螺环化合物、含有该化合物的药用组合物和该化合物的中间体的制作方法

专利名称：螺环化合物、含有该化合物的药用组合物和该化合物的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为选择性雌激素受体调节剂起作用的新型螺环化合物，更详细地说，涉及螺[茚-1，1’-茚满]衍生物及其类似物、含有所述化合物的药用组合物以及该化合物的中间体。
背景技术：
女性的卵巢机能在绝经前后的数年间急剧下降，绝经后血液中的雌激素值降低至绝经前的1/10以下。因此，绝经后的女性因缺乏雌激素，除所谓的更年期综合症外，还容易出现脂质代谢异常、动脉硬化性疾病、骨质疏松、记忆障碍或认知障碍等症状。为改善所述绝经后女性的各种症状，采用了联合使用雌激素和孕激素的激素补充法(以下称为HRT)或者雌激素补充法(以下称为ERT)。
HRT和ERT对更年期综合症的主要症状热潮红具有明显改善作用。并且已证实这些补充疗法能降低骨质疏松的严重程度和频率。而且还有这些补充疗法对脂质代谢、心血管系统和精神神经系统都具有理想效果的报道。但是，HRT和ERT存在使乳腺癌、子宫内膜癌发病率升高以及频繁出现乳房疼痛、性器官出血等副作用的问题。
因此，为减轻这些副作用，正在进行药物开发，试图找出在HRT和ERT所显现的各种雌激素作用中只具有所需目标作用的药物。目前，临床上使用盐酸雷洛昔芬([6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮盐酸盐)作为骨质疏松症的治疗药物，使用柠檬酸他莫昔芬((Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺柠檬酸盐)作为乳腺癌的预防、治疗药物。这些药物在各目标器官内以各种比例和程度表现出雌激素作用和抗雌激素作用，因此被成为选择性雌激素受体调节剂(以下称为SERM)。盐酸雷洛昔芬对骨和脂质代谢系统起雌激素激动剂的作用，而对子宫和乳房等生殖器则起雌激素拮抗剂的作用。另一方面，柠檬酸他莫昔芬也与盐酸雷洛昔芬一样，对骨和脂质代谢系统起雌激素激动剂的作用，而对乳房则起雌激素拮抗剂的作用，但对子宫的作用却与盐酸雷洛昔芬不同，是作为部分激动剂起作用。所述作用特性的差异取决于各种药物的化学结构，一般认为这是化合物-受体复合体的立体结构差异造成的。而这意味着可以创建出作用特性不同的新型SERM。
理想的SERM应是对需要雌激素作用的组织起雌激素激动剂的作用，同时对不适合雌激素作用的组织起雌激素拮抗剂的作用的。即，如果使用这样的SERM，则在预防或治疗乳房或子宫内膜癌发病的同时，可以减轻雌激素缺乏的症状。但是，现在临床上使用的SERM并不是能充分满足要求的这种理想的SERM。即，虽然盐酸雷洛昔芬和柠檬酸他莫昔芬可以降低乳腺癌的发病率，并且对绝经后的骨质疏松症具有预防、治疗效果，对脂质代谢具有改善作用，但对更年期综合症的主要症状热潮红没有改善作用，而且已知还有加重的情况[Doren M，J，Endocrinol.Invest.，22，625(1999)]。
WO 98/02151号公报中记载了下式所示化合物为趋化因子受体拮抗剂，可用作与异常性白细胞增大和/或活化相关的疾病的治疗药物。但是，该文献中没有关于作为SERM的有用性的记载。
[式中，R50和R51独立为-OH、卤素等，R52和R53独立为-H、脂族基、取代脂族基、卤素、-NH2、-NH(脂族基)、-NH(取代脂族基)、-N(脂族基)2或-N(取代脂族基)2。]
WO 02/46134号公报中记载了下式所示1，1’，3，3’-四氢-2，2’-螺双(2H-茚)衍生物为雌激素受体配体。
[式中，R1α和R1β相同或不同，为选自羟基、RA或ORA的基团等，RA选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基，但R1α和R1β不同时为H，R1β为H时，R1α不为OH，R1α为H时，R1β不为OH，X为亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)或取代亚甲基(-CRBH-)，其中RB为C1-4烷基，R4为氢原子等，R5、R6、R5’和R6’，相同或不同，为氢原子、羟基等。]上述雌激素受体配体是在茚满与茚满的各自的2位，或者在茚满与1，2，3，4-四氢化萘的各自的2位上形成螺键的化合物，化学结构与下述式(I)的化合物不同。
T.A.Blizzard等在Books of Abstracts 224thACS National MeetingBoston，MA，August 18-22，2002，DIVISION OF MEDICINALCHEMISTRY，MEDI357(美国)中记载了下述化合物为SERM。
上述化合物在茚满的2位上形成有螺键，并在茚满的苯环部分具有2-哌啶子基乙氧基，因此与下述式(I)的化合物的化学结构不同。
另外，2002年11月21日公开了包含上述化合物的WO 02/091993号公报。
[式中，X独立选自CH2、C＝O、C＝CH2、C＝NORa、CHCH3、CHF、CHOH、C(CH3)OH、CF2和S；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10各自独立选自Ra、ORa等基团；R11、R12、R13和R14各自独立选自H、Rb、ORb等基团；R5选自H、F和C1-6烷基；Ra选自H、C1-6烷基和C1-6酰基；Rb选自H、C1-6烷基和C1-6酰基，其中所述烷基和酰基任选被Rc基团取代；Rc选自ORd和NRdRe，Rd和Re各自独立，R5选自H和C1-7烷基；或者Rd和Re可和与其结合的氮原子一起形成4-8元环，其中所述环中可插入1个O、NH、NCH3和S，同时该环可被1、2、3或4个C1-2烷基或者1或2个Rf基取代；Rf为选自CH2OH和CH2CH2OH的基团。]发明内容本发明人致力于提供更有效的SERM，该SERM通过对子宫和乳房等生殖器起雌激素拮抗剂作用，且对脂质代谢和骨、心血管、脑起雌激素激动剂作用，可在预防或治疗乳房和子宫内膜癌发病的同时，预防或治疗绝经后的脂质代谢异常和骨质疏松症，而且可望实现现有SERM无法实现的对更年期综合症的改善，为此进行了深入研究，结果发现下述式(I)所示螺环化合物可实现这一目标，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
下式(I)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
[式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、氟原子、氯原子或C1-6烷基，n表示1、2或3，含有虚线的键表示单键或双键，A表示-(CH2))p-N(R3)(R4)、-X-(CH2)q-N(R3)(R4)、下式(a) 所示基团、下式(b) 所示基团或下式(c) 所示基团，其中p表示1、2或3，
X表示氧原子或硫原子，q表示2或3，R3和R4相同或不同，分别表示C1-6烷基或苯基C1-4烷基，或者R3和R4任选与相邻的氮原子一起形成任选分别被1个或2个选自C1-6烷基、苯基和苄基的基团取代的吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环或吗啉环，R5表示C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-4烷基，R6表示氢原子或C1-4烷基，r、s和t分别独立表示1或2。][2]上述[1]的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中A为-X-(CH2)q-N(R3)(R4)(其中X、R3、R4和q表示与上述[1]中相同的含意。)[3]下式(I-1a)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐， (式中，R11和R21相同或不同，表示氢原子、氟原子或氯原子，R31和R41与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个甲基取代的吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环。)[4]下式(I-2a)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
