专利名称：纯的左氧氟沙星半水合物和它的制备方法
技术领域：
本发明的领域涉及纯的左氧氟沙星半水合物和纯的左氧氟沙星半水合物的制备方法。本发明也涉及含有纯的左氧氟沙星半水合物的药物组合物和所述的组合物在治疗需要抗菌治疗的病人中的应用。
背景技术：
左氧氟沙星是具有结构式I的(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸的半水合物结晶物，它可用于治疗细菌传染病。
式I它是一个公知的抗菌剂，对于革兰氏阳性和革兰氏阴性的细菌具有广谱活性。左氧氟沙星对于链球菌和葡萄球菌的菌株尤其更加有效。
左氧氟沙星以结构式I的半水合物结晶形式，和结构式II的一水合物的形式存在。它也以无水结晶的形式存在，可以通过半水或一水合物形式脱水制得。
式II专利号为5,053,407的美国专利公开了制备左氧氟沙星的方法，该方法包括左氧氟沙星从一种乙醇和乙醚的溶剂混合物中的重结晶过程。溶剂混合物的使用导致左氧氟沙星一水合物的产生，同时还有所需的左氧氟沙星的半水合物形式。
这种方法有明显的缺陷，因为一水合物很难转化成半水合物，需要进行重复结晶。结晶需要大量的溶剂，导致产物的明显损失。或者，当尝试通过干燥将一水合物晶体里的水除去的时候，结果形成了无水晶体。当得到的无水晶体被允许吸收水分以得到所需的半水合物晶体，它仅仅形成一水合物。另外，通过除去晶体里的水所得到的无水晶体很难分离，因为它们很容易粘到容器或反应器的壁上。
专利号为5,545,737的美国专利公开了制备左氧氟沙星半水合物或一水合物的方法，其中，将左氧氟沙星的粗晶体溶解在选自含有一定百分比水分的甲醇，乙醇，丙醇和丙酮的含水溶剂体系，溶液用活性炭处理，过滤后浓缩到一定体积然后冷却，过滤得到半水合物。
现有技术的方法从商业角度来看是不适合的，因为获得所需产物的纯度不够高，且耗时。因此使得这个方法很难商业化。这里所说的纯度是指化合物纯度，对映体纯度还有水合物形式纯度。
为了达到工业规模的合成左氧氟沙星半水合物反应的高效性，很有必要试左随同左氧氟沙星半水合物一起形成的氧氟沙星一水合物最小化。
因此，本发明提供了一种不会形成水合物的混合形式而是形成不需要进一步的提纯的纯的形式。溶剂的选择对于获得纯的产物很重要。
发明内容
本发明一方面提供了一个纯的左氧氟沙星半水合物。
纯的左氧氟沙星半水合物的X-射线衍射图谱如图1所示。
另一方面，本发明提供了一种含有治疗有效量的纯的左氧氟沙星半水合物晶体和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂的药物组合物。
另一方面，提供了一种制备纯的左氧氟沙星半水合物晶体的方法。该方法包括获得粗左氧氟沙星在一种或多种有机溶剂中的溶液，除去溶剂，保持反应物中水分的含量大约为0.5％-1.5％重量百分比和分离纯的左氧氟沙星半水合物。
溶剂可以为氯代烃，烃，酯，水中的一种或多种或它们的混合物。氯代烃可以包括氯仿，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种。特别是，氯化烃包括二氯甲烷。
烃可以包括正己烷，环己烷和甲苯中的一种或多种。酯可以包括乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或几种。特别是，酯包括乙酸乙酯。溶剂可以通过包括蒸馏和真空蒸馏中的一种或多种的技术除去。分离纯的左氧氟沙星半水合物包括过滤，真空过滤，倾析和离心过滤中的一种或多种。
方法可以包括进一步干燥得到的产物。
这个方法可以生产纯的左氧氟沙星半水合物有图I所示的X-射线衍射图谱，水分含量大约在2.4％-2.5％之间。
一方面，可以通过加热含有粗左氧氟沙星的溶剂得到含有粗左氧氟沙星的溶液。可以从大约30℃加热到所使用溶剂的回流温度，例如从大约30℃到100℃。尤其是可以从大约40℃加热到60℃。可以加热从大约15分钟到大约10小时。更制得注意的是，可以加热大约2-3小时。
另一方面，在加热含有粗左氧氟沙星的溶剂之前可以先加入碱。任何碱都可以用，例如三乙胺。
反应物中的水分含量可以保持在从大约0.5％到1.5％重量百分比。如果需要保持反应中水分的含量可以加入一定量的水。水分含量可以保持大约5分钟到2小时，例如在分离纯的左氧氟沙星半水合物前保持大约10分钟到1小时。比这个时间长的话，可能会导致一水合物的形成。
