专利名称：阿司匹林的抗氧化型衍生物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种阿司匹林的抗氧化型衍生物及其合成方法和应用。该衍生物对巴豆油导致的小鼠耳水肿有抑制活性，可用于制备抗炎药物。
背景技术：
非甾体抗炎药，简称NSAIDs，是一类优良的抗炎、抗风湿药物，其中阿司匹林是最早和最广泛被使用的NSAIDs。然而，NSAIDs又有严重的胃肠损伤等副作用。据报道，15％-30％的NSAIDs长期使用者有不同程度的胃肠损伤。为寻找不导致胃肠道副作用的NSAIDs，人们做出了各种努力，包括制成前药、选择性COX-2抑制剂、一氧化氮型NSAIDs等。但上述技术都未能完全解决NSAIDs的胃肠损伤问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿司匹林抗氧化型衍生物及其合成方法，阿司匹林抗氧化型衍生物可用于制备抗炎药物，它能克服非甾体抗炎药的上述缺点。
一种阿司匹林的抗氧化型衍生物，其特征是它的结构式为 其中R＝H时为2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯；R＝-OCH3时为2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯。
上述阿司匹林的抗氧化型衍生物的合成方法，其特征是将阿司匹林制成阿司匹林酰氯，再与乙二醇发生酯化反应，生成2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯；另使4-羟基苯丙烯酸或4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸与乙酸酐作用，生成4-乙酰氧基苯丙烯酸或4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸；4-乙酰氧基苯丙烯酸或4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸与2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯发生酯化反应，生成2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯或2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯。
上述阿司匹林的抗氧化型衍生物用于制备抗炎药物。
具体实施例方式
本发明中所用的反应溶剂为分析纯试剂，所用石油醚沸点为60-90℃。柱层析硅胶(100-200目)为国产硅胶。TLC采用Merk Silica gel 60 F254板。各种一维和二维核磁共振(NMR)波谱用JEOL JNM-ECP 600核磁共振波谱仪测得。
实施例12-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯(以下简称化合物1)的合成步骤一 阿司匹林化合物3取5mmol阿司匹林与40mmol二氯亚砜在70℃反应2h后，减压蒸除过量二氯亚砜。将所得阿司匹林酰氯溶于10mL丙酮中，滴加入溶有20mmol乙二醇和0.012mol三乙胺的丙酮溶液中(0□)。0□反应1h后室温继续反应1h。蒸除溶剂后经硅胶柱纯化得黄色油状物化合物2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯(以下简称化合物3)0.63g，产率56.0％。化合物3的物理常数及波谱数据Rf0.18(石油醚/乙酸乙酯，1∶1)。IR(KBr)cm-13519，1769，1723，1607，1580，1485，1453.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ8.04(dd，1H，J＝1.9，8.1Hz，Ar-H)，7.58(td，1H，J＝1.9，8.0Hz，Ar-H)，7.33(td，1H，J＝1.1，7.3Hz，Ar-H)，7.11(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz，Ar-H)，4.43-4.41(m，2H，-CH2-)，3.92-3.90(m，2H，-CH2-)，2.36(s，3H，-OCH3)，2.07(brs，1H，-OH).制备阿司匹林酰氯时，所述的阿司匹林与二氯亚砜的投料比为1∶2-30(摩尔比)。所述的反应温度是50-90℃，反应时间是1-5h。所述的乙二醇与阿司匹林的摩尔比为2-20∶1。
步骤二 化合物4 化合物6将0.08mol氢氧化钠溶于30mL水中，冰浴至10℃以下，氩气保护下加入0.03mol4-羟基苯丙烯酸(以下简称化合物4)，搅拌至溶。缓慢滴加0.0375mol乙酸酐。加完后恢复室温反应1h后，用10％硫酸酸化至pH2-3，过滤，滤饼水洗四次后用乙醇重结晶，得浅黄色片状结晶4-乙酰氧基苯丙烯酸(以下简称化合物6)7.40g，收率89.8％，Rf0.24(石油醚∶乙酸乙酯，1∶1)。所述的氢氧化钠与化合物4的投料比为2-20∶1(摩尔比)。所述的乙酸酐与氢氧化钠的投料比为1-20∶2(摩尔比)。
步骤三 化合物3 化合物6 化合物1将0.01mol化合物6溶于0.06mol二氯亚砜中，75℃反应2h。蒸除过量二氯亚砜，得浅黄色固体。将该固体溶于20mL氯仿中，滴入溶有0.01mol化合物3和0.012mol三乙胺的氯仿溶液中(冰浴下)。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，恢复室温反应。TLC(石油醚∶乙酸乙酯，2∶1)跟踪反应结束后，蒸去溶剂，硅胶柱纯化得1.87g化合物1，收率45.5％。化合物1的物理常数及波谱数据白色固体，熔点70-72□。Rf0.30(石油醚/乙酸乙酯，2∶1).IR(KBr)cm-11767，1723，3068，1605，1507，1637.1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.06(dd，1H，Ar-H，J＝1.4，7.7Hz)，7.71(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝16.1Hz)，7.58(td，1H，Ar-H，J＝1.8，8.1Hz)，7.57-7.54(m，2H，Ar-H)，7.33(td，1H，Ar-H，J＝1.1，7.7Hz)，7.13-7.11(m，3H，Ar-H)，6.42(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝17.7Hz)，4.56-4.51(m，4H，CH2-CH2)，2.34(S，3H，-CH3).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ169.6，169.1，166.5，164.1，152.2，150.8，144.4，134.1，131.9(2C)，129.3(2C)，126.1，123.9，122.8，122.1，117.5，62.8，62.2，21.1，21.0(2C).所述的化合物6与二氯亚砜的投料比为1∶2-30(摩尔比)，反应温度是50-90℃，反应时间是1-5h。所述的化合物6、化合物3、三乙胺的投料比为1-2∶1-2∶1-30(摩尔比)，反应温度是-10-30℃，反应时间是0.5-8h。
