专利名称：一种用于制备纳米载药胶束的聚肽接枝共聚物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备纳米载药胶束的接枝共聚物，具体地说，涉及一种用于制备纳米载药胶束的聚肽接枝共聚物。
背景技术：
纳米技术应用于药物载体领域是未来医药工业的一个重要发展方向，据估计在未来10年中，全世界约有1900亿美元的药品将在生产方式和给药方式上运用纳米技术，这一数值约占整个药物市场的50％。
利用结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子作为药物载体，在靶向释放和缓释领域中已显其独特的性能优势，拥有广阔的开发和应用前景。
两亲性聚肽共聚物，因其具有自组装所形成的纳米粒子粒径分布窄、主链上众多的肽键在体内蛋白酶作用易断裂降解生成无毒的小分子等优点，是一类被广泛应用于制备纳米载药胶束的共聚物。现有用于制备纳米载药胶束的两亲性聚肽共聚物的结构如下 其中R为甲基、乙基或苄基。
但上述嵌段共聚物存在着制备复杂，亲、疏水链段比例难以调控及其所形成的胶束形态单一(仅为的球形)和载药量小等缺陷。
发明内容
本发明目的在于，提供一种用于制备纳米载药胶束的聚肽接枝共聚物，以此克服现有技术的缺陷。
本发明所说的用于制备纳米载药胶束的聚肽接枝共聚物具有如下结构
其中R1为甲基、乙基或苄基；n＝20～1000，m＝1～500；R2为分子量在350～3000之间亲水链段。推荐的R2是分子量为350～3000的聚乙二醇(PEG)链段。
上述聚肽接枝共聚物是这样制备的将聚肽均聚物[如聚-L-谷氨酸-γ-苯甲酯(PBLG)、聚-L-谷氨酸-γ-乙酯(PELG)或聚-L-谷氨酸-γ-甲酯(PMLG)，其制备见Synthetic polypeptides.PartII.Polyglutamic Acid.，J.chem..soc，3239，1950]与亲水链段进行侧链接枝(如与PEG在40～80℃下，以1，2-二氯乙烷为溶剂进行酯交换反应)得聚肽接枝共聚物。
将本发明所说的聚肽接枝共聚物、疏水类药物[如奈普生(Naproxen)、阿霉素(adriamycin)、紫杉醇(paclitaxel)等]及溶剂[如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环等]采用现有超微透析技术制得纳米载药胶束。
本发明的优点在于1.本发明所述的载药胶束，具有可控形状和大小，且随着粒子形状和大小的不同，载药量和释放速率不同，为药物控释载体的研究提供了依据；2.采用本发明所述的聚肽接枝共聚物制备的纳米载药胶束，具有比相应的嵌段共聚物纳米载药胶束更大的载药量和载药效率(最大载药量为26.05％，载药效率为61.65％)；3.采用本发明所述的聚肽接枝共聚物制备的纳米载药胶束，粒径小且分布窄(根据聚肽分子量的不同，载药胶束粒径从50nm～150nm不等)；4.采用本发明所述的聚肽接枝共聚物制备的纳米载药胶束具有制备简单等优点。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但并不影响本发明的保护范围
实施例一将50克PBLG-PEG接枝共聚物，其结构式如下 其中n＝450，m＝50，L＝7和10克奈普生药物，用200克DMF溶解，待完全溶解后，移入截留分子量为3500的透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为150nm，载药量26.05％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为13.21％、39.75％、47.86％，电镜观察显示，胶束载药前为纺锤形，载药后为球形。
实施例二将50克PELG-PEG接枝共聚物，其结构式如下 其中n＝400，m＝100，L＝17和10克奈普生药物，用200克DMF溶解，待完全溶解后，移入透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为100nm，载药量14.34％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为18.22％、44.19％、45.23％，电镜观察显示，胶束载药前为菱形，载药后为球形。
实施例三将50克PMLG-PEG接枝共聚物，其结构式如下 其中n＝21，m＝9，L＝25和10克奈普生药物，用200克DMF溶解，待完全溶解后，移入透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为50nm，载药量9.02％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为23.89％、67.66％、78.27％，电镜观察显示，胶束载药前后形状均为球形。
实施例四将50克PBLG-PEG聚肽接枝共聚物(其结构式如例一中所示，其中n＝920，m＝80，L＝68)和5克阿霉素药物，用200克THF溶解，待完全溶解后，移入透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为120nm，载药量13.67％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为17.73％、43.25％、56.43％，电镜观察显示，胶束载药前为纺锤形，载药后为球形。
实施例五将50克PELG-PEG聚肽接枝共聚物(其结构式如例二中所示，其中n＝210，m＝90，L＝25)和5克阿霉素药物，用200克THF溶解，待完全溶解后，移入透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为80nm，载药量7.24％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为23.48％、54.79％、67.14％，电镜观察显示，胶束载药前为菱形，载药后为球形。
实施例六将50克PMLG-PEG聚肽接枝共聚物(其结构式如例三中所示，其中n＝21，m＝9，L＝7)和5克阿霉素药物，用200克THF溶解，待完全溶解后，移入透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为50nm，载药量5％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为35.46％、73.53％、85.89％，电镜观察显示，胶束载药前后形状均为球形。
实施例七将50克PMLG-PEG聚肽接枝共聚物(其结构式如例三中所示，其中n＝35，m＝15，L＝17)和5克紫杉醇药物，用200克THF溶解，待完全溶解后，移入透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为80nm，载药量6.5％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为30.46％、69.53％、81.89％，电镜观察显示，胶束载药前后形状均为球形。
对比例一将50克聚肽嵌段共聚物，其结构式如下 其中L＝109，n＝260和10克奈普生药物，用200克DMF溶解，待完全溶解后，移入透析袋内，置入去离子水中透析，48小时后将透析袋内胶束溶液离心分离除去未包埋药物，取上层清液经0.45μm滤膜过滤，冷冻干燥后得纳米级载药胶束。得到的聚肽接枝共聚物纳米载药胶束平均粒径为80nm，载药量4.03％，在磷酸盐模拟体液中(pH＝7.4)1小时、24小时、48小时累计释放量分别为11.04％、56.92％、63.92％，电镜观察显示，胶束载药前后形状均为球形。
权利要求
1.一种用于制备纳米载药胶束的聚肽接枝共聚物，其结构式如下 式中R1为甲基、乙基或苄基；n＝20～1000，m＝1～500；R2为分子量在350～3000之间亲水链段。
2.如权利要求1所述的聚肽接枝共聚物，其特征在于，其中R2为分子量为350～3000的聚乙二醇链段。
全文摘要
本发明公开了一种用于制备纳米载药胶束的聚肽接枝共聚物，其由聚肽均聚物与亲水链段进行侧链接枝而得。与现有的用于制备纳米载药胶束的嵌段共聚物相比，具有制备简单，亲、疏水链段比例易于调控，所形成的胶束形态多样及载药量大等优点。
文档编号A61K47/34GK1631937SQ200410067960
公开日2005年6月29日 申请日期2004年11月9日 优先权日2004年11月9日
发明者林嘉平, 章苏宁, 陈涛 申请人:华东理工大学