(式中，R11和R21相同或不同，表示氢原子、氟原子或氯原子，R31和R41与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个甲基取代的吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环。)[5](1R*，3S*)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，1’-螺双茚满-5，5’-二醇或其药学上可接受的酸加成盐。
3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇或其药学上可接受的酸加成盐。
选自(+)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇和(-)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
药物组合物，该组合物含有作为活性成分的上述[1]-[7]中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
上述[8]的药物组合物，该组合物用于预防和/或治疗骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌。
上述[1]-[7]中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在预防和/或治疗骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌中的用途。
治疗或预防骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌的方法，该方法包括给予骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌患者有效量的上述[1]-[7]中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
商业包装，该包装包括上述[8]或[9]的药物组合物和关于该药物组合物的说明书，该说明书中记载着可以或应当将该药物组合物用于预防或治疗骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌。
下式(II)所示螺环化合物， [式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、氟原子、氯原子或C1-6烷基，n表示1、2或3，A’表示-OH、-OCH2CH＝CH2、-OSO2CF3、-(CH2)p-N(R3)(R4)、-X-(CH2)q-N(R3)(R4)、下式(a) 所示基团、下式(b) 所示基团或下式(c) 所示基团，其中p表示1、2或3，X表示氧原子或硫原子，q表示2或3，R3和R4相同或不同，分别表示C1-6烷基或苯基C1-4烷基，或者R3和R4任选与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个选自C1-6烷基、苯基和苄基的基团取代的吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环或吗啉环，R5表示C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-4烷基，R6表示氢原子或C1-4烷基，r、s和t分别独立表示1或2。][14]下式(III)所示螺环化合物。
(式中，n表示1、2或3。)本发明的目的在于提供可用作SERM的螺环化合物。本发明的目的特别是在于提供可用于预防和/或治疗骨质疏松症、更年期综合症和乳腺癌的更有效的化合物。本发明的目的还在于提供含有该化合物的药物组合物。此外，提供用于制备该化合物的中间体也是本发明的目的。本领域技术人员可由下面的内容，明白种种目的和好处。
发明详述根据本发明，可提供下式(I)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐(下文有时称为“本发明的化合物”)。
[式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、氟原子、氯原子或C1-6烷基，n表示1、2或3，含有虚线的键表示单键或双键，A表示-(CH2)p-N(R3)(R4)、-X-(CH2)q-N(R3)(R4)、下式(a) 所示基团、下式(b) 所示基团或下式(c) 所示基团，其中p表示1、2或3，X表示氧原子或硫原子，q表示2或3，R3和R4相同或不同，表示C1-6烷基或苯基C1-4烷基，或者R3和R4任选与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个选自C1-6烷基、苯基和苄基的基团取代的吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环或吗啉环，R5表示C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-4烷基，R6表示氢原子或C1-4烷基，r、s和t分别独立表示1或2。]式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐等有机酸盐；谷氨酸盐和天门冬氨酸盐等氨基酸盐。
式(I)所示化合物及其酸加成盐有时以水合物和/或溶剂合物的形式存在，所以这些盐的水合物和/或溶剂合物也包括在本发明化合物的范围内。
式(I)化合物的螺碳原子是不对称碳原子。因此，还有式(I)化合物具有1个或1个以上不对称碳原子的情况。式(I)化合物有时会产生几何异构现象。因此，式(I)化合物可存在几种立体异构体(例如旋光异构体、非对映异构体等)。这些立体异构体、它们的混合物以及外消旋体也包括在本发明化合物的范围内。
本发明的化合物是在茚满或茚的1位形成螺键的化合物，因此可如下所示进行位置编号。本说明书中，根据该位置编号对本发明的化合物进行命名。
(式中n表示1、2或3。)下面对本说明书中的用语进行说明。
“C1-6烷基”可以是直链状，也可以是支链状，其具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2-乙基丁基及其等价物。“C1-4烷基”意指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“C3-8环烷基”的具体例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“C3-8环烷基C1-4烷基”是指被“C3-8环烷基”取代的“C1-4烷基”，例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基以及它们的等价物。
“苯基C1-4烷基”是指被苯基取代的“C1-4烷基”，例如苄基、苯乙基、苯基丙基以及它们的等价物。
“高哌啶”的另一名称为六亚甲基亚胺或六氢-1H-氮杂。
含有虚线的键为单键的式(I)化合物表示2位和3位的键为单键的下式(I-1) (式中，R1、R2、n和A表示与上述相同的含意。)所示化合物，含有虚线的键为双键的式(I)化合物表示2位和3位的键为双键的下式(I-2) (式中，R1、R2、n和A表示与上述相同的含意。)所示化合物。优选含有虚线的键为双键的式(I)化合物。
本发明的化合物中，显示出作为SERM的良好作用的例如有式(I)中A为-X-(CH2)q-N(R3)(R4)或下式(a’) 所示基团且R1、R2、R3、R4、R5、X、n、q和含有虚线的键表示与上述相同的含意的螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
更优选式(I)中A为-X-(CH2)q-N(R3)(R4)且R1、R2、R3、R4、X、n、q和含有虚线的键表示与上述相同的含意的螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
