的酯基，得到化合物(2f)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C16]中所用的相同条件下进行。

在该步骤中，除去化合物(2f)的Rp3，得到化合物(3f)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法G [步骤G1]在该步骤中，还原化合物(1g)的硝基，得到化合物(2g)。
用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物。还原剂包括铁、锡和锌。催化剂包括盐酸和铵盐如氯化铵。该反应可以在20℃至120℃的温度下进行。
在该步骤中，除去化合物(2g)的Rp3，得到化合物(3g)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法H
[步骤H1]在该步骤中，水解化合物(1h)的腈基，得到化合物(2h)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应按照如下进行。化合物(2h)可通过使化合物(1h)与过氧化氢，在碱存在下，在-20℃-50℃的温度下反应制备得到。溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、或其溶剂混合物。碱包括氨水和烷基胺如三乙胺。
在该步骤中，除去化合物(2h)的Rp3，得到化合物(3h)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法I
[步骤I1]在该步骤中，将化合物(1i)与烷基金属试剂或芳基金属试剂反应，得到化合物(2i)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应按照如下进行。可将化合物(1i)与试剂如烷基锂、芳基锂、烷基格氏试剂、或芳基格氏试剂，在如乙醚或四氢呋喃的溶剂中，在-100℃至100℃的温度下反应。或者，该化合物可与烷基锌或芳基锌，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在0℃至50℃的温度下反应。
在该步骤中，氧化化合物(2i)，得到化合物(3i)。通常用于氧化醇的典型试剂可用作氧化剂。特别地，例如在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在20-100℃的温度下可使用二氧化锰作为氧化剂。或者，在溶剂如二甲亚砜中，在20-100℃的温度下可使用三氧化硫吡啶作为氧化剂。或者，可在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在-50-50℃的温度下使用Dess-Martin periodinane。
在该步骤中，化合物(3i)与肼反应，得到化合物(4i)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C12]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，取代反应是使用化合物(4i)和化合物(5i)完成的，得到化合物(6i)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(6i)的Rp3，得到化合物(7i)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(4i)的Rp3，当化合物(7i)的R1为H时，得到化合物(7i)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法J
[步骤J1]在该步骤中，将化合物(1j)与氰化试剂，在催化剂存在下反应，得到化合物(2j)。
氰化试剂包括氰化钠和氰化钾。催化剂包括乙酸。溶剂包括例如乙腈。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。

在该步骤中，水解化合物(2j)的腈基，得到化合物(3j)。该反应可以在与制备方法H的[步骤H1]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，氧化化合物(3j)的羟基，得到化合物(4j)。该反应可以在与制备方法I的[步骤I2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(4j)与化合物(5j)反应，得到化合物(6j)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C11]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(6j)的Rp3，得到化合物(7j)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，将化合物(6j)的氨基甲酰基基团在碱存在下脱水，得到化合物(8j)。
脱水剂包括例如三氯氧磷。碱包括烷基胺如三乙胺。溶剂包括二氯甲烷和氯仿。或者，该反应可在没有溶剂的条件下进行。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
在该步骤中，除去化合物(8j)的Rp3，得到化合物(9j)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法K
[步骤K1]在该步骤中，使用化合物(1k)和化合物(2k)进行取代反应，得到化合物(3k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，使用化合物(3k)和化合物(4k)进行取代反应，得到化合物(5k)。
化合物(5k)可例如通过使化合物(3k)和(4k)的混合物在溶剂如甲醇、乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷中，或在没有溶剂的条件下，在20℃-200℃的温度下反应制备得到。然而，反应条件并不局限于此。
在该步骤中，氯化化合物(5k)，得到化合物(6k)。该反应可以在与制备方法D的[步骤D7]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(6k)与化合物(7k)反应，得到化合物(8k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(8k)的Rp5，得到化合物(9k)。
Rp5的脱保护反应可在除去-NH-保护基的标准反应条件下进行。
例如，当Rp5为苄基时，该反应可以使用金属如锂或钠的液氨，在-78℃至-30℃的温度下进行。
在该步骤中，使用化合物(9k)和化合物(10k)进行取代反应，得到化合物(11k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(11k)的Rp3，得到化合物(12k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法L
[步骤L1]在该步骤中，化合物(1l)与化合物(2l)在氧化剂存在下反应，得到化合物(3l)。
氧化剂包括盐如氯化铁(III)。溶剂包括甲醇、乙醇和水。该反应可以在20℃-100℃的温度下进行。
当该反应导致-Rp3除去时，通过保护反应再保护-NH-。特别地，例如当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下进行。然而，该反应并不局限于此。
在该步骤中，化合物(3l)与化合物(4l)反应，得到化合物(5l)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(5l)的Rp3，得到化合物(6l)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法M
[步骤M1]在该步骤中，化合物(1m)与化合物(2m)反应，得到化合物(3m)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(3m)与化合物(4m)反应，得到化合物(5m)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(5m)的Rp3，得到化合物(6m)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法N
[步骤N1]在该步骤中，化合物(1n)与烯丙基胺反应，得到化合物(2n)。
该反应可在20℃-150℃的温度下进行。用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、水和其混合溶剂。

在该步骤中，当氯化化合物(2n)时，化合物(2n)被还原，得到化合物(3n)。
还原剂包括锡盐如氯化锡。溶剂包括浓盐酸。该反应可在20℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，化合物(3n)与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidylcarbonate)反应，得到化合物(4n)。
该反应可以使用溶剂如乙腈或四氢呋喃来完成。该反应可以在20℃-100℃的温度下进行。
在该步骤中，化合物(4n)与化合物(5n)反应，得到化合物(6n)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，由化合物(6n)中除去烯丙基，得到化合物(7n)。
化合物(7n)可以例如通过使化合物(6n)与锇酸和高碘酸钠在溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、或水中，在20℃-100℃的温度下反应制备得到。然而，反应条件并不限于该实例。
在该步骤中，氯化化合物(7n)，得到化合物(8n)。
对反应条件没有特别的限制。该反应可以在用于氯化反应的标准反应条件下进行。化合物(8n)可以例如通过使用试剂如五氯化磷，在溶剂如三氯氧磷中，在0-150℃的温度下制备得到。
在该步骤中，化合物(8n)与化合物(9n)反应，得到化合物(10n)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(10n)的Rp3，得到化合物(11n)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法O
[步骤O1]在该步骤中，氧化化合物(1o)的羟基，得到化合物(2o)。该反应可以在与制备方法I的[步骤I2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(2o)与二乙基膦酰基乙酸乙酯在碱存在下反应，得到化合物(3o)。
碱包括氢化钠和二异丙基氨基化锂。溶剂包括例如，四氢呋喃和N，N-二甲基酰胺。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
在该步骤中，水解化合物(3o)的酯，得到化合物(4o)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C16]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(4o)与二苯基磷酰基叠氮化物在碱存在下反应，得到化合物(5o)。
用于该反应的溶剂包括甲苯、叔丁醇、四氢呋喃和二氯甲烷。碱包括叔胺如三乙胺和二异丙基乙胺。该反应可以在-50℃至50℃的温度下进行。
在该步骤中，化合物(5o)进行重排反应，得到化合物(6o)。
该反应可以在叔丁醇中，在50℃-100℃的温度下完成。
在该步骤中，水解化合物(6o)的腈基，得到化合物(7o)。该反应可以在与制备方法H的[步骤H1]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(7o)与酸反应，得到化合物(8o)。
酸包括盐酸、硫酸和三氟乙酸。溶剂包括甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、水和其混合物。该反应可以在0℃至50℃的温度下进行。
制备方法P [步骤P1]在该步骤中，化合物(1p)被保护，得到化合物(2p)。
通常用于保护NH基团的典型NH基团-保护试剂可用作NH基团-保护试剂。例如当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以在0℃-80℃的温度下，使用试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺存在下完成。
在该步骤中，化合物(2p)与化合物(3p)反应，得到化合物(4p)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(4p)的Rp3，得到化合物(5p)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法Q
[步骤Q1]在该步骤中，水解化合物(1q)，得到化合物(2q)。
反应溶剂包括四氢呋喃、甲醇和乙醇。酸包括无机酸如盐酸和硫酸。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
在该步骤中，氧化化合物(2q)的羟基，得到化合物(3q)。该反应可以在与制备方法I的[步骤I2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(3q)与甲基苯甲氧基羰基氨基(二甲氧基磷酰基)乙酸酯，在碱存在下反应，得到化合物(4q)。
碱包括氢化钠、叔丁醇钾和8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯。溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
在该步骤中，化合物(4q)与甲醇钠反应，得到化合物(5q)。
甲醇可用作溶剂。该反应可在0℃-80℃的温度下进行。
在该步骤中，化合物(5q)与化合物(6q)反应，得到化合物(7q)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(7q)与酸反应，得到化合物(8q)。该反应可以在与制备方法O的[步骤O7]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(8q)的Rp3，得到化合物(9q)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，化合物(7q)与氨水反应，得到化合物(10q)。
反应溶剂包括甲醇、乙醇和水。该反应可在20℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，除去化合物(10q)的Rp3，得到化合物(11q)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法R
[步骤R1]在该步骤中，化合物(1r)与化合物(2r)反应制备得到化合物(3r)。该反应在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，通过化合物(3r)和化合物(3r-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(3r)的7-位上的氨基基团，并然后除去Rp3，制备得到化合物(4r)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法S [步骤S1]在该步骤中，通过化合物(1s)和化合物(1s-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(1s)的7-位上的氨基基团，制备得到化合物(2s)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。

在该步骤中，化合物(2s)与卤化试剂反应制备得到化合物(3s)。
该卤化反应是在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，化合物(3s)与化合物(4s)反应，并然后除去Rp3制备得到化合物(5s)。
该偶合反应是在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行的。
该Rp3的脱保护反应可在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法T [步骤T1]在该步骤中，通过化合物(1t)和化合物(1t-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(1t)的7-位上的氨基基团，制备得到化合物(2t)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
在该步骤中，化合物(2t)与化合物(3t)反应制备得到化合物(4t)。
该反应在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，将化合物(4t)在1-位上烷基化，并然后除去Rp3制备得到化合物(5t)。
该烷基化反应是在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行的。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。

在该步骤中，除去化合物(4t)的Rp3制备得到化合物(6t)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法U [步骤U1]在该步骤中，通过化合物(1u)和化合物(1u-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(1u)的7-位上的氨基基团，制备得到化合物(2u)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
在该步骤中，化合物(2u)与卤化试剂反应制备得到化合物(3u)。
该卤化反应是在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，化合物(3u)与化合物(4u)反应制备得到化合物(5u)。
该反应在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，将化合物(5u)在1-位上烷基化，并然后除去Rp3制备得到化合物(6u)。
该烷基化反应是在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行的。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法V
(其中每个符号如上所定义；并“烷基”代表C1-6烷基。)[步骤V1]在该步骤中，将化合物(1v)在1-位上烷基化，并然后水解制备得到化合物(2v)。
对烷基化的反应条件没有特别的限制。例如，该烷基化的化合物可通过在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠或双(三甲硅基)氨基钾存在下；在溶剂如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃或甲苯中；在0℃-150℃的温度下，保温式(1v-2)所代表的化合物如溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯制备得到。
对水解的反应条件没有特别的限制。例如，该反应可以使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；在溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷或四氢呋喃中；在0℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，除去化合物(2v)的Rp3制备得到化合物(3v)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。

在该步骤中，将化合物(2v)酰胺化制备得到化合物(4v)。
对酰胺化的反应条件没有特别的限制。例如，该反应可使用酰化试剂如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁基酯；在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下；在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中；与相应的胺在0℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，除去化合物(4v)的Rp3制备得到化合物(5v)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，烷基化化合物(5v)，并然后除去Rp3制备得到化合物(6v)。
该烷基化反应是在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行的。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，酰胺化化合物(2v)，并然后除去Rp3制备得到化合物(6v)。
对酰胺化的反应条件没有特别的限制。例如，该酰胺化反应可使用缩合试剂如1，1’-羰基二咪唑或氰基膦酸二乙酯；在溶剂如有机碱如三乙胺中进行。该反应可在约冰冷温度至室温的温度范围下进行。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法W
[步骤W1]在该步骤中，将化合物(1w)羟基-亚胺化，并将生成的羟基通过磺酰化处理，随后除去Rp3制备得到化合物(2w)。
对羟基亚胺化的反应条件没有特别的限制。例如，该羟基亚胺化反应可使用试剂如盐酸羟胺；在碱如醋酸钾或乙酸钠存在下；在溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃或甲苯中进行。
对磺酰化的反应条件没有特别的限制。例如，该磺酰化可使用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯等；在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶存在下；在溶剂如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、四氢呋喃、甲苯或吡啶中；在0℃-150℃的温度下进行。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，除去化合物(1w)的Rp3制备得到化合物(3w)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法X
[步骤X1]在该步骤中，还原化合物(1x)制备得到化合物(2x)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应可使用还原试剂如硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；在溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或这些溶剂的混合溶液中；在0℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，烷基化化合物(2x)制备得到化合物(4x)。
对烷基化的反应条件没有特别的限制。例如该烷基化反应可使用卤代烷基；在碱如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在下；在溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中进行。
在该步骤中，氟化化合物(2x)制备得到化合物(6x)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应可使用氟化剂如三(二甲基氨基硫酸酯)三氟化物(Tris dimethylaminosulfate trifluoride)；在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中；在-78℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，氟化化合物(1x)制备得到化合物(8x)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应可使用氟化剂如三(二甲基氨基硫酸酯)三氟化物；在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中；在-78℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，将化合物(2x)进行Wittig-Horner-Emmons反应，制备得到化合物(10x)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应可使用试剂如磷鎓盐或磷酸酯；在碱如氢化锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾或丁基锂存在下；在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中；在-78℃-150℃下进行。
在该步骤中，还原化合物(10x)制备得到化合物(12x)。
对还原的反应条件没有特别的限制。例如，该还原可在金属催化剂如钯碳、氧化铂或兰尼镍存在下；在溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃或甲苯中；在氢气氛下于0℃-150℃的温度下进行。
、[步骤X4]、[步骤X6]、[步骤X8]、[步骤X10]和[步骤X12]分别由化合物(2x)、(4x)、(6x)、(8x)、(10x)和(12x)中除去Rp3，制备得到化合物(3x)、(5x)、(7x)、(9x)、(11x)和(13x)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法Y [步骤Y1]在该步骤中，水解化合物(1y)制备得到化合物(2y)。
对水解的反应条件没有特别的限制。例如，该水解可使用如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液；在溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中；在0℃-150℃的温度下进行。

在该步骤中，酰胺化化合物(2y)制备得到化合物(4y)。
该酰胺化反应是在与制备方法V的[步骤V6]中所用的相同条件下进行的。
和[步骤Y4]在该步骤中，分别由化合物(2y)和(4y)中除去Rp3，制备得到化合物(3y)和(5y)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法Z此方法为一种生成制备方法U中所述的化合物(2u)的替换方法。
[步骤Z1]在该步骤中，保护化合物(1z)7-位上的氨基基团，制备得到化合物(2z)。
对用于保护氨基基团的基团的种类、反应条件和其它的变量没有特别的限制。例如，当保护基团为苄基时，该反应可使用烷基化试剂如苄基溴；在碱如碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾存在下；在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中；在0℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，保护化合物(2z)的1-位，制备得到化合物(3z)。
对用于保护氨基基团的基团的种类、反应条件和其它的变量没有特别的限制。例如，当保护基团为新戊酰氧基甲基时，该反应可使用烷基化试剂如氯甲基新戊酸酯；在碱如碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾存在下；在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中；在0℃-150℃的温度下进行。
在该步骤中，保护化合物(3z)7-位上的氨基基团，制备得到化合物(4z)。
该反应条件可根据所用的保护基团的种类而变化。例如，当保护基为苄基时，该反应可在金属催化剂如钯碳、氧化铂或兰尼镍存在下；在溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃或甲苯中；在氢气氛下于0℃-150℃下进行。
在该步骤中，通过化合物(4z)和化合物(4z-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(4z)的7-位上的氨基基团，制备得到化合物(5z)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
在该步骤中，由化合物(5z)中除去1-位上的保护基，制备得到化合物(6z)(＝2u)。
该反应条件可根据所用的保护基团的种类而变化。例如，当保护基为新戊酰氧基甲基时，该反应可使用碱如甲氧基钠、氢化钠或二氮杂二环十一碳-7-烯；溶剂如甲醇或甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；在0℃-150℃的温度下进行。
制备方法AA [步骤AA1]在该步骤中，化合物(1aa)与卤化试剂反应，制备得到化合物(2aa)。
该卤化反应是在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，化合物(2aa)与化合物(3aa)反应，制备得到化合物(4aa)。
该反应在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(4aa)中7-位氨基基团上的保护基，制备得到化合物(5aa)。
该脱保护反应是在与制备方法Z的[步骤Z3]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，通过化合物(5aa)和化合物(5aa-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(5aa)的7-位上的氨基基团，制备得到化合物(6aa)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
在该步骤中，除去化合物(6aa)中1-位上的保护基，制备得到化合物(7aa)。
该脱保护反应是在与制备方法Z的[步骤Z5]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，除去化合物(7aa)的Rp3制备得到化合物(8aa)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法BB
[步骤BB1]在该步骤中，保护化合物(1bb)的1-和3-位，制备得到化合物(2bb)。
该反应是在与制备方法Z的[步骤Z2]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，除去化合物(2bb)中7-位氨基基团上的保护基，制备得到化合物(3bb)。
该脱保护反应是在与制备方法Z的[步骤Z3]中所用的相同条件下进行的。

