专利名称：用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及具有激酶抑制剂活性的吡咯并三嗪药用化合物的制备方法，尤其涉及用于治疗激酶相关疾病的含吡咯并三嗪化合物的生产方法。本发明还包括用于合成吡咯并三嗪和其它N-胺化杂环化合物的胺化吡咯化合物的有效方法。
背景技术：
本发明主要涉及可用作激酶抑制剂的化合物或者在激酶抑制剂的合成中可用作组分或前体的化合物的制备方法。
可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物公开于2000年5月18日申请的美国专利申请09/573,829，该申请与本申请一起共同转让。被酸性基团取代而报道具有sPLA2抑制活性的吡咯并三嗪化合物由Shionogi & Co.，Ltd于2001年3月1日用日语公开在WO 01/14378 A1中。本文引用的各专利申请、专利及出版物的全部公开内容通过引用结合到本文中。
适用作激酶抑制剂的化合物在共同待审和共同转让的美国申请10/036,293中描述，该申请的全部公开内容通过引用结合到本文中。先前并没有已知方法来生产构成所述激酶抑制剂核心结构的吡咯并嗪。值得期望的是，生产所述化合物的有用方法能利用市售原料以使成本最低，且还能降低对毒性较强反应物的依赖，同时又保持可接受的产率。本文描述和要求保护这样的方法。
发明概述要求保护的本发明一方面涉及形成含吡咯杂环反应产物的方法，所述方法首先用卤代胺、优选氯胺作为胺化剂胺化吡咯。然后胺化的含吡咯化合物可环化生成吡咯并三嗪。因此，本发明一方面包括将式IV的含吡咯化合物在合适的碱存在下与氯胺反应 其中R1选自H、烷基、芳烷基、OR1′、OC(O)R1′、OC(O)OR1′、OC(O)NR1′R1″、OS(O)2R1和OS(O)2NR1′R1″，其中基团R1′和R1″可各自独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基，或可一起形成环烷基、芳基或杂环基，这些基团可任选被取代，基团R1定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基；-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、卤素、硝基或氰基；A选自R2X或E，其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10C(＝O)NR11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(＝O)NR10-、卤素、硝基和氰基，或X不存在；E为吸电子基团；或R1和A一起可形成任选取代的饱和或不饱和芳环或杂环；R2选自
(i)氢，条件是如果X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR10CO2-或-NR10SO2-，则R2不为氢；(ii)任选被最多四个R26取代的烷基、烯基和炔基；(iii)任选被最多三个R27取代的芳基和杂芳基；(iv)任选被酮基(＝O)、最多三个R27取代，和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基和环烷基；或(v)-C(O)Rb，其中Rb为H、OH、烷基、芳烷基、卤素、(O)Rb′、OC(O)Rb′、OC(O)ORb′、OC(O)NRbRb′、OS(O)Rb′、OS(O)NRbRb′，Rb和Rb′各自独立选自H、烷基、芳烷基、杂环基或环烷基，或Rb和Rb′一起形成环烷基、芳基或杂环基；但如果X为卤素、硝基或氰基，则R2不存在；R3选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基、-O-(C1-C6)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、酰基、烷酯基、酰胺基、氰基、卤素、胺、取代胺、NO2、OR3′、CH2OR3′、CH2NR3′R3″、CH2SR3′、OC(O)R3′、OC(O)OR3″、OC(O)NR3′R3″、OS(O)2R3′和OS(O)2NR3′R3″；R3′和R3″基团各自独立为H、烷基、芳烷基、杂环基、环烷基或芳基。R3′和R3″一起时可形成环烷基、芳基或杂环基，这些基团可任选被取代；R7、R8、R21、R24和R25独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；R22选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基；R26选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28SO2、-NR28SO2R29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(0＝O)R28、-C(＝O)NR28R29、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR28R29、-NR28C(＝O)R29、-NR28CO2R29、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被1-3个R27取代的芳基；任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代的或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代的或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中R28和R29各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环基，或可一起形成C3-7杂环；且各R28和R29又任选被最多两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基取代；R27选自烷基、R32和被1-3个R32取代的C1-4烷基，其中各R32基团独立选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR30R31、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR30R31、-NR30C(＝O)R31、-NR30CO2R31及任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基取代的3-7元碳环或杂环，其中R30和R31独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和杂环基，或可一起形成C3-7杂环；D选自-CHO、CN、-CORp、-C(＝O)ORp或RqC(O)NH-，其中Rp和Rq各自独立选自H或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基或卤代烷基；生成式V化合物 另一方面，本发明包括具有式I的能有效抑制激酶活性的一种或多种药学活性化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法
其中R1选自H、烷基、芳烷基、OR1′、OC(O)R1′、OC(O)OR1′、OC(O)NR1′R1″、OS(O)2R1和OS(O)2NR1′R1″，其中基团R1′和R1″可各自独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基，或可一起形成环烷基、芳基或杂环基，这些基团可任选被取代，基团R1定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基；-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、卤素、硝基或氰基；A选自R2X或E，其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10C(＝O)NR11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(＝O)NR10-、卤素、硝基和氰基，或X不存在；E为吸电子基团；或R1和A一起可形成任选被取代的饱和或不饱和芳环或杂环；R2选自(i)氢，条件是如果X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR10CO2-或-NR10SO2-，则R2不为氢；(ii)任选被最多四个R26取代的烷基、烯基和炔基；(iii)任选被最多三个R27取代的芳基和杂芳基；(iv)任选被酮基(＝O)、最多三个R27取代的，和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基和环烷基；或(v)-C(O)Rb，其中Rb为H、OH、烷基、芳烷基、卤素、(O)Rb′、OC(O)Rb′、OC(O)ORb′、OC(O)NRbRb′、OS(O)Rb′、OS(O)NRbRb′，Rb和Rb′各自独立选自H、烷基、芳烷基、杂环基或环烷基，或Rb和Rb′一起形成环烷基、芳基或杂环基团；但如果X为卤素、硝基或氰基，则R2不存在；R3选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基、-O-(C1- C6)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、酰基、烷酯基、酰胺基、氰基、卤素、胺、取代胺、NO2、OR3′、CH2OR3′、CH2NR3′R3″、CH2SR3′、OC(O)R3′、OC(O)OR3″、OC(O)NR3′R3″、OS(O)2R3′和OS(O)2NR3′R3″；R3′和R3″基团各自独立为H、烷基、芳烷基、杂环基、环烷基或芳基。