专利名称：一种治疗中风病的口服中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中医药技术领域，具体讲涉及一种治疗中风病的口服中药组合物。
背景技术：
中风病(脑血管疾病)是人类的三大死因之一，以发病率高、致残率高、复发率高、死亡率高为特点。据有关资料统计，随着人们生活方式的改变，我国已成为这类疾病的高发地区，目前全国脑血管疾病患者已高达1000万人以上，死亡人数近100万人，每年另有约150人新发此病，严重危害着人类的健康和生命。其防治工作的研究一直是医学界重点攻关的课题。
西医多采用溶栓疗法和抗凝疗法等治疗手段，这些方法有一定疗效，但却存在着疗效弱、见效慢、疗期长等缺点，而且还可引起皮下出血、胃肠道出血、脑出血等副作用。
近年来，我国医学界充分发挥中西医结合之优势，对中风病进行了深入的基础研究和临床研究，在降低“四率”方面，取得了一定的成绩。目前已有的治疗中风病的中医药物在临床应用中均取得了较好的效果，受到患者的普遍欢迎。但也不难看出，目前治疗中风病的口服制剂普遍存在生药含量偏低，吸收慢，起效也慢的缺点。因此，开发生药含量高、起效快的药物以适应临床需要，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的就是为了避免和克服已有技术的缺点和不足而提供一种生药含量高，口服方便，吸收迅速，起效快，作用持久，疗效高、副作用小的治疗中风病的中医口服药物。
本发明所涉及的一种治疗中风病的中医口服药物，它主要是由原料药黄芪、当归、川芎制成。
为达到更好的疗效，本发明药物还与原料药葛根相组合。
为获得最佳的治疗效果，本发明药物在上述药物组合基础上，还与原料药升麻、羌活相组合。
本发明选择上述原料药进行组合，使得各药物功效产生协同作用，从而有效治疗中风病。
本发明技术方案中君药为黄芪。黄芪甘温，入脾肺二经，具升发之性。《本草求真》说“黄芪，……为补气诸药之最，是以有芪之称”。《本草备要》言本品能“益元气，温三焦，壮脾胃”。《本经逢原》则认为“黄芪，能助气壮筋骨，长肉补血”。故方中重用黄芪以补元气而起痿废，令气旺血行为君药。
本发明技术方案中臣药为当归、川芎。当归甘补辛散，苦泄温通，既能补血，又可活血，且兼行气止痛。《本草正》言当归“佐之以补则补，故能养营养血，补气生精，安五脏，强形体，益神志，凡有形虚损之病，无所不宜。佐之以攻则通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘挛、瘫燥、涩等证”。川芎辛温香窜，走而不守，能上行头巅，下达血海，外彻皮毛，旁通四肢，为血中之气药。《药性论》载川芎能治“腰脚软弱，半身不遂，……”《日华子本草》说川芎“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉”。二药相伍，养血活血，化瘀通脉而为之臣药。如《本草求真》所指出“……气郁于血，是当行气以散血，血郁于气，则当活血以通气。行气必用芎归(川芎、当归)，以血得归则补，而血可活，且血之气又更得芎而助也”。
本发明技术方案中佐使药为葛根、升麻、羌活。葛根苦辛性平，气质轻扬；升麻苦辛微寒，体质空松，二均具有升散之特性。《本草正义》认为“葛根，气味皆薄，最能升发脾胃清阳之气……”。李东垣评价升麻“……又引甘温之药上升，……故元气不足者，用此于阴中升阳”。又说“人参、黄芪，非此行这，不能上行”。葛根、升麻相伍而用，升举清阳，使气血之力上行而贯注脑府。羌活辛苦性温，气味雄烈，力专而性走，入肝肾经又可通利关节而止疼痛，《本草汇言》“羌活功能条达肢体，通畅血脉，……”。三味药物合用，使药力既可升举清阳而达局部，又可通经活络遍及全身，合而为之佐使药。
本发明益气养血，祛瘀通络。用于动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞(中风病)，症见半身不遂、音喑失语、口舌歪斜、偏身麻木、气短乏力、心悸、面色 白、自汗出、手足肿胀、便溏、口流涎、舌质暗淡、舌苔白腻或有齿痕、脉沉细者。
本发明的中药组合物其药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分重量份为在下述重量份范围都具有较好疗效黄芪10-50份、当归5-20份、川芎5-20份。
本发明药物组分重量份还可以是黄芪10-50份、当归5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份。