在该步骤中，通过化合物(3bb)和化合物(3bb-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(3bb)的7-位上的氨基基团，制备得到化合物(4bb)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
在该步骤中，化合物(4bb)与卤化试剂反应，制备得到化合物(5bb)。
该卤化反应是在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，化合物(5bb)与化合物(6bb)反应，制备得到化合物(7bb)。
该反应在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
在该步骤中，除去化合物(7bb)中3-位上的保护基，制备得到化合物(8bb)。
该脱保护反应是在与制备方法Z的[步骤Z5]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，通过化合物(8bb)和化合物(8bb-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(8bb)的3-位上，制备得到化合物(9bb)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
在该步骤中，除去化合物(9bb)中1-位上的保护基，制备得到化合物(10bb)。
该脱保护反应是在与制备方法Z的[步骤Z5]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，除去化合物(10bb)的Rp3，制备得到化合物(11bb)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
在该步骤中，通过化合物(10bb)和化合物(10bb-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(10bb)的3-位上，然后除去Rp3制备得到化合物(12bb)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
制备方法CC [步骤CC1]在该步骤中，通过化合物(1cc)和化合物(1cc-2)之间的取代反应将取代基引入到化合物(1cc)的3-位上，制备得到化合物(2cc)。
在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行该取代反应。
[步骤CC3]在这些步骤中，分别除去化合物(1cc)和(2cc)的Rp3，制备得到化合物(3cc)和(4cc)。
Rp3的脱保护反应是在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行的。
如上所述的方法是制备本发明化合物(I)和(II)的代表性的方法。在制备本发明化合物的方法中所用的起始化合物和各种试剂根据所用的起始物、溶剂的种类等可为盐或水合物、或溶剂合物的形式，并且只要它们不会抑制该反应则对其并没有限制。所用溶剂的种类随所用起始化合物、试剂的种类等而定，只要它们不会抑制该反应并且某种程度上可溶解起始物则对其并没有限制。当本发明化合物(I)和(II)以游离形式获得时，根据常规方法，该化合物可转化为盐或水合物，其为上述化合物(I)和(II)的可能形式。
当本发明化合物(I)和(II)以盐或水合物获得时，这种产物可根据常规的方法转化为上述化合物(I)和(II)的游离形式。
此外，本发明化合物(I)和(II)的各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳原子的对映异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体)可通过典型的分离方法包括重结晶、非对映体盐的方法、基于酶的分离和各种色谱方法(例如薄层色谱法、柱色谱法和气相色谱法)进行纯化和分离。
本发明的药物制剂可通过混合活性成分即DPPIV抑制剂和双胍试剂或能提高血中活性型GLP-2作用的药物制剂制备得到。可单独或结合配置上述活性成分，并且它们可与可药用载体、赋形剂、粘合剂等混合。上述药物制剂的剂型包括口服制剂，例如颗粒剂、微粒剂、粉剂、片剂、包衣片剂、胶囊、和糖浆剂；和非口服制剂，例如注射剂(静脉注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂等)，栓剂和外用制剂(经皮治疗剂、软膏剂等)。
这种制剂可通过使用典型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、芳香剂；并若需要，稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、洗涤剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，以及通常用作根据常规方法的药物制剂成分的物质制备得到。这些物质包括例如，(1)动物和植物油如豆油、牛油和合成甘油酯；(2)烃如液状石蜡、角鲨烷和硬石蜡；(3)油脂如辛基十二烷基十四烷酸酯(octyldodecyl myristate)和十四烷酸异丙酯；(4)高级醇如鲸蜡硬脂醇和山嵛醇；(5)硅树脂；(6)硅油；(7)洗涤剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物；(8)水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；(9)低级醇如乙醇和异丙醇；(10)多元醇如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；(11)糖如葡萄糖和蔗糖；(12)无机粉末如无水硅酸、硅酸镁铝和硅酸铝；和(13)纯净水。
赋形剂包括例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、晶体纤维素和二氧化硅。粘合剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇-氧化乙烯嵌段共聚物、葡甲胺、柠檬酸钙、糊精和果胶。崩解剂包括例如淀粉、琼脂、明胶粉末、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。润滑剂包括例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。着色剂包括那些药学上可接受的着色剂。芳香剂包括可可粉、薄荷脑、芳香粉、薄荷油、冰片和肉桂粉末。抗氧化剂包括那些药学上可接受的抗氧化剂，如抗坏血酸和α-生育酚。
该口服制剂可通过下面方法制备得到将活性成分与赋形剂；并且若需要粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、芳香剂等混合；并根据常规的方法将混合物配制成粉剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊等。片剂和颗粒剂可用糖或明胶涂覆，或若需要可涂覆其它合适的包衣。可通过将本发明的化合物与pH调节剂、增溶剂、等渗剂等，并且若需要与辅助增溶剂、稳定剂、缓冲液、助悬剂等混合，根据常规的方法配置成用于给药的溶液如糖浆剂或注射剂。可冻干该溶液。优选的助悬剂的实例为甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯。优选的辅助增溶剂的实例为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺和聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯。优选的稳定剂的实例为亚硫酸钠、偏亚硫酸钠(sodium metasulfite)，和醚。优选的防腐剂的实例为对氧苯甲酸甲酯、对氧苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。对于制备外用制剂的方法种类没有限制，并且该制剂可通过常规方法制备得到。对于基质可包括用于制备药物、类药品、美容剂及其它的各种常用物质，包括动物和植物油、矿物油、酯类合成油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、洗涤剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯水。此外，若需要本发明的外用制剂可含有pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌剂/抗真菌剂、着色剂和芳香剂。此外，若需要本发明的外用制剂也可含有诱导分化、促进血流、活化细胞的药剂，和抗菌剂，消炎药，维生素，氨基酸，湿润剂，角质离解剂及其它。
根据本发明，对药物制剂给药方法的种类没有特别的限制。DPPIV抑制剂和双胍试剂或能增强血中活性型GLP-2作用的药物制剂可在给药时同时使用。例如，给药方法可包括(1)给予DPPIV抑制剂和双胍试剂或能增强血中活性型GLP-2作用的药物制剂相结合配置成的制剂；(2)将两种制剂同时给予，其可通过分别配置DPPIV抑制剂和双胍试剂或能增强血中活性型GLP-2作用的药物制剂而获得；和(3)在不同时间分别给予两种制剂(例如，按照DPPIV抑制剂并然后双胍试剂或能增强血中活性型GLP-2的作用的药物制剂的顺序或相反的顺序将它们给药)，其可通过分别配置DPPIV抑制剂和双胍试剂或能增强血中活性型GLP-2作用的药物制剂而获得。
根据本发明的药物制剂的剂量可基于每种药物的标准剂量选择。该剂量可基于患者的年龄、体重、性别、症状的严重性、剂型和疾病的种类适当地选择。当经口或胃肠外给予的DPPIV抑制剂为(S)-1-((3-羟基-1-金刚烷基)氨基)乙酰基-2-氰基吡咯烷或(S)-l-(2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)乙基-氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷时，该剂量可典型地选自0.1-250mg/成人/天，优选1-100mg/成人/天。当经口或胃肠外给予的DPPIV抑制剂为异亮氨酸噻唑烷、异亮氨酸吡咯烷或缬氨酸吡咯烷时，该剂量可典型地选自0.01-2.0mg/kg/天，优选0.01-1.0mg/kg/天。当DPPIV抑制剂为式(I)或(II)所代表的化合物、或其盐或水合物，并且将其经口给予成年人时，该剂量可典型地选自0.03-1000mg/天，优选0.1-500mg/天，更优选0.1-100mg/天。当DPPIV抑制剂为式(I)或(II)所代表的化合物、或其盐或水合物，并且将其以胃肠外给予成年人时，该剂量可典型地选自约1-3000μg/kg/天，优选约3-1000μg/kg/天。当DPPIV抑制剂与其它试剂例如双胍试剂同时使用时，该剂量可典型地选自10-2500mg/成人/天，并优选为100-1000mg/成人/天。
在本发明中，DPPIV抑制剂和双胍试剂都可服用一次或数次如上所述的日剂量。
根据本发明的药物制剂中的各试剂的剂量比可基于患者的年龄、体重、性别、症状的严重性、剂型和疾病的种类适当地选择。例如，DPPIV抑制剂和双胍试剂之间的体重剂量重量比可典型地落入1∶1-1∶2500，优选1∶10-1∶250的范围内。
文中所指的(S)-1-((3-羟基-1-金刚烷基)氨基)乙酰基-可以选自3-1000μg/kg的剂量给予。当DPPIV抑制剂与其它试剂例如双胍试剂同时使用时，该剂量可典型地选自10-2500mg/成人/天，并优选100-1000mg/成人/天。
如上所述式(I)和(II)所代表的本发明的化合物可通过下述实施例中所描述的方法制备得到。然而，在任何情况下都不应将本发明的化合物限定为如下所述的具体实施例。
制备实施例14-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a)5-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-羧酸叔丁基酯将含有1.0g的5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮、16mg的4-二甲基氨基吡啶、1.6g的二碳酸二叔丁酯和5ml的四氢呋喃的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将含有300mg的二碳酸二叔丁酯的0.5-ml的四氢呋喃溶液加入到该溶液中，并将生成的混合物在室温下搅拌3小时。将5ml的叔丁基甲基醚加入到反应混合物中，并将混合物用冰冷却。过滤收集得到的晶体，得到1.63g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72(s，9H)3.93(s，3H)8.38(s，1H)8.54(s，1H)(b)2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮在氮气下在0℃经过一个小时，将8.4ml的六甲基二硅胺锂(lithiumhexamethyldisilazide)(1.0M四氢呋喃溶液)滴加到300-ml的含1.68g的5-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-羧酸叔丁基酯和4.15g的六氯乙烷的四氢呋喃溶液中。将生成的混合物搅拌30分钟。将2N氨水加入到溶液中，并将混合物搅拌3小时。然后，将反应溶液浓缩至50ml，并用20ml的叔丁基甲基醚洗。将溶液用浓盐酸酸化。过滤收集生成的沉淀，并依次用10ml水和10ml的叔丁基甲基醚洗。因而，得到1.03g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，9H)3.72(s，3H)8.33(s，1H)(c)3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮在氮气下，将7.72g的2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]-哒嗪-4-酮悬浮于400ml的四氢呋喃中，并将14.22g的三苯基膦和3.85g的2-丁炔-1-醇加入其中。将生成的混合物冷却至0℃。滴加100-ml的含12.55g偶氮二甲酸二叔丁基酯的四氢呋喃溶液，并将反应混合物搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将50ml的二氯甲烷和50ml的三氟乙酸加入到残余物中，并将混合物搅拌15小时。减压浓缩反应混合物。将生成的残余物溶于400ml乙酸乙酯中，并用200ml的5N氢氧化钠水溶液洗。将水层用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并到一起，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将生成的残余物经硅胶柱色谱法纯化。由此，从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中获得8.78g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.87(s，3H)5.32(q，J＝2.3Hz，2H)8.19(s，1H)
(d)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮气下，将5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到含1.183g的3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮、0.829g碳酸钾和1.395g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的混合物中。将生成的混合物于130℃加热6小时。冷却反应混合物，并向其中加入50ml水。然后将混合物用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层用50ml水并然后用50ml的饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将生成的残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而，从己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱的部分中得到1.916g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)制备实施例24-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a)7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将55.3ml的1-溴-2-丁炔和84.9g的无水碳酸钾加入到100g的3-甲基黄嘌呤[CAS No.1076-22-8]和1000ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将生成的混合物在室温下搅拌18小时。将1000ml水加入到反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将生成的白色沉淀过滤收集。用水并然后用叔丁基甲基醚洗白色固体。因而得到112g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.2Hz，3H)3.34(s，3H)5.06(q，J＝2.2Hz，2H)8.12(s，1H)11.16(br.s，1H)(b)7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将112g的7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮溶于2200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将75.3g的N-氯琥珀酰亚胺加入其中。将生成的混合物在室温下搅拌5小时。将2200ml水加入到反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤收集白色沉淀，并用水和用叔丁基甲基醚洗白色固体。因此得到117g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.0Hz，3H)3.30(s，3H)5.06(q，J＝2.0Hz，2H)11.34(br.s，1H)(c)7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤将2.52g的7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和100ml的三氯氧磷的混合物于120℃下搅拌14小时。在反应混合物冷却后，将4.15g的五氯化磷加入到溶液中。将生成的混合物于120℃搅拌24小时。在反应溶液冷却至室温后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于四氢呋喃中。将该溶液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将生成的有机层用水、然后饱和盐水洗，并然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，得到2.40g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)5.21(q，J＝2.4Hz，2H)(d)4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将2.4g的7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤、1.46g碳酸氢钠、2.43g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和45ml乙腈的混合物在室温下搅拌2小时20分钟。然后加入0.73g碳酸氢钠和1.21g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，并将生成的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯-水萃取，并将有机层用1N盐酸洗，经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物用乙醚研磨。过滤收集结晶，并用乙醚洗。因而得到3.0g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.48-3.55(m，4H)3.57-3.63(m，4H)4.89(q，J＝2Hz，2H)[实施例]实施例1[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯(trifluoroacetate)(a)[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将8.66g的7-苄基黄嘌呤溶于300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将1.57g氢化钠和7.7ml氯甲基新戊酸酯加入其中。将生成的混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而由己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中得到2.66g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)5.45(s，2H)6.06(s，2H)7.34-7.39(m，5H)7.58(s，1H)8.18(s，1H)。
(b)[7-苄基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将2.66g的[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将1.6g碳酸钾和1ml碘甲烷加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂。将残余物用甲苯研磨。由此获得2.16g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)3.41(s，3H)5.49(s，2H)6.11(s，2H)7.26-7.39(m，5H)7.57(s，1H)。
(c)[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将2.349g的[7-苄基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于100ml乙酸中，并将1g的10％钯碳加入其中。混合物在氢气下在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，得到1.871g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)3.48(s，3H)6.17(s，2H)7.83(s，1H)。
(d)[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将1.60g的[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、1.83g的2-氯苯基硼酸和1.5g醋酸铜(II)悬浮于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将3ml吡啶加入其中。将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物通过用硅胶填充的短柱过滤，并将滤液用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗，并经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。将残余物悬浮于醚中，并过滤悬浮液。滤液经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到724mg的标题化合物。
(e)4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将724mg的[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯悬浮于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将760mg的N-氯琥珀酰亚胺加入其中。反应溶液搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释。将溶液用水和1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。由此得到764mg的[8-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯。此化合物与4g的哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合。将混合物于150℃加热，并搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中，并分离混合物。有机层用1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到724mg的标题化合物。
(f)4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于10ml甲醇和20ml四氢呋喃的混合物中，并将200mg氢化钠加入其中。将生成的混合物在室温搅拌过夜。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。将残余物悬浮于醚中，并过滤混合物。因而得到450mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)3.04(s，3H)3.06-3.12(m，4H)3.17-3.22(m，4H)7.48(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.53(dt，J＝2.0，7.6Hz，1H)7.63(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.65(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)。
(g)4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二-氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(g-1)，和4-[2，6-二氯-7-(2-氯苯基)-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(g-2)将78mg的4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于3ml三氯氧磷中，并将混合物在120℃搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将残余物溶于1ml四氢呋喃中。将此溶液倾倒到包括50mg二碳酸二叔丁酯、1ml四氢呋喃和0.5ml的含100mg碳酸氢钠水溶液的悬浮液中。将生成的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到16mg的4-[2，6-二氯-7-(2-氯苯基)-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，以及从己烷-乙酸乙酯(1∶9)洗脱的部分中得到10mg的4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
(h)[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯将10mg的4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg羟乙酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将10mg氢化钠加入其中。混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液溶于乙酸乙酯中，并将混合物用1N盐酸洗。因而得到24mg的4-[7-(2-氯苯基)-2-乙氧基羰基甲氧基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将8mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.11mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)447(MH+-CF3COOH)实施例42-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基乙酸甲酯三氟乙酸酯(a)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将1.871g的[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将1.5g碳酸钾和0.7ml的2-丁炔基溴化物加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到2.12g的标题化合物。
(b)7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮通过实施例(1f)中所用的相同方法，处理[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91(t，J＝2.4Hz，3H)3.39(s，3H)5.10(s，2H)7.93(s，1H)10.62(s，1H)。
(c)4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯通过实施例(1e)中所用的相同方法，处理7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.37(s，3H)3.37-3.39(m，4H)3.58-3.60(m，4H)4.87(s，2H)9.68(s，1H)。
(d)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基乙酸甲酯三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的2-溴苯基乙酸甲酯溶于0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将10mg的碳酸钾加入其中。将混合物于50℃搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并将混合物用水和1N盐酸洗。浓缩有机层。将残余物溶于三氟乙酸中，并浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.07mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)实施例77-(2-丁炔基)-2-环戊氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在实施例(4d)中使用溴代环戊烷代替2-溴苯基乙酸甲酯，通过实施例4中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)371(MH+-CF3COOH)实施例92-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]丙酸乙酯在实施例(4d)中使用2-溴丙酸乙酯代替2-溴苯基乙酸甲酯，通过实施例4中所用的相同方法制备得到标题化合物的三氟乙酸酯。该化合物通过使用NH-硅胶(其表面用氨基基团修饰的硅胶Fuji Silysia Chemical Ltd.NH-DM2035)色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到标题化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+)实施例117-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a-1)，和4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a-2)将5.127g的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于75ml三氯氧磷中，并然后将混合物于120℃搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将残余物溶于50ml四氢呋喃中。将此溶液倾入到含有7g二碳酸二叔丁酯、50ml四氢呋喃、100g碳酸氢钠和200ml水的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。由此从己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中得到1.348g的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.87(t，J＝2.4Hz，3H)3.64(m，8H)4.81(q，J＝2.4Hz，2H)]，以及从己烷-乙酸乙酯(1∶9)洗脱的部分中得到1.238g的4-[7-(2-丁炔基)-2-氟-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.42-3.44(m，4H)3.59-3.62(m，4H)3.73(s，3H)4.93(q，J＝2.4Hz，2H)]。
(b)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml甲醇中，并将10mg氢化钠加入其中。混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.72mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)317(MH+-CF3COOH)实施例127-(2-丁炔基)-2-乙氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮在实施例(11b)中使用乙醇代替甲醇，通过实施例11中所用的相同方法制备得到标题化合物的三氟乙酸酯。该化合物通过使用NH-硅胶的色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H)1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.06(m，4H)3.40-3.42(m，4H)3.46(s，3H)4.51(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)。
MS m/e(ESI)331(MH+)实施例13[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯实施例14[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸通过实施例11中所用的相同方法，使用2-羟基乙酸乙酯代替乙醇处理4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯和[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)]。将[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯通过使用NH-硅胶的色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.06(m，4H)3.38-3.41(m，4H)3.55(s，3H)4.22(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)5.03(s，2H)；MS m/e(ESI)389(MH+)]。
实施例161-[7-(2-丁炔基-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]环丙烷羧酸乙酯在实施例13中使用1-羟基环丙烷羧酸乙酯代替2-羟基乙酸乙酯，通过实施例13中所用的相同方法制备得到标题化合物的三氟乙酸酯。该化合物通过使用NH-硅胶的色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(t，J＝7.2Hz，3H)1.39-1.42(m，2H)1.67-1.71(m，2H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.05(m，4H)3.37-3.40(m，4H)3.49(s，3H)4.14(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)415(MH+)实施例207-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在实施例13中使用苯酚代替2-羟基乙酸乙酯，通过实施例13中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)379(MH+-CF3COOH)实施例227-(2-丁炔基)-1，2-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2mg四(三苯基膦)钯溶于0.2ml二噁烷中，并将0.2ml甲基氯化锌(1.5M四氢呋喃溶液)加入其中。将混合物于50℃搅拌0.5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.56mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)301(MH+-CF3COOH)实施例297-(2-丁炔基)-1-甲基-2-二甲基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的40％二甲胺的水溶液中，并将混合物于80℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.95mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)2.83(s，6H)3.02-3.05(m，4H)3.39-3.42(m，4H)3.56(s，3H)4.90(d，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)330(MH+-CF3COOH)
实施例417-(2-丁炔基)-2-(2-乙氧基乙基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将20μl的2-乙氧基乙胺加入其中。在将混合物于80℃搅拌12小时后，通过通入氮气浓缩反应溶液。将生成的残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.95mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)实施例53(S)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氢代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸酯在实施例41中使用L-脯氨酸叔丁基酯代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到4.07mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)400(MH+-CF3COOH)实施例63(R)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸酯将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将15mg的D-脯氨酸甲酯盐酸盐和50μl三乙胺加入其中。在生成的混合物于80℃搅拌12小时后，通过通入氮气来浓缩反应溶液。将残余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氢氧化钠水溶液的溶液中。混合物在室温下搅拌5小时，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.42mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)400(MH+-CF3COOH)
实施例642-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基]丙酸三氟乙酸酯在实施例63中使用DL-丙氨酸甲酯盐酸盐代替D-脯氨酸甲酯盐酸盐，通过实施例63中所用的相同方法制备得到1.12mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)实施例68[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷基(sulfanyl)]乙酸甲酯三氟乙酸酯将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将20μl巯基乙酸甲酯和6mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.83mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)实施例737-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在实施例68中使用2-巯基吡啶代替巯基乙酸甲酯，通过实施例68中所用的相同方法制备得到4.66mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)396(MH+-CF3COOH)实施例767-(2-丁炔基)-2-异丙基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将15mg的丙烷-2-硫醇的钠盐加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.56mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)实施例79[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸三氟乙酸酯将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将20μl巯基乙酸甲酯和6mg碳酸钾加入其中。在混合物于室温搅拌5小时后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层。将生成的残余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氢氧化钠水溶液的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.96mg的7-(2-丁炔基)-2-巯基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)319(MH+-CF3COOH)]和0.61mg的[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)]。
实施例827-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2m1的N-甲基吡咯烷酮中，并将10mg氰化钠加入其中。将混合物于50℃搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，得到14mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将5mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.12mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)312(MH+-CF3COOH)实施例837-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-甲酰胺(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氨基甲酰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将176mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将100mg氰化钠加入其中。将混合物于50℃搅拌0.5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，得到170mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将98mg此化合物溶于3ml四氢呋喃和2ml甲醇的混合物中，并将0.5ml的20％氨水水溶液和0.5ml的30％过氧化氢水溶液加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并将混合物用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇洗脱的部分中制备得到77mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝1.2Hz，3H)3.42-3.49(m，4H)3.58-3.65(m，4H)3.95(s，3H)5.01(d，J＝2.4Hz，2H)5.54(br，1H)7.61(br，1H)(b)7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-甲酰胺将77mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氨基甲酰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物经使用NH-硅胶的色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(5∶1)洗脱的部分中制备得到49mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.05-3.07(m，4H)3.45-3.48(m，4H)3.94(s，3H)4.98(s，2H)5.57(br，1H)7.65(br，1H)实施例867-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮盐酸盐(a)[7-苄基-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将含500mg的[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、0.38ml的2-溴乙基苯、390mg无水碳酸钾和5ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在油浴中于50℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到540mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)2.92-2.98(m，2H)4.19-4.25(m，2H)5.48(s，2H)6.11(s，2H)7.17-7.40(m，10H)7.54(s，1H)(b)[7-(2-丁炔基)-8-氯-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将含540mg的[7-苄基-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、50mg的10％钯碳和8ml乙酸的混合物在氢气下在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并然后减压浓缩，得到410mg残余物。
将全部残余物与0.15ml的1-溴-2-丁炔、300mg无水碳酸钾、和5ml的N，N-二甲基甲酰胺混合。混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到470mg残余物。
将全部残余物与180mg的N-氯琥珀酰亚胺和5ml的N，N-二甲基甲酰胺混合。混合物在室温下搅拌2小时。在将0.5ml的1M硫代硫酸钠水溶液加入到反应溶液中后，用乙酸乙酯和水萃取混合物。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。通过使用乙酸乙酯-己烷结晶制备得到380mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)2.92-2.98(m，2H)4.19-4.25(m，2H)5.11(q，J＝2Hz，2H)6.05(s，2H)7.18-7.32(m，5H)(c)4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将含380mg的[7-(2-丁炔基)-8-氯-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、460mg的哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml的N-甲基吡咯烷酮的混合物在油浴中于150℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯/己烷(1/1)中。通过少量硅胶过滤溶液，并然后用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗。将滤液与洗涤液混合。减压浓缩混合溶液，得到570mg的残余物。
将全部残余物与5ml四氢呋喃和2.5ml甲醇混合。将33mg氢化钠加入到混合物中，并将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。将1ml的1N盐酸加入到反应溶液中，并然后用乙酸乙酯和水萃取混合物，然后用水、并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到350mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.85(t，J＝2Hz，3H)2.91-2.98(m，2H)3.37(br.s，4H)3.56-3.62(m，4H)4.15-4.22(m，2H)4.87(q，J＝2Hz，2H)7.18-7.35(m，5H)(d)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯加热含290mg的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4ml三氯氧磷的混合物并在油浴中于120℃搅拌8小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物溶于5ml四氢呋喃中。将此溶液滴加到含250mg二碳酸二叔丁酯、10ml饱和碳酸氢钠水溶液和10ml四氢呋喃混合物中，同时搅拌混合物并用冰冷却。将混合物置于室温下4小时，并然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水，然后用饱和盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物经使用30-50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化。然后，将该物质经使用50-100％甲醇/水的反相柱色谱法进一步纯化，得到60mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)3.10-3.16(m，2H)3.40-3.46(m，2H)3.57-3.63(m，4H)4.42-4.49(m，4H)4.94(q，J＝2Hz，2H)7.21-7.34(m，5H)(e)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮盐酸盐将10mg氢化钠(60％；油状的)加入到含7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml甲醇的混合物中。将混合物在室温下搅拌20分钟。将水加入到反应溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗，并浓缩。将0.5ml三氟乙酸加入到残余物中。混合物在室温下搅拌30分钟，并然后浓缩。将残余物经使用20-80％甲醇/水(含有0.1％浓盐酸)的反相柱色谱法纯化，得到4.3mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(br.s，3H)2.85(t，J＝7Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.48-3.54(m，4H)3.83(s，3H)4.15(t，J＝7Hz，2H)4.97(br.s，2H)7.16-7.24(m，3H)7.29(t，J＝8Hz，2H)9.08(br.s，2H)实施例88[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐在实施例86(e)中使用巯基乙酸甲酯代替甲醇并使用碳酸钾作为碱，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)2.96(t，J＝8Hz，2H)3.29(br.s，4H)3.50-3.56(m，4H)3.68(s，3H)4.16(s，2H)4.23(t，J＝8Hz，2H)4.99(s，2H)7.24-7.38(m，5H)8.96(br.s，2H)实施例957-(2-丁炔基)-2-氯-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将含1.0g的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、580mg乙酸钠和10ml二甲亚砜的混合物在油浴中于80℃搅拌24小时。反应溶液用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗，然后经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经使用50-70％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到800mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δl.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.44(br.s，4H)3.56-3.63(m，4H)4.94(q，J＝2Hz，2H)(b)7-(2-丁炔基)-2-氯-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.45mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)307(MH+-CF3COOH)实施例962-[7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1-基甲基]苄腈盐酸盐(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将含100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、60mg的2-氰基苄基溴、68mg无水碳酸钾和1ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯/己烷(1/1)和水加入到反应溶液中。过滤除去不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物经使用30-50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，得到50mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.43-3.49(m，4H)3.58-3.64(m，4H)4.95(q，J＝2Hz，2H)5.72(s，2H)7.06(d，J＝8Hz，1H)7.39(t，J＝8Hz，1H)7.51(t，J＝8Hz，1H)7.71(d，J＝8Hz，1H)(b)4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-2-二甲基氨基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将含8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、20μl的50％二甲胺的水溶液和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水并用饱和盐水洗，并浓缩。将残余物通过使用70％乙酸乙酯/己烷的硅胶薄层色谱法进行分离，得到6.5mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.81(t，J＝2Hz，3H)2.73(s，6H)3.38-3.45(m，4H)3.56-3.64(m，4H)4.91，(q，J＝2Hz，2H)5.55(s，2H)7.07(d，J＝8Hz，1H)7.32(t，J＝8Hz，1H)7.46，(t，J＝8Hz，1H)7.65(d，J＝8Hz，1H)(c)2-[7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1-基甲基]苄腈盐酸盐将6.5mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-2-二甲基氨基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.5ml三氟乙酸中，并将混合物在室温下静置20分钟。浓缩反应溶液，并将残余物经使用20-80％甲醇/水(含有0.1％浓盐酸)的反相柱色谱法纯化，得到6.4mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(s，3H)2.69(s，6H)3.28(br.s，4H)3.51(br.s，4H)4.91(s，2H)5.40(s，2H)7.04(d，J＝8Hz，1H)7.43(t，J＝8Hz，1H)7.60(t，J＝8Hz，1H)7.83(d，J＝8Hz，1H)8.90(br.s，2H)实施例982-[7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1-基甲基]苄腈盐酸盐在实施例96(b)中使用甲醇代替二甲胺并使用无水碳酸钾作为碱，通过实施例96中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)3.28(br.s，4H)3.48-3.56(m，4H)3.91(s，3H)4.97(s，2H)5.32(s，2H)7.19(d，J＝8Hz，1H)7.48(t，J＝8Hz，1H)7.63(t，J＝8Hz，1H)7.87(d，J＝8Hz，1H)9.05(br.s，2H)实施例1097-苄基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯(a)7-苄基-1，7-二氢嘌呤-6-酮将18.23g肌苷溶于90ml二甲亚砜中，并将16ml苄基溴加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入到3L乙酸乙酯中。除去生成的上层清液并将沉淀的油状物溶于10％盐酸(135ml)中。将溶液于70℃加热搅拌4小时。将该溶液冷却至室温，并然后使用5N氢氧化钠水溶液中和至pH为7。过滤收集沉淀的固体并干燥，得到12.748g的标题化合物。