R3′和R3″一起时可形成环烷基、芳基或杂环基，这些基团可任选被取代；Z选自O、S或N；R4选自取代芳基、被NHSO2烷基取代的芳基、取代杂芳基或任选取代的双环7-11元饱和或不饱和碳环或杂环，R5为氢、烷基或取代烷基；条件是当Z为O或S时，R4或R5之一不存在；或者，R4和R5与Z一起形成任选取代的芳基或任选取代的双环7-11元芳基或杂芳基；其中在任一情况下，芳基或双环芳基或杂芳基可被取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代基取代；R6选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂环基、取代杂环基、-NR7R8、-OR7、酰基、烷酯基、酰胺基或卤素；其中烷酯基、酰基和酰胺基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立为H、烷基、芳烷基或杂环基；R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；R7、R8、R21、R24和R25独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；R22选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基；R26选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28SO2、-NR28SO2R29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)NR28R29、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR28R29、-NR28C(＝O)R29、-NR28CO2R29、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被1-3个R27取代的芳基；任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代的或具有3-4个碳原子的碳碳桥的环烷基；任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代的或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中R28和R29各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环基，或可一起形成C3-7杂环；且其中各R28和R29又任选被最多两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基取代；R27选自烷基、R32和被1-3个R32取代的C1-4烷基，其中各R32基团独立选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR30R31、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR30R31、-NR30C(＝O)R31、-NR30CO2R31及任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基取代的3-7元碳环或杂环，其中R30和R31各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和杂环，或可一起形成C3-7杂环；所述方法包括a)将式IV的吡咯化合物在合适的碱存在下与氯胺反应 其中A、R1和R3定义同上；D选自-CHO、CN、-CORp、-C(＝O)ORp或RqC(O)NH-，其中Rp和Rq各自独立选自H或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基或卤代烷基；
生成式V化合物 b)使化合物V环化生成化合物VI c)使化合物VII卤化生成化合物VII； d)进一步将化合物VII与反应物B-ZR4R5反应，其中Z、R4和R5定义同上；B选自H、取代或未取代烷基、取代或未取代环烷基；以生成式I化合物。优选反应物B-ZNR4R5具有下式VIII 其中Y选自-C(＝O)NR23-、-NR23C(＝O)NR23-、-NR23SO2-或-SO2NR23-；R5选自氢或烷基；R13选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基，且各R13可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代，n为1-3的整数；R18和R23各自独立选自氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基和被1-3个R19取代的芳基/杂环基，例外的是，当Y为-NR23SO2-时，R18为任选被1-3个R19取代的C1-4烷基或芳基；R13和R19每次出现时独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基，其中各R13和/或R19基团可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。更优选式VIII反应物为 另一方面，本发明包括式V化合物 其中A、R3、D和R1定义同上。
又一方面，本发明包括式VI化合物 其中A、R3、D和R1定义同上。
本发明进一步包括式VII化合物
其中A、R1和R3定义同上。
具体的说，与涉及胺化现有吡咯反应物原料的其它方法相比，本发明提供了制备这种化合物的改进方法。使用氯胺进行反应获得的胺化吡咯的产率可以接受，同时又避免使用毒性更强的胺化试剂。与使用例如氯胺相比，已发现二硝基取代的苯胲等胺化试剂有爆炸性，并产生二硝基酚，后者为已知的有毒副产物(MSDS)。其它胺化试剂例如羟胺-O-磺酸(HOSA)的产率低(10-12％)。使用氧杂氮丙啶胺化吡咯的效果也较差。试图硝化所需吡咯也未能取得成功。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及使用上述制备式I化合物的方法，来制备式(II)吡咯并三嗪化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法 其中R3选自H、烷基、CF3、O-烷基、CN或NH2；R5为氢或烷基；Y选自-C(＝O)NR23-、-NR23C(＝O)NR23-、-NR23SO2-或-SO2NR23-或-N23C(O)O-；R18和R23选自氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基、杂芳基和被1-3个R19取代的芳基/杂芳基，例外的是，当Y为-NR23SO2-时，R18为任选被1-3个R19取代的C1-4烷基或芳基；R13和R19每次出现时独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基，其中各R13和/或R19基团可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代；A、R1和R6如上述式(I)化合物所定义。
本发明还包括式(II)化合物的盐、溶剂合物和立体异构体。
本发明优选实施方案的详细描述本发明一方面包括使用适当取代的吡咯为原料制备吡咯并三嗪激酶抑制剂的方法。根据本发明的某些优选实施方案，吡咯与强碱反应，然后用反应活性卤代胺、优选氯胺胺化。此胺化步骤适宜在质子溶剂或非质子溶剂如乙醚、MTBE、THF、甲苯、水、DMF、NMPO和DME中进行，但也可使用其它溶剂。随后可将所得产物环化生成含吡咯并三嗪的中间体，该中间体可任选进一步反应生成激酶抑制剂。还要说明的是，吡咯的胺化可用于除环化形成吡咯并三嗪以外的用途。
本文所用术语“环化”包括任何导致生成附于吡咯环的5元或6元环结构的反应。
以下所列的是用以描述本发明的各种术语的定义。这些定义对通用于本说明书的术语适用，除非在具体情况中单独或作为较大基团的一部分另外进行限定。
术语“烷基”指含1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的直链或支链未取代烃基。“低级烷基”指1-4个碳原子的未取代烷基。当烷基或其它基团有下标时，该下标表示所述基团可能含有的碳原子数目。术语“C0-4烷基”包括键和含1-4个碳原子的烷基基团。
术语“取代烷基”指被1-4个选自以下的取代基取代的烷基卤素、羟基、烷氧基、氧代(O＝)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基的二取代胺基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代烷酰基氨基、取代芳基氨基、取代芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、氨磺酰基(如SO2NH2)、取代氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基如(CONH2)、取代氨基甲酰基(如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况)、烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和取代或未取代的杂环基，如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。烷基上的取代基进一步被取代时，取代基是烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。
当术语烷基与另一基团一起使用时，例如在杂环基烷基或环烷基烷基中，这意味着所定义的基团直接通过烷基连接，所述烷基可为支链或直链。在取代基的情况中，如在“取代环烷基烷基”中，该基团的烷基部分除可为支链或直链外，还可如上述的取代烷基被取代，和/或连接的基团可如本文所述该基团被取代。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指在其环部分含6-12个碳原子的单环或双环芳烃基，如苯基、萘基和连苯基。当芳基被取代时，其各个环都可被取代。
术语“取代芳基”指被1-4个选自以下的取代基取代的芳基烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基。上述取代基可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或芳烷基取代。
