专利名称：含有甲巯咪唑的制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有甲巯咪唑的制剂及其制备方法，特别是用于治疗甲状腺功能亢进的化学药制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，是由于甲状腺功能增高，分泌过多的甲状腺素，引起氧化过程加快，代谢率增高的一组常见内分泌疾病。临床上以弥漫性甲状腺肿大伴甲状腺功能亢进和结节性甲状腺肿大伴甲状腺功能亢进为多见，约占甲亢病人的90％左右。其主要表现为神经兴奋性增高，呈高代谢状态。甲状腺弥漫性肿大主要症状怕热、多汗、低热、疲乏无力、体重减轻，常伴有眼球突出，本病多见于女性，男女之比约为1∶4-6，以20～40岁的中青年为多见。甲巯咪唑片具有抑制甲状腺激素合成的作用。是咪唑类抗甲状腺药物的代表药物。用于各种类型的甲状腺功能亢进症，包括Graves病(伴自身免疫功能紊乱、甲状腺弥漫性肿大、可有突眼)，甲状腺腺瘤，结节性甲状腺肿及甲状腺癌所引起者。但普通片半衰期较短(约3小时)服用量大，服用次数多，患者服用不方便，而且血药浓度不平稳，长期使用存在安全问题。现有技术中将甲巯咪唑制备成片剂，它存在的问题是口感不好，患者难于接受；对于胃黏膜有刺激；易被胃酸破坏，影响有效成分的吸收。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含有甲巯咪唑的制剂及其制备方法，这种方法获得的药品是一种甲巯咪唑制剂，由于它的制作工艺比较独特，用水不溶性高分子材料乙基纤维素对药物进行包裹，以高分子材料羟丙基甲基纤维素(K100M)为骨架，再以硬脂酸镁内外加法结合，使得易溶于水的甲巯咪唑从一天3次变成每天只须早晚各服1片即可维持平稳的血药浓度，服用方便、口感好且比普通片剂的生物利用度还高，还能减少药物的毒副作用，对于胃黏膜没有刺激；不易被胃酸破坏，是更理想的抗甲状腺药物用药。本发明是这样构成的含有甲巯咪唑的制剂，由甲巯咪唑和辅料组配制备成缓释片、滴丸、胶囊、缓释胶囊、颗粒、喷雾制剂。甲巯咪唑缓释片由下述材料制作而成，每千片按重量配比为甲巯咪唑5-30克、乙基纤维素5-30克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20-70克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克、硬脂酸镁10-30克、碳酸钙5-35克。缓释片的每千片配方及比例为甲巯咪唑10克、乙基纤维素10克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖20克、硬脂酸镁20克、碳酸钙30克。甲巯咪唑缓释片的制备方法按照给定的比例，将甲巯咪唑、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(K100M)、硬脂酸镁、碳酸钙分别粉碎过100目筛备用，①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液作为包衣液备用，②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维素(K100M)按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬脂酸镁、部分碳酸钙混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖等混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后压片。滴丸由下述材料制作而成，按重量配比甲巯咪唑5-30克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克；基质包括硬脂酸或PEG6000或PEG4000之一种，按药粉∶基质＝1∶1-2制成。滴丸的制作如下甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克粉碎过100目筛选混合均匀待用；按药粉∶基质＝1∶1-2，将以下基质硬脂酸或PEG6000或PEG4000熔融后，加入药物混合均匀，60-70℃保温，以40-70滴/分加入液体石蜡或甲基硅油中，收集滴丸，用滤纸吸取冷却液，制成滴丸。胶囊是将甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均匀，加入10-60克β-环糊精，填充胶囊制成的。颗粒是将甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克，用40-90％浓度的乙醇制成软材，用20目筛制成颗粒，60-80℃烘干，整粒，制得。喷雾剂是将甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均匀待用，加10-30％吐温-80乙醇溶液10-100ml，加1，2-丙二醇50-300ml，混匀，乙醇定容至40--1000ml，按10-100ml(规格)分装于气雾剂耐压瓶中，压盖后向每瓶内压入二氯二氟甲烷1-10克，制成。