(b)4-(7-苄基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将12.748g的7-苄基-1，7-二氢嘌呤-6-酮溶于150ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将7.9g的N-氯琥珀酰亚胺加入其中。反应溶液搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释。将该溶液用水和1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥。过滤溶液，并浓缩滤液，得到6.103g的7-苄基-8-氯-1，7-二氢嘌呤-6-酮。将此化合物与20g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并将混合物于150℃下加热。搅拌1小时后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并分配。有机层用1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱的部分中制备得到1.539g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)3.07-3.10(m，4H)3.35-3.39(m，4H)5.44(s，2H)7.16-7.18(m，2H)7.22-7.32(m，3H)7.91(s，1H)12.18(s，1H)(c)7-苄基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将15mg的4-(7-苄基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将10mg氢化钠和10μl碘甲烷加入其中。将混合物在室温下搅拌3天，然后加入乙酸乙酯和水，分离两层。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.31mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)325(MH+-CF3COOH)实施例1153-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)2-溴-3-(2-丁炔基)-5-氰基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯将4.56ml硫酸加入到170ml含16.80g的2-溴-1H-咪唑-4，5-二腈[CASNo.50847-09-1]的乙醇中，并将混合物加热回流48小时。冷却该溶液，并然后将500ml乙酸乙酯和200ml水加入其中。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并将14.1g碳酸钾和8.6ml的2-丁炔基溴化物加入其中。将混合物在室温搅拌18小时。将500ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用300ml水、并然后用300ml饱和氯化钠水溶液洗三次。然后将该溶液经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱的部分中制备得到4.09g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.81(s，3H)4.47(q，J＝7.2Hz，2H)5.16(s，2H)(h)d-[1-(2-丁炔基)-4-氰基-5-乙氧基羧基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将4.09g的2-溴-3-(2-丁炔基)-5-氰基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯与7.70g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并将混合物于150℃下加热搅拌50分钟。将反应混合物溶于甲苯中。将混合物经硅胶柱色谱法纯化。因此从己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱的部分中制备得到4.47g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.08-3.13(m，4H)3.57-3.61(m，4H)4.44(q，J＝7.2Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)(c)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将5ml的50％硫化铵水溶液加入到含有0.80g的4-[1-(2-丁炔基)-4-氰基-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml乙醇溶液中，并将混合物于60℃加热14小时。将100ml乙酸乙酯和50ml水加入到混合物中，并将有机层依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗。反应溶液经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因此从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中制备得到0.58g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.12-3.16(m，4H)3.54-3.59(m，4H)4.44(q，J＝7.2Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)7.41(br.s，1H)8.88(br.s，1H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基亚氨基(carbonimidovl)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将0.235三甲基氧鎓四氟硼酸盐加入到0.58g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温搅拌18小时。将50ml二氯甲烷加入到溶液中，并将混合物用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗。混合物经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到0.55g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)2.39(s，3H)3.12-3.16(m，4H)3.56-3.59(m，4H)4.42(q，J＝7.2Hz，2H)4.80(q，J＝2.3Hz，2H)(e)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将5ml的2N盐酸水溶液加入到0.55g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基亚氨基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的30-ml乙醇溶液中，并将混合物于60℃加热5小时。在减压浓缩反应溶液后，将25ml乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液加入其中。将水层用25ml乙酸乙酯萃取，并将有机层合并到一起。将混合物用含1ml的1N氢氧化钠溶液的10ml饱和氯化钠水溶液洗，并经无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压浓缩滤液。将残余物溶于10ml二氯甲烷中，并将0.10ml三乙胺和0.256g二碳酸二叔丁酯加入其中。混合物在室温下搅拌15小时，并然后将25ml乙酸乙酯加入其中。将混合物分别用10ml的0.1N盐酸、10ml的饱和碳酸氢钠水溶液和10ml饱和氯化钠水溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该溶液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中制备得到0.15g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)2.40(s，3H)3.16-3.20(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)4.80(q，J＝2.3Hz，2H)(f)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在0℃下，将0.187g乙酸汞(II)和0.090硼氢化钠加入到8ml的含有0.265g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。在将0.187g乙酸汞(II)和0.090硼氢化钠加入到溶液中后，将混合物在室温下搅拌15小时。将100ml乙酸乙酯和50ml的0.5N盐酸加入到溶液中，并将有机层依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗。混合物经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中收集0.172g的起始物。然后从己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱的部分中制备得到0.061g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)3.17-3.21(m，4H)3.41(t，J＝4.8Hz，1H)3.56-3.60(m，4H)4.36(q，J＝7.1Hz，2H)4.75(d，J＝4.8Hz，2H)4.81(q，J＝2.3Hz，2H)(g)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将0.120g二氧化锰加入到0.061g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的2-ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液通过西莱特(硅藻土)过滤，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脱的部分中制备得到0.055g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.23-3.26(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.45(q，J＝7.1Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)10.36(s，1H)(h)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将0.05ml甲肼加入到0.055g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的2.5-ml乙醇溶液中。将混合物于80℃搅拌15小时，并然后于130℃加热14小时。减压浓缩反应溶液。然后将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中制备得到0.035g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)MS m/e(ESI)387.4(MH+)(i)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯将0.4ml三氟乙酸加入到0.0351g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的0.4-ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.0295g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)3.83(s，3H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)287.09(MH+-CF3COOH)实施例1165-苯甲氧基甲基-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)5-苯甲氧基甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲基酰胺将2.08g三乙胺、2.80g的N，N-二甲基氨磺酰基氯和0.22g的4-二甲基氨基吡啶加入到3.04g的5-苯甲氧基甲基咪唑并(methylimmidazo)[4，5-d]哒嗪4-酮[CAS NO.82137-50-6]的50ml的二氯甲烷溶液中(R.Paul Gagnier，Michael J.Halat，and Brian A.Otter Journal of Heterocyclic Chemistry，21，p481，1984)，并将混合物加热回流4小时。将250ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物分别用1N盐酸的50ml水溶液、50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和氯化钠水溶液洗。混合物经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脱的部分中制备得到2.86g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.98(s，6H)4.77(s，2H)5.74(s，2H)7.30-7.39(m，5H)8.21(s，1H)8.46(s，1H)(b)5-苯甲氧基甲基-2-氯-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲基酰胺在氮气下于-78℃，将5.3ml的正丁基锂(2.0M环己烷溶液)加入到3.34g的5-苯甲氧基甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲基酰胺的150-ml四氢呋喃溶液中，并将混合物于-78℃下搅拌1小时。然后将20ml的3.26g六氯乙烷的四氢呋喃溶液加入到该溶液中。将混合物温热至室温。将25ml的5％氯化铵水溶液加入到溶液中，并将混合物用50ml乙酸乙酯萃取。将有机层依次用25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机液体。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脱的部分中制备得到2.31g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.12(s，6H)4.77(s，2H)5.70(s，2H)7.30-7.39(m，5H)8.48(s，1H)(c)4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮气下，将含2.31g的5-苯甲氧基甲基-2-氯-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲基酰胺和4.49g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的混合物于150℃加热2.5小时。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到1.94g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.54-3.58(m，4H)3.71-3.75(m，4H)4.68(s，2H)5.65(s，2H)7.25-7.35(m，5H)8.21(s，1H)12.58(br.s，1H)(d)4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将0.74g碳酸钾和0.078g的2-丁炔基溴加入到0.216g的4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌l 6小时。然后将50ml乙酸乙酯加入到溶液中。有机层用20ml水、并然后用10ml饱和氯化钠水溶液洗三次。该溶液经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中制备得到0.139g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.44(m，4H)3.61-3.66(m，4H)4.72(s，2H)5.10(q，J＝2.3Hz，2H)5.65(s，2H)7.25-7.38(m，5H)8.18(s，1H)(e)5-苯甲氧基甲基-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯通过实施例115(i)中所用的相同方法，通过处理0.0073g的4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯并纯化产物，得到0.0043g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.3Hz，2H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)4.69(s，2H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)5.64(s，2H)7.17-7.32(m，5H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)393.28(MH+-CF3COOH)实施例1173-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯在氮气下，将0.123g的4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的8ml二氯甲烷溶液冷却至-78℃，并将1.9ml三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液)加入其中。将混合物于-78℃下搅拌5小时，并将10ml的1∶1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂加入其中。将混合物于-78℃下搅拌2小时，并然后使之温热至室温。减压浓缩溶剂，并将10ml甲醇加入其中。然后将溶液再次减压浓缩。将残余物溶于3ml吡啶中，并将混合物加热回流2小时。将0.3ml的该溶液减压浓缩。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.005g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)8.21(s，1H)MS m/e(ESI)273.16(MH+-CF3COOH)实施例1182-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺盐酸盐(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将200mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于2.0ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将85mg水杨酰胺和129mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌2小时。在反应混合物冷却至室温后，将5.0ml水加入其中。在混合物于室温搅拌1小时后，过滤收集白色沉淀。将生成的白色固体用水和醚洗，得到221mg的标题化合物(89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)1.79(t，J＝2.5Hz，3H)3.23-3.27(m，4H)3.36(s，3H)3.48-3.52(m，4H)4.95(q，2.5Hz，2H)6.59(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)6.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.0，7.5，2.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)MS m/e(ESI)522(MH+)(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺盐酸盐将210mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯与3.5ml甲醇和2.1ml的4N盐酸-乙酸乙酯溶液混合。在混合物于室温搅拌4小时后，通过通入氮气来浓缩反应溶液。生成的残余物用乙醇和乙酸乙酯洗，得到177mg的标题化合物(96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.28-3.32(m，4H)3.48(s，3H)3.54-3.58(m，4H)5.04(q，2.3Hz，2H)6.96(br.t，J＝7.0Hz，1H)6.99(br.d，J＝8.0Hz，1H)7.46(ddd，J＝8.0，7.0，1.5Hz，1H)7.93(br.d，J＝8.0Hz，1H)
MS m/e(ESI)422(MH+-HCl)实施例1193-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮(a)5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮在室温下，将78.8g的5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮[CAS No.76756-58-6](Shih-Fong Chen and Raymond P.Panzica，Joumal of OrganicChemistry 46，p2467，1981)悬浮于2.5L二氯甲烷中，并将78.8三乙胺加入其中。将176g三苯甲基氯加入到混合物中，然后将其搅拌3小时。将7.5L乙酸乙酯加入到混合物中。在依次用3L水和3L饱和氯化钠水溶液洗后，将混合物经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(20∶80-0∶100)洗脱的部分中制备得到136.5g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)6.92(s，1H)7.07-7.13(m，6H)7.32-7.40(m，9H)7.87(s，lH)(b)2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮在-75℃在氮气下，将220ml六甲基二硅胺锂(lithium hexa甲基disilazide)(1.0M四氢呋喃溶液)加入到68.3g的5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮的4-L四氢呋喃溶液中，并将混合物于-75℃搅拌1小时。然后将82.3g六氯乙烷的200ml四氢呋喃溶液加入到溶液中。将混合物温热至-20℃。加入5L的5％氯化铵水溶液，并将混合物用4L乙酸乙酯萃取。有机层依次用5L水和5L饱和氯化钠水溶液洗。将该溶液经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物悬浮于150ml叔丁基甲基醚中，并然后过滤收集。固体用100ml叔丁基甲基醚洗两次，得到69.7g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)5.81(s，1H)7.25-7.27(m，6H)7.28-7.38(m，9H)(c)4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮气下，将69.7g的2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮与153.4g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并将混合物搅拌并加热至100℃。当反应混合物变得易于搅拌时，将温度升至150℃。将混合物在该温度下保持1小时。使反应溶液冷却并然后悬浮于250ml叔丁基甲基醚中。过滤收集该悬浮物。将固体用200ml叔丁基甲基醚洗两次并用200ml水洗三次。将该固体再次用200ml叔丁基甲基醚洗两次并干燥，得到50.3g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)3.56-3.62(m，4H)3.73-3.80(m，4H)3.87(s，3H)8.16(s，1H)12.65(br.s，lH)(d)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6.7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在15℃在氮气下依次将43.9g碳酸钾和27.8ml的2-丁炔基溴化物加入到88.4g的4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的5.5-L的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应溶液在室温下搅拌22小时，并然后倒入到10L水中。混合物用5L乙酸乙酯萃取。将有机层依次用5L水并用5L饱和氯化钠水溶液洗两次。水层用3L乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并到一起，并然后经无水硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2-3∶7)洗脱的部分中制备得到54.3g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)(e)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮将200ml三氟乙酸加入到含54.3g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的200ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩混合物，将残余物溶于500ml乙酸乙酯中。逐渐加入1L的10％碳酸氢钠水溶液。然后将1L乙酸乙酯和500ml的5N氢氧化钠水溶液加入到该溶液中。分离有机层。然后将水层用1L二氯甲烷萃取五次。将有机层合并到一起，用500ml的2N氢氧化钠水溶液洗，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到30.5g的晶状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.05-3.09(m，4H)3.38-3.44(m，4H)3.85(s，3H)5.06(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，3H)实施例119-23-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮甲苯-4-磺酸酯将98.7mg的3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮溶于1ml乙醇中，并然后将101mg对甲苯磺酸一水合物的1ml乙醇溶液加入其中同时搅拌该溶液。将混合物用冰冷却2小时同时搅拌。过滤收集沉淀，并然后在减压下于50℃干燥1小时，得到153.2mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(t，J＝2Hz，3H)2.27(s，3H)3.25-3.35(m，4H)3.50-3.54(m，4H)3.70(s，3H)5.13(d，J＝2Hz，2H)7.10(d，J＝8Hz，2H)7.47(d，J＝8Hz，2H)8.25(s，1H)8.79(br.s，2H)此外将107.95mg的标题化合物从丙酮中重结晶，得到84.9mg晶状产物。
实施例1202-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3.5-二氢咪唑并[4.5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)9H-芴-9-基甲基3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸酯将1.84g二异丙基乙胺和4.71g二苯基磷酰基叠氮化物加入到5.01g的9H-芴-9-基甲基3-羧基哌啶-1-羧酸酯的10ml叔丁醇溶液中，并将混合物在氮气下于60℃加热18小时。冷却反应溶液，并将150ml乙酸乙酯加入其中。有机层依次用100ml的5％硫酸水溶液、100ml的5％碳酸氢钠水溶液、100ml水和100ml饱和氯化钠水溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中制备得到1.88g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)1.45-1.72(m，3H)1.82-1.87(br.s，1H)3.09-3.30(br.s，2H)3.58(br.s，2H)3.82-3.98(br.s，1H)4.24(t，J＝7.2Hz，1H)4.27-4.48(br.s，2H)4.52-4.59(br.s，1H)7.32(dd，J＝10.3，10.0Hz，2H)7.39(t，J＝10.0Hz，2H)7.59(d，J＝10.0Hz，2H)7.75(d，J＝10.3Hz，2H)(b)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯将25ml二乙胺加入到1.88g的9H-芴-9-基甲基3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸酯的250ml乙醇溶液中，并将混合物在室温搅拌18小时。在将该溶液减压浓缩后，将残余物溶于含150ml甲苯和100ml的10％柠檬酸水溶液的混合物中。将水层用5N氢氧化钠水溶液碱化，并然后用100ml二氯甲烷萃取两次。将有机层合并到一起，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到0.79g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)1.41-1.53(m，2H)1.65-1.72(m，1H)1.79-1.86(m，1H)2.48-2.56(m，1H)2.64-2.70(m，1H)2.78-2.86(m，1H)3.06(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)3.48-3.62(br.s，1H)4.71-4.88(br.s，1H)(c)2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3.5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯将0.020g的2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮和0.040g哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯混合在一起，并将混合物在氮气下于150℃加热1小时。反应混合物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中得到0.016g的[1-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。将0.0080g此化合物溶于0.6ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将0.0038g碳酸钾和0.003ml的2-丁炔基溴化物加入其中。将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在1ml乙酸乙酯和1ml水之间分配，并浓缩有机层。将残余物溶于0.5ml二氯甲烷中，并然后将0.5ml三氟乙酸加入其中。1小时后，浓缩反应溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.0046g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74-1.80(br.s，1H)1.82(br.s，3H)1.96-2.19(br.m，3H)3.43-3.79(br.m，5H)3.86(s，3H)5.05(br.d，J＝16.0Hz，1H)5.23(br.d，J＝16.0Hz，1H)8.15(s，1H)实施例1222-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺将53.0g的4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于160ml三氟乙酸中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将1250ml的2M氢氧化钠水溶液滴加到反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时又50分钟。过滤收集生成的白色沉淀。用水并然后用乙醇洗白色固体，并于60℃干燥过夜，得到42.8g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)2.82-2.86(m，4H)3.18-3.22(m，4H)3.36(s，3H)4.91(q，2.4Hz，2H)6.58(td，J＝8.4，1.2Hz，1H)6.63(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.0，7.2，2.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)MS m/e(ESI)422(MH+)实施例1263-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷基]丙酸三氟乙酸酯将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将20μl的3-巯基丙酸和6mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.60mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)实施例1297-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-丙基硫烷基-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通过实施例126中所用的相同方法，通过使用丙烷-1-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到4.61mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)实施例1427-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(噻唑-2-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通过实施例126中所用的相同方法，通过使用噻唑-2-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到3.86mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)实施例146
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[1-(噻吩-2-基)乙硫烷基]-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通过实施例126中所用的相同方法，通过使用1-(噻吩-2-基)乙硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到0.51mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)429(MH+-CF3COOH)实施例1477-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯将5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg的1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇和8mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.75mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)399(MH+-CF3COOH)实施例1597-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通过实施例147中所用的相同方法，通过使用4-甲基噻唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到4.01mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)416(MH+-CF3COOH)实施例2297-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈盐酸盐(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯含8mg实施例96(a)中所得到的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、10mg氰化钠和0.3ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯-水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。浓缩有机层。残余物经薄层色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.83(s，3H)3.50(s，4H)3.58-3.64(m，4H)4.99(s，2H)5.74(s，2H)7.02(d，J＝8Hz，1H)7.44(t，J＝8Hz，1H)7.55(t，J＝8Hz，1H)7.74(d，J＝8Hz，1H)(b)7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈盐酸盐将含6.1mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.2ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌20分钟。浓缩反应溶液，并将残余物经使用20％-60％甲醇/水(0.1％浓盐酸)溶剂的反相柱色谱法纯化，得到5.0mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)3.30(s，4H)3.60-3.70(m，4H)5.09(s，2H)5.60(s，2H)7.27(d，J＝8Hz，1H)7.54(t，J＝8Hz，1H)7.68(t，J＝8Hz，1H)7.94(d，J＝8Hz，1H)9.36(br.s，2H)实施例2303-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸酯将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将8mg的3-羟基吡啶-2-羧酰胺和8mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.93mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)524(MH+-CF3COOH)实施例2342-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯根据实施例230中所描述的方法，通过使用水杨酰胺代替3-羟基吡啶-2-羧酰胺，制备得到3.74mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)实施例2352-[7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氧-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将97mg的4-氰基苄基溴和68mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌4小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物经硅胶色谱法纯化，得到71mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.5Hz，3H)3.43-3.47(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.94(q，2.5Hz，2H)5.53(s，2H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.62(d，J＝8.0Hz，2H)(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6.7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯将12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg水杨酰胺和10mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌12小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.69mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)实施例2382-[7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将97mg的3-氰基苄基溴和68mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌12小时。然后将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物经硅胶色谱法纯化，得到71mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.5Hz，3H)3.43-3.47(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.94(q，2.5Hz，2H)5.53(s，2H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.62(d，J＝8.0Hz，2H)(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6.7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯将12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg水杨酰胺和10mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌5小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到8.76mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)实施例2428-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈盐酸盐(a)3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄基酯用30分钟的时间，将88g氯甲酸苄酯(30％甲苯溶液)滴加到含24.3g哌啶-3-羧酸乙酯、26ml三乙胺和300ml乙酸乙酯的混合物中，同时将混合物用冰冷却。过滤反应混合物以除去不溶物。将滤液再通过少量硅胶过滤。浓缩滤液。
将200ml乙醇和40ml的5M氢氧化钠水溶液加入到残余物中。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将200ml水加入到残余物中。将混合物用叔丁基甲基醚萃取。将5M盐酸水溶液加入到水层中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩，得到油状的残余物(30.9g)。
将含30g此残余物、24.5ml二苯基磷酰基叠氮化物、15.9ml三乙胺和250ml叔丁醇的混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物进一步在油浴中于100℃搅拌20小时。浓缩反应溶液，并将残余物用乙酸乙酯-水萃取。将有机层用稀碳酸氢钠水溶液、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩。将残余物经使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，随后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到21.4g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)1.48-1.92(m，4H)3.20-3.80(m，5H)4.58(br.s，1H)5.13(s，2H)7.26-7.40(m，5H)(b)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯在氢气下，将含10g的3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄酯、500mg的10％钯碳和100ml乙醇的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂。浓缩滤液并干燥，得到6.0g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.47-1.80(m，4H)2.45-2.60(m，1H)2.60-2.75(m，1H)2.75-2.90(m，1H)3.05(dd，J＝3Hz，12Hz，1H)3.57(br.s，1H)4.83(br.s，1H)(c)[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯将含1.25g的7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤、1.0g哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯和10ml乙腈的混合物在室温下搅拌10分钟。用10分钟的时间滴加0.63ml三乙胺，并然后将混合物于室温连续搅拌30分钟。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩。残余物用叔丁基甲基醚-己烷结晶，得到1.79g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)1.60-2.02(m，4H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.32-3.41(m，1H)3.42-3.52(m，1H)3.67-3.76(m，1H)3.80-3.91(m，1H)4.76-4.90(m，3H)(d)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯将含1.79g的[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、1.0g乙酸钠和18ml二甲亚砜的混合物在油浴中于120℃搅拌3小时。将混合物从油浴中取出，并将18ml水加入到反应溶液中。混合物冷却至室温。过滤收集结晶，并用水、然后用叔丁基甲基醚洗。然后干燥晶体，得到1.59g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)1.34-1.88(m，4H)1.78(s，3H)2.81(t，J＝11Hz，1H)2.95(t，J＝11Hz，1H)3.48-3.60(m，2H)3.64(d，J＝6Hz，1H)4.90(s，2H)6.94(d，J＝8Hz，1H)(e)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯将含100mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、66mg无水碳酸钾、70mg的2-氰基苄基溴和1ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌5小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩。残余物经使用50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，得到44.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.59-1.81(m，2H)1.83(t，J＝2Hz，3H)1.86-1.94(m，2H)3.20-3.50(m，3H)3.66(d，J＝7Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.88-5.06(m，3H)5.72(s，2H)7.06(d，J＝8Hz，1H)7.38(t，J＝8Hz，1H)7.51(t，J＝8Hz，1H)7.70(d，J＝8Hz，1H)(f)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6.7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯将含15mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、20mg氰化钠和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。然后浓缩有机层，并将残余物经使用50％乙酸乙酯/己烷溶剂的薄层色谱法纯化(显层三次)，得到10.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.52-1.98(m，4H)1.81(t，J＝2Hz 3H)3.24(dd，J＝7Hz，12Hz，1H)3.30-3.40(m，1H)3.46-3.56(m，1H)，3.72(d，J＝12Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.86-5.10(m，3H)5.73(s，2H)7.00(d，J＝8Hz，1H)7.42(t，J＝8Hz，1H)7.54(dt，J＝2Hz，8Hz，1H)7.73(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)
(g)8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈盐酸盐将含10.3mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯和0.2ml三氟乙酸的混合物搅拌20分钟。浓缩反应溶液，并将残余物经使用20％-80％甲醇/水(0.1％浓盐酸)溶剂的反相柱色谱法纯化，得到8.0mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.74(m，2H)1.79(t，J＝2Hz，3H)1.88-2.03(m，2H)3.14-3.28(m，2H)3.42(br.s，1H)3.52-3.82(m，2H)4.98-5.12(m，2H)5.58(s，2H)7.26(d，J＝8Hz，1H)7.53(t，J＝8Hz，1H)7.66(t，J＝8Hz，1H)7.93(d，J＝8Hz，1H)8.16(br.s，3H)实施例2432-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-6，7-二氢嘌呤-1-基甲基]苄腈盐酸盐将含15mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、20mg无水碳酸钾和0.2ml甲醇的混合物搅拌3小时。根据实施例242(f)和(g)中所用的相同步骤进行后续的步骤。从而合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.72(m，2H)1.84-1.94(m，1H)1.96-2.04(m，1H)3.08-3.20(m，2H)3.36-3.70(m，3H)3.90(s，3H)4.90-5.02(m，2H)5.32(s，2H)7.20(d，J＝8Hz，1H)7.47(t，J＝8Hz，1H)7.63(t，J＝8Hz，1H)7.87(d，J＝8Hz，1H)8.12(br.s，3H)实施例2482-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸盐(a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯将700mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于7.0ml二甲亚砜中，并然后将114μl碘甲烷和299mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌30分钟，并将40ml水加入到反应溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟，并过滤收集白色沉淀。生成的白色固体用水、并然后用己烷洗，得到540mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.72-1.94(m，4H)1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.16-3.92(m，5H)3.72(s，3H)4.91(dd，J＝17.6，2.4Hz，1H)5.01(d，J＝17.6Hz，1H)(b)2-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯将10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg水杨酰胺和10mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到5.54mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)实施例2583-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在室温下，将0.299g三乙胺、0.023g的4-二甲基氨基吡啶和0.645g二碳酸二叔丁酯加入到0.448g的3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯的20ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物搅拌5小时。然后将2ml的5N氢氧化钠水溶液加入到此溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应溶液倒入到200ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化铵水溶液的混合物中。将有机层用100ml水并然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机液体经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到0.298g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.41(m，4H)3.63(m，4H)5.06(q，J＝2.3Hz，2H)8.17(s，1H)9.92(br.s，1H)(b)3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯将0.005g碳酸钾和0.003ml的3-溴-1-丙炔加入到0.5ml的0.010g的4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌10小时。将1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反应溶液中，并分层。浓缩有机层，并将生成的残余物溶于含0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合物中。将混合物搅拌1小时，并然后浓缩。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.011g的标题化合物。
MS m/e(ESI)311.29(MH+-CF3COOH)实施例2663-(2-丁炔基)-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421.33(MH+-CF3COOH)实施例2672-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并(4，5-d]哒嗪-5-基甲基]苄腈三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.81(t，J＝2.5Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.66-3.70(m，4H)5.15(q，J＝2.5Hz，2H)5.62(s，2H)7.34(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.45(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.59(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)7.75(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)8.25(s，1H)MS m/e(ESI)388.32(MH+-CF3COOH)实施例297