本发明药物进一步各组分的重量份为黄芪10-50份、当归5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份、升麻5-10份、羌活5-10份。
优选的重量份范围为黄芪35-45份、当归8-15份、川芎8-15份、葛根25-35份、升麻5-8份、羌活5-8份。
更为优选的重量份范围为黄芪38-40份、当归9-10份、川芎9-10份、葛根28-30份、升麻5-6份、羌活5-6份。
总之，本发明组成君、臣、佐、使俱全，配伍严谨，相辅相成，共奏益气养血，祛瘀通络之功。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。
具体实施例方式
以下通过实施例、药效学实验和临床试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
实施例处方黄芪1333g、当归333g、川芎333g、葛根1000g、升麻200g、羌活200g。
制法以上六味，当归、川芎、羌活提取挥发油，所得挥发油用适量β-环糊精包结，水溶液另器收集。药渣与剩余黄芪等三味合并，煎煮两次，第一次加水9倍，煎煮1小时，第二次加水5倍，煎煮40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.14(70℃)，放冷，加乙醇至含醇量达42.2％，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.24～1.26(70℃)，加适量辅料，喷雾制粒，整粒，将挥发油包结物、甜菊糖苷适量加入于干颗粒中，混匀，制成颗粒1000g即得。
功能主治益气养血，祛瘀通络。用于缺血性中风，症见半身不遂、音喑失语、口舌歪斜、偏身麻木、气短乏力、心悸、面色白、自汗出、手足肿胀、便溏、口流涎、舌质暗淡、舌苔白腻或有齿痕、脉沉细者。
用法用量口服，一次1袋，一日3次，饭后温开水冲服或嚼服。
规格每袋装10g。
药效学实验本发明的药理作用是这样的1、对大鼠局灶性脑缺血的影响本品明显减轻神经行为障碍，减小脑梗塞范围，增加血清SOD活性，降低血清MDA含量。
2、对急性脑缺血大鼠指数及脑含水量的影响本品明显降低脑指数和脑含水量。
3、对犬脑血流量和血管阻力和影响本品明显降低脑血管阻力，增加脑血流量。
4、对大鼠体内血栓形成的影响本品明显延长大鼠体内血栓形成时间。
5、对大鼠血液流变学的影响本品明显降低全血高、中、低切速下的全血粘度。
6、对小鼠软脑微循环及解聚的影响本品明显降低大鼠血小板最大聚集率，缩短血小板聚集时间，增加3min内的解聚率。
7、对小鼠软膜微循环的影响本品明显增加小鼠软脑膜微循环区的血流量。
本品通过药效学、毒理研究，已证实了其有效性和安全性，为本品治疗中风病提供了药理学依据。
临床试验本品的临床试验分为II、III期临床试验进行，II期采用双盲法，III期采用单盲法，均为多中心随机分组进行。II期试验组和对照组各100例，由三家单位进行。III期试验组300例、对照组100例，由五家单位进行。
一、II期临床试验
1、试验目的及观察指标本临床试验为了观察本品临床疗效、毒副作用和不良反应，对其有效性和安全性作出初步评价。本试验主要观察指标为中风积分、中医证侯积分、各种症状体征、血液流变学等指标，安全性指标为谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、血常规、尿常规、粪常规、心电图。
2、研究方法以脑安胶囊对照评价本品治疗中风病(气虚血瘀证)安全性有效性的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究。
3、试验人群本实验所入组的受试者均为年龄在40～70岁之间，西医诊断为脑梗塞，中医诊断中风病中经络、辩证符合气虚血瘀证的住院病人或门诊病人。
4、给药方案试验组口服用本品，每次1袋(10克)，每日3次，温开水冲服。对照组口服脑安胶囊，每次1粒，每日3次，温开水冲服，两组均同时口服模拟剂，即试验组口服脑安胶囊模拟剂，对照组口服本品模拟剂，服法同上。
5、评价标准有效性评价标准包括中风病疗效、中医证候疗效、中风病积分、证侯积分等，安全性评价标准为不良反应发生率、肝肾功能等。
6、统计病例数中ITT数据集219例，PP数据集为204例，入组病例均按照“方案”要求服药检查和观察。
7、两组疗效结果(1)中风病①中风病疗效试验组痊愈率8.00％，显效率45.00％，有效率为53.00％；对照组痊愈率3.84％，显效率36.54％，有效率为40.34％，两组疗效差别比较有统计学意义。(有效率＝痊愈率+显效率，下同)，ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