进一步优选式(I)中A为-O-(CH2)q-N(R3)(R4)，n为1，且R1、R2、R3、R4、q和含有虚线的键表示与上述相同的含意的螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的化合物中，更好的化合物是其中各项如下定义的螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐式(I)中，R1和R2相同或不同，为氢原子、氟原子或氯原子；A为-O-(CH2)2-N(R30)(R40)，n为1，R30和R40相同或不同，表示C1-6烷基，或者R30和R40任选与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个C1-3烷基取代的吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环；含有虚线的键为单键或双键。
特别优选的化合物有下式(I-1a)或(I-2a)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
(式中，R11和R21相同或不同，表示氢原子、氟原子或氯原子，R31和R41与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个甲基取代的吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环。) (式中，R11、R21、R31和R41表示与上述相同的含意。)特别优选的化合物的具体例子有例如下述螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
(1R*，3S*)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，1’-螺双茚满-5，5’-二醇(实施例36A的化合物)、3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇(实施例1的化合物)、(+)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇(实施例37的化合物)、和(-)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇(实施例38的化合物)。
下式(II)或(III)所示螺环化合物可作为中间体。
[式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、氟原子、氯原子或C1-6烷基，n表示1、2或3，A’表示-OH、-OCH2CH＝CH2、-OSO2CF3、-(CH2)p-N(R3)(R4)、-X-(CH2)q-N(R3)(R4)、下式(a) 所示基团、下式(b) 所示基团或下式(c)
所示基团，其中p表示1、2或3，X表示氧原子或硫原子，q表示2或3，R3和R4相同或不同，分别表示C1-6烷基或苯基C1-4烷基，或者R3和R4任选与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个选自C1-6烷基、苯基和苄基的基团取代的吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环或吗啉环，R5表示C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-4烷基，R6表示氢原子或C1-4烷基，r、s和t分别独立表示1或2。] (式中，n表示1、2或3。)式(I)的化合物可通过例如下述制备方法进行制备。
制法(A1)式(I)中含有虚线的键为单键的化合物即上式(I-1)的化合物，可通过向式(I)中含有虚线的键为双键的化合物即上式(I-2)的化合物中加氢来制备。
氢化反应可在适当的溶剂中，在催化剂存在下，使式(I-2)的化合物与氢在常压或加压下反应来进行。催化剂的例子有披钯碳、氢氧化钯-碳、铂、铑-碳等。溶剂的例子有甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇类、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、N-甲基哌啶酮、乙酸。反应温度通常为0℃-60℃。
通过本制法制备非对映体时，可以分别通过层析、重结晶、再沉淀等常规方法进行分离纯化。
制法(A2)式(I)中含有虚线的键为双键的化合物即上式(I-2)的化合物可通过使下式(II-1) (式中，R1、R2、n和A表示与上述相同的含意。)所示化合物脱甲基化来制备。
该脱甲基化通过使式(II-1)的化合物与二苯膦-锂在适当的溶剂中反应来进行。可以用三溴化硼、乙基硫醇钠、吡啶/盐酸络合物、乙硫醇/氯化铝等代替二苯膦-锂。所用溶剂可以是例如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类；甲苯、二甲苯等烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等有机卤代烃类；二甲基甲酰胺、N-甲基哌啶酮。这些溶剂可以各自单独使用，也可以两种或多种混合使用。反应温度通常为0℃-200℃，优选20℃-100℃。
中间体的制法(B1)上式(II-1)的化合物可通过使上式(III)所示化合物与下式(IV-1)
(式中，M表示Li或MgBr，R1、R2和A表示与上述相同的含意。)所示化合物在适当的溶剂中反应，然后在酸催化剂存在下，于适当的溶剂中进行脱水反应来制备。
该反应的溶剂可以适当采用例如二乙醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷。这些溶剂可以各自单独使用，也可以两种或多种混合使用。酸催化剂的例子有对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸和盐酸。脱水反应通常在0℃-150℃进行，优选在80℃-120℃进行。
式(IV-1)的化合物可通过使下式(IV-2) (式中，R1、R2和A表示与上述相同的含意。)所示化合物与烷基锂类或金属镁反应来制备。烷基锂的例子有正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。
式(IV-2)所示化合物与烷基锂的反应以及式(IV-1)所示化合物与式(III)所示化合物的反应通常在-100℃至120℃，优选在-80℃至0℃进行。溶剂可以适当采用例如四氢呋喃、甲苯、二乙醚。式(IV-2)所示化合物与金属镁的反应可按照格利雅反应的常规方法进行。具体例子如实施例D-F所示。
中间体的制法(B2)上式(III)的化合物可通过下述方法由市售或者本身已知的化合物一下式(V)的化合物制得。
(式中，n表示与上述相同的含意。)步骤1上式(VII)的化合物可通过使式(V)的化合物与式(VI)的化合物在通常进行格利雅反应的反应条件下反应来制备。
式(VI)的化合物可用市售或者本身已知的化合物2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑为原料，按照J.Med.Chem.，19，1315(1976)和J.Org.Chem.，40，1427(1975)上记载的方法制备。
步骤2上式(VIII)的化合物可通过使式(VII)的化合物与硫酸水溶液在适当的溶剂中，优选在1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等醚类溶剂中反应来制备。
步骤3上式(IX)的化合物与上述制法(A1)一样，可通过对式(VIII)的化合物进行加氢反应来制备。
步骤4上式(X)的化合物可用式(IX)为原料，由通常所用的羧酸类按照制备β-酮酸酯类的通用方法来制备。
步骤5上式(XI)的化合物可用式(X)的化合物为原料，按照常规方法使β-酮酸酯类的α位重氮化来制备。
上述步骤1-5的具体例子如后述参考例1和参考例2所示。
步骤6上式(III)的化合物可按照J.Amer.Chem.Soc.，107，196(1985)上记载的方法，使式(XI)的化合物与乙酸铑(II)反应来制备。具体例子如实施例A-C所示。
式(IV-2)的化合物可以是市售化合物，或者可按照本身已知的方法、下述制法(C1)-(C4)中记载的方法或者这些方法制备。