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲基]-3-氟苄腈三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基-3-氟苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)406.25(MH+-CF3COOH)实施例3083-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-(1-苄基-6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据实施例116(d)中所述的方法，通过使用4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和苄基溴，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)3.13-3.18(m，4H)3.50-3.54(m，4H)4.72(s，2H)5.61(s，2H)5.65(s，2H)7.20-7.35(m，10H)8.22(s，1H)(b)3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯根据实施例117中所述的方法，通过处理4-(1-苄基-6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ3.31-3.37(m，4H)3.40-3.46(m，4H)5.68(s，2H)7.22-7.36(m，5H)8.25(s，1H)MS m/e(ESI)311.24(MH+-CF3COOH)实施例3093-苄基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-(1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据实施例258(a)中所述的方法，通过使用3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)3.12-3.16(m，4H)3.47-3.52(m，4H)5.58(s，2H)7.20-7.34(m，5H)8.20(s，1H)10.04(br.s，1H)(b)3-苄基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-(1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和碘甲烷，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ3.29-3.35(m，4H)3.36-3.41(m，4H)3.83(s，3H)5.68(s，2H)7.21-7.34(m，5H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)325.01(MH+-CF3COOH)实施例3113-苄基-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.11(t，J＝8.1Hz，2H)3.24-3.29(m，4H)3.37-3.42(m，4H)4.46(t，J＝8.1Hz，2H)5.58(s，2H)7.09-7.34(m，10H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)415.54(MH+-CF3COOH)实施例3321-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-4-(氰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将0.200g氰化钠和0.010ml乙酸加入到15ml的4-[1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙腈溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将100ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用50ml水、并然后用50ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到0.274g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.5Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.56-3.60(m，4H)3.95(s，3H)4.68(d，J＝9.0Hz，1H)4.82(q，J＝2.5Hz，2H)5.72(d，J＝9.0Hz，1H)(b)4-[1-(2-丁炔基)-4-(氨基甲酰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯于5℃，将3.2ml的30％过氧化氢水溶液和3.2ml的28％氨水溶液加入到8ml的0.274g的4-[1-(2-丁炔基)-4-(氰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的甲醇溶液中，并将混合物搅拌15小时。将100ml饱和亚硫酸氢钠溶液加入到该溶液中，并将混合物用100ml乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并到一起。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从甲醇-乙酸乙酯(1∶9)洗脱的部分中制备得到0.039g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.5Hz，3H)3.13-3.25(m，4H)3.54-3.57(m，4H)3.91(s，3H)4.33-4.37(br.s，1H)4.77(q，J＝2.5Hz，2H)5.54(s，1H)5.63(s，1H)6.82(s，1H)(c)4-[4-氨基草酰基-1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在0℃下，将0.051ml三乙胺和1ml的0.058g三氧化硫吡啶的二甲亚砜溶液加入到2ml的0.038g的4-[1-(2-丁炔基)-4-(氨基甲酰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。然后加入0.102ml三乙胺和1ml的0.116g三氧化硫吡啶的二甲亚砜溶液，并将混合物在室温下搅拌8小时。将50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将有机层依次用20ml的1％硫酸水溶液、20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱的部分中制备得到0.021g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.5Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.56-3.59(m，4H)3.84(s，3H)4.84(q，J＝2.5Hz，2H)5.62(br.s，1H)7.02(br.s，1H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲酰基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据实施例115(h)中所述的方法，通过使用4-[4-氨基草酰基-1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.46-3.50(m，4H)3.63-3.66(m，4H)3.99(s，3H)5.12(q，J＝2.3Hz，2H)6.16(s，1H)8.85(s，1H)(e)1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸酯根据实施例115(i)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲酰基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)330.18(MH+-CF3COOH)实施例3383-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯(a)2-溴-1-(2-丁炔基)-1H-咪唑-45-二腈将69.8g碳酸钾和74ml 1-溴-2-丁炔的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到520ml的90.6g的2-溴-1H-咪唑-4，5-二腈[CAS No 50847-09-1]的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物于50℃加热8小时。将1L乙酸乙酯和500ml水加入到溶液中，并将有机层用500ml水、并然后用500ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱的部分中制备得到48.0g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(t，J＝2.3Hz，3H)4.85(q，J＝2.3Hz，2H)(b)2-溴-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯将25ml浓硫酸加入到500ml的48.0g的2-溴-1-(2-丁炔基)-1H-咪唑-4，5-二腈的乙醇溶液中，并将混合物加热回流110小时。反应溶液冷却至室温，并然后减压浓缩。将残余物溶于含500ml乙酸乙酯和500ml水的混合物中，并使用氢氧化钾将溶液的pH调至8。将水层用500ml乙酸乙酯萃取，并将有机层合并到一起。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱的部分中制备得到21.7g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)4.46(q，J＝7.0Hz，2H)4.85(q，J＝2.3Hz，2H)(c)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据实施例115(b)中所述的方法，通过使用21.7g的2-溴-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯，制备得到25.1g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)1.49(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.61(m，4H)4.44(q，J＝7.0Hz，2H)4.68(q，J＝2.3Hz，2H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-羧基-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将16ml的5N氢氧化钠水溶液加入到500ml的25.1g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌两小时。然后减压浓缩溶剂。将残余物溶于含1L乙酸乙酯和500ml水的混合物中。将50ml的2N盐酸加入到溶液中。有机层用200ml饱和氯化钠水溶液洗，并经硫酸镁干燥。减压浓缩有机液体，得到23.2g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.61(m，4H)4.68(q，J＝2.3Hz，2H)(e)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在-10℃下，将6.9g三乙胺并然后将100ml的10.19g氯甲酸异丁酯的四氢呋喃溶液滴加到600ml的含22.9g的4-[1-(2-丁炔基)-4-羧基-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氢呋喃中。过滤除去沉淀后，将溶液再次冷却至-10℃。将100ml的9.45g硼氢化钠的水溶液滴加到该溶液中。1小时后，将500ml乙酸乙酯和500ml水加入到该溶液中。使用1N盐酸将溶液的pH值调至5，并然后使用饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调至10。有机层依次用500ml水和500ml饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱的部分中制备得到19.1g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)2.26(t，J＝6.3Hz，1H)3.13-3.17(m，4H)3.53-3.57(m，4H)4.58(q，J＝2.3Hz，2H)4.64(d，J＝6.3Hz，2H)
(f)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯将3.28g二氧化锰加入到5ml的1.35g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中。反应溶液在室温下搅拌15小时，然后搅拌并加热回流5小时。过滤溶液，并然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到1.11g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.88(t，J＝2.3Hz，3H)3.24-3.28(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.70(q，J＝2.3Hz，2H)9.87(s，1H)(g)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮气下于5℃，将0.038g氢化钠加入到5ml的0.243g二乙基膦酰基乙酸乙酯的四氢呋喃溶液中。加入溶于5ml四氢呋喃中的0.310g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，并将混合物搅拌30分钟。将50ml乙酸乙酯和25ml的0.1N氢氧化钠加入到该溶液中。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱的部分中制备得到0.380g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝7.4Hz，3H)1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.25(q，J＝7.4Hz，2H)4.59(q，J＝2.3Hz，2H)6.70(d，J＝15.8Hz，1H)7.50(d，J＝15.8Hz，1H)(h)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-羧基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据实施例338(d)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.59(q，J＝2.3Hz，2H)6.70(d，J＝15.8Hz，1H)7.50(d，J＝15.8Hz，1H)(i)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-叠氮基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮气下，将含0.200g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-羧基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、0.073ml三乙胺和2ml的0.108ml二苯基磷酰基叠氮化物的叔丁醇溶液的混合物于50℃加热4小时。将50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用20ml水洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到0.178g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.86(t，J＝2.2Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.59(q，J＝2.2Hz，2H)6.67(d，J＝15.4Hz，1H)7.56(d，J＝15.4Hz，1H)(i)4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮气下，将10ml的0.178g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-叠氮基(azide)羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的叔丁醇溶液加热回流15小时。减压浓缩溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(9∶11)洗脱的部分中制备得到0.169g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.2Hz，3H)3.16-3.19(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.51(q，J＝2.2Hz，2H)5.83(d，J＝15.0Hz，1H)6.43-6.53(m，1H)7.55-7.66(m，1H)(k)4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据实施例332(b)中所述的方法，通过使用4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.2Hz，3H)3.21-3.25(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.68(q，J＝2.2Hz，2H)5.90(br.s，1H)6.36(br.d，J＝14.8Hz，1H)6.92(br.d，J＝8.4Hz，1H)7.45(br.s，1H)7.52(m，1H)(1)3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯将0.1ml的5N盐酸加入到0.3ml的0.0075g的4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.0043g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)5.15(q，J＝2.4Hz，2H)6.60(d，J＝7.1Hz，1H)7.18(d，J＝7.1Hz，1H)MS m/e(ESI)272.32(MH+-CF3COOH)实施例3393-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯(a)4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据实施例258(a)中所述的方法，通过使用3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.35-3.39(m，4H)3.60-3.64(m，4H)5.07(q，J＝2.3Hz，2H)6.55(d，J＝7.1Hz，1H)6.97(d，J＝7.1Hz，1H)(b)3-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.05(t，J＝7.3Hz，2H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)4.26(t，J＝7.3Hz，2H)5.18(q，J＝2.4Hz，2H)6.46(d，J＝7.3Hz，1H)7.15(d，J＝7.3Hz，1H)7.16-7.30(m，5H)MS m/e(ESI)376.36(MH+-CF3COOH)实施例3403-(2-丁炔基)-5-(2-苯氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙基苯基醚，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.80(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)4.30(t，J＝5.5Hz，2H)4.44(t，J＝5.5Hz，2H)5.16(q，J＝2.4Hz，2H)6.59(d，J＝6.1Hz，1H)6.87-6.91(m，3H)7.20-7.24(m，2H)7.50(d，J＝6.1Hz，1H)MS m/e(ESI)392.34(MH+-CF3COOH)实施例3413-(2-丁炔基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3,5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.79(t，J＝2.3Hz，3H)3.46-3.50(m，4H)3.64-3.68(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)5.61(s，2H)6.65(d，J＝7.3Hz，1H)7.37(d，J＝7.3Hz，1H)7.57(t，J＝8.0Hz，2H)7.69(t，J＝8.OHz，1H)8.10(d，J＝8.0Hz，2H)MS m/e(ESI)392.34(MH+-CF3COOH)实施例3537-(2-丁炔基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(a)4-[7-(2-丁炔基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2.3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将4.9g的8-氯茶碱和5g碳酸钾溶于100mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入2.4mL的1-溴-2-丁炔。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗。过滤收集生成的不溶白色固体，并用乙酸乙酯洗，得到3.8g的7-(2-丁炔基)-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。然后，将1.8g生成的7-(2-丁炔基)-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮与3.7g的1-哌嗪羧酸叔丁酯混合，并将混合物于150℃下搅拌一小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水并然后用饱和氯化钠溶液洗，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而，从用己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱的部分中制备得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.33-3.36(m，4H)3.40(s，3H)3.52(s，3H)3.58-3.61(m，4H)4.88(q，J＝2.4Hz，2H)(b)7-(2-丁炔基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将2.5g的4-[7-(2-丁炔基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于15mL三氟乙酸中。将混合物于室温下搅拌30分钟。减压蒸除溶剂。然后将残余物通过使用NH硅胶(具有用氨基修饰的表面的硅胶Fuji Silysia Chemical Ltd.NH-DM 2035)的柱色谱法纯化。因而，从用乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.13-3.16(m，4H)3.40(s，3H)3.46-3.48(m，4H)3.52(s，3H)4.87(q，J＝2.4Hz，2H)实施例3547-(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(a)4-[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将1.1g的3-甲基黄嘌呤溶于15mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入1.0g碳酸钾和0.64mL的1-溴-2-丁炔。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗。过滤收集生成的不溶白色固体，并用乙酸乙酯洗，得到1.3g的7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。随后将1.3g生成的7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮溶于15mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将0.89g的N-氯琥珀酰亚胺加入到混合物中同时在冰上冷却。将此混合物在室温下搅拌3小时，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。过滤收集生成的不溶白色固体，并用乙酸乙酯洗，得到1.1g的7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。然后将1.4g生成的7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮与2.8g的1-哌嗪羧酸叔丁酯混合，并将混合物于150℃下搅拌一小时。然后将此混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水并然后用饱和氯化钠溶液洗，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱的部分中制备得到1.1g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.35-3.37(m，4H)3.47(s，3H)3.58-3.61(m，4H)4.85(q，J＝2.4Hz，2H)7.73(s，1H)(b)7-(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮通过实施例353-(b)中所述的相同方法，使用4-[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.05(m，4H)3.37-3.39(m，4H)3.48(s，3H)4.85(q，J＝2.4Hz，2H)实施例355[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酸甲酯三氟乙酸酯将15mg的4-[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和7mg碳酸钾溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入10μL溴乙酸甲酯。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。蒸除溶剂，并然后将残余物溶于0.5mL三氟乙酸中。将混合物于室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，并将一半部分(aliquot)的残余物通过使用水-乙腈-三氟乙酸作为溶剂来洗脱的反相柱的HPLC进行纯化。从而制备得到6.9mg标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)实施例3567-(2-丁炔基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用2-溴乙基乙基醚制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)实施例3577-(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1-(2-丙炔基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用炔丙基溴制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)341(MH+-CF3COOH)实施例3581，7-双(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用1-溴-2-丁炔制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)355(MH+-CF3COOH)实施例359[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙腈三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用溴乙腈制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)342(MH+-CF3COOH)实施例3607-(2-丁炔基)-1-乙基-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用碘乙烷制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)331(MH+-CF3COOH)实施例3617-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(2-氧代-2-苯基)乙基]-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用2-溴苯乙酮制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421(MH+-CF3COOH)实施例3627-(2-丁炔基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用2-溴-4’-氯苯乙酮制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)455(MH+-CF3COOH)实施例363
7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(2-苯氧基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用2-苯氧基乙基溴化物制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)实施例3642-[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基]苄腈三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用2-氰基苄基溴制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)418(MH+-CF3COOH)实施例3654-[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基]苯甲酸甲酯三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)实施例3663-[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基]苯甲酸甲酯三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)实施例3677-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯根据实施例355中所述的相同方法，使用(2-溴乙基)苯制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)407(MH+-CF3COOH)实施例3682-[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]-N-苯乙酰胺三氟乙酸酯将25mg的4-[1-羧甲基-3-甲基-7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL四氢呋喃中。然后将5μL苯胺、9mg的1，1-羰基二咪唑和8μL三乙胺加入到该混合物中。将生成的混合物于60℃下搅拌5小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释并用水洗，并经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并然后将残余物溶于0.5mL三氟乙酸中。将混合物于室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，并将一半部分残余物通过使用水-乙腈-三氟乙酸作为洗脱溶剂的反相柱的HPLC纯化。从而制备得到2.74mg标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)实施例3697-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯(a)4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将3.5g的8-氯茶碱和11.69g哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合，并于110℃下搅拌过夜。然后将混合物用乙酸乙酯并然后用水稀释。过滤收集生成的不溶白色固体并用乙酸乙酯洗，得到3.65g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)3.38(s，3H)3.54-3.57(m，7H)3.66-3.69(m，4H)11.58(s，1H)(b)7-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯将11mg的4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、15mg的2-甲氧基苯基硼酸和10mg乙酸铜(II)悬浮于0.5mL无水四氢呋喃中，并然后加入0.1mL吡啶。将生成的混合物于室温下搅拌5天。将反应溶液通过用NH硅胶填充的短柱过滤，并浓缩滤液。将残余物溶于0.5mL三氟乙酸中，并将混合物于室温下搅拌30分钟。在浓缩溶剂后，将生成的残余物通过反相高效液相色谱法纯化。因而制备得到3.53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.05-3.20(m，4H)3.29(s，3H)3.50-3.51(m，7H)3.81(s，3H)7.04-7.07(m，2H)7.26-7.30(m，1H)7.47(dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)MS m/e(ESI)371(MH+-CF3COOH)实施例3707-(2-氰基苯基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-甲酰基苯基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将226mg的4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、200mg的2-甲酰基苯基硼酸和200mg乙酸铜(II)悬浮于5mL无水四氢呋喃中，并然后加入0.2mL吡啶。将生成的混合物于室温下搅拌5天。将反应溶液通过用硅胶填充的短柱过滤，并浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到51mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)3.10-3.14(m，4H)3.25-3.34(m，7H)3.60(s，3H)7.53(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)7.63-7.67(m，1H)7.73-7.78(m，1H)8.02-8.04(m，1H)9.86(s，1H)(b)7(2-氰基苯基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7--二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯将13mg的4-[7-(2-甲酰基苯基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和10mg盐酸羟胺溶于含1mL乙醇和0.2mL水的混合物中。将大约10mg醋酸钾加入到混合物中。将生成的混合物于室温下搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并然后用碳酸氢钠水溶液洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后过滤。减压浓缩滤液，得到4-[7-[2-(羟基亚氨基甲基)苯基]-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将此化合物溶于0.5mL二氯甲烷中，并然后加入约0.05mL三乙胺和0.05mL甲磺酰氯。将生成的混合物于室温下搅拌0.5小时。蒸除溶剂，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩溶液，并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到4.14mg标题化合物。
MS m/e(ESI)366(MH+-CF3COOH)实施例3717-(2-乙烯基苯基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯将9mg叔丁醇钾溶于1mL四氢呋喃中，并然后加入31mg溴化甲基三苯基鏻。将生成的混合物于室温下搅拌30分钟。将含有20mg的4-[7-(2-甲酰基苯基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的1mL四氢呋喃溶液加入到该混合物中，然后将其于室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯并然后用水稀释。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后过滤。减压浓缩滤液，制备得到40mg的4-[7-(2-乙烯基苯基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将12mg的此化合物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到4.38mg标题化合物。
MS m/e(ESI)367(MH+-CF3COOH)实施例3727-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(a)7-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将510mg茶碱、1g的2-氯苯基硼酸和220mg乙酸铜(II)悬浮于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入1mL吡啶。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用30％氨水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液并将残余物用醚研磨，制备得到147mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.72(s，3H)3.68(s，3H)7.43-7.51(m，3H)7.57-7.60(m，1H)7.68(s，1H)(b)8-氯-7-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将138mg的7-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和78mg的N-氯琥珀酰亚胺悬浮于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中。将生成的混合物于室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后过滤。减压浓缩滤液，制备得到151mg标题化合物。
(c)4-[7-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将142mg的8-氯-7-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮与500mg的哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合。并将混合物于150℃下搅拌4小时，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从2∶3的己烷-乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到143mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)3.21-3.23(m，4H)3.30(s，3H)3.31-3.35(m，4H)3.58(s，3H)7.42-7.51(m，3H)7.55-7.57(m，1H)(d)7-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将102mg的4-[7-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于5mL三氟乙酸中。将生成的混合物于室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，并将残余物通过使用NH-硅胶的柱色谱进行纯化。因而从9∶1的乙酸乙酯和甲醇洗脱的部分中制备得到109mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.77(dt，J＝1.6，4.8Hz，4H)3.24(t，J＝5.2Hz，4H)3.30(s，3H)3.58(s，3H)7.41-7.44(m，2H)7.48-7.51(m，1H)7.55-7.56(m，1H)实施例3737-(2-氯苯基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯(a)7-苄基-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将2.882g的3-甲基黄嘌呤悬浮于40mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入3g碳酸钾和2.5mL苄基溴。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸洗。并过滤收集沉淀的晶体，并用乙酸乙酯洗。因而制备得到3.18g标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.32(s，3H)5.42(s，2H)7.27-7.35(m，5H)8.21(s，1H)11.13(s，1H)(b)7-苄基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基2，2-二甲基丙酸酯将3.18g的7-苄基-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮悬浮于40mL的N，N-二甲基甲酰胺中。将2.6g碳酸钾和2.15mL的氯甲基新戊酸酯加入到混合物中。将生成的混合物于40℃下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从1∶3的己烷和乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到4.26g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)3.58(s，3H)5.48(s，2H)6.04(s，2H)7.32-7.39(m，5H)7.58(s，1H)(c)3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基2，2-二甲基丙酸酯将4.26g的7-苄基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于100mL乙酸中，并然后加入1.5g的10％钯碳。将生成的混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜。将反应溶液用硅藻土过滤，并浓缩滤液，制备得到2.98g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)3.66(s，3H)6.12(s，2H)7.86(s，1H)(d)7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基2，2-二甲基-丙酸酯通过实施例372-(a)中所描述的相同方法，使用3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
(e)8-氯-7-(2-氯苯基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将144mg的7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基2，2-二甲基-丙酸酯溶于含2mL甲醇和1mL四氢呋喃的混合物中，并然后加入20mg氢化钠。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯-乙醚研磨，制备得到72mg的7-(2-氯苯基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。将此化合物溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入35mg的N-氯琥珀酰亚胺。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，制备得到58mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.59(s，3H)7.42(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.47(dt，J＝1.6，9.2Hz，1H)7.54(dt，J＝1.6，7.2Hz，1H)7.61(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.93(br，1H)(f)4-[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将58mg的8-氯-7-(2-氯苯基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮与150mg的1-(叔丁氧基羰基)哌嗪混合，并将混合物于150℃下搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到44mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)3.17-3.24(m，4H)3.25-3.41(m，4H)3.53(s，3H)7.41-7.51(m，3H)7.55(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H)7.66(br，1H)(g)7-(2-氯苯基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于三氟乙酸中，并然后浓缩溶液。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到3.86mg标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)1H-NMR(CDCl3)δ2.76-2.79(m，4H)3.23-3.26(m，4H)3.53(s，3H)7.40-7.43(m，2H)7.48-7.53(m，2H)实施例374[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酸甲酯三氟乙酸酯将18mg的4-[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入0.1mL溴乙酸甲酯和10mg碳酸钾。将生成的混合物于室温下搅拌3天。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到8.79mg标题化合物。
MS m/e(ESI)433(MH+-CF3COOH)实施例375[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙腈三氟乙酸酯实施例376
2-[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酰胺三氟乙酸酯将18mg的4-[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二，氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入0.1mL溴乙腈和10mg碳酸钾。将生成的混合物于室温下搅拌3天。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物溶于1mL乙腈中，并然后加入0.05mL三甲基硅烷基碘。将生成的混合物于室温下搅拌1小时。然后将甲醇加入到混合物中。浓缩反应溶液。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到7.43mg的[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]-乙腈三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)400(MH+-CF3COOH)]和3.71mg的[7-(2-氯苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]-乙酰胺三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)418(MH+-CF3COOH)]。
实施例3777-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例374中所描述的相同方法，使用2-苯乙基溴，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)465(MH+-CF3COOH)实施例3787-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例374中所描述的相同方法，使用溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)479(MH+-CF3COOH)实施例3797-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例373中所描述的相同方法，使用2-甲氧基苯基硼酸，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)476(MH+-CF3COOH)实施例380[7-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙腈三氟乙酸酯实施例3812-[7-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酰胺三氟乙酸酯通过实施例375和376中所用的相同方法，使用4-[7-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到[7-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙腈三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)396(MH+-CF3COOH)]和2-[7-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酰胺三氟乙酸酯[MSm/e(ESI)414(MH+-CF3COOH)]。
实施例3827-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例374中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)475(MH+-CF3COOH)实施例3837-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例374中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(2-溴乙基)苯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)461(MH+-CF3COOH)实施例3847-(2-乙烯基苯基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(a)4-[7-苄基-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过实施例373-(e)和(f)中所描述的相同方法，使用7-苄基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
(b)4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将2.227g的4-[7-苄基-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于100mL乙酸中，并然后加入1g的10％钯碳。将生成的混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜。过滤反应溶液。浓缩滤液，制备得到1.89g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(s，9H)1.41(s，9H)3.36(s，3H)3.37-3.42(m，4H)3.45-3.50(m，4H)5.82(s，2H)(c)4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-7-(2-乙烯基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过实施例370和371中所描述的相同方法，使用4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(s，9H)1.58(s，9H)3.18(br，4H)3.30(br，4H)3.58(s，3H)5.32(d，J＝11.2Hz，1H)5.75(d，J＝17.2Hz，1H)6.39(dd，J＝10.8，17.2Hz，1H)7.34(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)7.40(dt，J＝1.6，7.2Hz，1H)7.46(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.69(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)(d)7-(2-乙烯基苯基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将187mg的4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-7-(2-乙烯基苯基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于3mL甲醇中，并然后加入14mg氢化钠。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和，并然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而，从用3∶2己烷-乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到108mg的4-[3-甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将此化合物溶于2mL三氟乙酸中，并然后浓缩。将残余物用NH-硅胶纯化。因而从用15∶1的乙酸乙酯和甲醇洗脱的部分中制备得到84mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.73(t，J＝5.2Hz，4H)3.19(t，J＝5.2Hz，4H)3.54(s，3H)5.32(dd，J＝1.2，10.8Hz，1H)5.74(d，J＝0.8，17.6Hz，1H)6.41(dd，J＝10.8，17.2Hz，1H)7.33(dd，J＝1.2，6.0Hz，1H)7.38(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.45(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.68(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)实施例3857-(2-氯苯基)-3-乙基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯(a)2-氨基-7-苄基-1，7-二氢嘌呤-6-酮氢氯化物将100g鸟苷悬浮于500mL二甲基亚砜中。于室温下将100mL苄基溴滴加至该悬浮液中。将生成的反应混合物于室温下搅拌4小时。然后将250mL浓盐酸加入到该反应中，并将生成的混合物于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入到3L甲醇中，并将混合物搅拌过夜。过滤收集沉淀的晶体并然后用甲醇洗。将晶体于60℃下空气干燥24小时，制备得到82.5g标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ5.23(s，2H)7.32-7.42(m，5H)8.92(s，1H)(b)7-苄基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮将含12.88g的2-氨基-7-苄基-1，7-二氢嘌呤-6-酮氢氯化物、320mL乙酸和32mL水的白色悬浮液于110℃搅拌10分钟，并然后于50℃搅拌10分钟。然后将32mL含12.88g亚硝酸钠的水溶液于50℃慢慢地滴加至反应混合物中。将生成的反应混合物于50℃搅拌15小时。过滤生成的淡棕色悬浮液，制备得到4.27g标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ5.39(s，2H)7.27-7.35(m，5H)8.11(s，1H)10.86(s，1H)11.57(s，1H)(c)[7-苄基-3-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基-丙酸酯将9.54g的7-苄基黄嘌呤溶于250mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入17g碳酸钾和14.2mL氯甲基新戊酸酯。将生成的混合物于50℃下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用3∶2的己烷-乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到12.8g标题化合物。
(d)[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯通过实施例384-(b)中所描述的相同方法，使用[7-苄基-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
(e)[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯通过实施例373-(d)中所描述的相同方法，使用[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)1.22(s，9H)5.99(s，2H)6.19(s，2H)7.42-7.52(m，3H)7.58-7.61(m，1H)7.73(s，1H)(f)4-[7-(2-氯苯基)-1，3-双-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过实施例373-(e)和(f)中所描述的相同方法，使用[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)1.23(s，9H)1.44(s，9H)3.20-3.35(m，4H)3.32-3.37(m，4H)5.92(s，2H)6.09(s，2H)7.41-7.49(m，2H)7.52-7.57(m，2H)(g)4-[7-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将2.227g的4-[7-(2-氯苯基)-1，3-双-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于含10mL四氢呋喃和20mL甲醇的混合物中，并然后加入0.518mL的1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将1N盐酸加入到反应溶液中。过滤收集生成的沉淀固体并干燥，制备得到1.025g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)1.44(s，9H)3.22-3.24(m，4H)3.33-3.35(m，4H)5.90(s，2H)7.43-7.47(m，2H)7.51-7.57(m，2H)8.71(brs，1H)(h)7-(2-氯苯基)-3-乙基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于0.3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入0.05mL碘乙烷和20mg碳酸钾。将生成的混合物于50℃下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并将混合物用水洗。浓缩有机层。将残余物溶于甲醇中，并然后加入5mg氢化钠。将混合物于室温下搅拌3小时。将反应溶液用1N盐酸中和，并然后用乙酸乙酯萃取。浓缩溶剂。将残余物溶于三氟乙酸中，并然后浓缩溶液。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到4.49mg标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)实施例3867-(2-氯苯基)-3-(2-氧代-2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例385-(h)中所描述的相同方法，使用溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)465(MH+-CF3COOH)实施例3877-(2-氯苯基)-3-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯实施例3882-[7-(2-氯苯基)-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-4-羟基丁酸三氟乙酸酯通过实施例385-(h)中所描述的相同方法，使用α-溴-γ-丁内酯，制备得到7-(2-氯苯基)-3-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)431(MH+-CF3COOH)]和2-[7-(2-氯苯基)-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-4-羟基丁酸三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)449(MH+-CF3COOH)]。
实施例3892-[7-(2-氯苯基)-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酰胺三氟乙酸酯通过实施例385-(h)中所描述的相同方法，使用2-溴乙酰胺，制备得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.97-3.04(m，4H)3.22-3.34(m，4H)4.43(s，2H)7.18(brs，1H)7.49-7.59(m，2H)7.62(s，1H)7.66-7.71(m，2H)10.90(s，1H)MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)实施例390[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-氯苯基)-3-羧甲基-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将87mg的4-[7-(2-氯苯基)-3-甲氧基羰基甲基-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于2mL甲醇中，并然后加入0.2mL的5N-氢氧化钠水溶液。将生成的混合物于室温下搅拌2小时，并然后用1N盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。蒸除溶剂，制备得到标题化合物。
