专利名称：黄萱益肝药物的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的药物，特别涉及治疗乙肝的黄萱益肝药物的制备工艺，属于中药制剂领域。
背景技术：
我国慢性乙型肝炎患者众多，在13亿人口中，乙肝病毒携带者达1.2亿，慢性乙肝患者约3000万，最终发展至肝硬化或肝癌患者占25-40％，因此在疾病早期即控制病毒复制，保护肝细胞，防止发展至肝硬化、肝癌，是乙肝治疗的一个重大课题，目前有许多药物用于治疗慢性乙型肝炎，但其疗效仍不十分肯定，由贵州德祥制药有限公司生产的“黄萱益肝散”对于治疗慢性乙肝有特殊疗效，现已广泛应用于临床。
本发明人申请过“黄萱益肝散及其制备方法”，将原料药做成散剂，但由于散剂药物在服用上有些患者不能接受，特别对于儿童患者，散剂药物味苦，药粉容易满嘴钻，有些患者就不愿服用，致使这一治疗乙型肝炎的有效药物不能被所有患者接收，限制了该产品的应用范围，为了克服这一缺陷，需要开发能被所有患者接受的新剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能有效治疗乙型肝炎、又能被所有患者接受的新剂型的黄萱益肝药物的制备工艺。
本发明是这样实现的以下述重量配比的原料组分按下述制法制成土大黄500-700g萱草150-250g 千里光140-220g猕猴桃140-220g土茯苓140-220g 野蔷薇80-160g獐芽菜80-160g 杏叶防风80-160g南五味子80-160g丹参80-160g 甘草20-60g制法(1)将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；(2)其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；(3)合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±50℃喷雾干燥成细粉，加入辅料，用75％酒精制粒，烘干，整粒，经过常规工序直接或间接制成胶囊剂、颗粒剂、片剂中的任一种。
所述的辅料为糊精、蛋白糖或淀粉，原料药加工细粉与辅料的配比为5∶1-50。
其中胶囊剂这样制备将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±50℃喷雾干燥成细粉，按总制成量加入淀粉，用75％酒精制粒，烘干，整粒，总混，填充，泡罩包装即得黄萱益肝胶囊剂。
颗粒剂这样制备将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，按总制成量加入糊精、蛋白糖，经制粒，烘干，整粒，总混，包装即得黄萱益肝颗粒剂。
片剂这样制备将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±50℃喷雾干燥成细粉，按总制成量加入淀粉、糊精，用75％酒精制粒，烘干，整粒，总混，压片，包衣，包装即得黄萱益肝片剂。
本发明制备工艺制作的黄萱益肝胶囊剂、黄萱益肝颗粒剂及黄萱益肝片剂克服了原有黄萱益肝散剂的不足，能被广大患者接受，满足了不同患者的需要，使这一民族特色药物能广泛应用于乙肝患者，新型药剂经过临床验证，疗效确切。
黄萱益肝胶囊剂、黄萱益肝颗粒剂及黄萱益肝片剂治疗慢性乙肝的临床验证结果一、观察对象及分组1、观察对象及分组表1 观察对象及分组组别 例数 性别 年龄(岁)男女黄萱乙肝胶囊组114724235.7±8.98黄萱乙肝颗粒组117684938.3±9.14黄萱乙肝片组 111704135.4±8.69对照组58 362236.2±8.54表1分析结果表明，4组性别、年龄差异无统计学意义，具有较好可比性。
以上4组患者均未接受过干扰素、乙肝免疫调节剂等治疗。
2、治疗方法及疗程(1)黄萱乙肝胶囊组口服黄萱乙肝胶囊，每次4粒，一日三次。3个月为1个疗程。
(2)黄萱乙肝颗粒组口服黄萱乙肝颗粒，每次1包，一日三次。3个月为1个疗程。
(3)黄萱乙肝片组口服黄萱乙肝片，每次4片，一日三次。3个月为1个疗程。
(4)齐墩果酸片对照组口服齐墩果酸片，每次40毫克，一日三次。3个月为1个疗程。
3、观察指标(1)临床症状、体征乏力、纳差、黄疸、便溏、肝脏肿大、脾脏肿大、蜘蛛痣、舌苔白腻、脉弦滑等。
(2)实验室肝功能检查ALT、AST、胆红素、白蛋白、A/G。
(3)肝炎病毒标志物检查HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc(ELISA法)。
二、疗效判定标准(参照中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则制定)1、显效症状消失，肝脾恢复正常或回缩，无压痛及叩痛，肝功能复常，HBV DNA、HBsAg、HBeAg均转阴。以上各项指标稳定在6个月以上。