上式(III)中n为1的化合物也可通过将5，5’-二甲氧基螺双-1，1’-茚满按照Tetrahedron Lett.，28，3131(1987)中记载的方法氧化来制备。5，5’-二甲氧基螺双-1，1’-茚满可通过Bull.Chem.Soc.Jpn.，44，496(1971)中记载的方法制备。
中间体的制法(B3)式(II-1)中，A为-O-(CH2)q-N(R3)(R4)或上式(c)所示基团的化合物可通过使下式(II-2) (式中，R1、R2和n表示与上述相同的含意。)所示化合物与下式(XII)HO-(CH2)q-N(R3)(R4) (XII)(式中，R3、R4和q表示与上述相同的含意。)所示化合物或下式(XIII)
(式中，R5、R6、r、s和t表示与上述相同的含意。)所示化合物脱水缩合来制备。
所述脱水缩合可通过光延反应来实现，即，使式(II-2)的化合物、式(XII)或式(XIII)的化合物、三苯膦和偶氮二甲酸二酯类反应来实现。本反应可按照通常进行光延反应的方法或者以此为基础的方法进行。具体例子如实施例L和实施例M所示。
上式(II-2)的化合物可通过用常规方法除去下式(II-3)所示化合物的烯丙基来制备。具体例子如实施例H和K所示。
(式中，n表示与上述相同的含意。)上式(II-3)的化合物可用式(III)的化合物和对烯丙氧基溴苯为原料，按照中间体制法(B1)中记载的方法来制备。具体例如如实施例G所示。
式(XII)和(XIII)的化合物可以是市售的化合物，或者可按照本身已知的方法制备。
中间体的制法(B4)式(II-1)中，A为上式(a)所示基团的化合物可通过使下式(II-4)
(式中，R4、R2和n表示与上述相同的含意。)所示化合物与显示(XIV) (式中，R5、R6、r和t表示与上述相同的含意。)所示化合物反应来制备。
式(II-4)所示化合物与式(XIV)所示化合物的反应可在钯催化剂、磷配体和碱存在下于无水条件下进行。所用溶剂可以是例如1，4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺等。钯催化剂可以使用乙酸钯或氯化钯，磷配体可以使用2-(二叔丁基膦基)联苯、二苯膦基二茂铁、2-(二苯膦基)-1，1’-联萘等。碱可以用磷酸三钾、叔丁醇钠、碳酸铯。反应温度通常为60℃-150℃。
式(II-4)的化合物可通过使上式(II-2)的化合物在碱存在下，于适当的溶剂中，与2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶、三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应来制备。所用碱可以是例如氢化钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、2，6-二甲基吡啶。溶剂可以是例如甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶。反应温度通常为-100℃至150℃，优选为-20℃至70℃。具体例子如实施例N所示。
式(XIV)的化合物可以是市售的化合物，也可以按照本身公知的方法制备。
式(IV-2)所示化合物的制法(C1)式(IV-2)中，A为-X-(CH2)q-N(R3)(R4)的化合物，即下式(IV-2a)的化合物可以按照下述方法制备。
(式中，R1、R2、R3、R4、X和q表示与上述相同的含意。)使上式(XV)所示化合物与上式(XVI)所示化合物在碱存在下，于适当的溶剂中反应。碱可以用例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可以适当采用例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、2-丙醇等。反应温度通常为0-150℃，优选为60℃-120℃。式(XV)和式(XVI)所示化合物可以是市售的化合物，也可以按照本身公知的方法制备。
式(IV-2)所示化合物的制法(C2)式(IV-2)中，A为-(CH2)p-N(R3)(R4)的化合物，即下式(IV-2b)的化合物可以按照下述方法制备。
(式中，R1、R2、R3、R4和p表示与上述相同的含意。)上式(XIX)所示化合物可通过使式(XVII)所示羧酸与式(XVIII)所示仲胺类在脱水缩合剂存在下，于适当的溶剂中缩合来制备；或者通过常规方法将式(XVII)所示化合物变换成对应的酰氯，然后在碱存在下，使其与式(XVIII)所示化合物在适当的溶剂中缩合反应来制备。脱水缩合剂可以用例如N，N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-羰基二琥珀酰亚胺、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二苯基磷酰叠氮、丙烷膦酸酐、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻·六氟磷酸盐。碱可以使用例如吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等。溶剂可以适当使用例如二氯甲烷、四氢呋喃、水、甲苯等。反应温度通常为-50至150℃，优选为-10℃至40℃。
式(IV-2b)的化合物可以通过使式(XIX)所示化合物在四氢呋喃中与硼烷·四氢呋喃络合物反应来制备。反应温度通常为-50℃至150℃，优选为0-80℃。
式(XVII)和式(XVIII)所示化合物可以是市售的化合物，也可以按照本身公知的方法制备。
式(IV-2)所示化合物的制法(C3)下式(IV-2c)所示化合物可以由本身公知或者按照其制备方法制得的式(XX)所示化合物和式(XXI)所示化合物，按照制法(C2)中记载的方法，经由如下所示的路径来制备。具体例子如参考例3-5所示。
(式中，R5’表示C2-6烷基或C3-8环烷基，Y表示羟基或卤素原子，R6、r和t表示与上述相同的含意。)
式(IV-2)所示化合物的制法(C4)下式(IV-2d)所示化合物可通过使下式(XXV)所示化合物在四氢呋喃中与硼烷·四氢呋喃络合物反应来制备。式(XXV)所示化合物可以通过使由本身公知的方法或者按照此中制备方法制得的式(XXIII)所示化合物和式(XXIV)所示化合物按照常规方法反应来制备。具体例子如参考例6和7所示。
(式中，R5、R6和t表示与上述相同的含意。)通过上述各制法生成的式(I)化合物可通过层析、重结晶、再沉淀等常规方法进行分离纯化。式(I)化合物可根据结构式中所存在的官能团种类、原料化合物的选择、反应处理条件形成游离碱或酸加成盐的形式，但可通过常规方法变换成式(I)化合物。可通过常规方法用各种酸进行处理，使式(I)化合物变换成酸加成盐。式(I)化合物的各种立体异构体可通过层析等常规方法进行分离纯化。
上述各种制法制成的式(I-1)、式(I-2)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)和式(III)的化合物通常以外消旋体形式获得，因此可通过使用旋光柱进行层析的光学离析法、用酸或碱的合成手性离析剂进行的光学离析法、优先结晶法、非对映体法等常规方法分离纯化成旋光物。
下面，对本发明的代表性化合物的药理试验结果和药理作用进行说明，但本发明并不限于这些试验例。
试验例1a对更年期综合症(热潮红样症状)的效果使用摘除了卵巢的大鼠，研究本发明化合物对更年期综合症的效果。将8周龄的Jc1:SD雌性大鼠(日本CLEA公司)在乙醚麻醉情况下摘除两侧卵巢，以此作为所述摘除了卵巢的大鼠。将动物在每日照明12小时(6:00-18:00)、室温24±0.5℃的条件下进行饲养，使其自由摄食固体饲料(CE-2，日本CLEA公司)和水。将摘除卵巢2周后的大鼠用于下面的实验。将用于假手术组的大鼠除卵巢摘除以外，也进行同样的处理。
对摘除卵巢和假手术2周后的大鼠，参考细野等人的方法(Am.J.Physiol.Regulatory Integrative Comp.Physiol.280R1341-R1347，2001)，在无麻醉情况下测定各大鼠的尾部皮肤温度。也就是说，用绊创膏(ニチバン公司生产)将温度检测器(SXK-67，タカラサ-ミスタ公司生产)固定在从大鼠尾部起5cm处，用铝板包覆。温度检测器的另一端经由放大器(E332，タカラサ-ミスタ公司生产)与植物性神经机能评价装置(fluclet)(大日本制药公司生产)连接，测定分析2小时。结果如表1所示，确认摘除卵巢后的大鼠的尾部出现热潮红样症状。