一方面，含有粗左氧氟沙星的溶液可以在除去溶剂之前用木炭处理。木炭处理可以在加热条件下或较低温度条件下进行。
另一方面，含有产物的浆状物可以在分离得到更好产率的左氧氟沙星半水合物前先冷却，产物可以用适当的溶剂洗。
另一方面，提供了一种通过使用治疗有效量的纯的左氧氟沙星半水合物对需要抗菌治疗的病人进行治疗的方法。
本发明的一个或更多的实施方案在下面的描述中会被阐明。发明的其他特征，对象和优点会从描述和权利要求中显而易见。
图I是用本文所说的方法制备的纯的左氧氟沙星半水合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施例方式
本发明开发了一种制备纯的左氧氟沙星半水合物的有效方法。这个方法通过获得粗左氧氟沙星在一种或多种有机溶剂中的溶液，除去溶剂，保持反应中水分的含量大约为0.5％-1.5％重量百分比；分离纯的左氧氟沙星半水合物。本发明也开发了一种含有纯的左氧氟沙星半水合物晶体和一种或更多的固体或液体的药物稀释剂，载体，和/或赋形剂的药物组合物。这些药物组合物可以用来治疗那些需要抗菌治疗的病人。
通常，可以将粗左氧氟沙星溶解在合适的溶剂中得到粗左氧氟沙星的溶液。或者，这样的溶液可以从左氧氟沙星形成的反应中直接得到。含有粗左氧氟沙星的溶剂可以加热获得溶液。可以从大约30℃加热到所使用溶剂的回流温度，例如从大约30℃到约100℃。尤其是可以从大约40℃加热到约60℃。可以加热从大约15分钟到约10小时。更制得注意的是，可以加热大约2-3小时。
溶剂可以通过包括，例如蒸馏和真空蒸馏的技术从溶液中除去。
术语“合适的溶剂”包括可以使粗左氧氟沙星溶解的任何溶剂或溶剂混合物，包括，例如，氯代烃，烃，酯，水中的一种或多种或它们的混合物。氯代烃的例子包括例氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷。
烃包括己烷，环己烷和甲苯中的一种或多种。酯的例子包括例如乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸异丙酯。也可使用所有这些溶剂的混合物。
另一方面，在加热含有粗左氧氟沙星的溶剂之前可以先加入一种碱。任何碱都可以用，例如三乙胺。
反应中的水分含量通过加入一定量的水可以保持在从大约0.5％到1.5％重量百分比。水分含量可以保持大约5分钟到2小时，例如在分离纯的左氧氟沙星半水合物前保持大约10分钟到1小时。比这个时间长的话，可能会导致一水合物的形成。
获得的产物可以通过进一步或另外的干燥得到想要的水分含量。例如，产物可以通过进一步或另外在盘式烘燥机干燥，在真空下干燥和/或在流化床干燥机中干燥。
纯的左氧氟沙星半水合物纯度超过99％。更确切地说，左氧氟沙星半水合物的纯度超过99.5％。
获得的纯的左氧氟沙星半水合物实质上没有一水合物，术语“实质上没有”一水合物是指左氧氟沙星半水合物中通过X-射线衍射技术并没有检测到一水合物。通过X-射线衍射技术检测左氧氟沙星半水合物中的左氧氟沙星一水合物的限度是0.25％。
可使用现有技术中已知的方法来高本发明的任何方面。例如，含有粗左氧氟沙星的溶液可以在除去溶剂前用活性炭处理。活性炭处理可以在加热条件下或较低温度条件下进行。含有产物的浆状物可以在分离得到更好产率的左氧氟沙星半水合物前先冷却，产物可以用适当的溶剂洗。
本发明在下面的仅仅供例举本发明的实例而非故意限制发明的范围的实施例中会被进一步阐明。对于熟悉这种技术的人来说，某些修改和等同意义是显而易见的。这些修改和等同物包括在本发明的范围之内。
左氧氟沙星半水合物的制备左氧氟沙星粗制品(1.25Kg)在室温下放在二氯甲烷(25升)中，然后加入乙酸乙酯(18.75升)。搅拌并加入三乙胺(0.525升)和水(0.75升)。反应混合物加热到回流(50-52℃)大约2小时。冷却到30-35℃，并用活性炭处理。再加热到回流温度30分钟，通过高流动性床(hyflo bed)热过滤。高流动性床用二氯甲烷(5.0升)洗涤。合并的滤液收集起来，除去溶剂。加入350ml水搅拌10分钟。得到的浆状物冷到35℃，滤出固体。固体用乙酸乙酯洗涤，干燥。得到HPLC纯度超过99.5％的左氧氟沙星半水合物。纯的左氧氟沙星半水合物的物理数据如下水分含量(Karl-Fischer的方法)2.4％用Rigaku D MAX 250测定的X-射线粉末衍射示于图I虽然现在本发明以具体实施方式