术语“芳烷基”指直接通过烷基连接的芳基，如苄基，其中的烷基可为支链或直链。在“取代芳烷基”的情况中，基团的烷基部分除可为支链或直链外，还可如上述的取代烷基被取代，和/或芳基部分可如所述的取代芳基被取代。因此，术语“任选取代的苄基”指基团 其中各个R基团可为氢，或者也可选自烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基及以上所述的其它基团。这些“R”基团中至少两个应为氢，优选至少有五个“R”基团为氢。优选的苄基包括支链的烷基部分，即为 术语“杂芳基”指例如为4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环体系，具有至少一个杂原子和至少一个含碳环的芳族基团。杂芳基含杂原子的各环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是各环的杂原子总数为四个或更少，且各环具有至少一个碳原子。构成双环基团和三环基团的稠合环可只含碳原子，且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮原子和硫原子可任选被氧化，且氮原子可任选被季胺化。双环或三环的杂芳基须包括至少一个完全的芳环，但其它稠合环可为芳性或非芳性。杂芳基可在任何环上的任何可用的氮原子或碳原子处进行连接。
“取代杂芳基”在构成杂芳基的任一个或多个环上具有1-4个取代基。所述取代基可选自下述的杂环基的取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基(即 )、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂茂基、苯并氧杂氮杂茂基(benzoxaxolyl)、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“烯基”指含2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳原子，具有1-4个双键的直链或支链烃基。
术语“取代烯基”指被1-2个选自以下取代基取代的烯基卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、胍基及取代和未取代的杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”指含2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳原子，具有1-4个三键的直链或支链烃基。
术语“取代炔基”指被选自以下取代基取代的炔基卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、胍基及取代和未取代的杂环基，如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的非芳环体系，优选含有1-3个环，每个环含有3-7个碳，所述环还可进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。“取代环烷基”在其一个或多个环位置上被一个或多个上述烷基或取代烷基取代。
术语“杂环基”指完全饱和或不饱和的芳环或非芳环基团，例如为4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环体系，在其至少一个含碳环上具有至少一个杂原子。因此，术语“杂环基”包括上述的杂芳基。杂环基的每个含杂原子环可含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮杂原子和硫杂原子还可任选被氧化，且氮杂原子还可任选被季胺化。杂环基可在任何杂原子或碳原子处进行连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂氮杂庚因基、氮杂庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜基、硫代吗啉砜基、1，3-二氧杂茂烷基和四氢-1，1-噻吩甲基二氧杂噻吩甲基、二氧杂环己烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。
示例性双环杂环基包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、N-氧化-喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃基、二氢苯并硫代吡喃砜基、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色酮基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
还包括较小的杂环，如环氧化物和氮丙啶。
优选的杂环基包括但不限于 等等。
“取代杂环”可被一个或多个上述烷基或芳烷基和/或一个或多个上述作为烷基取代基的基团取代。
除非另有指定，当提及具体命名的杂环基或杂芳基时，则所指包括具有最大数目的非累积双键或具有少于该双键最大数目的体系。因此，例如术语“异喹啉”指异喹啉和四氢异喹啉。术语“二氮杂庚因”指具有至少一个七原子环、在该七元环中有两个氮原子的杂环，包括完全饱和或不饱和的二氮杂庚因。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
术语“卤代烷基”指具有一个或多个卤取代基的烷基。
术语“全氟甲基”指被一个、两个和三个氟原子取代的甲基，即CH2F、CHF2和CF3。术语“全氟烷基”指具有一至五个氟原子的烷基，如五氟乙基。
术语“卤代烷氧基”指具有一个或多个卤取代基的烷氧基。例如“卤代烷氧基”包括-OCF3。
术语“碳环”指其中所有环的所有原子均为碳的饱和或不饱和单环或双环。因此，该术语包括环烷基环和芳环。碳环可被取代，在取代情况下，取代基选自上述环烷基和芳基的取代基。
当术语“不饱和”在本文中用于指环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和或部分不饱和。
与取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂环基、取代环烷基等有关的上述各种其它基团定义如下烷氧基为-ORe、烷酰基为-C(＝O)Re、芳氧基为-OAr、烷酰氧基为-OC(＝O)Re、氨基为-NH2、烷基氨基为-NHRe、芳基氨基为-NHAr、芳烷基氨基为-NH-Rf-Ar、二取代胺或二烷基氨基为-NRgRh、烷酰基氨基为-NH-C(＝O)Re、芳酰基氨基为-NH-C(＝O)Ar、芳烷酰基氨基为-NH-C(＝O)Rf-Ar、巯基为-SH、烷硫基为-SRe、芳硫基为-SAr、芳烷硫基为-S-Rf-Ar、烷基硫羰基为-S(=O)Re、芳基硫羰基为-S(＝O)Ar、芳烷基硫羰基为-S(＝O)Rf-Ar、烷基磺酰基为-SO(k)Re、芳基磺酰基为-SO(k)Ar、芳基磺酰胺基为-NHSO(k)Ar、烷基磺酰胺基为-NHSO2Re、芳烷基磺酰基为-SO(k)RfAr、氨磺酰基为-SO2NH2、硝基为-NO2、羧基为-CO2H、氨基甲酰基为-CONH2、取代氨基甲酰基为-C(＝O)NHRg或-C(＝O)NRgRh、烷氧基羰基为-C(＝O)ORe、羧基烷基为-Rf-CO2H、磺酸基为-SO3H、芳基磺酰胺基为-NHSO(k)Ar、胍基为 、脲基为 ，其中Re为如上定义的烷基，Rf为如上定义的亚烷基，Rg和Rh选自烷基、芳基和芳烷基，Ar为如上定义的芳基，k为2或3。
本说明书全文中的基团及其取代基可由本领域技术人员进行选择，以得到稳定的部分和化合物。
根据本发明，选出的吡咯化合物(其环位置可被取代或未被取代)用卤代胺(优选氯胺)在碱存在下胺化，生成活性氨基(-NH2)连接到环氮原子的胺化吡咯。所形成的活性产物随后可用加热(约100℃至约200℃，优选约120℃至约190℃)和合适催化剂(例如酸)进行环化，生成含氧代吡咯并三嗪的化合物。根据本发明优选实施方案所形成的氧代吡咯并三嗪随后可与卤化剂(例如POCl3)反应，然后进行亲核置换，生成所需的式(I)加成产物。
式(I)化合物可成盐，所述盐也在本发明的范围内。优选药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐，但其它盐类在例如分离或纯化本发明化合物中也是有用的。本文所有提及的式(I)化合物均包括但不限于式(Ia)至式(Ii)的化合物以及式(II)和式(IIa)至(IIh)的化合物。所有提及的式(II)化合物均包括式(IIa)至(IIh)化合物。
式(I)化合物可与碱金属如钠、钾和锂，与碱土金属如钙和镁，与有机碱如二环己基胺、三丁基胺、吡啶及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等成盐。这些盐可按本领域技术人员所知的方法生成。
式(I)化合物可与各种有机酸和无机酸反应成盐。这种盐包括与下列酸反应生成的盐氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及各种其它盐(如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这些盐可按本领域技术人员公知的方法生成。
此外，可生成两性离子(“内盐”)。
本发明方法可用来生产式I化合物的所有立体异构体，所述立体异构体可为外消旋混合物，或为纯的或基本纯的形式。另外，本文化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。所述定义包括外消旋形式和具有特定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，如分级结晶、非对映衍生物的分离或结晶、或手性柱色谱分离。单独的旋光异构体可通过常规方法从外消旋物中获得，例如与旋光性酸成盐，然后进行结晶。
应进一步理解的是，式(I)化合物的溶剂合物(如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法为本领域所公知。