2、有效症状明显减轻或消失，肝脾肿大稳定不变，无明显压痛及叩痛，肝功能检查恢复正常或较治疗前异常值下降50％以上，HBV DNA、HBsAg、HBeAg有1项转阴。以上各项指标稳定在3个月以上。
3、未达到上述标准者。
三、治疗结果1、临床疗效对比表2 临床疗效对比组别 例数临床疗效 总有效率％显效 有效 无效N ％ N ％ N ％黄萱乙肝胶囊组11442 36.8445 39.4727 23.68 76.32黄萱乙肝颗粒组11740 34.1947 40.1730 25.64 74.36黄萱乙肝片组 11142 37.8441 36.9428 25.23 74.77对照组58 14 24.1418 31.0326 44.83 55.17(1)黄萱乙肝胶囊组与对照组比较，采用Wilcoxon检验，Z＝2.62，P＝0.01，两组疗效差异有统计学意义。
(2)黄萱乙肝颗粒组与对照组比较，采用Wilcoxon检验，Z＝2.29，P＝0.02，两组疗效差异有统计学意义。
(3)黄萱乙肝片组与对照组比较，采用Wilcoxon检验，Z＝2.53，P＝0.01，两组疗效差异有统计学意义。
(4)黄萱乙肝三种剂型疗效比较，采用Kruskal-Wallis检验，H＝0.25，P＝0.88，三组疗效差异无统计学意义。
表中分析结果表明，四种制剂均具有较好的临床疗效，但黄萱乙肝三种剂型的临床疗效均优于齐墩果酸片对照组；黄萱乙肝三种剂型疗效差异无统计学意义，疗效相当。
2、实验室检查指标治疗前后变化表3 实验室肝功能检查指标治疗前后变化指标 组别 例数 治疗前 治疗后组内PALT(IU/L) 黄萱乙肝胶囊组114145.55±65.72 65.32±24.17**＜0.01黄萱乙肝颗粒组117147.30±53.76 63.98±30.18**＜0.01黄萱乙肝片组 111140.27±63.01 66.11±26.17**＜0.01对照组58 139.91±59.87 85.47±33.41 ＜0.01AST(IU/L) 黄萱乙肝胶囊组114136.19±42.16 55.74±26.81*＜0.01黄萱乙肝颗粒组117133.72±42.10 54.91±25.69*＜0.01黄萱乙肝片组 111143.52±40.61 55.21±24.99*＜0.01对照组58 134.53±37.66 65.60±30.42 ＜0.01胆红素 黄萱乙肝胶囊组11476.43±18.52 38.86±12.59**＜0.01(umol/L) 黄萱乙肝颗粒组11771.32±20.71 39.12±10.73**＜0.01黄萱乙肝片组 11173.77±23.92 36.27±18.72**＜0.01对照组58 74.36±22.65 45.72±19.62 ＜0.01白蛋白 黄萱乙肝胶囊组11418.43±3.5345.82±5.82**＜0.01(g/L) 黄萱乙肝颗粒组11719.01±5.8246.92±5.51**＜0.01黄萱乙肝片组 11120.11±4.3243.55±5.87*＜0.01对照组58 20.37±5.9236.67±4.79 ＜0.01A/G黄萱乙肝胶囊组1141.25±0.15 1.58±0.19**＜0.01黄萱乙肝颗粒组1171.19±0.98 1.53±0.23*＜0.01黄萱乙肝片组 1111.28±0.87 1.56±0.45**＜0.01对照组58 1.32±0.72 1.47±0.32＜0.01注与对照组比较，采用成组t检验△P＞0.05*P＜0.05**P＜0.01表中分析结果表明，四组患者治疗后肝功能异常均得到不同程度的改善。但黄萱乙肝三种剂型对肝功能异常的改善优于齐墩果酸片对照组。
3、乙肝病毒标志物检查结果比较表4 乙肝病毒标志物检查结果比较指标组别 治疗前阳性例数 治疗后 转阴率(％)阳性阴性抗-HBc 黄萱乙肝胶囊组6555 10 15.38△黄萱乙肝颗粒组6959 10 14.49△
黄萱乙肝片组6051915.00△对照组 3228412.50HBeAg 黄萱乙肝胶囊组 766016 21.05△黄萱乙肝颗粒组 756015 20.00△黄萱乙肝片组715813 18.31△对照组 2522312.00抗-HBe 黄萱乙肝胶囊组 645311 17.19△黄萱乙肝颗粒组 685315 22.06△黄萱乙肝片组5648814.29△对照组 222029.09HBsAg 黄萱乙肝胶囊组 534310 18.87△黄萱乙肝颗粒组 615011 18.03△黄萱乙肝片组5142917.65△对照组 2825310.71抗-HBs 黄萱乙肝胶囊组 5748915.78△黄萱乙肝颗粒组 675512 17.91△黄萱乙肝片组615110 16.39△对照组 2319417.39注与对照组比较，采用x2检验△P＞0.05*P＜0.05**P＜0.01表中分析结果表明，四组患者治疗后均有部分患者病毒标志物转阴，但四组间病毒标志物转阴率比较，差异均无统计学意义。