表1

**＜0.01与假手术组的比较(斯氏t检验)将试验化合物溶解于溶剂(10％环糊精水溶液)中，将其每天1次，连续2周经口给予摘除卵巢的大鼠。在最后给予日与上述方法同样地测定尾部皮肤温度。结果如表2和表3所示。
表2

*＜0.05、**＜0.01与溶剂对照组的比较(Dunnett多重比较)表3

**＜0.01与溶剂对照组的比较(斯氏t检验)a与β-雌二醇(3.0mg)相比没有显著性差异表2所示实施例1和实施例36A的化合物与雌激素受体激动剂β-雌二醇一样，对热潮红样症状具有改善作用。表3所示β-雌二醇与本发明化合物联合用药的效果与单独使用β-雌二醇的效果没有显著性差异。即，实施例1和实施例36A的化合物不会阻碍β-雌二醇对与热潮红样症状相关的组织的作用。
试验例1b血清中的黄体生成素(LH)量将试验化合物溶解于10％环糊精水溶液中，将其1天1次、连续2周经口给予摘除了卵巢的大鼠，在乙醚麻醉下采血。使血样在室温下凝固1小时，以3000rpm离心分离10分钟后，得到血清。用大鼠LH放射免疫分析试剂盒(Immunotec Research公司制造，法国)测定血清中的LH量。结果如表4所示。
表4

##＜0.01与假手术大鼠·溶剂对照组的比较(斯氏t检验)*＜0.05、**＜0.01与摘除卵巢的大鼠·溶剂对照组的比较(Dunnett多重检测)表4所示实施例1的化合物与β-雌二醇一样，可显著抑制摘除卵巢引起的LH量的增加。即，实施例1的化合物对更年期症状热潮红样症状，显示出与雌激素一样的良好作用。
试验例2对摘除卵巢的大鼠的大腿骨骨密度降低的效果在将13周龄Jc1:SD雌性大鼠(日本CLEA公司)的两侧卵巢于乙醚麻醉下摘除或者进行假手术后，从第二天开始，1天1次、连续4周经口给予溶解于10％环糊精水溶液中的试验化合物(10只/组)。在最终给药的第二天，将其放血致死，摘取左侧大腿骨。用pQCT(peripheral Quantitative Computed Tomography，XCT-960A，Norland·Stratec公司制造)测定大腿骨骨干端部的骨密度。结果如表5(1)和表5(2)所示。
表5(1)

##＜0.01与假手术大鼠·溶剂对照组的比较(斯氏t检验)**＜0.01与摘除卵巢的大鼠·溶剂对照组的比较(Dunnett多重检测)表5(2)

##＜0.01与假手术大鼠·溶剂对照组的比较(斯氏t检验)**＜0.01与摘除卵巢的大鼠·溶剂对照组的比较(Dunnett多重检测)表5(1)和表5(2)所示实施例1和实施例37的化合物与β-雌二醇一样，对摘除卵巢引起的骨密度降低有显著抑制作用。
试验例3对大鼠的血清胆固醇值的影响将试验化合物溶解于10％环糊精水溶液中，1天1次、连续4天经口给予7周龄Jc1:SD雄性大鼠(日本CLEA公司)。在最终给药的第二天采血，用测定试剂盒(胆固醇CII-testwako，和光纯药公司制造)测定血浆中的胆固醇。结果如表6(1)和表6(2)所示。
表6(1)

**＜0.01与溶剂对照组的比较(Dunnett多重检测)表6(2)

**＜0.01与溶剂对照组的比较(斯氏t检验)表6(1)和表6(2)所示实施例1、24和30的化合物在比β-雌二醇更低的用量下即显示出对血中胆固醇的显著降低作用。
试验例4摘除卵巢的大鼠的子宫重量为研究本发明化合物的副作用，对摘除卵巢和进行假手术的大鼠与试验例1b一样，在连续经口给予试验化合物后，摘除子宫，测定其重量。结果如表7和表8所示。
表7

##＜0.01与假手术大鼠·溶剂对照组的比较(斯氏t检验)**＜0.01与摘除卵巢的大鼠·溶剂对照组的比较(Dunnett多重检测)表8

##＜0.01与溶剂对照组的比较(斯氏t检验)**＜0.01与单独给予β-雌二醇的组的比较(斯氏t检验)表7所示实施例1的化合物与β-雌二醇不同，不会使摘除卵巢的大鼠的子宫重量显著增加。另外，如表8所示，实施例1的化合物显著抑制了β-雌二醇使子宫重量增加的作用。即，实施例1的化合物未显示出与子宫相关的副作用。
由以上药理试验可知，式(I)的化合物可改善卵巢被摘除的大鼠的更年期症状(热潮红样症状)，防止卵巢被摘除的大鼠的大腿骨骨密度降低，具有降低脂质的作用，并且不会引起卵巢被摘除的大鼠的子宫重量变化，所以可用于预防和/或治疗与雌激素相关的疾病，例如更年期综合症、骨质疏松症、软骨变性症、子宫内膜异位、男子女性型乳房、肥胖症、高脂血症、动脉硬化性疾病、失禁、自体免疫疾病、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、记忆障碍、认知障碍、痴呆等。式(I)的化合物特别是有望作为骨质疏松症、更年期综合症和乳腺癌的预防药和/或治疗药。
式(I)化合物的给药途径可以是经口给药或胃肠外给药、直肠给药、经皮给药的任何途径。给药量根据给药方法、患者的症状、患者年龄、处置形式(预防或治疗)等不同而不同，不过通常为0.01-40mg/kg/天，优选为0.1-20mg/kg/天。
式(I)化合物通常与药用载体混合制成药物组合物的形式给药。药物组合物的载体可采用制剂领域常用的且不与式(I)化合物发生反应的物质。具体地说，可以是例如乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、环糊精、山梨醇、淀粉、部分α化淀粉、蔗糖、硅铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛脂、甘油胶冻、聚山梨酯、聚乙二醇、植物油、蜡、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO)、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、谷氨酸、苄醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、白矿脂、液体石蜡和聚乙烯的复合软膏基质(plastibase)、白蜂蜡、聚乙二醇等。
剂型可以是例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂、注射剂、软膏、粘贴剂等。这些制剂可通过常规方法制备。液体制剂还可以是使用时溶解或混悬于水或其它适当溶剂中的形式。片剂、颗粒剂还采用公知的方法进行包衣。注射剂可以通过将式(I)化合物溶解于水中来制备，不过也可根据需要使用等张剂或助溶剂使其溶解，或者添加pH调节剂、缓冲剂或防腐剂。
这些制剂可以以0.01％以上、优选0.1-70％的比例含有式(I)化合物。这些制剂还可以含有具有治疗作用的其它成分。
实施发明的最佳方式下面给出参考例和实施例，进一步对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于这些例子。通过元素分析、氢核磁共振吸收谱(1H-NMR)等鉴定化合物。为了简化，使用下述简写符号表示1H-NMR的峰的归属。
J偶合常数；s单峰；d双峰；dd双双峰；t三重峰；seq七重峰；m多重峰；br宽峰；brs宽的单峰；brd宽的双峰；brt宽的三重峰。
参考例和制备例中所用的碱性硅胶柱色谱是富士シリシア化学公司制造的CHROMATOREX NH。
参考例15-甲氧基-2-(5-甲氧基-1-茚满基)苯甲酸的制备(1)将22.3g镁悬浮于400mL四氢呋喃中，向其中加入243g 2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑的四氢呋喃(2L)溶液的1/10量。加入少量碘，加热回流反应液。剧烈反应结束后，用1小时将剩下的噁唑溶液在加热回流条件下加入其中，滴加后再加热回流2小时。在冰冷却条件下，用0.5小时向其中滴加118g 5-甲氧基-1-茚满酮的四氢呋喃(1L)溶液。在室温下搅拌一昼夜后，加入400mL饱和氯化铵水溶液进行搅拌。分离有机相后，用水、饱和食盐水洗涤有机相。将有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到油状物。
(2)将上述油状物悬浮于1L 1，4-二噁烷和500mL 6mol/L硫酸的混合物中，加热回流6小时。减压浓缩，向残余物中加入1L乙酸乙酯、500mL己烷和1L水，进行萃取。用硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩，得到油状物。