本发明优选实施方案包括制备优选的式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的方法 包括使式IV的吡咯反应，其中R1选自氢、-CH3、-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、卤素、硝基或氰基；R3选自H、C1-C6烷基、OH、-CF3、-OCF3、CN或NH2；X选自-C(＝O)-、-CO2-、-O-、-NR10C(＝O)-和-C(＝O)NR10-，或X不存在；R2选自氢、C2-6烷基、取代C1-4烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基或取代杂环基、或任选取代的环烷基烷基或杂环基烷基；R4选自被一个R12和0-3个R13取代的芳基或杂芳基；R5和R10独立选自氢和低级烷基；R6选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、-NR7R8、-OR7或卤素；R12选自氨基甲酰基、氨磺酰基、芳基磺酰胺基或脲基，它们每个任选被最多两个羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、芳基、取代芳基和芳烷基取代，或R12为烷基磺酰胺基；R13每次出现时独立选自烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR14、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR15R16、-SR15、-NO2、-CN、-CO2R15、-CONH2、-SO3H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-芳基-R17、-NHSO2-烷基、-SO2NHR17、-CONHR17和-NHC(＝O)NHR17；R14选自氢、烷基或芳基；R15为氢或烷基；R16为氢、烷基、芳烷基或烷酰基；R17为氢、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、芳基、取代芳基或芳烷基；R7、R8、R10、R11、R21、R24和R25独立选自氢和烷基；R22为烷基和取代烷基。
可按照本发明方法制备的某些式(Ia)优选化合物为下述化合物，其中R3为C1-C6烷基、三氟甲基或甲氧基，最优选甲基；X优选为-CO2-、-NR10C(＝O)-或-C(＝O)NR10-，更优选-C(＝O)NH-；Z优选为N；R4优选为取代芳基或取代杂芳基，更优选为被至少一个氨基甲酰基取代的苯基、取代氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基、取代芳基磺酰基氨基、脲基或取代脲基，且任选被一个或两个C1-4烷基或卤素取代。最优选R4为被至少一个-C(＝O)NHO(C1-4烷基)或-C(＝O)NH(任选取代的苯基)所取代的苯基，且还任选被C1-4烷基取代。R5优选为氢或低级烷基，更优选氢。
另外，在这些优选实施方案中，R1和R6可选自本文所定义的取代基；但它们优选选自氢、CH3、-OH、-OCH3、卤素、硝基和氰基，最优选R1和R6为氢。R2优选为烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，更优选为直链或支链C2-C6烷基或任选取代的苄基。甲磺酸盐为优选的盐形式。
此外，本发明方法进一步包括制备式(II)优选化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，
其中R3选自H、C1-C6烷基、OH、-CF3、-OCF3、CN或NH2；X选自-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-C(＝O)-或-CO2-；Y选自-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-或-NHSO2-；R10为氢或低级烷基；R18选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、芳基和被1-3个R19取代的芳基，例外的是当Y为-NHSO2-时，R18为-C1-4烷基、芳基或被R19取代的芳基；R13连接到苯环A的任何可用碳原子上，且每次出现时独立选自烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR14、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR15R16、-SR15、-NO2、-CN、-CO2R15、-CONH2、-SO3H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-芳基-R17、-SO2NHR17、-CONHR17和-NHC(＝O)NHR17；R14、R15、R16和R17独立选自氢或烷基；R19每次出现时选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基，其中各R19基团可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代；n为0、1或2，R1、R2和R6如式(I)化合物中的定义。
本发明还可实施于合成优选的式(IIa)或(IIb)化合物及其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中R3选自H、C1-C6烷基、烷氧基、OH、-CF3、-OCF3、CN或NH2；R1和R10各自为氢或-CH3；R2选自氢；直链或支链C2-6烷基；任选被酮基和/或最多两个R27取代的环烷基；任选被最多两个R27取代的苯基；任选被酮基和/或最多两个R27取代的杂环基；及被最多三个卤素、三氟甲基、氰基、OR28、NR28R29、CO2R28、芳基、杂环基和/或环烷基取代的C1-4烷基，其中芳基、杂环基和/或环烷基又可任选被最多两个卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基和烷基取代。
R18选自羟基、C1-4烷氧基、苯基或被一个或两个R19取代的苯基；R13和R19独立选自低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、硝基和氰基；R27每次出现时独立选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R28和R29每次出现时独立选自氢、烷基、烯基、苯基和苄基；n为0、1或2。
当R2为杂环基时，优选选自二氮杂庚因基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基，所述杂环任选被C1-4烷基、苯基和/或苄基取代。
本发明方法还优选用于制备式(III)化合物
其中R13a和R13b为氢、CH3、OH、OCH3、CF3、氰基或卤素，R2为C2-6烷基或任选取代的苄基，R33为低级烷基。
按本发明方法制备的化合物是已知的激酶抑制剂。式(I)化合物可用于治疗与激酶有关的疾病，包括但不限于炎性疾病、肿瘤疾病、自身免疫疾病、破坏性骨病、增生性疾病、血管生成疾病、传染性疾病、神经变性性疾病和病毒性疾病。
更具体而言，可用本发明化合物治疗的具体疾病或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素诱导的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、赖特综合症、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰脏β-细胞疾病；特征为大规模嗜中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节疾病、脑型疟、慢性肺部炎症疾病、石末沉着病、肺结节病、骨吸收病、同种移植物排斥、感染导致的发烧和肌痛、感染继发的恶病质、髓形成(meloidformation)、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热(pyresis)、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关骨疾病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒病、败血症性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森症、外伤性损伤造成的大脑局部缺血或神经变性性疾病；血管生成性疾病，包括实体瘤、眼睛新血管形成和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS＜ARC或恶性肿瘤及疱疹；中风、心肌局部缺血、突发心脏病发作时的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或毒性休克综合症以及与前列腺素内过氧化物酶syndase-2有关的疾病。
缩写为便于参考，本文(包括随后的制备方法和实施例)使用了以下缩写Ph＝苯基Bz＝苄基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基Iso-P＝异丙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇ETOAc＝乙酸乙酯Boc＝叔丁氧基羰基CBZ＝苄酯基或苄氧基羰基DCM＝二氯甲烷DCE＝1，2-二氯乙烷DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓KOH＝氢氧化钾K2CO3＝碳酸钾POCl3＝磷酰氯KOtBu＝叔丁醇钾EDC或EDCI＝盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺DIPEA＝二异丙基乙胺HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物m-CPBA＝间氯过苯甲酸NaH＝氢化钠NaOH＝氢氧化钠Na2S2O3＝硫代硫酸钠Pd＝钯Pd/C＝碳载钯min＝分钟L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩尔mmol＝毫摩尔meq＝毫当量RT或rt＝室温ret.t.＝HPLC保留时间(分钟)
sat或sat’d＝饱和的aq.＝含水的TLC＝薄层层析HPLC＝高效液相色谱RP HPLC＝反相HPLCLC/MS＝高效液相色谱/质谱MS＝质谱NMR＝核磁共振mp＝熔点在实施例中，“HPLC条件A”指YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballistic柱，4mL/min流速，4min线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4。