实施例22-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯(以下简称化合物2)的合成步骤一 化合物5 化合物7将0.08mol氢氧化钠溶于30mL水中，冰浴至10℃以下，氩气保护下加入0.03mol4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸(以下简称化合物5)，搅拌至溶。缓慢滴加0.0375mol乙酸酐。加完后恢复室温反应1h后，用10％硫酸酸化至pH2-3，过滤，滤饼水洗四次后用乙醇重结晶，得浅黄色固体4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸(以下简称化合物7)8.83g，收率87.6％，Rf0.43(氯仿∶甲醇，6∶1)。所述的氢氧化钠与化合物5的投料比为2-20∶1(摩尔比)。所述的乙酸酐与氢氧化钠的投料比为1-20∶2(摩尔比)。
步骤二 化合物3 化合物7 化合物2将0.01mol化合物7溶于6mL二氯亚砜中，75℃反应2h。蒸除过量二氯亚砜，得浅黄色固体。将该固体溶于20mL氯仿中，滴入溶有0.01mol化合物3和0.012mol三乙胺的氯仿溶液中(冰浴下)。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，恢复室温反应。TLC(石油醚∶乙酸乙酯，2∶1)跟踪反应结束后，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化得白色固体2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯(以下简称化合物2)2.49g，收率56.4％。化合物2的物理常数及波谱数据白色固体，熔点99-100□.Rf0.20(石油醚/乙酸乙酯，2∶1).IR(KBr)cm-11767，1711，3083，1603，1511，1639.1HNMR(CDCl3，600Hz)δ8.06(dd，1H，Ar-H，J＝1.9，8.0Hz)，7.68(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝16.1Hz)，7.58(td，1H，Ar-H，J＝1.4，7.3Hz)，7.33(td，1H，Ar-H，J＝1.1，7.7Hz)，7.14-7.11(m，3H，Ar-H)，7.05(d，1H，Ar-H，J＝8.1Hz)，6.41(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝16.1Hz)，4.56-4.52(m，4H，CH2-CH2)，3.86(S，3H，OCH3)，2.34(S，3H，CH3)，2.32(S，3H，CH3).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ169.7，168.8，166.5，164.1，151.4，150.8，144.8，141.6，134.2，133.2，131.9，126.1，123.9，123.3，122.8，121.4，117.6，111.3，62.9，62.2，55.9，21.0，20.6.所述的化合物7与二氯亚砜的投料比为1∶2-30(摩尔比)，反应温度是50-90℃，反应时间是1-5h。所述的化合物7、化合物3、三乙胺的投料比为1-2∶1-2∶1-30(摩尔比)，反应温度是-10-30℃，反应时间是0.5-8h。
小鼠巴豆油耳水肿实验对本发明的阿司匹林的抗氧型衍生物进行了小鼠耳部巴豆油炎症的抑制作用的药理实验。小鼠随机分组，每组10只，分为对照组和样品组。样品用5％的阿拉伯胶溶液悬浮，按1mmol/kg灌胃给药0.5h后，小鼠左耳涂2％巴豆油液(V(巴豆油)∶V(乙醇)∶V(乙醚)＝2∶20∶78)50μL，4h后拉颈处死，剪下双耳，用直径8mm的不锈钢铳子冲下左右耳片，分别称重，以左右两耳重量差为肿胀度，与对照组比较，计算耳肿胀抑制率，公式如下 药理实验结果表明本发明的阿司匹林的抗氧型衍生物化合物1、化合物2的耳肿胀抑制率分别是43.5％，37.1％。而阿司匹林的耳肿胀抑制率22.4％。
权利要求
1.一种阿司匹林的抗氧化型衍生物，其特征是它的结构式为 其中R＝H时为2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯；R＝-OCH3时为2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯。
2.一种如权利要求1所述的阿司匹林的抗氧化型衍生物的合成方法，其特征是将阿司匹林制成阿司匹林酰氯，再与乙二醇发生酯化反应，生成2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯；另使4-羟基苯丙烯酸或4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸与乙酸酐作用，生成4-乙酰氧基苯丙烯酸或4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸；4-乙酰氧基苯丙烯酸或4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸与2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯发生酯化反应，生成2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯或2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的乙二醇与阿司匹林的摩尔比为2-20∶1。
4.权利要求1所述的阿司匹林的抗氧化型衍生物用于制备抗炎药物。
全文摘要
本发明涉及一种阿司匹林的抗氧化型衍生物及其合成方法和应用。从阿司匹林和酚类抗氧化剂对羟基苯丙烯酸或阿魏酸出发，制备了两个阿司匹林的抗氧化型衍生物，其化学名为2－乙酰氧基－苯甲酸－2－[3－(4－乙酰氧基－苯基)－丙烯酰氧基]－乙酯和2－乙酰氧基－苯甲酸－2－[3－(3－甲氧基－4－乙酰氧基－苯基)－丙烯酰氧基]－乙酯。本发明的阿司匹林抗氧化型衍生物可用于制备抗炎药物。
文档编号A61K31/21GK1616404SQ20041003564
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月2日 优先权日2004年9月2日
发明者李英霞, 于凌波, 张一纯, 李春霞 申请人:中国海洋大学