缓释胶囊是将甲巯咪唑10克、乙基纤维素10克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖10克、硬脂酸镁20克、碳酸钙30克分别粉碎过100目筛备用，①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液备用，②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维素(K100M)按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬脂酸镁混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后，分装入胶囊，制成。
由于甲巯咪唑溶于水，所以考虑制成不溶性骨架片，采用乙基纤维素作为阻滞剂，以乳糖为致孔剂，调节释药速率。
与现有技术相比本药物具有抑制甲状腺激素合成的作用。是咪唑类抗甲状腺药物的代表药物。用于各种类型的甲状腺功能亢进症，包括Graves病(伴自身免疫功能紊乱、甲状腺弥漫性肿大、可有突眼)，甲状腺腺瘤，结节性甲状腺肿及甲状腺癌所引起者。本品口服后由胃肠道迅吸收，吸收率约为70％-80％，广泛分布于全身，但浓集于甲状腺，在血液中不和蛋白质结合，T1/2约为3小时。甲巯咪唑及代谢物75％-80％经尿排泄。易通过胎盘并能经乳汁分泌。普通片剂每片含甲巯咪唑5mg，而成人开始用量为每天30mg，可按病情轻重调节为15-40mg，一日最大用量60mg，分次口服；病情控制后，逐渐减量，每目维持量按病情需要介于5-15mg，疗程一般为12-18个月。基于普通片剂每天每次服用量大的特点，制成缓释片后可以减少服药次数及用量，服用方法口服，一次1片，一日1次。
本发明制剂可加入辅料制成滴丸、胶囊剂，缓释胶囊剂，喷雾剂，颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括崩解剂，矫味剂，着色剂，粘合剂，润滑剂，基质等。
与现有技术相比由于使用滴丸技术增加了药物的稳定性，生物利用度高，副作用少，药效发挥迅速。使用胶囊技术可掩盖药物本身苦味，减少药物的刺激性，增加了药物的稳定性，在胃肠道中分散快，吸收好，生物利用度高，特别适合于甲亢危象治疗。使用了缓释技术，本药品具有用药血药浓度平稳，副作用少，维持时间长，减少服药的次数。
实验例1甲巯咪唑缓释片最佳处方正交设计表1 正交设计因素水平表
表2 甲巯咪唑缓释片正交实验表
从上表可知，关键因素是形成骨架的羟丙基甲基纤维素(K100M)的用量。从2、6、12小时的释放度数据可知，最佳方案应为A1B2C2D2，即羟丙基甲基纤维素的用量为20克，水溶性淀粉的用量为20克，乙基纤维素的浓度为20％时，体外释放度最为理想。
实验例1甲巯咪唑缓释片动物药代动力学试验通过建立测定狗血浆中甲巯咪唑浓度的HPLC法，以甲巯咪唑普通片为标准对照，用面积法估算甲巯咪唑缓释片的相对生物利用度为113.2％，缓释片的生物利用度高于普通片，给狗10mg甲巯咪唑缓释片后，估算的末端半衰期为9.20±1.51小时，峰时间和峰浓度分别为4.9±1.8小时和121.37±27.66ng/ml；，MRT为11.72±2.13小时，AUC为1251.3±294.1ng.h/ml。给狗10mg甲巯咪唑普通片后，估算的末端半衰期为3.10±1.09小时，峰时间和峰浓度分别为1.7±0.3小时和261.31±11.23ng/ml；，MRT为5.42±0.67小时，AUC为987.32±265.6ng.h/ml。经t检验分析显示缓释片t1/2、MRT显著大于普通片(P＜0.05)，达峰时间延长(P＜0.1)，峰浓度显著低于普通片(P＜0.01)，两制剂AUC无显著差异(P＞0.2)。说明缓释片具有缓释效果，但吸收程度无显著性差异。
实验例2甲巯咪唑胶囊临床试验甲组40例，每日服甲巯咪唑胶囊1粒；乙组20例每日用他巴唑普通2片。疗程4～8周，甲组临床症状全部缓解，心率＜90次/分，血清T3、T4降至正常，乙组全部缓解。两组治疗后的血清T3、T4和抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒抗体均较治疗前明显下降，统计学处理均有显著性差异(P＜0.05～0.01＝。
实验例3甲巯咪唑滴丸、甲巯咪唑颗粒及甲巯咪唑喷雾剂对大鼠T3，T4及TSH值的影响取大鼠随机分为四组，①甲巯咪唑滴丸组10mg·kg-1，25只；②甲巯咪唑颗粒组20mg·kg-1，25只；③甲巯咪唑喷雾剂20mg·kg-1，25只；④甲巯咪唑普通片2.7mg·kg-1口服给药组，
⑤空白对照组，连续给药物7周，股A取血5ml，分离血清，测定大鼠T3，T4及TSH值。结果见下表
注与对照组比较 **P＜0.01 *＜0.05结果显示，与对照组比较，甲巯咪唑滴丸、甲巯咪唑颗粒及甲巯咪唑喷雾剂，对大鼠血清T3，T4及TSH有显著抑制作用，P＜0.05。