被描述出来，但是对于熟悉这种技术的人来说，某些修改和等同是显而易见的，这些修改和等等同意图包括在本发明的范围内。
权利要求
1.制备纯的结构式I的(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡比啶[1，2，3de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸的半水合物(左氧氟沙星半水合物)的方法， 该方法包括获得粗左氧氟沙星在一种或多种有机溶剂中的溶液；除去溶剂，保持反应中水分的含量大约为0.5％-1.5％重量百分比；分离纯的左氧氟沙星半水合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中的左氧氟沙星溶液可以通过加热溶剂制得。
3.根据权利要求2所述的方法，其中的加热温度范围为约30℃-100℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其中的加热温度范围为约40℃-60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中的有机溶剂包括一种或多种氯代烃，烃，酯，水或它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中的氯代烃包括一种或多种氯仿，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。
7.根据权利要求6所述的方法，其中的氯代烃是二氯甲烷。
8.根据权利要求5所述的方法，其中的烃包括己烷，环己烷和甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的方法，其中的酯包括乙酸甲酯和乙酸乙酯中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的方法，其中的酯是乙酸乙酯。
11.根据权利要求1所述的方法，除去溶剂包括蒸馏和真空蒸馏中的一种或几种。
12.根据权利要求1所述的方法，它进一步包括在除去有机溶剂前加入碱。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述的碱是三乙胺。
14.根据权利要求1所述的方法，其中的反应物水分含量通过加入水保持。
15.根据权利要求1所述的方法，其中的分离纯得左氧氟沙星半水合物包括过滤，真空过滤，倾析和离心过滤中的一种或多种。
16.根据权利要求1所述的方法，还包括另外干燥所获得的产物。
17.根据权利要求1所述的方法，它还包括将得到得产物形成一个完成得剂量形式。
18.治疗需要抗菌治疗的病人的方法，这种方法包括给所述病人提供一定剂量的用权利要求1的方法制备的左氧氟沙星半水合物。
19.左氧氟沙星半水合物的HPLC纯度超过99.0％。
20.左氧氟沙星半水合物的HPLC纯度超过99.5％。
21.左氧氟沙星半水合物的HPLC纯度超过99.8％。
22.纯的左氧氟沙星半水合物，实质上没有左氧氟沙星一水合物。
23.根据权利要求21所述的纯的左氧氟沙星半水合物，其中左氧氟沙星半水合物的X-射线衍射形式示于图I。
24.一种药物组合物，包含治疗有效量的纯的左氧氟沙星半水合物和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
25.一种治疗那些需要抗菌治疗的病人的方法，该方法包括给所述病人提供包括纯的左氧氟沙星半水合物的剂型。
全文摘要
本发明涉及纯的左氧氟沙星半水合物以及纯的左氧氟沙星半水合物的制备方法。本发明也涉及含有纯的左氧氟沙星半水合物的药物组合物、以及所述的药物组合物在治疗需要抗菌治疗的病人中的应用。
文档编号A61K31/535GK1735620SQ200380108197
公开日2006年2月15日 申请日期2003年12月15日 优先权日2002年12月16日
发明者T·K·沙尔马, P·库马, P·鲍斯, Y·库马 申请人:兰贝克赛实验室有限公司