(3)将上述油状物溶解于2L乙酸中，加入50g 20％氢氧化钯/碳，在室温下氢化12小时。向反应液中加入600mL氯仿，使析出的晶体溶解后进行过滤。收集滤液，减压浓缩，向残余物中加入300mL乙醇，滤取析出的晶体，用乙醇洗涤后，得到135g标题化合物。
熔点180-181℃参考例22-重氮-3-[5-甲氧基-2-(5-甲氧基-1-茚满基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯的制备(1)将83g 5-甲氧基-2-(5-甲氧基-1-茚满基)苯甲酸悬浮于300mL甲苯中，加入33.2mL草酰氯和0.1mL二甲基甲酰胺，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，得到油状物。
(2)将789mL 20％六甲基二硅氮烷钾盐甲苯溶液用700mL四氢呋喃稀释，在-78℃，用1小时向其中滴加68mL乙酸乙酯，再在相同温度下搅拌1小时。用1小时向其中滴加上述油状物的四氢呋喃(300mL)溶液，再搅拌1小时。加入600mL饱和氯化铵水溶液，使反应终止，分离有机相后，用水、饱和食盐水洗涤该有机相。用硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，得到油状物。
(3)将上述油状物和80g对乙酰基氨基苯磺酰叠氮溶解于600mL乙腈中，用1小时向该溶液中加入92mL三乙胺，再在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，将滤出的沉淀物用25mL乙酸乙酯和25mL己烷的混合溶剂进行洗涤。合并滤液和洗液，减压浓缩，将残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到106g标题化合物。
熔点97-99℃参考例31-(4-溴苯基)-4-乙基哌嗪的制备(1)向1.0g 1-(4-溴苯基)哌嗪的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入20mL水和0.6g碳酸氢钠，剧烈搅拌。向其中加入0.5mL乙酸酐，在室温下继续搅拌2小时。分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，得到油状物。
(2)将上述油状物溶解于5mL四氢呋喃中，加入4.5mL 2.0M硼烷二甲硫络合物的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌一昼夜。加入10mL20％盐酸，加热回流1小时后，减压馏去四氢呋喃。加入15％氢氧化钠水溶液，直至反应液的pH达到9，用20mL乙酸乙酯进行萃取。减压浓缩有机相，将残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到0.86g标题化合物。
熔点84-85℃参考例4-5使用对应的原料化合物，与参考例3一样进行反应、处理，得到参考例4和参考例5的化合物。
(参考例4)1-(4-溴苯基)-4-丙基哌嗪熔点86-87℃(参考例5)1-(4-溴苯基)-4-异丁基哌嗪熔点95-97℃参考例64-(4-溴苯基)-1-乙基哌啶的制备(1)将3.0g(4-溴苯基)-3，4，5-三氢-2H-吡喃-2，6-二酮悬浮于30mL甲苯中，向其中加入1.0g 70％乙胺水溶液。在室温下搅拌一昼夜。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，依次用20mL 10％盐酸、20mL饱和食盐水洗涤，然后减压浓缩有机层，得到油状物。将该油状物溶解于50mL甲苯中，加入0.2g对甲苯磺酸，用迪安-斯达克装置加热回流15小时。依次用10mL水、20mL饱和食盐水洗涤反应溶液，然后减压浓缩，得到油状物。
(2)将2.6g上述油状物溶解于20mL四氢呋喃中，加入2.6mL 10M硼烷二甲硫络合物的四氢呋喃溶液，在加热回流下搅拌一昼夜。加入10mL 20％盐酸，然后加热回流6小时，减压馏去四氢呋喃。加入15％氢氧化钠水溶液，直至反应液的pH达到9，用20mL乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机相，将残余物进行碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到1.93g标题化合物。
熔点33-34℃参考例74-(4-溴苯基)-1-异丁基哌啶的制备使用相应的原料化合物，与参考例6一样进行反应和处理，得到标题化合物。
熔点36-37℃实施例A5，5’-二甲氧基-3-氧代螺双-1，1’-茚满(式(III)中n＝1的化合物)的制备在60℃，用2小时，将106g 2-重氮-3-[5-甲氧基-2-(5-甲氧基-1-茚满基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯的α，α，α-三氟甲苯(700mL)溶液滴加到剧烈搅拌的1.0g乙酸铑(II)水合物的α，α，α-三氟甲苯(100mL)悬浮液中。滴加后再在相同温度下搅拌0.5小时。减压浓缩反应液，将残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷)，达到油状物。将该油状物溶解于750mL 90％二甲基亚砜水溶液中，在150℃加热1小时。放冷后，将反应混合物加入到1.5L水中，搅拌，滤取析出的晶体。将晶体水洗，用己烷洗涤，然后干燥，得到65g标题化合物。
熔点94-96℃
实施例B5，6’-二甲氧基-3-氧代螺[茚满-1，1’-(1’，2’，3’，4’-四氢萘)](式(III)中n＝2的化合物)的制备按照与参考例1、参考例2和实施例A一样的方法，由6-甲氧基四氢萘酮合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-1.99(2H，m)，2.02-2.28(2H，m)，2.75-3.05(4H，m)，3.75(3H，s)，3.86(3H，s)，7.0-7.2(3H，m)，7.6-7.7(3H，m).
实施例C5，7’-二甲氧基-3-氧代螺[茚满-1，1’-(6’，7’，8’，9’-四氢-5H-苯并环庚烯)](式(III)中n＝3的化合物)的制备按照与参考例1、参考例2和实施例A一样的方法，由7-甲氧基环庚烯酮合成标题化合物。
熔点143-145℃实施例D5，5’-二甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]的制备(1)将4.23g 1-溴-4-(2-哌啶子基乙氧基)苯的四氢呋喃(20mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入9.3mL 1.6M丁基锂的己烷溶液。在相同温度下搅拌0.5小时后，加入2.0g 5，5’-二甲氧基-3-氧代螺双-1，1’-茚满的四氢呋喃(10mL)溶液。搅拌1小时后，加入20mL饱和氯化铵水溶液，分离有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到油状物。
(2)将上述油状物溶解于50mL甲苯中，向其中加入3.9g对甲苯磺酸，加热回流0.5小时。放冷后，用饱和食盐水洗涤反应液，用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，将残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到2.0g为油状物的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.4-1.7(6H，m)，2.49(2H，t，J＝6.6Hz)，2.9-3.1(4H，m)，2.81(2H，t，J＝6.0Hz)，3.1-3.4(2H，m)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.61Hz)，6.48(1H，s)，6.5-6.6(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.89(1H，brs)，6.97(2H，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.54(2H，m).