具体的实施方式本发明的实施例1是将甲巯咪唑10克、乙基纤维素10克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖20克、硬脂酸镁20克、碳酸钙30克分别粉碎过100目筛备用。①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液备用。②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维(K100M)素按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬脂酸镁，部分碳酸钙混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后压制成规格为10mg的缓释片剂。
本发明的实施例2是将甲巯咪唑5克、乙基纤维素5克、羟丙基甲基纤维素(K100M)40克、水溶性淀粉10克、乳糖10克、硬脂酸镁10克、碳酸钙5克分别粉碎过100目筛备用。①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液备用。②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维素(K100M)按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬脂酸镁.部分碳酸钙混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后压制成规格为5mg的片剂。
本发明的实施例3是将甲巯咪唑30克、乙基纤维素40克、羟丙基甲基纤维素(K100M)70克、水溶性淀粉30克、乳糖30克、硬脂酸镁30克、碳酸钙20克分别粉碎过100目筛备用。①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液备用。②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维素(K100M)按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬酯酸镁.部分碳酸钙混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后压制成规格为30mg的片剂。
实例4甲巯咪唑滴丸将甲巯咪唑10g、水溶性淀粉5g、乳糖5g碎过100目筛混合均匀待用，按药粉∶基质1∶2将基质硬脂酸熔融后，加入药物混合均匀，70℃保温，以60滴/分钟加入液体石蜡，收集滴丸，用滤纸吸除冷却液，得滴丸，每10丸重25mg，日服10丸。
实例5甲巯咪唑胶囊按处方量将甲巯咪唑10g、水溶性淀粉10g、乳糖20g粉碎过100目筛，滤过，混合均匀；加入20g的β-环糊精，制成胶囊300粒，每次1粒，日服1次。
实例6甲巯咪唑颗粒按处方量将甲巯咪唑10g，用β-糊精20g包裹后，再加水溶性淀粉10g、乳糖20g混合均匀，用浓度90％的乙醇制软材，制成颗粒，每次180mg，日服1次。
实例7甲巯咪唑喷雾剂制作方法如下将甲巯咪唑10克，水溶性淀粉20克，乳糖20克混合均匀待用，加10％吐温-80乙醇溶液100ml，加1，2-丙二醇100ml，混匀，乙醇定容至1000ml，50ml/瓶分装于气雾剂耐压瓶中，压盖后向每瓶内压入二氯二氟甲烷5克，制成喷雾剂，日用8-10ml。
实例8甲巯咪唑缓释胶囊将甲巯咪唑10克、乙基纤维素10克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖10克、硬脂酸镁20克、碳酸钙30克分别粉碎过100目筛备用。①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液备用。②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维素(K100M)按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬脂酸镁混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后，分装入胶囊，即得，用法用量口服，每日2次，每次1粒。
权利要求
1.一种含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于它由甲巯咪唑和辅料组配制备成缓释片、滴丸、胶囊、缓释胶囊、颗粒、喷雾制剂。
2.按照权利要求1所述的含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于甲巯咪唑缓释片由下述材料制作而成，每千片按重量配比为甲巯咪唑5-30克、乙基纤维素5-30克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20-70克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克、硬脂酸镁10-30克、碳酸钙5-35克。