(b)[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸三氟乙酸酯将26mg的4-[7-(2-氯苯基)-3-羧甲基-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于三氟乙酸中，并浓缩混合物。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到10.73mg标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.15-3.18(m，4H)3.26(s，3H)3.46-3.49(m，4H)4.80(s，2H)7.50-7.59(m，2H)7.63-7.68(m，2H)MS m/e(ESI)419(MH+-CF3COOH)实施例3912-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酰胺三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-氯苯基)-3-乙酰胺-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将53mg的4-[7-(2-氯苯基)-3-羧甲基-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL四氢呋喃中，并然后加入0.03mL三乙胺和0.015mL氯碳酸乙酯。将生成的混合物于室温下搅拌15分钟，并然后加入0.1mL的30％氨水水溶液。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂，制备得到53mg标题化合物。
(b)2-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酰胺三氟乙酸酯将53mg的4-[7-(2-氯苯基)-3-乙酰胺-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到23.31mg标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.15-3.18(m，4H)3.26(s，3H)3.45-3.48(m，4H)4.76(s，2H)7.50-7.59(m，2H)7.62-7.68(m，2H)MS m/e(ESI)418(MH+-CF3COOH)实施例392[7-(2-氯苯基)-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸三氟乙酸酯通过实施例390-(a)和(b)中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-氯苯基)-3-甲氧基羰基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)405(MH+-CF3COOH)实施例393[7-(2-氯苯基)-2，6-二氧代-1-苯乙基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸三氟乙酸酯通过实施例390-(a)和(b)中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-氯苯基)-3-甲氧基羰基甲基-2，6-二氧代-1-苯乙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)509(MH+-CF3COOH)实施例3942-[7-(2-氯苯基)-2，6-二氧代-1-苯乙基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酰胺三氟乙酸酯通过实施例391-(a)和(b)中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-氯苯基)-3-羧甲基-2，6-二氧代-1-苯乙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)508(MH+-CF3COOH)实施例395[7-(2-氯苯基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)]-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯(a)[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将8.66g的7-苄基黄嘌呤溶于300mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入1.57g氢化钠和7.7mL氯甲基新戊酸酯。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并然后用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。蒸除溶剂。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到2.66g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)5.45(s，2H)6.06(s，2H)7.34-7.39(m，5H)7.58(s，1H)8.18(s，1H)(b)[7-苄基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将2.66g的[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入1.6g碳酸钾和1mL碘甲烷。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂。将残余物用甲苯研磨，制备得到2.16g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)3.41(s，3H)5.49(s，2H)6.11(s，2H)7.26-7.39(m，5H)7.57(s，1H)(c)[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯通过实施例385-(d)中所描述的相同方法，使用[7-苄基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到2.16g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)3.48(s，3H)6.17(s，2H)7.83(s，1H)(d)[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯通过实施例385-(e)中所描述的相同方法，使用[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
(e)4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基1哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过实施例385-(f)中所描述的相同方法，使用[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
(f)4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过实施例373-(e)中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.35(s，9H)3.04(s，3H)3.06-3.12(m，4H)3.17-3.22(m，4H)7.48(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.53(dt，J＝2.0，7.6Hz，1H)7.63(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.65(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)(g)7-(2-氯苯基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例391-(b)中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.95-3.03(m，4H)3.14(s，3H)3.23-3.34(m，4H)7.49-7.62(m，2H)7.66-7.71(m，2H)10.90(s，1H)MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)实施例3967-(2-丁炔基)-3-乙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯
(a)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将1.871g的[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入1.5g碳酸钾和0.7mL的2-丁炔基溴。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用3∶2的己烷-乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到2.12g标题化合物。
(b)7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮通过实施例395-(f)中所描述的相同方法，使用[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91(t，J＝2.4Hz，3H)3.39(s，3H)5.10(s，2H)7.93(s，1H)10.62(s，1H)(c)4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过实施例395-(e)中所描述的相同方法，使用7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.37(s，3H)3.37-3.39(m，4H)3.58-3.60(m，4H)4.87(s，2H)9.68(s，1H)(d)7-(2-丁炔基)-3-乙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例385-(h)中所描述的相同方法，使用4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)331(MH+-CF3COOH)实施例3977-(2-丁炔基)-3-苄基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例396-(d)中所描述的相同方法，使用苄基溴，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.03-3.06(m，4H)3.38(s，3H)3.38-3.41(m，4H)4.84(q，J＝2.4Hz，2H)5.21(s，2H)7.26-7.30(m，3H)7.52-7.54(m，2H)MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)实施例398[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯三氟乙酸酯通过实施例396-(d)中所描述的相同方法，使用溴乙酸甲酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.00-3.03(m，4H)3.34-3.36(m，4H)3.40(s，3H)3.79(s，3H)4.78(s，2H)4.84(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)实施例3997-(2-丁炔基)-3-环丁基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于0.4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入10mg碳酸钾和0.01mL环丁基溴。将生成的混合物于50℃下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释。浓缩有机层。将残余物溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到3.72mg标题化合物。
MS m/e(ESI)357(MH+-CF3COOH)实施例4007-(2-丁炔基)-3-(2-四氢呋喃基)甲基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用2-溴甲基四氢呋喃，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.77(m，1H)1.84(t，J＝2.4Hz，3H)1.88-1.93(m，1H)1.97-2.06(m，2H)3.01-3.04(m，4H)3.34-3.36(m，4H)3.39(s，3H)3.77(dd，J＝8.4，14.0Hz，1H)3.92-3.97(m，2H)4.19(dd，J＝8.4，13.6Hz，1H)4.45-4.50(m，1H)4.83(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)实施例4012-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酰胺三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用2-溴乙酰胺，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68(t，J＝2.4Hz，3H)3.15-3.19(m，4H)3.23(s，3H)3.46-3.51(m，4H)4.55(s，2H)4.71(q，J＝2.4Hz，2H)6.00(br，1H)6.91(br，1H)MS m/e(ESI)360(MH+-CF3COOH)实施例402[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]苯基乙酸甲酯三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用2-溴苯基乙酸甲酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.05(m，4H)3.36-3.38(m，4H)3.37(s，3H)3.80(s，3H)4.82(q，J＝2.4Hz，2H)6.50(s，1H)7.30-7.32(m，3H)7.65-7.67(m，2H)MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)实施例4037-(2-丁炔基)-3-丙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用碘丙烷，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)345(MH+-CF3COOH)实施例404
7-(2-丁炔基)-3-(2-氧代-2-苯乙基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85(t，J＝2.4Hz，3H)2.96-2.99(m，4H)3.28-3.31(m，4H)3.41(s，3H)4.85(q，J＝2.4Hz，2H)5.48(s，2H)7.50-7.54(m，2H)7.61-7.65(m，1H)8.02-8.05(m，2H)MS m/e(ESI)421(MH+-CF3COOH)实施例4052-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]丙酸乙酯三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用2-溴丙酸乙酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)1.70(d，J＝7.2Hz，3H)1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.00-3.03(m，4H)3.33-3.37(m，4H)3.38(s，3H)4.15-4.25(m，2H)4.85(q，J＝2.4Hz，2H)5.43(q，J＝7.2Hz，1H)MS m/e(ESI)403(MH+-CF3COOH)实施例4067-(2-丁炔基)-3-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用α-溴-γ-丁内酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(t，J＝2.4Hz，3H)2.59-2.68(m，1H)2.69-2.91(m，1H)3.01-3.03(m，4H)3.34-3.37(m，5H)3.38(s，3H)4.39-4.45(m，1H)4.68(dt，J＝2.8，9；2Hz，2H)4；84(br，2H)MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)实施例4077-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用2-乙氧基乙基溴，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.01-3.06(m，4H)3.33-3.46(m，4H)3.39(s，3H)3.58(q，J＝7.2Hz，2H)3.77(t，J＝6.0Hz，2H)4.26(t，J＝6.0Hz，2H)4.85(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)实施例4087-(2-丁炔基)-3-异丙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用2-碘丙烷，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)345(MH+-CF3COOH)实施例4097-(2-丁炔基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例399中所描述的相同方法，使用1-溴频哪酮制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)401(MH+-CF3COOH)实施例4107-(2-丁炔基)-1-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮氢氯化物通过实施例399中所描述的相同方法，使用3-溴-2-氧代吡咯烷，制备得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1，80(t，J＝2Hz，3H)2.32-2.48(m，2H)3.17(s，3H)3.20-3.55(m，10H)4.96(q，J＝2Hz，2H)5.14(t，J＝10Hz)7.94(brs，1H)9.04(brs，2H)
实施例4117-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-1，3-双-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将含1.0g的[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、0.28mL的1-溴-2-丁炔、0.73g无水碳酸钾和15mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该液体。将残余物经使用20-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到1.06g的[7-(2-丁炔基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯。
将全部量的化合物与390mg的N-氯琥珀酰亚胺和5mL的N，N-二甲基甲酰胺混合。将混合物于室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该液体。将残余物经使用20-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到1.18g的[7-(2-丁炔基)-8-氯-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯。
将全部量的化合物与1.4g哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合，并将混合物在油浴中于150℃下搅拌，同时搅拌30分钟。将反应溶液通过使用20-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到1.34g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，18H)1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)3.36(t，J＝5Hz，4H)3.58(t，J＝5Hz)4.86(q，J＝2Hz，2H)6.02(s，2H)，6.03(s，2H)(b)4-[7-(2-丁炔基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将0.63g的4-[7-(2-丁炔基)-1，3-双-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于4mL四氢呋喃和2mL甲醇的混合溶剂中，并然后加入0.18mL二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脱的部分中制备得到0.29g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.37-3.39(m，4H)3.58-3.60(m，4H)4.86(q，J＝2.4Hz，2H)6.00(s，2H)9.08(s，1H)(c)7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯将50mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和15mg碳酸钾溶于1.2mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入12μL的2-溴乙基乙基醚。将生成的混合物于60℃下搅拌2小时，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。将液体经无水硫酸镁干燥。浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱的部分中制备得到4-[7-(2-丁炔基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。然后，将生成的4-[7-(2-丁炔基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1.0mL四氢呋喃和0.5mL甲醇的混合溶剂中，并然后加入5mg氢化钠。将生成的混合物于室温下搅拌1小时。将反应溶液用2N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂制备得到4-[7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将生成的1/4当量的4-[7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于0.5mL三氟乙酸中，并将混合物于室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂。然后将一半部分的残余物通过使用水-乙腈-三氟乙酸作为洗脱溶剂的反相柱的HPLC进行纯化，制备得到3.2mg标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)实施例412[7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酸甲酯三氟乙酸酯将1/4当量的实施例411-(c)中所得到的4-[7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和7mg碳酸钾溶于0.8mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入10μL溴乙酸甲酯。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。将该液体经无水硫酸镁干燥。浓缩有机层，并然后将残余物溶于0.5mL三氟乙酸中。将混合物于室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，并将一半部分的残余物通过使用水-乙腈-三氟乙酸作为洗脱溶剂的反相柱的HPLC进行纯化，制备得到3.2mg标题化合物。
MS m/e(ESI)433(MH+-CF3COOH)实施例4137-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮三氟乙酸酯通过实施例412中所描述的相同方法，使用2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)479(MH+-CF3COOH)实施例414[7-(2-丁炔基)-1-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将1.1g的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和0.43g碳酸钾溶于15mL的N，N-二甲基甲酰胺中。然后在冰上将0.60mL氯甲基新戊酸酯加入到该混合物中。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。过滤收集生成的不溶白色固体，并用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶剂洗，制备得到0.57g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.33-3.36(m，4H)3.57-3.59(m，4H)4.84(q，J＝2.4Hz，2H)5.99(s，2H)7.72(s，1H)(b)[7-(2-丁炔基)-1-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯三氟乙酸酯将40mg的4-[7-(2-丁炔基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和17mg碳酸钾溶于1.5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入14μL的2-溴乙基乙基醚。将生成的混合物于60℃下搅拌5小时，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。将该液体经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中制备得到4-[7-(2-丁炔基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。然后将生成的4-[7-(2-丁炔基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1.0mL四氢呋喃和0.5mL甲醇的混合溶剂中，并然后加入5mg氢化钠。将生成的混合物于室温下搅拌1小时。将反应溶液用2N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。然后，将有机层经无水硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。将生成的残余物溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入10mg碳酸钾和10μL溴乙酸甲酯。将生成的混合物于室温下搅拌2小时，并然后用乙酸乙酯稀释并用水洗。浓缩有机层，并将残余物溶于0.5mL三氟乙酸中。将生成的混合物于室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，并然后将一半部分的残余物通过使用水-乙腈-三氟乙酸作为洗脱剂的反相柱的HPLC进行纯化，制备得到6.2mg标题化合物。
MS m/e(ESI)433(MH+-CF3COOH)实施例415[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯三氟乙酸酯通过实施例414中所描述的相同方法，使用2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)479(MH+-CF3COOH)实施例416[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯氢氯化物(a)(7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基)乙酸乙酯将含3.0g的7-苄基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮、2.0g无水碳酸钾和60mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在油浴中于40℃下搅拌，并然后加入1.5g溴乙酸乙酯。将生成的混合物于40℃搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该液体。将残余物经使用20-40％(20％的2-丙醇/乙酸乙酯)/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到1.3g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝7Hz，3H)4.23(q，J＝7Hz，2H)4.78(s，2H)5.04(s，2H)7.31-7.39(m，5H)7.51(s，1H)8.01(br.s，1H)(b)[7-苄基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯含300mg的(7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基)乙酸乙酯、250mg无水碳酸钾、0.25mL的2-溴乙基苯和5mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在油浴中于50℃搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该液体。将残余物经使用10-20％(20％的2-丙醇/乙酸乙酯)/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到366mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7Hz，3H)2.95(t，J＝8Hz，2H)4.22(t，J＝8Hz，2H)4.24(q，J＝7Hz，2H)4.83(s，2H)5.48(s，2H)7.17-7.39(m，10H)7.49(s，1H)(c)[7-(2-丁炔基)-8-氯-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯将催化量的10％钯碳加入到含366mg的[7-苄基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯和10mL乙酸混合物中。并将生成的混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜。过滤除去催化剂后，减压浓缩该液体，制备得到320mg的残余物。将全部量的浓缩的残余物与260mg无水碳酸钾、0.1mL的1-溴-2-丁炔和5mL的N，N-二甲基甲酰胺混合。将生成的混合物于室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该液体。将残余物经使用20-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到290mg的油状物质。将全部量的油状物质与3mL的N，N-二甲基甲酰胺和120mg的N-氯琥珀酰亚胺混合。将生成的混合物于室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该液体。将残余物经使用20-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到273mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝7Hz，3H)1.82(t，J＝2Hz，3H)2.94(t，J＝8Hz，2H)4.21(t，J＝8Hz，2H)4.25(q，J＝7Hz，2H)4.78(s，2H)5.09(q，J＝2Hz，2H)7.19-7.24(m，1H)，7.26-7.33(m，4H)(d)4-[7-(2-丁炔基)-3-乙氧基羰基甲基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将含273mg的[7-(2-丁炔基)-8-氯-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯和360mg的哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物在油浴中于150℃加热30分钟。将反应溶液通过使用20-30％的乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，制备得到320mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)2.93(t，J＝8Hz，2H)3.33(t，J＝5Hz，4H)3.57(t，J＝5Hz，4H)4.19(t，J＝8Hz，2H)4.25(q，J＝7Hz，2H)4.76(s，2H)4.86(q，J＝2Hz，2H)7.19(t，J＝7Hz，1H)7.25-7.34(m，4H)(e)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯氢氯化物将含27mg的4-[7-(2-丁炔基)-3-乙氧基羰基甲基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和0.25mL三氟乙酸的混合物于室温搅拌30分钟。浓缩该反应溶液，并将残余物通过使用20-80％甲醇/水(含0.1％浓盐酸)的反相柱色谱法纯化，制备得到17mg标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.22(t，J＝7Hz，3H)1.82(t，J＝2Hz，3H)2.80(t，J＝8Hz，2H)3.22-3.28(m，4H)3.46-3.51(m，4H)4.05(t，J＝8Hz，2H)4.17(q，J＝7Hz，2H)4.69(s，2H)4.96(q，J＝2Hz，2H)7.19-7.24(m，3H)7.30(t，J＝7Hz，2H)实施例417[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸氢氯化物(f)4-[7-(2-丁炔基)-3-羧甲基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将含190mg的4-[7-(2-丁炔基)-3-乙氧基羰基甲基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯、3mL乙醇和0.5mL的1N-氢氧化钠水溶液的混合物在油浴中于50℃搅拌2小时。并将0.55mL的1N盐酸水溶液加入到反应溶液中，并然后用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该液体，并将乙酸乙酯-己烷加入到该液体中用于结晶。因而制备得到166mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)2.93(t，J＝8Hz，2H)3.34(t，J＝5Hz，4H)3.58(t，J＝5Hz，4H)4.19(t，J＝8Hz，2H)4.82(s，2H)4.85(q，J＝2Hz，2H)7.19(t，J＝7Hz，1H)7.24-7.33(m，4H)(g)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸氢氯化物通过实施例416-(e)中所描述的相同方法，使用22mg的4-[7-(2-丁炔基)-3-羧甲基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备得到2.2mg标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.82(t，J＝2Hz，3H)2.80(t，J＝8Hz，2H)3.23-3.28(m，4H)3.46-3.53(m，4H)4.05(t，J＝8Hz，2H)4.59(s，2H)4.96(q，J＝2Hz，2H)7.19-7.25(m，3H)7.30(t，J＝7Hz，2H)实施例4187-(2-丁炔基)-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮氢氯化物将含20mg的4-[7-(2-丁炔基)-3-羧甲基-1-(2-苯基乙基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯、8μL氰基磷酸二乙酯、10μL三乙胺、20μL吡咯烷和0.3mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物于室温下静置3天。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗，并然后浓缩。将0.5mL三氟乙酸加入到残余物中，并将生成的混合物于室温下保温30分钟。浓缩反应溶液，并将残余物通过使用20-80％甲醇/水(含0.1％浓盐酸)的反相柱色谱法纯化，制备得到3.2mg标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.76-1.84(m，5H)1.95(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.79(t，J＝8Hz，2H)3.22-3.34(m，6H)3.45-3.52(m，4H)3.55(t，J＝7Hz，2H)4.03(t，J＝8Hz，2H)4.68(s，2H)4.96(q，J＝2Hz，2H)7.18-7.26(m，3H)7.31(t，J＝8Hz，2H)
实施例4192-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-甲基乙酰胺氢氯化物通过实施例418中所描述的相同方法，使用甲胺水溶液，合成得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.82(t，J＝2Hz，3H)2.61(d，J＝5Hz，3H)2.79(t，J＝8Hz，2H)3.20-3.28(m，4H)3.44-3.52(m，4H)4.03(t，J＝8Hz，2H)4.48(s，2H)4.96(q，J＝2Hz，2H)7.19-7.26(m，3H)7.31(t，J＝7Hz，2H)8.09(brd，J＝5Hz，1H)实施例4202-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-环丙基乙酰胺氢氯化物通过实施例418中所描述的相同方法，使用环丙胺，合成得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ0.39-0.44(m，2H)0.60-0.66(m，2H)1.82(t，J＝2Hz，3H)2.60-2.68(m，1H)2.79(t，J＝8Hz，2H)3.20-3.30(m，4H)3.44-3.54(m，4H)4.03(t，J＝8Hz，2H)4.44(s，2H)4.96(q，J＝2Hz，2H)7.19-7.27(m，3H)7.31(t，J＝8Hz，2H)8.27(d，J＝4Hz，1H)实施例4212-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-苯乙酰胺氢氯化物通过实施例418中所描述的相同方法，使用苯胺，合成得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.83(t，J＝2Hz，3H)2.81(t，J＝8Hz，2H)3.20-3.30(m，4H)3.44-3.54(m，4H)4.05(t，J＝8Hz，2H)4.74(s，2H)，4.98(q，J＝2Hz，2H)7.06(t，J＝8Hz，1H)7.18-7.35(m，7H)7.56(d，J＝8Hz，2H)9.01(brs，2H)10.39(s，1H)实施例4222-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-(2-丙炔基)乙酰胺氢氯化物通过实施例418中所描述的相同方法，使用炔丙基胺，合成得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.81(t，J＝3Hz)2.80(t，J＝8Hz，2H)3.18(t，J＝2Hz1H)，3.22-3.32(m，4H)3.44-3.54(m，4H)3.90(dd，J＝2Hz，5Hz，2H)4.03(t，J＝8Hz，2H)4.51(s，2H)4.96(q，J＝2Hz，2H)7.16-7.34(m，5H)8.66(t，J＝5Hz，1H)8.96(br.s，2H)实施例423[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯氧基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯氢氯化物通过实施例416中所描述的相同方法，使用2-溴乙基苯基醚，合成得到标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)1.81(s，3H)3.22-3.28(m，4H)3.46-3.53(m，4H)4.06-4.19(m，4H)4.25(t，J＝6Hz，2H)4.69(s，2H)4.97(s，2H)6.88-6.96(m，3H)7.26(t，J＝7Hz，2H)8.96(brs，2H)实施例424[1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-7-(2-乙烯基苯基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯三氟乙酸酯(a)[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-7-(2-甲酰基苯基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将10.2g的[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、8.04g的2-甲酰基苯基硼酸和7.30g乙酸铜(II)悬浮于50mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入4.34mL吡啶。将混合物于室温下搅拌37小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脱的部分中制备得到4.12g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)1.23(s，9H)5.95(s，2H)6.20(s，2H)7.46-7.48(m，1H)7.42-7.78(m，2H)7.75(s，1H)8.03-8.06(m，1H)9.92(s，1H)(b)[8-氯-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-7-(2-甲酰基苯基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯将2.50g的[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-7-(2-甲酰基苯基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯和896mg的N-氯琥珀酰亚胺溶于25mL的N，N-二甲基甲酰胺中。将生成的混合物于室温下搅拌8小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱的部分中制备得到2.0g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(s，9H)1.24(s，9H)5.91(s，2H)6.14(s，2H)7.49-7.51(m，1H)7.81-7.83(m，2H)8.03-8.06(m，1H)9.92(s，1H)(c)4-[1，3-双(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-7-(2-甲酰基苯基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将2.0g的[8-氯-1-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-7-(2-甲酰基苯基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯与2.15g的哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合。将生成的混合物于150℃下搅拌70分钟。将反应混合物用氯仿稀释，并然后通过硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中制备得到1.94g标题化合物。
(d)4-[1，3-双(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将3.52g溴化甲基三苯基鏻溶于20mL四氢呋喃中，并然后加入948mg叔丁醇钾。将生成的混合物于室温下搅拌1小时。将含1.94g的4-[1，3-双(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-7-(2-甲酰基苯基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的20mL四氢呋喃溶液于室温下加入到该反应混合物中。将混合物于室温下搅拌3小时又50分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并然后用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因此从用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱的部分中制备得到704mg标题化合物。
(e)4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将704mg的4-[1，3-双(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于7mL四氢呋喃和14mL甲醇的混合溶剂中，并然后加入51mg氢化钠。将生成的混合物于室温下搅拌17分钟。将反应溶液用氯仿稀释，并用饱和氯化钠溶液洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脱的部分中制备得到510mg标题化合物。
(f)4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-乙氧基羰基甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将80mg的4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入19μL溴乙酸乙酯和22mg碳酸钾。将生成的混合物于室温下搅拌14小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液，制备得到89mg标题化合物。
(g)4-[3-乙氧基羰基甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将89mg的4-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-乙氧基羰基甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于含1mL四氢呋喃和2mL甲醇的混合溶剂中，并然后加入7mg氢化钠。将生成的混合物于室温下搅拌35小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脱的部分中制备得到60mg标题化合物。
(h)4-[3-乙氧基羰基甲基-1-甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将60mg的4-[3-乙氧基羰基甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后加入17μL碘甲烷和17mg碳酸钾。将生成的混合物于室温下搅拌13小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液，制备得到48mg标题化合物。
(i)[1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-7-(2-乙烯基苯基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯三氟乙酸酯将8mg的4-[3-乙氧基羰基甲基-1-甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于三氟乙酸中，并然后浓缩该溶液。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到2.68mg标题化合物。
MS m/e(ESI)439(MH+-CF3COOH)实施例425[1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-7-(2-乙烯基苯基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸三氟乙酸酯将40mg的4-[3-乙氧基羰基甲基-1-甲基-2，6-二氧代-7-(2-乙烯基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于4mL四氢呋喃中，并然后加入1mL的2N氢氧化钠。将生成的混合物于90℃下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，并然后用甲苯通过共沸蒸馏进行处理。将残余物溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化，制备得到29.5mg标题化合物。
MS m/e(ESI)411(MH+-CF3COOH)下式代表确实能通过上述通常的合成方法以及与上述制备实施例和实施例中所描述的相同方法合成得到的化合物。
制备实施例1(a) 制备实施例1(b) 制备实施例1(c)
制备实施例1(d) 制备实施例2(a) 制备实施例2(b) 制备实施例2(c) 制备实施例2(d) 实施例1(a)
实施例1(b) 实施例1(c) 实施例1(d) 实施例1(e) 实施例1(f)
实施例1(g)-1 实施例1(g)-2 实施例1(h) 实施例2 实施例3(a)
实施例3(b) 实施例3(c) 实施例3(d) 实施例3(e) 实施例3(f)
实施例4(a) 实施例4(b) 实施例4(c) 实施例4(d) 实施例5 实施例6
实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11(a)-1 实施例11(a)-2
实施例11(b) 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15 实施例16
实施例17 实施例18 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22
实施例23 实施例24 实施例25 实施例26 实施例27 实施例28
实施例29 实施例30 实施例31 实施例32 实施例33 实施例34
实施例35 实施例36 实施例37 实施例38 实施例39 实施例40
实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 实施例45 实施例46
实施例47 实施例48 实施例49 实施例50 实施例51 实施例52
实施例53 实施例54 实施例55 实施例56 实施例57
实施例58 实施例59 实施例60 实施例61 实施例62 实施例63
实施例64 实施例65 实施例66 实施例67 实施例68 实施例69
实施例70 实施例71 实施例72 实施例73 实施例74 实施例75 实施例76
实施例77 实施例78 实施例79 实施例80 实施例81 实施例82
实施例83(a) 实施例83(b) 实施例84 实施例85 实施例86(a) 实施例86(b)
实施例86(c) 实施例86(d) 实施例86(e) 实施例87 实施例88 实施例89
实施例90 实施例91 实施例92 实施例93 实施例94 实施例95(a)
实施例95(b) 实施例96(a) 实施例96(b) 实施例96(c) 实施例97 实施例98 实施例99(a)
实施例99(b) 实施例100(a) 实施例100(b) 实施例101 实施例102 实施例103(a) 实施例103(b)
实施例104 实施例105 实施例106(a) 实施例106(b) 实施例107 实施例108 实施例109(a)
实施例109(b) 实施例109(c) 实施例110 实施例111 实施例112 实施例113
实施例114 实施例115(a) 实施例115(b) 实施例115(c) 实施例115(d) 实施例115(e) 实施例115(f)
实施例115(g) 实施例115(h) 实施例115(i) 实施例116(a) 实施例116(b) 实施例116(c) 实施例116(d)
实施例116(e) 实施例117 实施例118(a) 实施例118(b) 实施例119(a)
实施例119(b) 实施例119(c) 实施例119(d) 实施例119(e) 实施例120(a) 实施例120(b)
实施例120(c) 实施例121 实施例122 实施例123 实施例124 实施例125
实施例126 实施例127 实施例128 实施例129 实施例130 实施例131 实施例132
实施例133 实施例134 实施例135 实施例136 实施例137 实施例138
实施例139 实施例140 实施例141 实施例142 实施例143 实施例144
实施例145 实施例146 实施例147 实施例148 实施例149 实施例150
实施例151 实施例152 实施例153 实施例154 实施例155 实施例156
实施例157 实施例158 实施例159 实施例160 实施例161 实施例162
实施例163 实施例164 实施例165 实施例166 实施例167 实施例168
实施例169 实施例170 实施例171 实施例172 实施例173 实施例174
实施例175 实施例176 实施例177 实施例178 实施例179 实施例180
实施例181 实施例182 实施例183 实施例184 实施例185 实施例186
实施例187 实施例188 实施例189 实施例190 实施例191
实施例192 实施例193 实施例194 实施例195
实施例196 实施例197 实施例198 实施例199
实施例200，201 实施例202 实施例203 实施例204
实施例205 实施例206 实施例207 实施例208
实施例209 实施例210 实施例211 实施例212
实施例213 实施例214 实施例215 实施例216 实施例217 实施例218
实施例219 实施例220 实施例221 实施例222 实施例223(a) 实施例223(b)
实施例224 实施例225 实施例226 实施例227 实施例228 实施例229(a)
实施例229(b) 实施例230 实施例231 实施例232 实施例233
实施例234 实施例235(a) 实施例235(b) 实施例236
实施例237 实施例238(a) 实施例238(b) 实施例239 实施例240(a)
实施例240(b) 实施例240(c) 实施例241 实施例242(a) 实施例242(b) 实施例242(c) 实施例242(d)
实施例242(e) 实施例242(f) 实施例242(g) 实施例243 实施例244(a) 实施例244(b)
实施例245 实施例246(a) 实施例246(b) 实施例247 实施例248(a) 实施例248(b)
实施例249 实施例250 实施例251 实施例252 实施例253 实施例254(a)
实施例254(b) 实施例254(c) 实施例254(d) 实施例255 实施例256 实施例257
实施例258(a) 实施例258(b) 实施例259 实施例260 实施例261 实施例262 实施例263
实施例264 实施例265 实施例266 实施例267 实施例268 实施例269 实施例270
实施例271 实施例272 实施例273 实施例274 实施例275 实施例276 实施例277
实施例278 实施例279 实施例280 实施例281 实施例282 实施例283 实施例284
实施例285 实施例286 实施例287 实施例288 实施例289 实施例290 实施例291
实施例292 实施例293 实施例294 实施例295 实施例296 实施例297
实施例298 实施例299 实施例300 实施例301 实施例302 实施例303 实施例304
实施例305 实施例306 实施例307 实施例308(a) 实施例308(b) 实施例309(a) 实施例309(b)
实施例310 实施例311 实施例312 实施例313 实施例314 实施例315 实施例316
实施例317 实施例318 实施例319 实施例320 实施例321 实施例322 实施例323
实施例324 实施例325(a) 实施例325(b) 实施例326(a) 实施例326(b) 实施例326(c)
实施例327(a) 实施例327(b) 实施例327(c) 实施例327(d) 实施例328
实施例329 实施例330 实施例331(a) 实施例331(b) 实施例332(a) 实施例332(b)
实施例332(c) 实施例332(d) 实施例332(e) 实施例333 实施例334(a) 实施例334(b)
实施例334(c) 实施例334(d) 实施例334(e) 实施例334(f) 实施例335(a) 实施例335(b)
实施例335(c) 实施例335(d) 实施例336(a) 实施例336(b) 实施例336(c) 实施例336(d) 实施例337(a)
实施例337(b) 实施例337(c) 实施例337(d) 实施例337(e) 实施例337(f) 实施例337(g)
实施例337(h) 实施例338(a) 实施例338(b) 实施例338(c) 实施例338(d) 实施例338(e) 实施例338(f)
实施例338(g) 实施例338(h) 实施例338(i) 实施例338(j) 实施例338(k) 实施例338(l)
实施例339(a) 实施例339(b) 实施例340 实施例341 实施例342 实施例343(a) 实施例343(b)
实施例343(c) 实施例343(d) 实施例343(e) 实施例343(f) 实施例343(g) 实施例343(h)
实施例344 实施例345 实施例346 实施例347 实施例348 实施例349(a)-1
实施例349(a)-2 实施例349(b) 实施例349(c) 实施例350 实施例351
实施例352(a) 实施例352(b) 实施例352(c) 实施例352(d) 实施例352(e) 实施例353(a)
实施例353(b) 实施例354(a) 实施例354(b) 实施例355 实施例356 实施例357
实施例358 实施例359 实施例360 实施例361 实施例362.
实施例363
实施例364 实施例365 实施例366 实施例367 实施例368 实施例369(a)
实施例369(b) 实施例370(a) 实施例370(b) 实施例371 实施例372(a) 实施例372(b)
实施例372(c) 实施例372(d) 实施例373(a) 实施例373(b) 实施例373(c) 实施例373(d)
实施例373(e) 实施例373(f) 实施例373(g) 实施例374 实施例375
实施例376 实施例377 实施例378 实施例379 实施例380
实施例381 实施例382 实施例383 实施例384(a) 实施例384(b) 实施例384(c)
实施例384(d) 实施例385(a) 实施例385(b) 实施例385(c) 实施例385(d)
实施例385(e) 实施例385(f) 实施例385(g) 实施例385(h) 实施例386
实施例387 实施例388 实施例389 实施例390(a) 实施例390(b)
实施例391(a) 实施例391(b) 实施例392 实施例393 实施例394
实施例395(a) 实施例395(b) 实施例395(c) 实施例395(d)
实施例395(e) 实施例395(f) 实施例395(g) 实施例396(a) 实施例396(b)
实施例396(c) 实施例396(d) 实施例397 实施例398 实施例399
实施例400 实施例401 实施例402 实施例403 实施例404
实施例405 实施例406 实施例407 实施例408 实施例409
实施例410 实施例411(a) 实施例411(b) 实施例411(c) 实施例412
实施例413 实施例414(a) 实施例414(b) 实施例415 实施例416(a)
实施例416(b) 实施例416(c) 实施例416(d) 实施例416(e) 实施例417(a)
实施例417(b) 实施例418 实施例419 实施例420 实施例421
实施例422 实施例423 实施例424(a) 实施例424(b)
实施例424(c) 实施例424(d) 实施例424(e) 实施例424(f)
实施例424(g) 实施例424(h) 实施例424(i) 实施例425 [试验实施例1]式(I)所代表的化合物抑制DPPIV活性的试验将来自猪肾的DPPIV以10mμ/ml的最终浓度溶于反应缓冲液(50mMTris-HCl(pH 7.4)/0.1％BSA)中。将此酶溶液的110μl部分加入到反应体系中，并然后加入15μl试剂。将反应溶液在室温下保温20分钟。将含有2mMGly-Pro-对硝基酰苯胺(anilide)的25μl溶液加入到此反应溶液(最终浓度为0.33mM)中以开始酶反应。反应时间为20分钟。加入25μl的1N磷酸盐溶液以终止该反应。在405nm处测定样品的吸光度。确定对酶反应的抑制程度，并基于吸光度计算出IC50。