本发明方法及其它以前公开的方法在以下流程中公开。在这些流程中，基团R1-R6、R10、R13、R18、R23、X和Z如本文在式(I)化合物中所作的描述。
流程
图1 吡咯(1)可在合适的溶剂如乙醚、THF、DMF、水、甲苯、NMPO或DME中与KOtBu、NaH或其它强碱反应。随后加入卤代胺如氯胺，得到胺化的吡咯(2)。用合适的试剂如甲酰胺在高温(如约120-190℃)下环化，得到氧代吡咯并三嗪(3)。
流程图2 氧代吡咯并三嗪(3)可在合适的溶剂如甲苯中与合适的氯化剂如POCl3反应，得到氯代吡咯并三嗪(4)。氯代吡咯并三嗪与合适的取代亲核体反应得到吡咯并三嗪(5)。
流程图3 酯如3-甲基-1-吡咯-2，4-二乙酯可在合适的溶剂中与氯胺反应，生成化合物(1)。使化合物(1)在甲酰胺中与乙酸反应，生成化合物(2)。化合物(2)可在甲苯中与DIPEA和POCl3反应，生成化合物(3)。化合物(3)可在DMF中与DIPEA和化合物(4)反应，生成化合物(5)。化合物(5)可在THF中与NaOH反应，生成酸中间体，该中间体在DMF中用HOBt、EDCI和合适的胺(NR2R10)处理，生成化合物(6)。
化合物(4)可如下制备1)在THF中将市售4-氨基-3-甲基苯甲酸与N-(叔丁氧基羰基)酐反应，生成BOC-保护的苯胺中间体；2)将苯胺中间体与盐酸-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐、HOBt和DMF反应，然后加入盐酸甲氧胺和DIPEA，生成BOC-保护的N-甲氧基酰胺中间体；3)使该甲氧基酰胺中间体在HCl的二氧杂环己烷溶液中反应，生成化合物(4)的盐酸盐。或者，化合物(4)可按流程6所示方法制备。
流程图4 其中X＝NR10、NR10CO、NR10CONR11、NR10COO、NR10SO2、NR10SO2NR11，如前所描述。
其中Rb为含碳取代基的化合物(1)可通过用碱(如KOH水溶液)处理转化为羧酸(1)，该羧酸中Rb为H，且其中的R3为烷基或烷氧基或如本文其它的定义。所得羧酸通过在有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷)中，在醇(如苄醇)存在下，用二苯氧基磷酰叠氮处理进行库尔提斯重排，得到化合物(2)。
当化合物(2)的氨基甲酸基团任选被例如CBZ基团保护时，可通过用催化剂(如Pd)氢化脱保护，获得化合物(3)。化合物(3)的氨基可酰化形成化合物(4)，例如通过在偶合试剂(如DCC)存在下用羧酸处理，或例如通过用磺酰氯处理进行磺酰化。或者，化合物(3)的氨基可用烷基卤进行烷基化，或可在还原剂(如氰基硼氢化钠)存在下与醛经历还原性氨基化。
流程图5 市售化合物(1)可在加热下与草酰氯反应，然后真空浓缩，在有机溶剂(如DCM)中在碱(如二异丙基乙胺)存在下与胺R18NH2反应，生成化合物(2)。在室温下，化合物(2)可在醇溶剂(如EtOH)中在催化剂(如Pd)存在下与氢反应，生成化合物(3)。然后化合物(3)可如流程3中用以生成流程3的化合物(6)。
流程图6 或者，市售化合物(1)可在有机溶剂(如THF)中与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(2)。化合物(2)可用碱(如氢氧化钠)水溶液水解，得到化合物(3)，该化合物可在有机溶剂(如DMF)中在偶合试剂(如EDCI和HOBt)存在下与胺R18NH2反应，得到化合物(4)。然后化合物(4)可在溶剂(如二氧杂环己烷)中与HCl反应，得到化合物(5)。化合物(5)也可如流程3中用以生成流程3的化合物(6)。
流程图7 取代异羟肟酸酯(1)可在无水MeOH中与酸(如HCl)反应，得到化合物(2)。化合物(2)可与碱(如KOH)水溶液加热反应，生成化合物(3)。化合物(3)可在有机溶剂(如N-甲基吡咯烷酮)中在偶合试剂(如HATU)和碱(如二异丙基胺)存在下与胺R18NH2反应，得到化合物(4)。或者，化合物(4)通常可按流程3概述的方法制备，或用合适的取代苯胺酰胺作为亲核体来制备。
流程图8 市售化合物(1a)可在有机溶剂(如DCM)中在碱(如TEA)存在下与磺酰氯反应，生成化合物(2)。在溶剂(如MeOH)中使化合物(2)与氢在催化剂(如Pd)存在下反应，生成化合物(3)。在室温下，化合物(3)和氯化物(5)(流程3的化合物3)在有机溶剂(如DMF)中反应，得到化合物(6)。
化合物(6)与KOH水溶液加热反应，得到化合物(7)。化合物(7)可在有机溶剂(如DMF)中在偶合试剂(如EDCI)和碱(如二异丙基胺)存在下与胺R2NH2反应，得到化合物(8)。
流程图9 氯代吡咯并三嗪(1)可在室温下在无水DMF中与苯胺(1a)反应，得到化合物(2)。化合物(2)与碱(如NaOH)水溶液加热反应，得到化合物(3)。化合物(3)可在有机溶剂(如DMF)中在偶合试剂(如HOBt)存在下，碱(如二异丙基胺)存在或不存在时与胺R2NH2反应，得到化合物(4)。化合物(4)可在有机溶剂(如MeOH)中在催化剂(如Pd/C)存在下与氢反应，得到化合物(5)。化合物(5)在有机溶剂(如DCE)中与异氰酸酯反应，得到化合物(6)。
流程图10 市售化合物(1a)(流程8的化合物1a)可在有机溶剂(如DCE)中与羰基二咪唑和胺R18NH2反应，生成化合物(2)。化合物(2)在醇溶剂(如EtOH)中在催化剂(如Pd)存在下与氢反应，得到化合物(3)。化合物(3)在有机溶剂(如DMF)中与氯化物(4)反应，得到化合物(5)。化合物(5)和NaOH水溶液加热反应，得到产物(6)。产物(6)可在有机溶剂(如DMF)中在偶合试剂(如EDCI)和碱(如二异丙基胺)存在下与胺R2NH2反应，得到化合物(7)。
实施例1N-环丙基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺 实施例1的化合物是采用上述流程3如下制备的，其中化合物(A)-(E)具有下示结构。
A.
在室温下，往3-甲基-1-吡咯-2，4-二乙酯(100mg)(J.HeterocyclicChem第34卷(1997)第177-193页；Heterocycles第50卷(1999)第853-866页；Synthesis(1999)第479-482页。通常，吡咯的合成在本文引用的共同转让的专利文件及M.Suzuki，M.Miyoshi和K.MatsumotoJ.Org.Chem.1974，39(1980)的方法中描述)的DMF(0.44M)的溶液加入NaH或KotBu(1.2当量)。将此溶液搅拌30-45分钟。用注射器加入氯胺的乙醚溶液(约0.15M，1eq.)。将溶液搅拌1.5h，或搅拌至HPLC分析表明原料已转化为产物为止。然后用Na2S2O3水溶液猝灭反应，用EtOAc或Et2O抽提。用水和盐水洗涤有机抽提物，然后用硫酸钠干燥。所得化合物A的收率＞90％。NH2Cl的乙醚溶液按照Nunn，J.Chem.Soc.(C)，(1971)第823页的方法制备。
B.
往化合物A(2g)的甲酰胺(8mL)溶液加入乙酸(20％(重量))，将所得混合物在120℃下加热24h。冷却反应混合物，加入水(32mL)以沉淀产物。过滤收集固体，用EtOAc洗涤，得到化合物B黄色固体(90％)。
C.
往化合物B(10g，45.2mmol)的甲苯(150mL)溶液加入DIPEA(6.31mL，36.2mmol，0.8当量)和POCl3(5.05mL，54.2mmol，1.2当量)，将所得混合物在120-125℃(油浴温度)下加热20h。将反应混合物冷却并倾入冰冷的饱和NaHCO3-水-甲苯(450mL-450mL-150mL)中，快速搅拌，确保猝灭过量的POCl3。
分离各层(如形成悬浮液，用celite过滤)，有机层再次用饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物C棕黄色固体(9.9g，95％)。
D.
将市售4-氨基-3-甲基苯甲酸(100g，0.66mol)和N-(叔丁氧基羰基)酐(150g，0.68mol)在THF(1000mL)中的混合物缓慢加热至50℃过夜。将所得混合物冷却至室温，用旋转蒸发器除去溶剂。用己烷研磨所得固体，真空干燥，得到151g(91％)为浅粉红色固体的BOC保护的苯胺中间体。
往上述浅粉红色固体加入EDCI(127g，0.66mol)、HOBt(90g，0.66mol)和DMF(1000ml)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后一次性加入盐酸甲氧胺(55g，0.66mol)。所得混合物搅拌10分钟后，用冰浴进行冷却。加入DIPEA(250ml，1.4mol)，其加入速度要使内部反应温度保持低于25℃。加入完毕后，移去冰浴，反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物在0.5L水和1.5L EtOAc之间分配并分离所得各层。含水部分用额外的EtOAc(400mL×3)抽提，合并的有机抽提物，用水(300mL×3)、冷的0.5N HCl水溶液(400mL×2)和水(500mL)洗涤。然后用冷的0.5N NaOH水溶液(300mL×3)抽提产物，合并碱性含水抽提物，缓慢加入冷的0.5N HCl水溶液中和至pH＝8。过滤收集所得的固体沉淀并用冷水洗涤。所得湿固体用含活性炭的热EtOH脱色，得到106g BOC-保护的N-甲氧基酰胺中间体白色固体。
往室温下的上述固体(91g，0.32mol)在1，4-二氧杂环己烷中的浆液中加入4M HCl的二氧杂环己烷(400mL)溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入二乙醚(1000mL)，过滤收集沉淀固体并用热的EtOH/H2O混合物(4∶1 v/v)研磨。真空干燥所得固体，得到53g纯盐酸盐(化合物D)，为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ9.5-9.9(br.s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，1H)，7.36(d，1H)，3.70(s，3H)，2.38(s，3H)。
E.