实施例E3-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基]-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的制备用1-(4-溴苯基)-4-乙基哌嗪代替实施例D的1-溴-4-(2-哌啶子基乙氧基)苯，与实施例D一样进行反应和处理，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，2.4-2.6(4H，m)，2.63(4H，drt，J＝5.1Hz)，3.1-3.3(2H，m)，3.29(4H，brt，J＝5.1Hz)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，6.47(1H，s)，6.5-6.6(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.88(1H，brs)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例F3-[4-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯基]-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的制备用4-(4-溴苯基)-1-异丁基哌嗪代替实施例D的1-溴-4-(2-哌啶子基乙氧基)苯，与实施例D一样进行反应和处理，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，1.7-1.9(4H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.12(2H，d，J＝7.2Hz)2.50(2H，t，J＝6.9Hz)，2.52(1H，m)，3.01(2H，brd，J＝11.2Hz)，3.6-3.8(2H，m)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，6.53(1H，s)，6.5-6.6(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝2.4，10.5Hz)，6.88(1H，brs)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝2.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例G(+)-3-(4-烯丙氧基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]和(-)-3-(4-烯丙氧基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的制备将一部分22.1g对烯丙氧基溴苯的四氢呋喃(100mL)溶液和少量碘加入到2.91g镁的四氢呋喃(100mL)悬浮液中，搅拌。剧烈反应结束后，用0.5小时将剩下的对烯丙氧基溴苯溶液滴加到其中，全部滴加后，再搅拌0.5小时。在室温下，向其中滴加15g 5，5’-二甲氧基-3-氧代螺双-1，1’-茚满的四氢呋喃(50mL)溶液，搅拌一昼夜。加入50mL饱和氯化铵溶液，搅拌，然后减压馏去四氢呋喃。用乙酸乙酯/水萃取残余物，将有机相用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，得到油状物。将该油状物溶解于150mL甲苯中，加入0.3g对甲苯磺酸，在迪安-斯达克装置中加热回流2小时。放冷后，用乙酸乙酯/水萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，将残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到16.2g为油状物的3-(4-烯丙氧基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满](外消旋化合物)。
将11g上述外消旋化合物通过高效液相色谱(柱CHIRALCELOJ，移动相己烷/2-丙醇＝50/50，流速0.5mL/分钟)进行分离，各得到4.9g光学纯度分别为99％以上的两种题述旋光化合物[(+)-3-(4-烯丙氧基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的保留时间为17.27分钟，(-)-3-(4-烯丙氧基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的保留时间为32.39分钟]。
实施例H(+)-3-(4-羟基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的制备将0.5g(+)-3-(4-烯丙氧基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]溶解于10mL苯中，向其中加入27mg乙酸钯、0.12g三苯膦和1mL甲酸，加热回流1小时。用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液萃取反应液。用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥后，减压浓缩，将残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到0.43g为油状物的标题化合物。
D24+82.6°(c1.34，CHCl3)实施例K(-)-3-(4-羟基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的制备与实施例H一样进行反应和处理，由(-)-3-(4-烯丙氧基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]合成标题化合物。
D24+82.4°(c1.42，CHCl3)实施例L(+)-5，5’-二甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]将0.41g(+)-3-(4-羟基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]、0.3g哌啶乙醇和0.61g三苯膦溶解于5mL无水四氢呋喃中，在冰冷却下缓慢加入0.46mL偶氮二羧酸二异丙酯。在室温下搅拌一昼夜后，减压浓缩，将残余物进行碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到0.41g为油状物的标题化合物。
D24+58.6°(c0.56，CHCl3)实施例M(-)-5，5’-二甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]与实施例L一样进行反应和处理，由(-)-3-(4-羟基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]合成标题化合物。
D24-58.8°(c0.72，CHCl3)实施例N3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-5，5’二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]的制备将0.87g(+)-3-(4-羟基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]溶解于无水二甲基甲酰胺中，向其中加入0.1g 60％氢化钠，在室温下搅拌1小时。再加入1.0g 2-[N，N-二(三氟甲磺酰基)氨基]-5-氯吡啶，搅拌一昼夜。用乙酸乙酯/10％盐酸萃取反应液，依次用水、10％氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，将残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到1.0g为油状物的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，3.22(2H，m)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，6.5-6.6(3H，m)，6.75(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，6.90(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.68(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例13-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇盐酸盐的制备将1.68mL二苯膦溶解于20mL四氢呋喃中，冰冷却。向其中加入6.0mL 1.6M丁基锂的己烷溶液，在相同温度下搅拌0.5小时。向该反应溶液中加入0.58g 5，5’-二甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]的四氢呋喃(10mL)溶液，加热回流20小时。放冷后，加入20mL饱和氯化铵溶液，分离有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所得残余物进行硅胶柱层析(氯仿/甲醇)，得到0.37g为油状物的标题化合物。将其溶解于含水甲醇中，加入盐酸，然后冷冻干燥，形成盐酸盐。
标题化合物的1H-NMR数据如表9所示。
实施例2-21使用对应的原料化合物，与实施例D和实施例1一样进行反应和处理，得到表9所示实施例2-21的化合物。
表9
表9(续)
表9(续)
表9(续) 实施例223-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇盐酸盐的制备使用3-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基]-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]，与实施例1一样进行反应和处理，得到标题化合物。
标题化合物的1H-NMR数据如表10所示。
实施例23-29使用对应的原料化合物，与实施例22一样进行反应和处理，得到表10所示实施例23-29的化合物。
表10
表10(续) 实施例303-[4-(1-异丁基-4-哌啶基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇盐酸盐的制备使用3-[4-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯基]-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]，与实施例1一样进行反应和处理，得到标题化合物。
标题化合物的1H-NMR数据如表11所示。
实施例31-35使用对应的原料化合物，与实施例30一样进行反应和处理，得到表11所示实施例31-35的化合物。
表11
实施例363-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，1’-螺双茚满-5，5’-二醇盐酸盐的制备将0.2g 3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇盐酸盐溶解于3mL乙醇和0.5mL乙酸的混合溶剂中，在0.1g 10％披钯碳存在下，于室温下氢化(1大气压)10小时。过滤反应液，将滤取的10％披钯碳用20mL乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残余物溶解于20mL乙酸乙酯中，依次用10mL饱和碳酸氢钠水溶液、10mL饱和食盐水洗涤。减压浓缩有机相，得到为油状物的标题化合物(2种非对映异构体的混合物)。
实施例36A(1R*，3S*)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，1’-螺双茚满-5，5’-二醇盐酸盐的制备将实施例36中所得油状物进行碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到0.17g标题化合物的游离碱基。将其溶解于含水甲醇中，加入盐酸后，冷冻干燥，形成盐酸盐。
标题化合物的游离碱基的1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.44(2H，m)，1.6-1.7(4H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.40(1H，m)，2.5-2.7(5H，m)，2.77(2H，t，J＝6.0Hz)，2.87(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.0Hz)，4.30(1H，dd，J＝7.2，11.2Hz)，6.24(1H，s)，6.5-6.7(4H，m)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例36B(1R*，3R*)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，1’-螺双茚满-5，5’-二醇盐酸盐的制备将实施例36中所得油状物进行碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到0.01g标题化合物的游离碱基。将其溶解于含水甲醇中，加入盐酸后，冷冻干燥，形成盐酸盐。
标题化合物的游离碱基的1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.52(2H，m)，1.6-2.0(4H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.49(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝8.1，11.2Hz)，2.87(2H，t，J＝6.0Hz)，3.05(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，4.41(1H，t，J＝7.2Hz)，6.38(1H，s)，6.5-6.7(4H，m)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例37(+)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇盐酸盐的制备与实施例1一样进行反应和处理，由(+)-5，5’-二甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]合成标题化合物。
HPLC分析保留时间19.73分钟(柱CHIRALCEL OJ；移动相己烷/乙醇/二乙胺＝80/20/1；流速1.0mL/分钟)。
元素分析(1盐酸盐3/4水合物)计算值C71.56；H6.71；N2.78；Cl7.04计算值C71.64；H6.65；N2.83；Cl7.05[α]D24+51.2°(c0.41，MeOH)实施例38(-)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇盐酸盐的制备与实施例1一样进行反应和处理，由(-)-5，5’-二甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]合成标题化合物。
HPLC分析保留时间26.66分钟(柱CHIRALCEL OJ；移动相己烷/乙醇/二乙胺＝80/20/1；流速1.0mL/分钟)。
D24-51.4°(c0.52，MeOH)
实施例393-[4-((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基甲氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇盐酸盐的制备以(+)-3-(4-羟基苯基)-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]和(S)-N-甲基脯氨醇为起始原料，与实施例L和实施例1一样进行反应和处理，合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ1.5-1.8(3H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.2-2.6(3H，m)，2.37(3H，s)，2.9-3.5(3H，m)，3.86(1H，dd，J＝6.0，9.0Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.7，9.0Hz)，6.29(1H，d，J＝8.1Hz)，6.40(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，6.49(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，6.71(1H，s)，6.8-6.9(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，s)，9.16(1H，s)，9.22(1H，s).