二甲双胍、丁二胍和苯乙双胍对DPPIV-缺乏的大鼠中的GLP-1浓度的影响动物DPPIV-缺乏的雄性Fisher大鼠(购自Charles River Japan，Inc.)方法[测试化合物的制备以及给予]将每个测试化合物以表2所示的剂量悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，并然后以5mL/kg的体积经口给予。载体对照组是以5mL/kg的体积经口给予0.5％甲基纤维素的溶液。
将未麻醉的大鼠用剃刀(razor blade)在尾静脉处轻轻割开并在给予测试化合物或0.5％甲基纤维素溶液前、以及在给予后1、3和5小时立即放血。使用肝素化的毛细管由大鼠中采集250μL的血并转移至离心管。使用ActiveGLP-1ELISA试剂盒(Linco)测定通过离心法(于4℃以10000g离心2分钟)所获得的上层清液的GLP-1浓度。
结果结果以“平均值±标准误差”表示。评定各值并通过Dunnett试验进行比较，如表2中所示。


*P＜0.05vs载体对照组***P＜0.001vs载体对照组以300mg/kg剂量给予二甲双胍的DPPIV-缺乏的大鼠的组在给药后5小时在血浆中活性GLP-1的浓度明显上升。以100mg/kg剂量给予丁二胍的DPPIV-缺乏的大鼠的组在给药后1和5小时在血浆中活性GLP-1的浓度明显上升。而且，以100mg/kg剂量给予苯乙双胍的DPPIV-缺乏的大鼠的组在给药后1、3和5小时在血浆中活性GLP-1的浓度明显上升。
单独或同时使用的二甲双胍和DPPIV抑制剂(缬氨酸吡咯烷(Val-Pyr))在正常大鼠中对GLP-1浓度的影响动物DPPIV-完整的正常雄性Fisher大鼠(购自CLEA Japan，Inc.)方法[测试化合物的制备以及给予]将每个测试化合物以表3所示的剂量悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，并然后以5mL/kg的体积经口给予。载体对照组是以5mL/kg的体积经口给予0.5％甲基纤维素的溶液。
将未麻醉的大鼠用剃刀在尾静脉处轻轻割开并在给予测试化合物或0.5％甲基纤维素溶液前、以及在给予后1、3和5小时立即放血。使用肝素化的毛细管由大鼠中采集250μL的血并转移至离心管。使用Active GLP-1ELISA试剂盒(Linco)测定通过离心法(于4℃以10000g离心2分钟)所获得的上层清液的GLP-1浓度。
结果结果以“平均值±标准误差”表示。评定各值并通过Dunnett试验进行比较，如表3中所示。