往化合物D(41.2g，190mmol)的DMF(230mL)溶液加入DIPEA(33.1mL，180.7mmol，0.95当量)，将反应器加热至55℃(油浴温度)。在10分钟内分几次加入化合物C固体(45.6g，190mmol)，用DMF(150mL)冲洗烧瓶并将冲洗液加入到反应中。在55℃下加热反应10小时，然后冷却至室温。随后将反应混合物倾至1.5L水中，在10分钟内用冰慢慢稀释至2.2L。将pH调至6，搅拌固体1小时。过滤所述固体、用水(2×200mL)洗涤并在过滤器上干燥，得到71.9g粗酯。然后将固体悬浮于乙腈(450mL)中，在50℃下搅拌加热1h。将所得混合物冷却、过滤，得到64.2g产物(纯度＞99％)。然后将所得固体溶于热EtOH(2.8L)中，加入脱色炭(6.4g)，然后加热回流15分钟。所得混合物随后过滤通过celite垫，反应烧瓶用热EtOH(1L)冲洗。然后将热滤液蒸馏浓缩至～1L EtOH，体积为2.5L时产物开始从溶液中结晶出来。将溶液冷却并置于冷室内搅拌40h。过滤固体并用1/1 EtOH/Et2O(500mL)冲洗，得到58.5g化合物E，为白色固体(80％)。
F.往酯化合物E(22.5g，58.7mmol)的THF(205mL)溶液加入1N NaOH(205mL)，将反应化合物加热至50℃保持16h。真空除去THF，所得混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 4-5，使产物沉淀出来。将不均匀的混合物搅拌1h，过滤，用水(150mL)和乙醚(150mL)洗涤。收集到的固体在过滤器上部分干燥，得到为粗酸中间体的湿白色固体，其不经进一步纯化即可使用。
往上述湿酸在300mL DMF中的溶液加入HOBt(11.9g，88.0mmol)、EDCI(16.9g，88.0mmol)和1.3当量(117mmol)环丙胺的游离碱或盐酸盐。搅拌所得混合物30分钟使固体溶解，将其置于冷水浴中，通过注射器缓慢加入DIPEA(20.4mL，117mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h，然后将其倾入快速搅拌的冰水(1.2L)中，使产物沉淀出来。搅拌3h后，抽滤收集固体，用水(150mL)和乙醚(2×100mL)洗涤，抽滤风干，得到实施例2化合物(92-98％)，为白色固体。
或者，上述流程6所示的市售化合物(1b)可在有机溶剂(如THF)中与二碳酸二叔丁酯反应，得到流程5的化合物(5)。该化合物(5)还可如在流程3中用以生产流程4的化合物(6)。
实施例2-55 具有式(IIc)、其中R2和R10具有表1所列数值的化合物可按与上述流程3和实施例1相同的方法进行制备，不过在最后一步使用不同的胺(NR2R10)。此外，各个化合物可用7∶1的EtOH/水的混合物进行重结晶，得到分析纯产物，为白色结晶固体。
表1
实施例56-59 具有式(IId)、其中R2基团具有表2所列数值的化合物可按与上述流程3和实施例2-55相同的方法进行制备。
表2 实施例60-64 具有式(IIe)、其中X和R2具有表3所列数值的化合物可按与上述流程3和实施例1相同或类似的方法进行制备，例外的是在第一步中用市售3-三氟甲基-1-吡咯-2，4-二乙酯取代3-甲基-1-吡咯-2，4-二乙酯。
表3
实施例65甲磺酸N-乙基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺 将丙酮(10ml/g)加入实施例37化合物的游离碱，将夹套加热至50-60℃。在55-57℃下开始回流，在50-60℃下搅拌混合物30分钟。加入甲磺酸(1.2eq.)，可观察到轻微的放热现象。在50-60℃下搅拌所得浆液，直到DSC在两个连续样品中显示游离碱(mp 220-222℃)完全转化为甲磺酸盐(mp 259-261℃)。将该浆液在约30分钟内冷却至20-25℃，然后搅拌至少30分钟，搅拌时温度保持在20-25℃。然后过滤浆液，用丙酮洗涤，在40-50℃下真空干燥至LOD＜0.5％，得到实施例65化合物，为白色结晶固体(收率90-95％)。[M+H+]＝487.4。上述方法可用以制备本文其它式(I)和(II)化合物的甲磺酸盐。
实施例66-69 可用适当选择的底物和胺来制备式(IIf)化合物，以得到其中R2和R18具有表4所列数值的化合物。
表4 实施例70N-乙基-4-[[5-[[(3-氟代苯基)磺酰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
A.
往室温下的4-甲基-3-硝基苯胺[流程8的化合物(1a)(3.72g，24.5mmol)]的150ml DCM溶液加入3-氟苯磺酰氯(5.00g，25.7mmol)，然后通过注射器加入TEA(7.0ml，50.2mmol)。搅拌所得混合物20h，真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(600ml)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到8.00g深色固体，该固体用DCM研磨，得到5.46g黄色固体。将此固体的一部分(1.63g)溶于10ml 1N NaOH水溶液和20ml THF中，在室温下搅拌所得溶液20h。真空除去溶剂，残余物用3N HCl酸化至pH 2。过滤收集所得沉淀固体，得到1.02g(94％)浅黄色固体，为所要的化合物A。HPLC(条件A)＝2.99min.1HNMR(CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.49(m，2H)，7.32(m，1H)，7.28(m，2H)，2.54(s，3H)。
B.
往0.20g(0.64mmol)化合物A的MeOH(10ml)溶液加入10％Pd/C(20mg)，室温下在氢气球(hydrogen balloon)中搅拌所得混合物6h。将溶液滤过celite垫，真空除去溶剂，得到0.18g(100％)化合物B，为无色玻璃状固体。HPLC(条件A)1.77min。LCMS M+H+(m/z)281。
C.
在室温下将化合物B(0.18g，0.64mmol)和0.15g(0.64mmol) 4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-甲酸乙酯(4-chloro-5-methylpyrrolotriazine-6-ethylcarboxylate)(流程8的化合物8)在无水DMF中的溶液搅拌20h。加入冷水和饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到0.27g(91％)化合物C，为浅黄色固体。HPLC(条件A)3.49min。LCMS M+H+(m/z)484。
D.