实施例40(+)-3-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇二盐酸盐的制备(1)将0.5g实施例N中所得3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]-5，5’-二甲氧基螺[茚-1，1’-茚满]、0.3g磷酸三钾、0.15mL 1-乙基哌嗪、16mg乙酸钯和45mg 2-(二叔丁基膦基)联苯装入烧瓶中，用氩气吹扫空气。向其中装入4mL无水1，4-二噁烷，在80℃加热20小时。放冷后，过滤反应液，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，减压浓缩，将残余物进行碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)，得到0.28g为油状物的标题化合物。
(2)将0.28g上述油状物、0.89g二苯膦和3mL丁基锂与实施例1一样进行反应和处理，得到0.22g标题化合物。
元素分析(1.95盐酸盐0.70水合物)计算值C67.19；H6.64；N5.22；Cl12.89计算值C67.27；H6.58；N5.13；Cl12.80[α]D24+46.7°(c0.40，MeOH)
制剂例1片剂的制造将25g 3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇、60g乳糖、16g玉米淀粉、20g结晶纤维素和2.3g羟丙基纤维素通过常规方法混合，造粒，干燥，然后加入轻质硅酸酐(0.6g)和硬脂酸镁(1.1g)，压片成每片125mg的片剂，制得1000片。
制剂例2胶囊剂的制造将50g 3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇、117g乳糖、25g玉米淀粉、3.5g羟丙基纤维素和100g净化水通过常规方法混合，造粒，干燥，然后加入1.8g轻质硅酸酐和2.7g硬脂酸镁，将200mg颗粒充填到胶囊中，制成1000个胶囊。
制剂例3散剂的制造将200g 3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇、770g乳糖、25g羟丙基纤维素和5g轻质硅酸酐通过常规方法混合，然后制成散剂。
产业实用性如上所述，式(I)的化合物与现有的SERM一样对子宫和乳房等生殖器系统起雌激素拮抗剂的作用，并且对脂质代谢和骨、心血管、脑起雌激素激动剂的作用。而且，观察到式(I)的化合物具有对更年期症状的改善作用，因而有望作为优于现有SERM的骨质疏松症和更年期综合症的预防药物和/或治疗药物或者乳腺癌的预防药物和/或治疗药物。
本申请以在日本提出申请的特愿2002-289187为基础，其内容全部包含在本说明书中。
权利要求
1.下式(I)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐 其中R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、氟原子、氯原子或C1-6烷基，n表示1、2或3，含有虚线的键表示单键或双键，A表示-(CH2)p-N(R3)(R4)、-X-(CH2)q-N(R3)(R4)、下式(a) 所示基团、下式(b) 所示基团或下式(c) 所示基团，其中p表示1、2或3，X表示氧原子或硫原子，q表示2或3，R3和R4相同或不同，分别表示C1-6烷基或苯基C1-4烷基，或者R3和R4任选与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个选自C1-6烷基、苯基和苄基的基团取代的吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环或吗啉环，R5表示C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-4烷基，R6表示氢原子或C1-4烷基，r、s和t分别独立表示1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中A为-X-(CH2)q-N(R3)(R4)，其中X、R3、R4和q表示与权利要求1中相同的含意。
3.下式(I-1a)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐 式中，R11和R21相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或氯原子，R31和R41与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个甲基取代的吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环。
4.下式(I-2a)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐 式中，R11和R21相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或氯原子，R31和R41与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个甲基取代的吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环。
5.(1R*，3S*)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，1’-螺双茚满-5，5’-二醇或其药学上可接受的酸加成盐。
6.3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇或其药学上可接受的酸加成盐。
7.选自(+)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇和(-)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]螺[茚-1，1’-茚满]-5，5’-二醇的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
8.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分。
9.权利要求8的药物组合物，该组合物用于预防和/或治疗骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在预防或治疗骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌中的用途。
11.一种预防或治疗骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌的方法，该方法包括给予骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌患者有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
12.一种商业包装，该包装包括权利要求8或9的药物组合物和关于该药物组合物的说明书，所述说明书中记载着可以或应当将该药物组合物用于预防或治疗骨质疏松症、更年期综合症或乳腺癌。
13.下式(II)所示螺环化合物， 式中，R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、氟原子、氯原子或C1- 6烷基，n表示1、2或3，A’表示-OH、-OCH2CH＝CH2、-OSO2CF3、-(CH2)p-N(R3)(R4)、-X-(CH2)q-N(R3)(R4)、下式(a) 所示基团、下式(b) 所示基团或下式(c) 所示基团，其中p表示1、2或3，X表示氧原子或硫原子，q表示2或3，R3和R4相同或不同，分别表示C1-6烷基或苯基C1-4烷基，或者R3和R4任选与相邻的氮原子一起形成分别任选被1个或2个选自C1-6烷基、苯基和苄基的基团取代的吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环或吗啉环，R5表示C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-4烷基，R6表示氢原子或C1-4烷基，r、s和t分别独立表示1或2。
14.下式(III)所示螺环化合物 式中，n表示1、2或3。
全文摘要
右式(I)所示螺环化合物或其药学上可接受的酸加成盐式(I)中，R
文档编号A61K31/445GK1703393SQ0382544
公开日2005年11月30日 申请日期2003年4月17日 优先权日2002年10月1日
发明者渡边信英, 中川拓士, 辻淳一, 凑久夫, 池野明久, 小早川千衣 申请人:大日本制药株式会社