*P＜0.05vs载体对照组***P＜0.001vs载体对照组当单独给予二甲双胍或DPPIV抑制剂时，活性GLP-1的浓度没有增加。然而，在同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂的组中，给药后1、3和5小时活性GLP-1的浓度明显上升。此结果表明活性GLP-1浓度的升高是由于通过二甲双胍来增加GLP-1的分泌，并通过DPPIV抑制剂来抑制GLP-1的分解。
单独或同时使用的二甲双胍和DPPIV抑制剂(实施例82、119、120、122、229和267)在正常大鼠中对GLP-1浓度的影响动物DPPIV-完整的正常雄性Fisher大鼠(购自CLEA Japan，Inc.)方法[测试化合物的制备以及给予]将每个测试化合物以表4-6所示的剂量悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，并然后以5mL/kg的体积经口给予。载体对照组是以5mL/kg的体积经口给予0.5％甲基纤维素的溶液。
将未麻醉的大鼠用剃刀在尾静脉处轻轻割开并在给予测试化合物或0.5％甲基纤维素溶液前、以及在给予后3小时立即放血。使用肝素化的毛细管由大鼠中采集250μL的血并转移至离心管。使用Active GLP-1ELISA试剂盒(Linco)测定通过离心法(于4℃以10000g离心2分钟)所获得的上层清液的GLP-1浓度。
结果结果以“平均值±标准误差”表示。评定各值并通过Dunnett试验进行比较，如表4-6中所示。