将0.27g(56mmol)化合物C在1ml 1N NaOH水溶液和3mlMeOH中的溶液在60℃下加热12h。真空除去MeOH，含水部分用1N氯化氢水溶液酸化至pH～2。收集所得沉淀固体，用水洗涤，真空干燥，得到0.25g(98％)化合物D，为淡黄色固体。HPLC(条件A)2.93min。LCMS M+H+(m/z)456。
E.在室温下将30mg(66μmol)化合物D、EDCI(19mg，98μmol)、HOBt(13mg，98μmol)和Hunig碱(43μL，0.25mmol)搅拌0.5h。加入盐酸乙胺(10mg，0.13mmol)，将所得混合物搅拌16h。用RP制备型HPLC色谱纯化粗混合物，得到实施例130化合物。HPLC(条件A)2.83min。LCMS M+H+(m/z)483。
实施例71-72表5所示实施例71和72按实施例70步骤E描述的方法用实施例70的化合物D和合适的胺来制备。
表5 实施例73-81 具有式(IIg)、其中X和R2具有表6所列数值的化合物可用市售二乙基-2，4-二甲基吡咯-3，5-甲酸，按与上述制备5-去甲基吡咯并三嗪(5-desmethyl pyrrolotriazine)相同或类似的方法进行制备。
表6
实施例824-[[5-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺 A.5-甲基-4-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯 在室温下将氯代吡咯并三嗪(2.03g，8.47mmol)和3-硝基-5-甲基苯胺(1.41g，9.3mmol)在DMF(25mL)中的悬浮液搅拌24h。在30分钟内加入水(125mL)，将所得溶液搅拌1h，搅拌时用饱和NaHCO3水溶液将pH调至中性。过滤固体，用水洗涤，干燥，得到化合物A(2.589g，85％收率)，为淡棕褐色固体。
B.5-甲基-4-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸 往化合物A(825mg，2.32mmol)在THF(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液加入1N NaOH(6mL)，在60℃下加热反应24h。将反应混合物冷却，浓缩除去有机溶剂，用1N HCl将pH调至中性。过滤固体，用水洗涤，干燥，得到化合物B。LCMS(M+H+)＝382.1。HPLC(条件A)3.40min。
C.5-甲基-4-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-N-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺 在室温下将化合物B(2.32mmol)、EDCI(489mg，2.55mmol)和HOBt(345mg，2.55mmol)的DMF(6mL)溶液搅拌1h，然后加入正丙胺(0.38mL，6.4mmol)。搅拌反应4h，加水使产物沉淀出来。过滤固体，用硅胶柱色谱(33％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物C(0.79g，93％收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.92(m，2H)，7.71(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(br m，1H)，3.34(q，J＝6.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.41(s，3H)，1.58(m，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS(M+H+)＝369.3。HPLC(条件A)3.42min。
D.4-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺 将化合物C(794mg，2.16mmol)和10％ Pd/C(250mg，湿)在MeOH(20mL)中的溶液脱气，用氢回填充三次并搅拌2h。过滤溶液，浓缩，得到化合物D(691mg，95％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.73(s，1H)，7.53(s，1H)，7.23(m，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)5.86(br m，1H)，3.43(q，J＝6.6Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.27(s，3H)，1.68(m，2H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(M+H+)＝339.2。HPLC(条件A)2.39min。
E.在室温下往25.6g(0.076mmol)化合物D在0.3mL DCE中的悬浮液加入22μL异氰酸乙酯。在50℃下加热反应混合物12h，然后冷却，加入异丙醇(1mL)。通过真空过滤收集所得沉淀产物，用1mL异丙醇洗涤，真空干燥，得到19.6mg(63％)标题化合物纯产物。1H NMR(CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.23(br s，2H)，7.44(d，1H)，3.23(q，2H)，2.84(s，3H)，2.24(s，3H)，1.66(m，2H)，1.16(t，3H)，1.02(t，3H)。LCMS(M+H+)＝410.2。HPLC(条件A)2.82min。
实施例83-88 具有式(IIh)、其中R18具有表7所列数值的化合物按照实施例82所述方法，在最后一步使用不同的异氰酸酯进行制备。
表7 实施例89-92下列化合物用与上述方法类似的方法进行制备89)1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；90)1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-吗啉基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；91)1-[3-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]-4-甲基哌嗪；92)2-甲基-5-[[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚。
权利要求
1.一种生成胺化吡咯的方法，所述方法包括使式IV吡咯化合物在碱存在下与氯胺反应 其中R1选自H、烷基、芳烷基、OR1′、OC(O)R1′、OC(O)OR1′、OC(O)NR1′R1″、OS(O)2R1和OS(O)2NR1′R1″，其中基团R1′和R1″可各自独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基，或可一起形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被取代，基团R1定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基、-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、卤素、硝基或氰基；A选自R2X或E，其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10C(＝O)NR11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(＝O)NR10-、卤素、硝基和氰基，或X不存在；E为吸电子基团；或R1和A一起可形成任选取代的饱和或不饱和芳环或杂环；R2选自(i)氢，条件是如果X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR10CO2-或-NR10SO2-，则R2不为氢；(ii)任选被最多四个R26取代的烷基、烯基和炔基；(iii)任选被最多三个R27取代的芳基和杂芳基；(iv)任选被酮基(＝O)、最多三个R27取代和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基和环烷基；或(v)-C(O)Rb，其中Rb为H、OH、烷基、芳烷基、卤素、(O)Rb′、OC(O)Rb′、OC(O)ORb′、OC(O)NRbRb′、OS(O)Rb′、OS(O)NRbRb′，Rb和Rb′各自独立选自H、烷基、芳烷基、杂环基或环烷基，或Rb和Rb′一起形成环烷基、芳基或杂环基；但如果X为卤素、硝基或氰基，则R2不存在；R3选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基、-O-(C1-C6)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、酰基、烷酯基、酰胺基、氰基、卤素、胺、取代胺、NO2、OR3′、CH2OR3′、CH2NR3′R3″、CH2SR3′、OC(O)R3′、OC(O)OR3″、OC(O)NR3′R3″、OS(O)2R3′和OS(O)2NR3′R3″；R3′和R3″基团各自独立为H、烷基、芳烷基、杂环基、环烷基或芳基。R3′和R3″一起时可形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被取代；R21、R24和R25独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；R22选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基；R26选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28SO2、-NR28SO2R29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)NR28R29、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR28R29、-NR28C(＝O)R29、-NR28CO2R29、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被1-3个R27取代的芳基；任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；以及任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中R28和R29各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环基，或可一起形成C3-7杂环；且其中各R28和R29又任选被最多两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基取代；R27选自烷基、R32和被1-3个R32取代的C1-4烷基，其中各R32基团独立选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR30R31、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR30R31、-NR30C(＝O)R31、-NR30CO2R31及任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基取代的3-7元碳环或杂环，其中R30和R31各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和杂环基，或可一起形成C3-7杂环；D选自-CHO、CN、-CORp、-C(＝O)ORp或RqC(O)NH-，其中Rp和Rq各自独立选自H或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基或卤代烷基；生成式V化合物