4、临床症状、体征疗效四组慢性乙肝患者治疗后，对其表现的临床症状和体征包括乏力、纳差、黄疸、便溏、肝脏肿大、脾脏肿大、舌脉象等均有不同程度的改善，黄萱乙肝三制剂间症状改善的程度差异无统计学意义(P＞0.05)。
典型病例例一宋仁奎，男，47岁，因乏力，纳差一周入院，患者曾患乙型病毒性肝炎住我院治疗一月余，临床治愈出院，出院后有时乏力，纳差及肝区不适，并以劳累后较明显，曾断续服用过保肝药及抗乙肝药物，因怕影响工作一直未再次住院治疗，近一周来因工作劳累，加夜班自感上述症状加重而住院治疗，查体皮肤巩膜轻度黄疸、肝在肋下约2cm，质软微压痛、脾脏刚触及。化验ALT150u，总胆红素/直胆红质46/31umo/L，血清HBV标志检查，HBsAg+、HBc+。入院后按慢性活动性肝炎予黄萱益肝颗粒及支持疗法治疗，约半月临床症状基本消失，肝脏明显回缩，ALT降至99.70u。一月后临床症状，肝脾肿大及ALT均恢复正常，血清HBV标志检查HBsAg阳性，其他项目转阴，经住院治疗二月，临床治愈出院。
例二王家珍，女，30岁。因间断性乏力纳差二年余，于2001年3月份到我院就诊，该患者二年前曾经贵阳医学院附属医院诊断为慢性乙型肝炎，住院治疗二月余，病症好转出院，出院后凡遇工作劳累即感体力不支，饮食不佳，故一直未能好好上班，曾反复住过贵阳医学院附属医院、贵州省人民医院、贵阳市传染病医院，用过干扰素、转移因子、乙肝疫苗等药物治疗，症状有时缓解，乙肝标志检测HBeAg，抗-HBc时阴时阳，多数时间为大三阳改变，经服用黄萱益肝胶囊治疗三个月，临床基本消失，已能坚持正常工作，HbsAg、抗-HBc、HBeAg均转阴。
例三陈中和，男，26岁，企业单位职工。3年前曾在贵阳中医学院附属医院经诊断为慢性乙型肝炎，住院2月治疗，病情好转出院。出院后遇劳累及工作学习加重，又有反复。2月前因皮肤黄染，身软乏力，且逐日加重，遂在我院住院治疗。经查肝功能示ALT150IU/L，胆红素90.01umol/L，抗-HBs+、HBeAg+。肝于右肋下2cm处可及，肝中有压痛，脾未扪及(-)。予黄萱乙肝片治疗，口服，每次4片，一日三次。连续服用3个月。服用2周后，临床症状及体征明显改善。3月后各项症状基本消失，抗-HBs、HBeAg均转阴，查各项肝功能指标正常。
具体实施例方式实施例1称取土大黄654.75g、萱草231.75g、千里光207g、猕猴桃207g、土茯芩207g、野蔷薇139.5g、獐芽菜139.5g、杏叶防风139.5g、南五味子139.5g、丹参139.5g、甘草45g制成1000粒胶囊剂，将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间为1.5小时、1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用，其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±(50℃)，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液，合并上述A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02(50℃)，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±(50℃)喷雾干燥成细粉，按总制成量加入淀粉，用75％酒精制粒，烘干，整粒，总混，填充，泡罩包装即得黄萱益肝胶囊剂。
实施例2称取土大黄523.8g、萱草185.4g、千里光165.6g、猕猴桃165.6g、土茯芩165.6g、野蔷薇111.6g、獐芽菜111.6g、杏叶防风111.6g、南五味子111.6g、丹参111.6g、甘草36g制成1000克颗粒剂，将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间为1.5小时、1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用，其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±(50℃)，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液，合并上述A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02(50℃)，按总制成量加入糊精、蛋白糖，经制粒，烘干，整粒，总混，包装即得黄萱益肝颗粒剂。