3.按照权利要求1或2所述的含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于缓释片的每千片配方及比例为甲巯咪唑10克、乙基纤维素10克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖20克、硬脂酸镁20克、碳酸钙30克。
4.如权利要求2或3所述的含有甲巯咪唑的制剂的制备方法，其特征在于按照给定的比例，将甲巯咪唑、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(K100M)、硬脂酸镁、碳酸钙分别粉碎过100目筛备用，①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液作为包衣液备用，②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维素(K100M)按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬脂酸镁、部分碳酸钙混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖等混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后压片。
5.按照权利要求1所述的含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于滴丸由下述材料制作而成，按重量配比甲巯咪唑5-30克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克；基质包括硬脂酸或PEG6000或PEG4000之一种，按药粉∶基质＝1∶1-2制成。
6.如权利要求书5所述的含有甲巯咪唑的制剂的制备方法，其特征在于滴丸的制作如下甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克粉碎过100目筛选混合均匀待用；按药粉∶基质＝1∶1-2，将以下基质硬脂酸或PEG6000或PEG4000熔融后，加入药物混合均匀，60--70℃保温，以40-70滴/分加入液体石蜡或甲基硅油中，收集滴丸，用滤纸吸取冷却液，制成滴丸。
7.按照权利要求1所述的含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于胶囊是将甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均匀，加入10-60克β-环糊精，填充胶囊制成的。
8.按照权利要求1所述的含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于颗粒是将甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克，用40-90％浓度的乙醇制成软材，用20目筛制成颗粒，60-80℃烘干，整粒，制得。
9.按照权利要求1所述的含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于喷雾剂是将甲巯咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均匀待用，加10-30％吐温-80乙醇溶液10-100ml，加1，2-丙二醇50-300ml，混匀，乙醇定容至40--1000ml，按10-100ml(规格)分装于气雾剂耐压瓶中，压盖后向每瓶内压入二氯二氟甲烷1-10克，制成。
10.按照权利要求1所述的含有甲巯咪唑的制剂，其特征在于缓释胶囊是将甲巯咪唑10克、乙基纤维素10克、羟丙基甲基纤维素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖10克、硬脂酸镁20克、碳酸钙30克分别粉碎过100目筛备用，①将乙基纤维素用乙醇配成20％的溶液备用，②将甲巯咪唑与羟丙基甲基纤维素(K100M)按等量递增法混合均匀，用适量的包衣液将之包裹后，再与硬脂酸镁混合均匀后用余下的包衣液进行包裹，最后与碳酸钙、水溶性淀粉、乳糖混合均匀，20目筛制粒、烘干、18目筛整粒，再外加2％硬脂酸镁混合均匀后，分装入胶囊，制成。
全文摘要
本发明涉及一种治疗甲状腺功能亢进的抗甲状腺药物甲巯咪唑缓释片及其制备工艺。其采用现代独特的缓释技术，利用高分子材料对药物进行包裹，以减缓药物的释药速率，维持平稳的血药浓度。本品服用方便、安全有效，是目前治疗甲状腺功能亢进的一线用药，本发明提供的制备方法工艺简便、容易实施，生产成本低廉，产品能为广大的患者所接受。
文档编号A61K9/20GK1562004SQ20041002220
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月30日 优先权日2004年3月30日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司