***P＜0.001vs载体对照组[表5]

***P＜0.001vs载体对照组[表6]

***P＜0.01vs载体对照组当单独给予二甲双胍或DPPIV抑制剂时，活性GLP-1的浓度没有增加。然而，在同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂的组中，给药后3小时活性GLP-1的浓度明显上升。此结果表明活性GLP-1浓度的升高是由于通过二甲双胍来增加GLP-1的分泌，并通过DPPIV抑制剂来抑制GLP-1的分解。
在Zucker fa/fa大鼠中单独或同时使用的二甲双胍和DPPIV抑制剂(缬氨酸吡咯烷(Val-Pvr))对葡萄糖耐量、胰岛素和GLP-1浓度、摄食量和体重的影响动物Zucker fa/fa大鼠，II型糖尿病的动物模型(购自Charles River Japan，Inc.)方法[测试化合物的制备以及给予]将每个测试化合物以下表所示的剂量溶于蒸馏水中，并然后以5mL/kg的体积经口给予。载体对照组是以5mL/kg的体积经口给予蒸馏水。以上述剂量经口给予每个测试化合物或蒸馏水，一天两次(在10:00a.m.和4:00p.m.)，给予14天。在给药序列的第一天测试大鼠的葡萄糖耐量。在此试验中，在糖负荷前0.5小时给予蒸馏水和测试化合物。
对于葡萄糖耐量试验，将未麻醉的大鼠用剃刀在尾静脉处轻轻割开并在给予测试化合物或蒸馏水前立即、以及在糖负荷后0.5、1、2和3小时立即放血。使用肝素化的毛细管由大鼠中采集250μL的血并转移至离心管。使用Active GLP-1ELISA试剂盒(Linco)测定通过离心法(于4℃以10000g离心2分钟)所获得的上层清液的活性GLP-1浓度。同时，采集10μL的血并与140μL的0.6M过氯酸溶液混合。离心混合物(于4℃以3000g离心10分钟)，并使用Glucose Test Wako II(Wako Pure ChemicalIndustries，Inc.)测定所获得的上层清液的葡萄糖。单独的血糖浓度是在糖负荷后3小时的测量时间确定的。
摄食量和体重是在给药序列的14天后的4:00p.m下测定的。确定每个试验组14天中总的摄食量和体重增加。
结果结果以“平均值±标准误差”表示。评定各值并通过Dunnett试验进行比较，如表7-10中所示。


*P＜0.05，***P＜0.001vs载体对照组[表8]

*P＜0.05，***P＜0.001vs载体对照组[表9]

*P＜0.05vs载体对照组

*P＜0.05，***P＜0.001vs载体对照组在葡萄糖耐量试验过程中，活性GLP-1的浓度在给予DPPIV抑制剂的组中明显的升高，同时活性GLP-1的浓度在给予二甲双胍的组中没有明显的增加。然而，活性GLP-1的浓度在同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂的组中以协同的方式增加。此结果表明活性GLP-1的浓度是通过如上所述由二甲双胍所诱导的GLP-1分泌的增加和GLP-1分解的抑制来增加的。
此葡萄糖耐量试验显示在单独给予二甲双胍或DPPIV抑制剂的每个组中葡萄糖耐量得到了改善。然而，当与单独给予化合物的组相比，在同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂的组中葡萄糖耐量以协同的方式改善。
在葡萄糖耐量试验中，在单独给予DPPIV抑制剂的组中胰岛素的浓度以葡萄糖-依赖的方式明显地增加，同时在单独给予二甲双胍或同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂的组中胰岛素的浓度没有明显地增加。此结果表明在给予二甲双胍的组中所观察到的作用是基于该药剂的胰外作用，同时在给予DPPIV抑制剂的组中的作用是基于由于活性GLP-1浓度的增加而使胰岛素水平中葡萄糖-依赖性增加。另一方面，其显示出同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂的组由于对胰岛素增加的敏感性而具有协同改善的葡萄糖耐量，其是基于二甲双胍的胰外作用和由联合给药所导致的活性GLP-1浓度的协同增加。
此外，在同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂14天的组中仅观察到了摄食量的减少和体重增加的抑制。可得出结论由于联合使用二甲双胍和DPPIV抑制剂，使得活性GLP-1的浓度协同地增加，通过下丘脑导致摄食量的下降，其同样也导致体重增加的抑制。
此外，在同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂14天的组中发现在禁食过程中血糖和胰岛素的浓度协同地降低。在同时给予二甲双胍和DPPIV抑制剂的组中，由于葡萄糖耐量的协同改善和体重增加的抑制，其可能是由增强的葡萄糖代谢作用所导致的。此表明二甲双胍和DPPIV抑制剂的联合使用可有效地治疗II型糖尿病。
在DPPIV-缺乏的大鼠中二甲双胍对GLP-2浓度的影响动物DPPIV-缺乏的雄性Fisher大鼠(购自Charles River Japan，Inc.)方法[测试化合物的制备以及给予]将测试化合物以表11中所示的剂量悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，并然后以5mL/kg的体积经口给予。载体对照组是以5mL/kg的体积经口给予0.5％甲基纤维素水溶液。
将未麻醉的大鼠用剃刀在尾静脉处轻轻割开并在给予测试化合物或0.5％甲基纤维素溶液前、以及在给予后1、3和5小时立即放血。使用肝素化的毛细管由大鼠中采集250μL的血并转移至离心管。使用GLP-2ELISA试剂盒(Yanaihara Institute Inc.)测定通过离心法(于4℃以10000g离心2分钟)所获得的上层清液的GLP-2浓度。
结果结果以“平均值±标准误差”表示。评定各值并通过t-试验进行比较，如表11中所示。


***P＜0.001vs载体对照组在给予二甲双胍的组中，在DPPIV-缺乏的大鼠中给药后1、3和5小时的血浆中GLP-2的浓度明显地升高。此结果表明二甲双胍和DPPIV抑制剂的联合使用可协同地增强GLP-2的作用，并因此可有效地治疗胃肠疾病。
单独或同时使用的二甲双胍和DPPIV抑制剂(缬氨酸吡咯烷(Val-Pyr))对5-氟尿嘧啶(5-FU)所引起的小肠萎缩的影响动物BALB/c AnCrj鼠(购自Charles River Japan，Inc.)方法[测试化合物的制备以及给予]将5-FU(购自Sigma)悬浮于0.5％甲基纤维素的溶液中，并然后以10mL/kg/天的体积经口给予(8a.m.至9a.m.)3天(60mg/kg)。将每种测试化合物以表12中所示的剂量悬浮于0.5％甲基纤维素的溶液中，并然后每天以10mL/kg的体积经口给予(8a.m.至9a.m.和3p.m.至4p.m.)2次。载体对照组是以10mL/kg的体积经口给予0.5％甲基纤维素溶液。将没有受到(receive)5-FU的组定义为正常对照组。
在给药序列的第三天的下午给药后，使鼠禁食18小时。在第二天，通过颈脱位法杀死鼠，并然后切除整个小肠并测定湿重。
结果结果以“平均值±标准误差”表示。评定各值并通过Tukey试验进行比较，如表12中所示。


**P＜0.01vs载体对照组5-FU明显降低了鼠小肠的湿重。单独给予二甲双胍或DPPIV抑制剂导致在用5-FU处理的鼠的组中小肠的湿重没有变化。相反，二甲双胍和DPPIV抑制剂的联合给药导致小肠湿重的明显增加。此增加可能是由联合使用二甲双胍和DPPIV抑制剂所导致的GLP-2活性的增强所引起的。此表明二甲双胍和DPPIV抑制剂的联合使用可用于治疗胃肠疾病，因为GLP-2浓度的增加导致细胞凋亡的抑制并促进小肠上皮细胞的成长。
工业应用包括根据本发明的DPPIV抑制剂和双胍试剂的药物制剂可增强血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2的作用，并且可用作预防和/或治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症、胃肠疾病等的治疗药物。此外，如果根据本发明的药物制剂是联合使用的，则各个药剂可以与每种药剂单独给予的情况相比更少的剂量给予，其可降低双胍试剂的不良副作用(例如，胃肠系统的症状如腹泻)的风险。
权利要求
1.包括二肽基肽酶IV抑制剂和双胍试剂并用的药物制剂。
2.根据权利要求1的药物制剂，其可增强血中活性型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和/或血中活性型胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的作用。
3.可增强血中活性型GLP-2作用的药物制剂。
4.包括二肽基肽酶IV抑制剂和根据权利要求3的药物制剂并用的药物制剂。
5.根据权利要求1或4的药物制剂，其中所述二肽基肽酶IV抑制剂为下式所代表的化合物、或其盐或水合物， (其中，T1代表环中含有一个或两个氮原子的单环或二环4-至12-员杂环基，其可具有一个或多个取代基；X代表可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基；Z1和Z2每个独立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基团；R1和R2每个独立地代表式-A0-A1-A2的基团(其中A0代表单键或C1-6亚烷基，其可具有1-3个选自由下述取代基组成的组B的取代基；A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA-所代表的基团、式-CO-NRA-所代表的基团、式-NRA-CO-所代表的基团、式-SO2-NRA-所代表的基团、或式-NRA-SO2-所代表的基团；A2和RA每个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、5至10-员杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基；然而，A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基组B的取代基当Z2为式-CR2=所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环；除了下列情况[1]R1为氢原子；Z1为氮原子；并且Z2为-CH＝；和[2]Z1为氮原子；并且Z2为-C(OH)＝；<取代基组B>取代基组B代表下列基团羟基、巯基、氰基、硝基、卤原子、三氟甲基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基团、式-NRB1-CO-RB2所代表的基团、式-NRB1-RB2(其中RB1和RB2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RB3(其中RB3代表4至8-员杂环基)所代表的基团、式-CO-RB4-RB5所代表的基团和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基团(其中RB4代表单键、氧原子、或式-NRB6-所代表的基团；RB5和RB6每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-员杂芳基C1-6烷基))。
6.根据权利要求5的药物制剂，其中T1为哌嗪-1-基或3-氨基-哌啶-1-基。
7.根据权利要求5的药物制剂，其中T1为哌嗪-1-基。
8.根据权利要求5-7中任何一个的药物制剂，其中X为3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔基、苄基或2-氯苯基。
9.根据权利要求5-7中任何一个的药物制剂，其中X为2-丁炔基。
10.根据权利要求5-9中任何一个的药物制剂，其中，Z1是氮原子；和Z2是式-CR2＝所代表的基团，(其中R2如权利要求5中所定义)。
11.根据权利要求5-9中任何一个的药物制剂，其中，Z2是氮原子；和Z1是式-CR2＝所代表的基团，(其中R2如权利要求5中所定义)。
12.根据权利要求5-11中任何一个的药物制剂，其中R1为甲基、氰基苄基、氟代氰基苄基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基吡啶-2-基。
13.根据权利要求5-11中任何一个的药物制剂，其中R1为甲基或2-氰基苄基。
14.根据权利要求5-13中任何一个的药物制剂，其中R2是氢原子、氰基、甲氧基、氨基甲酰基苯氧基、或下式所代表的基团 或 (其中，A27代表氧原子、硫原子或-NH-；A28和A29每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)。
15.根据权利要求5-13中任何一个的药物制剂，其中R2是氢原子、氰基或2-氨基甲酰基苯氧基。
16.根据权利要求5的药物制剂，其中式(I)所代表的化合物为选自下列任何之一的化合物(1)7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮；(2)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮；(3)2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮；(4)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺；(5)7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈；和(6)2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲基]苄腈；或其盐、或水合物。
17.根据权利要求1或4的药物制剂，其中所述二肽基肽酶IV抑制剂为下式所代表的化合物、或其盐或水合物， (其中T1、X、R1和R2如权利要求5中所定义)。
18.根据权利要求17的药物制剂，其中T1为哌嗪-1-基。
19.根据权利要求17或18的药物制剂，其中X为2-丁炔基或2-氯苯基。
20.根据权利要求17或18的药物制剂，其中X为2-丁炔基。
21.根据权利要求17-20中任何一个的药物制剂，其中R1为氢原子、甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、氰基甲基、苯乙基、苯氧基乙基、或下式所代表的基团 (其中R3代表羟基、C1-6烷氧基或苯基)。
22.根据权利要求17-21中任何一个的药物制剂，其中R2为氢原子、C1-6烷基、乙氧基乙基、四氢呋喃基甲基、或下式所代表的基团 (其中，R4和R5彼此相同或不同，并独立地代表氢原子、甲基或苯基；和R6代表羟基、C1-6烷氧基或苯基)，或下式所代表的基团
23.根据权利要求17的药物制剂，其中式(II)所代表的化合物为选自下列的化合物之一(1)7-(2-丁炔基)-1，3-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(2)7-(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(3)[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙酸甲酯；(4)7-(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1-(2-丙炔基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(5)1，7-双(2-丁炔基)-3-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(6)[7-(2-丁炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]乙腈；(7)7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(2-氧代-2-苯基)乙基]-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(8)7-(2-丁炔基)-3-乙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(9)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯；(10)7-(2-丁炔基)-3-(2-四氢呋喃基)甲基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(11)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]苯基乙酸甲酯；(12)7-(2-丁炔基)-3-丙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(13)7-(2-丁炔基)-3-(2-氧代-2-苯乙基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(14)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]丙酸乙酯；(15)7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(16)7-(2-丁炔基)-3-异丙基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(17)7-(2-丁炔基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(18)7-(2-丁炔基)-1-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(19)7-(2-丁炔基)-3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(20)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸甲酯；(21)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸乙酯；(22)[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸酯；(23)7-(2-丁炔基)-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；(24)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-甲基乙酰胺；(25)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-环丙基乙酰胺；(26)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-苯乙酰胺；和(27)2-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-N-(2-丙炔基)乙酰胺；或其盐、或水合物。
24.根据权利要求1的药物制剂，其中该双胍试剂为二甲双胍。
25.根据权利要求1或2的药物制剂，其为预防或治疗与血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2相关的疾病的药物。
26.根据权利要求25的药物制剂，其中所述疾病为选自下列的至少任何一种糖尿病、肥胖症、高脂血症和胃肠疾病。
27.根据权利要求3或4的药物制剂，其为预防或治疗与血中活性型GLP-2相关的疾病的药物。
28.根据权利要求27的药物制剂，其中该疾病为胃肠病。
29.一种预防或治疗与血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2相关的疾病的方法，所述方法包括以有效量给予根据权利要求1或2的药物制剂。
30.根据权利要求1或2的药物制剂在制备用于预防或治疗与血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2相关的疾病的药物中的用途。
31.一种用于预防或治疗与血中活性型GLP-2相关的疾病的方法，所述方法包括以有效量给予根据权利要求3或4的药物制剂。
32.根据权利要求3或4的药物制剂在制备用于预防或治疗与血中活性型GLP-2相关的疾病的药物中的用途。
33.一种增强血中活性型GLP-1和/或血中活性型GLP-2作用的方法，所述方法包括使用根据权利要求1或2的药物制剂。
34.一种增强血中活性型GLP-2作用的方法，所述方法包括使用根据权利要求3或4的药物制剂。
全文摘要
本发明提供了一种包括二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂和双胍试剂并用的药物，其特征在于，其可增强血中活性型胰高血糖素样肽－1(GLP－1)和/或血中活性型胰高血糖素样肽－2(GLP－2)的作用。
文档编号A61K31/155GK1700911SQ0382539
公开日2005年11月23日 申请日期2003年9月22日 优先权日2002年9月26日
发明者安田信之, 山崎一斗 申请人:卫材株式会社