②中风病积分本次研究结果表明，服用本品和脑安胶囊治疗中风(气虚血瘀证)，在改善中风病症状方面两组均有明显的疗效，可使中风病积分明显下降，经对两组分别进行重复测量方差分析表明，试验组和对照组在服药后与治疗前比较均有统计学意义；组间比较，亦有统计学意义，表明试验组在改善中风病积分方面明显优于对照组；中心效应无统计学意义。ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
③中风病各症状改善情况试验组在改善下肢髋关节、综合功能方面明显优于对照组，组间比较有统计学意义；其它症状组间比较无统计学意义。
(2)中医证侯①中医证侯疗效试验组痊愈率5.00％，显效率42.00％，有效率为47.00％；对照组痊愈率1.92％，显效率28.85％，有效率为30.77％，两组疗效差别比较有统计学意义。ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
②证候积分两组经治疗后证侯总积分均明显下降，经对两组分别进行重复测量方差分析表明，两组服药后与治疗前比较均有统计学意义；组间比较，亦有统计学意义，表明试验组在改善中风病总积分方面明显优于对照组；中心效应无统计学意义，各中心之间的中风积分一致性较好。ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
③中医证侯各症状改善情况对各种中医证候症状统计结果表明，两组所有症状积分服药后均明显下降，组内前后比较均有统计学意义，症状中上肢不遂、面色恍白、心悸、气短乏力4个症状组间比较有统计学意义，其它症状无统计学意义，表明试验组在改善上肢不遂、面色恍白、心悸、气短乏力方面优于对照组。
(3)血液流变学指标两组血液流变学指标中，两组的全血低切和全血高切治疗后均有所下降，组内前后比较均有统计学意义，但两组间无统计学意义。两组对其他血液流变学指标治疗后均无明显影响。总体来讲，本品和脑安胶囊对血液流变学指标的全血低切、全血高切有明显的改善作用。
8、安全性结果本品共观察病例108病，有1例出现不良事件，不良事件率0.96％，不良事件为患者肺部感染死亡，经分析，出现肺部感染死亡者与服用观察药物无关。试验过程中未发现本品明显的不良反应，以及对肝肾功能、有关血尿粪常规、心电图明显的不良影响。
9、结论本次研究结果表明，本品和脑安胶囊治疗中风病(气虚血瘀证)均有明显的疗效，但本品在中风病疗效、中医证候疗效，下肢髋关节、综合功能等中风病症状，上肢不遂、面色恍白、心悸、气短乏力等中医症状的改善方面明显优于脑安胶囊。本品治疗期间，未发现其他明显的不良反应。综上所述可以初步认为，本品在治疗中风病(气虚血瘀证)方面是安全有效的。
二、III期临床试验1、试验目的及观察指标本试验在II期临床试验的基础上进行的扩大的多中心临床试验，观察本品治疗中风病气虚血瘀证的临床疗效、毒副作用和不良反应，对其有效性和安全性作出进一步评价，为药物获得准上市提供足够依据，同时为撰写药物说明书提供所需的完整信息。本试验主要观察指标为中风积分和中医证侯积分，次要观察指标为各种症状、体征、血液流变学等指标，安全性指标为谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、血常规、尿常规、粪常规、心电图。
2、研究方法随机、单盲、阳性药物平行对照、多中心临床试验。
3、试验人群本实验所入组的受试者均为年龄在40～75岁之间，西医诊断为脑梗塞，中医诊断中风病中经络、辩证符合气虚血瘀证的住院病人或门诊患者。
4、给药方案治疗组用本品，口服，每次1袋(10克)，每日3次，温开水冲服。对照组用脑安胶囊，口服，每次1粒，每日3次，温开水冲服。
5、评价标准有效性评价标准包括中风积分、证侯积分、综合疗效，安全性评价标准为不良反应发生率、肝肾心功能等。
6、统计病例数中ITT数据集437例，PP数据集为436例，入组病例均按照“方案”要求服药检查和观察。
7、两组疗效结果(1)中风病①中风病疗效PP数据集试验组痊愈率4.9％，显效率51.5％，有效率为56.4％；对照组痊愈率0.9％，显效率48.2％，有效率为49.1％，两组疗效差别比较有统计学意义。(有效率＝痊愈率+显效率，下同)，ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