实施例3称取土大黄654.75g、萱草231.75g、千里光207g、猕猴桃207g、土茯芩207g、野蔷薇139.5g、獐芽菜139.5g、杏叶防风139.5g、南五味子139.5g、丹参139.5g、甘草45g制成1000片片剂，将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间为1.5小时、1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用，其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±(50℃)，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液，合并上述A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02(50℃)，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±(50℃)喷雾干燥成细粉，按总制成量加入淀粉、糊精，用75％酒精制粒，烘干，整粒，总混，压片，包衣，包装即得黄萱益肝片剂。
权利要求
1.黄萱益肝药物的制备工艺，其特征在于以下述重量配比的原料组分按下述制法制成土大黄500-700g萱草150-250g 千里光140-220g猕猴桃140-220g土茯苓140-220g 野蔷薇80-160g獐芽菜80-160g 杏叶防风80-160g南五味子80-160g丹参80-160g 甘草20-60g制法(1)将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；(2)其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；(3)合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±50℃喷雾干燥成细粉，加入辅料，用75％酒精制粒或直接制粒，烘干，整粒，经过常规工序直接或间接制成胶囊剂、颗粒剂、片剂中的任一种。
2.根据权利要求1所述的黄萱益肝药物的制备工艺，其特征在于所述的辅料为糊精、蛋白糖或淀粉，原料药加工细粉与辅料的配比为5∶1-50。
3.按照权利要求1或2所述的黄萱益肝药物的制备工艺，其特征在于胶囊剂这样制备将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±50℃喷雾干燥成细粉，按总制成量加入淀粉，用75％酒精制粒，烘干，整粒，总混，填充，泡罩包装即得黄萱益肝胶囊剂。
4.按照权利要求1或2所述的黄萱益肝药物的制备工艺，其特征在于颗粒剂这样制备将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，按总制成量加入糊精、蛋白糖，经制粒，烘干，整粒，总混，包装即得黄萱益肝颗粒剂。
5.按照权利要求1或2所述的黄萱益肝药物的制备工艺，其特征在于片剂这样制备将土大黄、南五味子、丹参分别用药材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取两次，时间1.5小时，1.0小时，过滤，合并滤液，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得A液，药渣留用；其他八味药材加上述药渣，加药材5倍量饮用水热回流提取2.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10±50℃，放冷，在不断搅拌下，缓慢加入酒精并调至含醇80％，静置24小时，得B液；合并A、B液沉上清液，浓缩至相对密度1.35±0.02，80℃减压干燥并粉碎过100目筛，或浓缩至相对密度1.10±50℃喷雾干燥成细粉，按总制成量加入淀粉、糊精，用75％酒精制粒，烘干，整粒，总混，压片，包衣，包装即得黄萱益肝片剂。
全文摘要
本发明公开了一种黄萱益肝药物的制备工艺，该药物以土大黄、萱草、千里光、猕猴桃、土茯苓、野蔷薇、獐芽菜、杏叶防风、南五味子、丹参、甘草为药效成分，土大黄、南五味子、丹参用乙醇回流提取和全部药材用水提取，加入辅料制成胶囊剂、颗粒剂和片剂，使这一民族特色药物能广泛应用于乙肝患者，新型药剂经过临床验证，疗效确切。
文档编号A61K9/48GK1634240SQ20041004076
公开日2005年7月6日 申请日期2004年9月22日 优先权日2004年9月22日
发明者曾德祥 申请人:贵州德祥制药有限责任公司