2.权利要求1的方法，所述方法进一步包括a)将化合物V环化生成化合物VI； 其中R6选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂环基、取代杂环基、-NR7R8、-OR7、酰基、烷酯基、酰胺基或卤素；其中烷酯基、酰基和酰胺基任选被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立为H、烷基、芳烷基或杂环基；R7和R8各自独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；b)使化合物VI与卤化剂反应，生成式VII化合物 其中Ha1选自F、Cl或Br；c)进一步使化合物VII与反应物B-ZR4R5反应；其中Z选自O、S或N，B选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基；R4选自取代芳基、NHSO2烷基取代的芳基、取代杂芳基或任选取代的双环7-11元饱和或不饱和碳环或杂环，R5选自氢、烷基或取代烷基；条件是当Z为O或S时，R4或R5中的一个不存在；或者，R4和R5与Z一起形成任选取代的芳基或任选取代的双环7-11元芳基或杂芳基；其中在任一情况下，芳基或双环芳基或杂芳基可被取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代基取代；以生成式(I)化合物 d)任选进一步使式(I)化合物反应生成其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.一种制备一种或多种抑制激酶的药用化合物及其药学可接受盐或溶剂合物的方法，所述化合物具有式(I) 其中R1选自H、烷基、芳烷基、OR1′、OC(O)R1′、OC(O)OR1′、OC(O)NR1′R1″、OS(O)2R1和OS(O)2NR1′R1″，其中基团R1′和R1″可各自独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基，或可一起形成环烷基、芳基或杂环基团，所述基团可任选被取代，基团R1定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基、-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、卤素、硝基或氰基；A选自R2X或E，其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10C(＝O)NR11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(＝O)NR10-、卤素、硝基和氰基，或X不存在；E为吸电子基团；或R1和A一起可形成任选取代的饱和或不饱和芳环或杂环；R2选自(i)氢，条件是如果X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR10CO2-或-NR10SO2-，则R2不为氢；(ii)任选被最多四个R26取代的烷基、烯基和炔基；(iii)任选被最多三个R27取代的芳基和杂芳基；(iv)任选被酮基(＝O)、最多三个R27取代和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基和环烷基；(v)-C(O)Rb，其中Rb为H、OH、烷基、芳烷基、卤素、(O)Rb′、OC(O)Rb′、OC(O)ORb′、OC(O)NRbRb′、OS(O)Rb′、OS(O)NRbRb′，Rb和Rb′各自独立选自H、烷基、芳烷基、杂环基或环烷基，或Rb和Rb′一起形成环烷基、芳基或杂环基团；但如果X为卤素、硝基或氰基，则R2不存在；R3选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基、-O-(C1-C6)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、酰基、烷酯基、酰胺基、氰基、卤素、胺、取代胺、NO2、OR3′、CH2OR3′、CH2NR3′R3″、CH2SR3′、OC(O)R3′、OC(O)OR3″、OC(O)NR3′R3″、OS(O)2R3′和OS(O)2NR3′R3″；R3′和R3″基团各自独立为H、烷基、芳烷基、杂环基、环烷基或芳基；R3′和R3″一起时可形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被取代；Z为O、S或N；R4选自取代芳基、NHSO2烷基取代的芳基、取代杂芳基或任选被取代的双环7-11元饱和或不饱和碳环或杂环，R5为氢、烷基或取代烷基；条件是当Z为O或S时，R4或R5中的一个不存在；或者，R4和R5与Z一起形成任选取代的芳基或任选取代的双环7-11元芳基或杂芳基；其中在任一情况下，芳基或双环芳基或杂芳基可被取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代基取代；R6选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂环基、取代杂环基、-NR7R8、-OR7、酰基、烷酯基、酰胺基或卤素；其中烷酯基、酰基和酰胺基任选被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立为H、烷基、芳烷基或杂环基；R21、R24和R25独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；R22为烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基；R26选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28SO2、-NR28SO2R29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)NR28R29、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR28R29、-NR28C(＝O)R29、-NR28CO2R29、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被1-3个R27取代的芳基；任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；以及任选被酮基(＝O)、1-3个R27取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中R28和R29各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环基，或可一起形成C3-7杂环；且其中各R28和R29又任选被最多两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基取代；R27选自烷基、R32和被1-3个R32取代的C1-4烷基，其中各R32基团独立选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR30R31、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR30R31、-NR30C(＝O)R31、-NR30CO2R31及任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基取代的3-7元碳环或杂环，其中R30和R31各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和杂环基，或可一起形成C3-7杂环；所述方法包括a)将式IV的吡咯化合物在碱存在下与氯胺反应 其中A、R1和R3定义同上；D选自-CHO、CN、-CORp、-C(＝O)ORp或RqC(O)NH-，其中Rp和Rq各自独立选自H或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基或卤代烷基；生成式V化合物 b)使化合物V环化生成化合物VI c)使化合物VI卤化生成化合物VII； d)进一步将化合物VII与反应物B-ZR4R5反应，其中Z、R4和R5定义同上；B选自H、取代或未取代烷基、或取代或未取代环烷基；以生成式I化合物。
4.权利要求3的方法，其中在步骤(d)的反应物B-ZR4R5中，R4为被一个或多个取代基Y-R18取代的芳基，其中Y为C或N，R18选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；R5为取代烷基。
5.权利要求2的方法，其中在步骤(d)中使用的反应物B-ZNR4R5为式VIII化合物 其中Y选自-C(＝O)NR23-、-NR23C(＝O)NR23-、-NR23SO2-或-SO2NR23-；R5为氢或烷基；R13选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基，且各R13可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代，并且n为1-3的整数；R18和R23各自独立选自氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基和被1-3个R19取代的芳基/杂环基，例外的是，当Y为-NR23SO2-时，R18为任选被1-3个R19取代的C1-4烷基或芳基；R13和R19每次出现时独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基，其中各R13和/或R19基团可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
6.权利要求5的方法，其中在步骤(d)中使用的反应物B-ZNR4R5为
7.权利要求3的方法，所述方法进一步包括使用酰胺偶联剂，使其中R2为H且X为-COO-的式I化合物与式R10R2NH的胺反应，生成式IIB化合物 其中R13选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基和芳氧基，其中各R13和/或R19基团可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代；R18选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基。
8.权利要求2的方法，其中步骤(b)的环化反应使用酰胺来进行。
9.权利要求3的方法，其中步骤(b)的环化反应使用酰胺来进行。
10.权利要求2的方法，其中在步骤(a)中，式IV的吡咯中R1选自氢、-CH3、-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、卤素、硝基或氰基；R3选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基、-O-(C1-C6)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、酰基、烷酯基、酰胺基、氰基、卤素、胺、取代胺、NO2、OR3′、CH2OR3′、CH2NR3′R3″、CH2SR3′、OC(O)R3′、OC(O)OR3″、OC(O)NR3′R3″、OS(O)2R3′和OS(O)2NR3′R3″；R3′和R3″基团各自独立为H、烷基、芳烷基、杂环基、环烷基或芳基；R3′和R3″一起时可形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被取代；A为R2X；X选自-C(＝O)-、-CO2-、-NR10C(＝O)-和-C(＝O)NR10-，或X不存在；R2选自氢、C2-6烷基、取代C1-4烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基或取代杂环基，或任选取代的环烷基烷基或杂环基烷基；R4选自被一个R12和0-3个R13取代的芳基或杂芳基；R5和R10独立选自氢和低级烷基；R6选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、-NR7R8、-OR7或卤素；R12选自氨基甲酰基、氨磺酰基、芳基磺酰胺基或脲基，每个所述基团任选被最多两个羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、芳基、取代芳基和芳烷基取代，或R12为烷基磺酰胺基；R13每次出现时独立选自烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR14、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR15R16、-SR15、-NO2、-CN、-CO2R15、-CONH2、-SO3H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-芳基-R17、-NHSO2-烷基、-SO2NHR17、-CONHR17和-NHC(＝O)NHR17；R14选自氢、烷基或芳基；R15选自氢或烷基；R16选自氢、烷基、芳烷基或烷酰基；R17选自氢、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、芳基、取代芳基或芳烷基；R7、R8、R10、R11、R21、R24和R25独立选自氢和烷基；R22为烷基或取代烷基。
11.权利要求2的方法，其中步骤(b)的环化反应在酸存在下进行。
12.权利要求11的方法，其中步骤(b)的反应在约100℃至约200℃的温度下进行。
13.权利要求3的方法，其中步骤(b)的环化反应在酸存在下进行。
14.权利要求13的方法，其中步骤(b)的反应在约100℃至约200℃的温度下进行。
全文摘要
制备式(I)的抑制激酶的药用化合物或其药学可接受盐或溶剂合物的方法，其中R1至R6和Z如说明书中所述。本发明方法应用了胺化方法，其中吡咯与卤代胺、优选氯胺反应。该步骤后进行环化，生成吡咯并三嗪核心。
文档编号A61P11/06GK1735615SQ200380108229
公开日2006年2月15日 申请日期2003年11月3日 优先权日2002年11月6日
发明者J·D·小戈德弗里, J·小海因斯, A·J·迪克曼, K·勒夫特里斯, Z·施, S·T·弗鲁布莱夫斯基, W·W·道布尔迪, J·A·格罗索 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司