②中风病积分本次研究结果表明，服用本品和脑安胶囊治疗中风(气虚血瘀证)，在改善中风病症状方面两组均有明显的疗效，可使中风病积分明显下降，经对两组分别进行重复测量方差分析表明，试验组和对照组在服药后与治疗前比较均有统计学意义；组间比较，亦有统计学意义，表明试验组在改善中风病积分方面明显优于对照组；中心效应无统计学意义。ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
③中风病各症状改善情况试验组在改善上肢肩关节、下肢髋关节和综合功能方面明显优于对照组，组间比较有统计学意义；其它症状组间比较无统计学意义。
(2)中医证侯①中医证侯疗效PP数据集试验组痊愈率3.7％，显效率41.5％，有效率为45.1％；对照组痊愈率0.9％，显效率2.4％，有效率为33.3％，两组疗效差别比较有统计学意义。ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
②证候积分两组经治疗后证侯总积分均明显下降，经对两组分别进行重复测量方差分析表明，两组服药后与治疗前比较均有统计学意义；组间比较，无统计学意义。中心效应无统计学意义，各中心之间的中风积分一致性较好。ITT数据集和PP数据集结果基本一致。
③中医证侯各症状改善情况对各种中医证候症状统计结果表明，两组所有症状积分服药后均明显下降，组内前后比较均有统计学意义，症状中气短乏力优于对照组，组间比较有统计学意义，其它症状无统计学意义。
(3)病残程度改善情况两组对病残程度均有明显改善作用，但组间比较无统计学意义。
(4)血液流变学指标两组血流变指标中，试验组的全血低切治疗后有所下降，组内前后比较有统计学意义外，其余指标治疗后均无明显改变，所有指标组间比较均无统计学意义。
8、安全性结果未发现本品明显不良反应，以及对肝肾功能、有关血尿粪常规、心电图的不良影响。
9、结论本次研究结果表明，服用本品和脑安胶囊治疗中风病(气虚血瘀证)，两组均有明显的疗效，试验组总疗效显著优于对照组。治疗期间及治疗后末发现本品明显不良反应。
权利要求
1.一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于它主要是由原料药黄芪、当归、川芎制成。
2.根据权利要求1所述的一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于其中各原料药的重量份为黄芪10-50份、当归5-20份、川芎5-20份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于它还包括原料药葛根。
4.根据权利要求3所述的一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于其中各原料药的重量份为黄芪10-50份、当归5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份。
5.根据权利要求3所述的一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于它还包括原料药升麻、羌活。
6.根据权利要求5所述的一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于其中各原料药的重量份为黄芪10-50份、当归5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份、升麻5-10份、羌活5-10份。
7.根据权利要求6所述的一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于其中各原料药的重量份还可为黄芪35-45份、当归8-15份、川芎8-15份、葛根25-35份、升麻5-8份、羌活5-8份。
8.根据权利要求7所述的一种治疗中风病的口服中药组合物，其特征在于其中各原料药的重量份优选为黄芪38-40份、当归9-10份、川芎9-10份、葛根28-30份、升麻5-6份、羌活5-6份。
全文摘要
本发明属于中医药技术领域，具体讲涉及一种治疗中风病的口服中药组合物。它主要是由黄芪、当归、川芎原料药制成。本发明益气养血，祛淤通络。用于缺血性中风病，本发明是一种生药含量高，口服方便，吸收迅速，起效快，作用持久，疗效高的治疗中风病的口服中药组合物。
文档编号A61P9/10GK1657081SQ20041003564
公开日2005年8月24日 申请日期2004年9月6日 优先权日2004年9月6日
发明者陆鹏, 黄庆文 申请人:青岛国风药业股份有限公司